CN110114341A - 使用结晶技术制备l-甲硫氨酸晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及制备具有改善的堆密度的L‑甲硫氨酸晶体的方法。由于根据本申请的制备L‑甲硫氨酸晶体的方法制备的L‑甲硫氨酸晶体可具有高达800g/L的堆密度，因此预期L‑甲硫氨酸晶体降低L‑甲硫氨酸粉末的储存和运输成本，并由于改善了所述粉末的流动性而改善了工作环境。

Description

使用结晶技术制备L-甲硫氨酸晶体的方法
技术领域
本公开涉及制备具有增加的堆密度的L-甲硫氨酸晶体的方法，更具体地，涉及制备L-甲硫氨酸晶体的方法，其中使用结晶技术，例如pH调节、加热并冷却L-甲硫氨酸的水溶液，增加了L-甲硫氨酸晶体的堆密度。
背景技术
结晶是用于从溶液中获得所需的固态溶质的分离技术，该方法已广泛应用于获得具有高纯度的氨基酸晶体。如果可以使用结晶技术制备具有大的堆密度的粉末，则由于粉末的储存和运输成本降低以及粉末的流变特性的改善，也可以预期提高操作条件。
同时，通常已知甲硫氨酸晶体难以稳定，这是因为它们是片状的，并且结晶需要凝结剂。然而，即使当使用这些凝结剂时，对于增加甲硫氨酸晶体的堆密度仍然存在着限制，正在进行增加甲硫氨酸晶体的堆密度的研究。
继续尝试增加堆密度。这些尝试的实例包括：制备甲硫氨酸颗粒的方法，其中将甲硫氨酸粉末、水、粘合剂和表面活性剂混合并对混合物施加高剪切速率(韩国专利申请公开第2003-7001521号)；通过重结晶方法改善堆密度的方法，其中将高温的甲硫氨酸溶液注入低温的甲硫氨酸悬浮液中(日本专利申请公开第2004-292324号)；通过以连续方式实施日本专利申请公开第2004-292324号中公开的方法制备甲硫氨酸的方法(韩国专利申请公开No.2014-0138946)，等等。然而，尚未开发制备具有令人满意的堆密度的甲硫氨酸晶体的方法。
发明概述
技术问题
本发明人已进行了努力以开发制备具有增加的堆密度的L-甲硫氨酸晶体的方法，结果，他们已经证实，当使用结晶工艺制备L-甲硫氨酸晶体时，L-甲硫氨酸晶体的堆密度可以显著地增加，其中调节L-甲硫氨酸水溶液的pH，加热该水溶液，加入凝结剂，再调节水溶液的pH和/或冷却溶液，等等，从而完成了本公开。
技术方案
本公开的目的是提供制备具有改善的堆密度的L-甲硫氨酸晶体的方法。
本公开的另一个目的是提供根据上述的制备L-甲硫氨酸晶体的方法制备的L-甲硫氨酸晶体。
有益效果
与本领域中已知的制备L-甲硫氨酸晶体的其他现有方法相比，本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可以显著改善L-甲硫氨酸的堆密度。
附图说明
图1显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中，图1(a)和1(b)显示了根据本公开的实施例1和实施例2获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图1(c)显示了根据本公开的比较例1获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图2显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中，图2(a)至图2(g)分别显示了根据本公开的实施例3至实施例9获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图2(h)显示了根据本公开的比较例2获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图3显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中图3左侧的所有图像均是根据实施例获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，而图3右侧的所有图像都是根据比较例获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。具体而言，图3(a)、图3(c)、图3(e)、图3(g)和图3(i)分别显示了根据本公开的实施例10-14获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图3(b)、图3(d)、图3(f)、图3(h)和图3(j)显示了根据本公开的比较例3至比较例7获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图4显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中，图4(a)和图4(c)显示了根据本公开的实施例15和实施例16获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图4(b)和图4(d)显示了根据本公开的比较例8和比较例9获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图5显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中，图5(a)至图5(e)分别显示了根据本公开的实施例17至实施例21获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图5(f)和图5(g)显示了根据本公开的比较例10和比较例11获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图6显示了L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，其中，图6(a)显示了根据本公开的实施例22获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像，以及图6(b)和图6(c)显示了根据本公开的比较例12和比较例13获得的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像。
图7显示了例示能够实施本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法的设备的构造的示意图。如所例示的，该设备包括夹套结晶器1、恒温器2、叶轮3、搅拌器4、温度计5、pH调节剂注入器6和pH计7。
实施发明的最佳方式
为了开发制备具有改善的堆密度的L-甲硫氨酸晶体的方法，本发明人开发了在使L-甲硫氨酸结晶的过程中使用pH控制剂的方法。与本领域中已知的制备L-甲硫氨酸晶体的其他现有方法相比，本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可以显著改善L-甲硫氨酸的堆密度。
以下详细描述本公开。同时，本公开中公开的各个描述和实施方案也可以应用于其他描述和实施方案。也就是说，本公开中公开的各种要素的全部组合都落入本公开的范围内。此外，本公开的范围不受以下具体描述的限制。
为了实现上述目的，本公开的一个方面提供了制备L-甲硫氨酸晶体的方法，其包括：(a)将pH控制剂添加到含有L-甲硫氨酸的水溶液中以降低或增加pH(pH调节步骤)；(b)加热含有L-甲硫氨酸的水溶液(热处理步骤)；以及(c)从经历了pH调节和热处理的含有L-甲硫氨酸的水溶液中提取L-甲硫氨酸晶体(提取晶体步骤)。
如本文所用的，“L-甲硫氨酸”可通过化学合成或经由微生物发酵的生物合成来获得，但L-甲硫氨酸合成的方法不限于此。本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可包括(a)pH调节步骤；(b)热处理步骤；和(c)提取晶体步骤，通过这些步骤，可以以高收率制备尺寸均匀且堆密度高的L-甲硫氨酸晶体。
如本文所用，术语“堆密度”是指基于体积测量的密度，所述体积包括当将粉末装填到容器中时在颗粒之间产生的空隙。具体地，在通过用恒定力轻敲装填有粉末的圆筒来处理粉末以使圆筒内的粉末致密之后测量的粉末的密度称为叩击松密度(下文称为“BD”)。尽管在本公开的实施例中确认的堆密度是“BD”，但是对于本领域技术人员显而易见的是堆密度、叩击松密度和“BD”彼此成比例，因此，这些术语在本公开中是可互换使用的。在下文中，将详细描述制备L-甲硫氨酸晶体的方法。
步骤(a)是向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH控制剂以降低或增加pH的步骤，并且在本公开中，步骤(a)被称为“pH调节步骤”。
在步骤(a)中，含有L-甲硫氨酸的水溶液可以是其中L-甲硫氨酸溶解在水中的水溶液；或含有L-甲硫氨酸的微生物的发酵液、酶反应溶液或化学反应溶液，但水溶液不限于此。
另外，含有L-甲硫氨酸的水溶液可以含有L-甲硫氨酸以外的物质，但是所含有的物质不限于此。
另外，相对于300重量份的水，含有L-甲硫氨酸的水溶液可以具体地含有20重量份至60重量份、更具体地35重量份至50重量份的量的L-甲硫氨酸，但L-甲硫氨酸的量不限于此，本领域技术人员可以根据待加入的pH控制剂和后续过程以适当的量包含L-甲硫氨酸。
另外，含有L-甲硫氨酸的水溶液中的L-甲硫氨酸可以处于其中L-甲硫氨酸完全溶解或部分的L-甲硫氨酸未溶解的状态。
如本文所用，术语“pH控制剂”是指添加到溶液中以调节pH的物质，并且其可包括用于降低pH的pH降低剂和用于增加pH的pH增加剂。在本公开中，证实了在制备L-甲硫氨酸晶体的过程中仅包括向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH控制剂的步骤就显著增加了所制备的L-甲硫氨酸晶体的堆密度。换言之，本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法的技术特征在于该方法包括pH调节步骤。该技术特征不限于降低pH或增加pH中的任何一种，但应理解的是，向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH控制剂会引起溶液的pH的变化(即，pH的降低或增加)。因此，随着L-甲硫氨酸溶解度的增加，出现了如下效应：L-甲硫氨酸晶体(即最终产品)的堆密度增加，以及由于甲硫氨酸的初始输入量增加而导致的回收率增加。
在本公开中，pH降低剂不受限制，只要向水溶液中加入pH降低剂，其可以降低水溶液的pH，具体地，pH降低剂可以是H+供体或OH-受体。H+供体包括能够将氢离子提供给其他物质的所有物质，并且可以是强酸物质(例如，硫酸，盐酸等)，但H+供体不限于此。另外，OH-受体包括能够接受其他物质的氢氧根离子的所有物质，特别是铵盐的水溶液，但OH-受体不限于此。
在本公开中，pH增加剂可以不受限制，只要向水溶液中加入pH增加剂，其可以增加水溶液的pH，具体地，pH增加剂可以是H+受体或OH-供体。H+受体包括能够接受其他物质的氢离子的所有物质，具体地，H+受体可以是乙酸盐的水溶液，但H+受体不限于此。另外，OH-供体包括能够将氢氧根离子提供给其他物质的所有物质，具体地，OH-供体可以是碱性物质(例如，氨水、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)，但OH-供体不限于此。
具体地，在制备具有低pH的L-甲硫氨酸的酸性溶液(即，pH调节步骤)之后，通过增加pH(即，pH再调节步骤)制备L-甲硫氨酸晶体的方法中使用的pH控制剂的情况下，作为在pH调节使用的pH降低剂，可以使用H+供体，如强酸物质(例如，硫酸，盐酸等)。然后，作为在制备L-甲硫氨酸晶体的pH再调节步骤中使用的pH增加剂，可以使用OH-供体，如碱性物质(例如，氨水、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)。另外，由于溶液中的氢离子浓度非常高，因此可以使用含有H+受体的盐的水溶液，例如弱酸的共轭碱(例如，乙酸盐的水溶液)，并且当弱酸的共轭碱降低溶液中的氢离子浓度时，溶液的pH增加，从而提高了回收率。
另外，在制备具有高pH的L-甲硫氨酸的碱性溶液(即，pH调节步骤)之后，通过降低pH(即，pH再调节步骤)制备L-甲硫氨酸晶体的方法中使用的pH控制剂的情况，作为在pH调节中使用的pH增加剂，可以使用OH-供体，例如强碱性物质(例如，氨水、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)。然后，作为在制备L-甲硫氨酸晶体的pH再调节步骤中使用的pH降低剂，可以使用H+供体，如酸性物质(例如硫酸，盐酸等)。另外，由于溶液中的氢氧根离子浓度非常高，因此可以使用含有OH-受体的盐的水溶液，例如弱碱的共轭酸(例如，铵盐的水溶液)，并且由于弱碱的共轭酸降低了溶液中的氢氧根离子浓度，溶液的pH降低，从而提高了回收率。
然而，pH控制剂不限于上述实例，但是本领域技术人员可以适当选择和使用任何pH控制剂，只要使用该pH控制剂最终可以获得L-甲硫氨酸晶体而不影响L-甲硫氨酸的结构。
在本公开中，可以向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH降低剂，使得溶液的pH可以被调节至pH 1.0至pH 3.5，特别是pH 2.0至pH 3.0；或者可以向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH增加剂，使得溶液的pH可以被调节至pH 7.5至pH 10.0，特别是pH 8.0至pH9.0，但是调节含有L-甲硫氨酸的水溶液的pH不限于此。
在本公开中，待加入到含有L-甲硫氨酸的水溶液中的pH降低剂的量不受限制，只要它可以降低溶液的pH，并且相对于300重量份的水，该量可以具体地为2重量份至10重量份，更具体地为4重量份至8重量份。
在本公开中，待添加到含有L-甲硫氨酸的水溶液中的pH增加剂的量不受限制，只要其可以增加溶液的pH，并且相对于300重量份的水，该量可以具体地为1重量份至8重量份，更具体地为2重量份至6重量份。
步骤(b)是加热含有L-甲硫氨酸的水溶液以增加L-甲硫氨酸的溶解度的步骤，并且在本公开中，步骤(b)被称为“热处理步骤”。
热处理步骤可以是将含有L-甲硫氨酸的水溶液具体加热至40℃至90℃的温度，更具体地50℃至70℃的温度，甚至更具体地55℃至65℃的温度的步骤，但所述温度不限于此。
步骤(a)和步骤(b)可以同时、依序或反向进行，并且实施这些步骤的顺序没有特别限制。即，将L-甲硫氨酸加入到其pH已被调节的水溶液中然后加热的方法，以及加热其pH已被调节的水溶液然后向其中加入L-甲硫氨酸的方法均落入本公开的范围内，并且添加L-甲硫氨酸的时间点不影响本公开的结果。
最后，步骤(c)是从经历pH调节和热处理的含有L-甲硫氨酸的水溶液中提取L-甲硫氨酸晶体的步骤，并且在本公开中，步骤(c)被称为“提取晶体步骤”。
如本文所用，术语“结晶”是指其中液体或非晶态的固体形成晶体的现象，并伴有称为成核和晶体生长的两种现象。因此，步骤(c)是指形成L-甲硫氨酸的晶核、形成并生长L-甲硫氨酸的晶核、或者从先前步骤中形成的晶核生长的步骤，并且L-甲硫氨酸晶体可以通过步骤(c)获得。
提取晶体步骤可以通过本领域中已知的结晶方法进行，例如通过蒸发、冷却、绝热蒸发、添加化合物等的浓缩方法，但结晶方法不限于此。
本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可还包括步骤(b-2)，其中在步骤(b)和步骤(c)之间或在步骤(c)中向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH控制剂以增加或降低pH(pH再调节步骤)。
在已经通过步骤(a)调节pH的状态下，通过添加pH控制剂，经由pH再调节可以进一步提高L-甲硫氨酸晶体的堆密度。
在本公开的pH再调节步骤中，通过向含有L-甲硫氨酸的水溶液中添加pH控制剂，通过瞬时pH增加/减少可以形成L-甲硫氨酸晶体。
具体地，在pH调节步骤中使用的pH控制剂是pH增加剂的情况下，在pH再调节步骤中使用的pH控制剂可以是pH降低剂，而在pH调节步骤中使用的pH控制剂是pH降低剂的情况下，在pH再调节步骤中使用的pH控制剂可以是pH增加剂。
具体地，在pH调节步骤中，通过pH控制剂的处理，根据pH的增加或降低来增加L-甲硫氨酸的溶解度的状态，在pH再调节步骤中，通过pH控制剂的处理，根据pH的降低或增加可以相反地降低L-甲硫氨酸的溶解度。因此，可以发生L-甲硫氨酸的结晶(L-甲硫氨酸的中和结晶)，并且通过这种方法，可以增加L-甲硫氨酸晶体(即最终产物)的堆密度。
在本公开的pH再调节步骤中，可以向在pH调节步骤中其pH是降低的水溶液中加入pH增加剂，以将其pH再调节至pH 2.0至pH 5.0，特别是pH 3.0至pH 4.0；或者，可以向在pH调节步骤中其pH是增加的水溶液中加入pH降低剂，以将其pH再调节至pH 6.0至pH 9.0，特别是pH 7.0至pH 8.0，但是pH再调节步骤不限于此。
另外，本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可以还包括步骤(b-1)，其中在步骤(b-2)(即，pH再调节步骤)之前，向含有L-甲硫氨酸的水溶液中加入凝结剂(添加凝结剂步骤)。
如上所述，由于可以通过步骤(b-2)进行中和结晶(即，pH再调节步骤)，因此可以通过在pH再调节步骤之前添加凝结剂来增加L-甲硫氨酸晶体的堆密度，从而提高中和结晶的效率。
凝结剂可以具体地是芳族化合物，更具体地，乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、苯甲酸、水杨酸、没食子酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸或它们的组合，但凝结剂不限于此。
相对于300重量份的L-甲硫氨酸，凝结剂的加入量可以为0.1重量份至50重量份，特别是0.5重量份至10重量份，且更特别是1重量份至5重量份，但凝结剂的量不限于此。
此外，本公开的制备L-甲硫氨酸晶体的方法可以还包括步骤(c-3)，其在步骤(c)(即，提取晶体步骤)之前或步骤(c)期间冷却含有L-甲硫氨酸的水溶液的步骤(即，冷却步骤)。
冷却步骤是冷却经热处理的含有L-甲硫氨酸的水溶液的步骤，并且可以通过冷却步骤诱导L-甲硫氨酸的结晶。冷却步骤可以在提取晶体步骤之前进行；或者，它可以与提取晶体步骤同时进行，或者在提取晶体步骤中作为提取晶体步骤的本身来进行。
另外，可以在pH再调节步骤之后进行本公开的冷却步骤。通过冷却含有在pH再调节步骤中产生的L-甲硫氨酸晶体的悬浮液，可以获得具有显著改善的堆密度的L-甲硫氨酸晶体。
冷却步骤可以是将经热处理的含有L-甲硫氨酸的水溶液冷却至5℃至39℃，特别是15℃至35℃的温度，并以20℃/h或更低，特别是12℃/h或更低、9℃/h或更低、6℃/h或更低、3℃/h或更低、或1℃/h或更低的速率冷却，但冷却步骤是不限于此。
本公开的另一方面是提供L-甲硫氨酸晶体，其通过上述的制备L-甲硫氨酸晶体的方法制备。
L-甲硫氨酸晶体及其制备方法如上所述。
具体实施方式
在下文中，将通过示例性实施方案详细描述本公开。然而，提供这些示例性实施方案仅作为理解本公开的指导，并且不旨在限制本公开的范围。
(1)实施例1和实施例2以及比较例1：根据pH调节制备L-甲硫氨酸晶体
实施例1：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的6g硫酸后，在60℃下溶解45g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液(pH 2.50)。使用温度控制程序在恒温浴中以6℃/h的速率将溶液冷却至30℃，以获得L-甲硫氨酸晶体。所得晶体的BD为370g/L。在该实施例中，使用ABD粉末特性测量仪(Tsutsui Scientific Instruments Corporation)测量BD。
实施例2：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的4g氢氧化钠后，在60℃下溶解40g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液(pH 8.15)。使用温度控制程序在恒温浴中以6℃/h的速率将溶液冷却至30℃，以获得L-甲硫氨酸晶体。所得晶体的BD为350g/L。
比较例1：
在不使用pH控制剂的情况下，在60℃下将27g的L-甲硫氨酸溶解在作为溶剂的300g水中，由此制备L-甲硫氨酸的中性水溶液。使用温度控制程序在恒温浴中以6℃/h的速率将溶液冷却至30℃，以获得L-甲硫氨酸晶体。所得晶体的BD为190g/L。
如图1中的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像所例示的，证实了根据L-甲硫氨酸水溶液的pH调节，实施例1和实施例2以及比较例1中制备的L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加。
实施例1和实施例2以及比较例1的结果总结在下表1中。
[表1]
(2)实施例3至实施例9和比较例2：通过用各种凝结剂和pH增加剂处理L-甲硫氨酸 的酸性溶液来制备L-甲硫氨酸晶体
实施例3：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的6g硫酸后，在60℃下溶解45g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液(pH 2.50)。向溶液中加入2g乙酰水杨酸作为凝结剂，然后向其中注入作为第二pH控制剂的15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵和水之间的质量比为1:1)，得到L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.69，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为610g/L。
实施例4：
除了加入对乙酰氨基酚(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为590g/L。
实施例5：
除了加入苯甲酸(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为590g/L。
实施例6：
除了加入水杨酸(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为580g/L。
实施例7：
除了加入没食子酸(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为570g/L。
实施例8：
除了加入L-酪氨酸(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为570g/L。
实施例9：
除了加入L-苯丙氨酸(2g)代替乙酰水杨酸作为凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为560g/L。
比较例2：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为520g/L。
实施例3至实施例9和比较例2中制备的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像例示于图2中。
证实了当pH-调节的L-甲硫氨酸的水溶液的pH根据凝结剂的添加进行再调节时，L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加，而与凝结剂的种类无关。
实施例3至实施例9和比较例2的结果总结于下表2中。
[表2]
(3)实施例10至实施例14和比较例3至比较例7：通过用凝结剂和各种pH增加剂处 理L-甲硫氨酸的酸性溶液来制备L-甲硫氨酸晶体
实施例10：
除了注入15mL乙酸锂水溶液(乙酸锂与水之间的质量比为1∶1)代替乙酸铵作为pH增加剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.66，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为580g/L。
比较例3：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例10相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为500g/L。
实施例11：
除了注入15mL乙酸钠水溶液(乙酸钠与水之间的质量比为1：1)代替乙酸铵作为pH增加剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.36，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为550g/L。
比较例4：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例11相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为500g/L。
实施例12：
除了注入15mL乙酸钾水溶液(乙酸钾与水之间的质量比为1：1)代替乙酸铵作为pH增加剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.26，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为560g/L。
比较例5：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例12相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为490g/L。
实施例13：
除了注入4.2g氢氧化钠代替乙酸铵水溶液作为pH增加剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.43，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为530g/L。
比较例6：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例13相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为450g/L。
实施例14：
除了注入7mL氨水代替乙酸铵水溶液作为pH增加剂之外，以与实施例3相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH增加至pH 3.65，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为600g/L。
比较例7：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例14相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为510g/L。
实施例11至实施例14和比较例3至比较例7中制备的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像例示于图3中。
证实了无论pH控制剂的种类如何，当pH-调节的L-甲硫氨酸水溶液的pH再调节时，L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加。
另外，实施例11至实施例14和比较例3至比较例7的结果总结在下表3中。
[表3]
(4)实施例15和实施例16以及比较例8和比较例9：通过用凝结剂和各种pH降低剂 处理L-甲硫氨酸的碱性溶液来制备L-甲硫氨酸晶体
实施例15：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的4g氢氧化钠后，在60℃下溶解40g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液(pH 8.15)。向溶液中加入2g乙酰水杨酸作为凝结剂，然后向其中注入作为pH降低剂的15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵和水之间的质量比为6：1)，得到L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH降低至pH 7.84，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为500g/L。
比较例8：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例15相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为450g/L。
实施例16：
除了注入2mL硫酸代替6：1的乙酸铵水溶液作为pH降低剂之外，以与实施例15相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液的pH降低至pH 7.46，并且所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为480g/L。
比较例9：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例16相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为460g/L。
实施例15和实施例16以及比较例8和比较例9中制备的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像例示于图4中。
证实了无论所添加的pH降低剂的种类如何，当pH-增加的L-甲硫氨酸水溶液的pH再调节时，L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加。
另外，实施例15和实施例16以及比较例8和比较例9的结果总结在下表4中。
[表4]
(5)实施例17至实施例21和比较例10和比较例11：冷却速率的差异对L-甲硫氨酸 晶体的BD值的影响
实施例17：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的6g硫酸后，在60℃下溶解45g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液(pH 2.50)。向溶液中加入2g乙酰水杨酸作为凝结剂，然后向其中注入作为pH增加剂的15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵和水之间的质量比为1：1)以获得悬浮液，其中产生L-甲硫氨酸晶体。具体地，将悬浮液以12℃/h的速率冷却至30℃，以获得最终的L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为690g/L。
实施例18：
除了将悬浮液以9℃/h而不是12℃/h的速率冷却至30℃之外，以与实施例17相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为730g/L。
实施例19：
除了将悬浮液以6℃/h而不是12℃/h的速率冷却至30℃之外，以与实施例17相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为750g/L。
实施例20：
除了将悬浮液以3℃/h而不是12℃/h的速率冷却至30℃之外，以与实施例17相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为760g/L。
实施例21：
除了将悬浮液以1℃/h而不是12℃/h的速率冷却至30℃之外，以与实施例17相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为800g/L。
比较例10：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例19相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为630g/L。
比较例11：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的6g硫酸后，向其中加入15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵和水之间的质量比为1：1)。向混合物中加入2g乙酰水杨酸作为凝结剂，并在60℃下将45g的L-甲硫氨酸溶解在混合物中。将如此制备的溶液以6℃/h的速率冷却至30℃，得到最终的L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为410g/L。
从以上实施例可以确认，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD值随着冷却速率降低而增加，并且从比较例11的实验中证实了通过一般冷却过程获得的BD值显著降低。
实施例17至实施例21以及比较例10和比较例11中制备的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像例示于图5中。
证实了当pH-再调节的L-甲硫氨酸水溶液被冷却时，L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加。
具体地，证实了与通过常规的冷却结晶方法(其中没有pH调节步骤和pH再调节步骤)获得的L-甲硫氨酸晶体相比，通过本公开的冷却结晶方法获得的L-甲硫氨酸晶体显示出显著更高的BD值。
另外，实施例17至实施例21以及比较例10和比较例11的结果总结在下表5中。
[表5]
(6)实施例22和比较例12和比较例13：通过用pH控制剂(NaOH)和pH降低剂(乙酸 铵)处理L-甲硫氨酸水溶液来制备L-甲硫氨酸晶体
实施例22：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的4g氢氧化钠后，在60℃下溶解40g的L-甲硫氨酸以制备L-甲硫氨酸水溶液。向溶液中加入2g乙酰水杨酸作为凝结剂，然后向其中注入作为pH降低剂的15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵和水之间的质量比为6：1)，得到产生L-甲硫氨酸晶核的悬浮液。将悬浮液以6℃/h的速率冷却至30℃，得到最终的L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为700g/L。
比较例12：
除了不使用凝结剂之外，以与实施例22相同的方式获得L-甲硫氨酸晶体。具体地，所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为660g/L。
比较例13：
在作为溶剂的300g水中加入作为pH控制剂的4g氢氧化钠后，向其中添加作为pH降低剂的15mL乙酸铵水溶液(乙酸铵与水的质量比为6：1)。将作为凝结剂的2g乙酰水杨酸加入混合物中，并在60℃下将40g的L-甲硫氨酸溶解在混合物中。将如此制备的溶液以6℃/h的速率冷却至30℃，得到最终的L-甲硫氨酸晶体。所获得的L-甲硫氨酸晶体的BD为400g/L。
实施例22和比较例12及比较例13中制备的L-甲硫氨酸晶体的SEM图像例示于图6中。
证实了当pH-再调节的L-甲硫氨酸水溶液冷却时，L-甲硫氨酸晶体的BD显著增加。
具体地，证实了与通过常规的冷却结晶方法(其中没有pH调节步骤和pH再调节步骤)获得的L-甲硫氨酸晶体相比，通过本公开的冷却结晶方法获得的L-甲硫氨酸晶体显示出显著更高的BD值。
另外，实施例22和比较例12及比较例13的结果总结在下表6中。
[表6]
综上所述，本公开所属领域的技术人员将能够理解，本公开可以以其他具体形式体现而不修改本公开的技术概念或本质特征。在这方面，本文中公开的示例性实施方案仅用于示例性说明目的，而不应解释为限制本公开的范围。相反，本公开不仅要涵盖示例性实施方案，还要涵盖可以包括在由所附权利要求限定的本公开的精神和范围内的各种替换、修改、等同和其他实施方案。

Claims (12)

1.制备L-甲硫氨酸晶体的方法，包括：
(a)向包含L-甲硫氨酸的水溶液中加入pH控制剂以降低或增加所述pH(pH调节步骤)；
(b)加热所述包含L-甲硫氨酸的水溶液(热处理步骤)；以及
(c)从经历了pH调节和热处理的所述包含L-甲硫氨酸的水溶液中提取L-甲硫氨酸晶体(提取晶体步骤)。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括(b-2)：在步骤(b)和步骤(c)之间或在步骤(c)中，向所述包含L-甲硫氨酸的水溶液中加入pH控制剂以增加或降低所述pH(pH再调节步骤)。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括(b-1)：在步骤(b-2)之前向所述包含L-甲硫氨酸的水溶液中添加凝结剂(添加凝结剂步骤)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，还包括(b-3)：在步骤(c)之前或在步骤(c)期间冷却所述包含L-甲硫氨酸的水溶液(冷却步骤)。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中当所述pH调节步骤中的所述pH控制剂是pH增加剂时，在所述pH再调节步骤中的所述pH控制剂是pH降低剂，以及当所述pH调节步骤中的pH控制剂是pH降低剂时，在所述pH再调节步骤中的所述pH控制剂是pH增加剂。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述凝结剂是芳族化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述芳族化合物是选自乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、苯甲酸、水杨酸、没食子酸、L-酪氨酸和L-苯丙氨酸中的至少一种化合物。
8.根据权利要求3所述的方法，其中相对于100重量份的L-甲硫氨酸，所述凝结剂以2重量份至7重量份的量加入。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述热处理步骤是加热至40℃至90℃的温度。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述冷却步骤是冷却至15℃至35℃的温度。
11.根据权利要求4所述的方法，其中以20℃/h或更低的速率实施所述冷却步骤。
12.通过权利要求1所述的方法制备的L-甲硫氨酸晶体。
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