JP2020143079A - キナーゼ阻害剤である複素環式アミド - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、(C1−C4)アルコキシ−CH2−、フェニル(C1−C4)アルコキシ−CH2−、あるいは置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C2-C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−基、あるいはハロゲンまたは(C1−C4)アルキルによってさらに置換されていてもよい置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換(C2-C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−アルキル−、または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい9−10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−、または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、ここで
前記フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基であり、ここで
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、Hまたはハロゲンである]
で表される化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関するが、化合物がシクロヘキシル(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノンでないことが条件である。
R1は、(C1−C4)アルコキシ−CH2−、フェニル(C1−C4)アルコキシ−CH2−、非置換インドイル、置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−アルキル−、フェニル、あるいは5〜6員ヘテロアリール基、あるいはハロゲンまたは(C1−C4)アルキルによってさらに置換されていてもよい置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記(C2−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル-アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ,シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、シアノ(C1−C4)アルキル-CO-、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、ここで
前記フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル-CO-から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基であり、ここで
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、H、ハロゲンまたはメチルである]
による化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
R1は、置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−あるいは5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−あるいは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換され、
R2は、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、Hである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関するが、化合物がシクロヘキシル(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノンでないことが条件である。
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよび ハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員 ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換され;
R2は、置換または非置換フェニル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換5〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつR3 はHであり;
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩である。
R1は、非置換インドイルあるいは置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで、前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C4−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換され;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、または9員ヘテロアリール基は、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、H、ハロゲンまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
R1は、非置換インドイルあるいは置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは5〜6員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは5〜6員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換(C4−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され;
R2は、置換または非置換フェニル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換5〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、Hまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
R1は、非置換インドイルあるいは置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは5〜6員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは5〜6員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換(C4−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基であり、ここで前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3は、Hまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フラニル−メタノン、
[5−(2−フラニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−フェニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−ピリジニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピラジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピラジニル−メタノン、
[5−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[5−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、および
(4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−チエニル−メタノン、
またはそれらの塩。
[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル](2−フルオロフェニル)−メタノン、
[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、
1−[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−ヘキサノン、
1−[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−ブタノン、
1−[5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−プロパノン、
[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン、
[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル](2−フルオロフェニル)−メタノン、
[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル][4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、
1−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−ペンタノン、
1−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−ブタノン、
1−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−1−プロパノン、
[4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル−メタノン、
(4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−1Hピラゾール−1−イル)−4−ピリジニル−メタノン、および
[5−(2−フラニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル−メタノン
またはそれらの塩。
(4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−1Hピラゾール−1−イル)フェニル−メタノン、
1−[(5S)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フェニル−1−プロパノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル−メタノン、
(2−クロロフェニル)[4,5−ジヒドロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル](2−メチルフェニル)−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル](4−メチルフェニル)−メタノン、
[4,5−ジヒドロ−5−(2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル−メタノン、
[2,5−ジヒドロ−5−(1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ピリジニル−メタノン、および
[2,5−ジヒドロ−5−(1H−インドール−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル−メタノン
またはそれらの塩。
「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル(インダニル)が挙げられる。一般に、アリールはフェニルである。
前記置換(C2−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ,シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員 ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−,置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール-CO-または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員 ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C2−C4)アルキニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、ここで前記フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。
前記置換(C2−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル−アルキル−基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;あるいは、ここで
前記置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ,シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−,シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい 9〜10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−,置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ、ここで前記置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C2−C4)アルキニルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、ここで前記フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ、ここで前記置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよい。
前記置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
前記置換(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換される。
特定の実施態様において、R1は、メトキシメチル−またはベンジルオキシメチル−である。
この置換ピペリジン−4−イル基は、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されている。
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリール、または9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。
前記置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。
(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−フェニルピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−フェニルピペリジン−4−イル)(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
シクロヘキシル(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
シクロペンチル(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン、
2−シクロペンチル−1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、
1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
シクロヘキシル(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジメチルブタン−1−オン、
(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(S)−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
2−メチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
シクロブチル(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン、
2−メチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−オン、
2−シクロペンチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、
2,3−ジメチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−オン、
1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(3−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(5−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(p−トリル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(オキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(o−トリル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
2,2−ジメチル−1−(5−(5−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
2,2−ジメチル−1−(5−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(5−クロロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
4−(1−ピバロイル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
3−(1−ピバロイル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
1−(5−(1H−インドール−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(5−(1H−インドール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(S)−1−(5−(1H−インドール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
(1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
ベンジル((2R)−1−オキソ−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(S)−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
(1−メチル−1H−ピロル−2−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン。
(S)−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(S)−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
1−(4−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(S)−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−フェニルピペリジン−4−イル)メタノン、
(S)−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン、
(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(S)−(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(S)−4−(1−ピバロイル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン、
2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2−メトキシ−2−メチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)シクロペンタンカルボニトリル、
(3−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(3−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(4−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(シクロブタンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、
2−メチル−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−ピコリノイルピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(4−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−クロロピコリノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−イソニコチノイルピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(6−メチルピコリノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(6−クロロピコリノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(6−クロロニコチノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−ニコチノイルピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピコリノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
2−フェニル−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(1−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(チアゾール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
オキサゾール−4−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(2−メチルオキサゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(2−メチルチアゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(4−メチルピコリノイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−メチルチオフェン−2−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(1H−ピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(2−メチルチアゾール−5−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
イソチアゾール−5−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(2−メチルオキサゾール−5−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−メチルイソキサゾール−3−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
2−(ベンジルオキシ)−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、
(1−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
4−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニル)ベンゾニトリル、
(1−(1H−ピラゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
3−オキソ−3−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)プロパンニトリル、
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(1,2,3−チアジアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(1H−インダゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(1H−インダゾール−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
3−フェニル−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−イン−1−オン、
ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
オキサゾール−5−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
オキサゾール−2−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−メチルチアゾール−2−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
イソキサゾール−5−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(チアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
イソキサゾール−3−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(チアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(1,2,5−チアジアゾール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
イソチアゾール−4−イル(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(4−メチルチアゾール−2−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(5−メチルオキサゾール−4−イル)(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
2−メトキシ−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(1−(シクロペンタンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)ブタン−1−オン、
(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
2−シクロヘキシル−1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−メチル−4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(1−(1H−インドール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(1H−インドール−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−(5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(オキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
4−(1−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
(4−フルオロ−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
N−エチル−4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
1−(3−ブロモ−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン、
1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(S)−1−(4−(5−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(S)−1−(4−(5−(2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(S)−1−(4−(5−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
((1−メチルシクロプロピル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
(1−(4−(5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)シクロプロパンカルボニトリル、
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン。
例えば、当業者であれば、結晶形の試験サンプルのPXRD図形を、公知の形態のPXRD図形と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、サンプルのPXRD図形が、公知の形態のPXRD図形に実質的に一致するか否かすぐに決定することができる。PXRD図形が、公知の形態のPXRD図形に実質的に一致する場合、サンプル形態は、公知の結晶形と同一の形態を有すると容易に、かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、PXRD図形から得られた所与の回折角(°2θで表す)が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
例えば、本発明の化合物は、脳組織傷害または外傷性脳傷害後の損傷の改善あるいはハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病に関連する脳組織傷害または損傷の改善に特に有用であり得る。別の実施態様において本発明の化合物、特に式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は網膜剥離、黄斑変性、色素性網膜炎の治療ならびに多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病の結果としての脳組織傷害または損傷の改善に有用であり得る。
標) Respimat(商標));長時間作用型抗ムスカリン薬((LAMA)例えば、ウメクリジニウム臭化物(Incruse(商標))またはチオトロピウム臭化物(Spiriva(商標)HandiHaler);ウメクリジニウム臭化物とビランテロール等のLAMAとLABAの組合わせ(Anoro(商標))、ロイコトリエン調整剤(モンテルカストナトリウム(Singulair(商標)等)、ザフィルルカスト(Accolate(商標))、またはジロートン(Zyflo(商標))、および抗IgE(オマリズマブ(Xolair(商標))等)、メチルキサンチン気管支拡張薬(テオフィリン(Accurbron(商標)、Aerolate(商標)、Aquaphyllin(商標)、Asbron(商標)、Bronkodyl(商標)、Duraphyl(商標)、Elixicon(商標)、Elixomin(商標)、Elixophyllin(商標)、Labid(商標)、Lanophyllin(商標)、 Quibron-T(商標)、Slo-Bid(商標)、Slo-Phyllin(商標)、Somophyllin(商標), Sustaire(商標), Synophylate(商標), T-Phyll(商標), Theo-24(商標)、Theo-Dur(商標)、Theobid(商標)、Theochron(商標)、Theoclear(商標)、Theolair(商標)、Theolixir(商標)、Theophyl(商標)、Theovent(商標)、Uni-dur(商標)、 Uniphyl(商標)等)、肥満細胞阻害剤 (クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)(Nasalcrom(商標)等)およびネドクロミルナトリウム(Tilade(商標)))と組合せて投与してもよい。
))またはイマチニブ(Gleevec(商標))ARG201(arGentis Pharmaceutical)、ベリムマブ(Benlysta(商標))、トシリズマブ(Actema(商標))と組合せて投与してもよい。
一つの実施態様において、(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様において、(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノンと1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様において、図5のPXRD図形を有する結晶(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノンと1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
LC/MS法1:HPLCを、水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム(2.5μm 30×4.6mm id)で、流速1.8ml/分で、40℃にて、次の溶出勾配、0−3分:5%〜100%B,3−4分100%Bを使用して、行った。
LC/MS法2:UPLC分析を、40℃で、水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出するAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm、i.d.1.7μmパッキング直径)で、流速1mL/分で、210nm〜350nmの波長の合計シグナルのUV検出で、次の溶出勾配、0分:97%/3%(A/B)、1.5分5%/95%(A/B)、1.9分5%/95%(A/B)、2分97%/3%(A/B)を使用して、行った。
LC/MS法3:UPLC分析を、水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出するAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm、ID、1.7mm)で、流速0.6〜1mL/分で、35または40℃にて、210〜350nmのUV検出範囲で、次の溶出勾配、0−3.8分:3%〜98%B、3.8−4.5分97%Bを使用して、行った。
LC/MS法4:HPLCを、移動相:A:10mM酢酸アンモニウムおよびB:100%アセトニトリルで溶出するX-Bridge C-18(150×4.6mm、3.5μm)で、流速1.0mL/分で、40℃にて、次の溶出勾配、−時間/%B: 0/5,1.5/5,3/15,7/55,10/95,15/95,17/5,20/5を使用して、行った。希釈剤70:30(アセトニトリル:H2O)。
LC/MS法5:分析HPLCを、水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム(2.5μm 30×4.6mm id)で、流速1.8ml/分で、40℃にて、次の溶出勾配、0−4分:0%〜50%Bを使用して、行った。希釈剤70:30(アセトニトリル:H2O)。
LC/MS法6:分析HPLCを、水中0.1%ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム(2.5μm 30×4.6mm id)で、流速1.8ml/分で、40℃にて、次の溶出勾配、0−4分:0%〜50% Bを使用して、行った。希釈剤70:30(アセトニトリル:H2O)。
分析キラルSFCを、流速3mL/分で、30℃および圧力100barにて、メタノール中0.5%DEAの40%調整剤で溶出するChiralpak IC(4.6×250mm)5μCO2で行った。
分析キラルHPLC法1:AD−Hでは、流速1mL/分で、4.6×150mmカラム、254nmで50:50 EtOH:ヘプタンと0.1%イソプロピルアミンを使用した。分析キラル HPLC法 2:Chiralpak IE 250×4.6 5μm,C7/EtOH 70/30+0.1%TFA+0.3%TEA,1.5mL/分、40℃。
5−メチルニコチンアルデヒド
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒド
(E)−3−(5−メチルピラジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オール
5−クロロニコチンアルデヒド
(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアルデヒド
(E)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)アクリルアルデヒド
1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
1−(オキサゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
塩化1−フェニルピペリジン−4−カルボニル
(E)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アクリルアルデヒド
(E)−4−(3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)ベンゾニトリル
(E)−3−(4−クロロフェニル)アクリルアルデヒド
粗製材料(1.2g)をさらなる精製なしで次の工程で使用した。
3−(1−トシル−1H−インドール−5−イル)アクリル酸(E)−エチル
反応物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3(5%)の溶液で洗浄した。相を分離し、有機層を真空下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、Cy/EtOAc=95/5〜7/3)で精製して所望エステル(2.16g、10.03mmol、純度:異性体の混合物95%、回収率:97%)を 白色固体として得た。
3−(1−トシル−1H−インドール−6−イル)アクリル酸(E)−エチル
(E)−3−(3−フルオロフェニル)アクリルアルデヒド
5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール
5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール
3−(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロピリジン
3−メチル−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール
(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン
混合物を、10分間撹拌し、乾燥DCE(2ml)中、1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(135mg、0.52mmol)の溶液を0℃で添加した。混合物を45分間撹拌し、次いで乾燥DCE(2ml)中、3−(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロピリジン(86mg、0.52mmol)およびDIPEA(0.27ml、1.56mmol)の溶液を、0℃で滴状添加した。混合物を放置してrtに到達させ、30分間この温度で撹拌した。溶液を濃縮して逆相精製にかけ(2×)、表題化合物(21mg、0.057mmol、純度:UVにより99%a/a、回収率:11%)を得た。
(S)−2,2−ジメチル−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オン
1−(5−(1H−インドール−6−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
(1−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
(1−(シクロブタンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
反応混合物をEtOAc中に取り、H2Oおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をクロマトグラフィー[シリカ、CyH/(EtOAc−EtOH 3/1)=100/0〜30/70]で精製した。残渣を、ジエチルエーテル中で粉末化して4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.5g、12.59mmol、純度: >95% LCMSにより 回収率:61%)を白色粉末として得た。
(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
((2R)−1−オキソ−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
TLC(DCM中5%のMeOHを使用)で反応を完了させた後、反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、続けてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製材料を得た。粗生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムを介して精製し、Hex/EtOAcで溶出した。回収画分:15〜20%を減圧下で濃縮して所望生成物((2R)−1−オキソ−1−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(43mg、0.119mmol、収率3.48%)を黄色ガム状物として得た。
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン
(4−フルオロ−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン
N−エチル−4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキサミド
1:4)/CyH=0/100〜100/0]で精製して、表題化合物をフォームとして得、これをジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルに沈殿させ、白色固体(185mg、0.563mmol、純度:LCMSにより>95%、回収率:83%)として得た。
1−(3−ブロモ−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
次いで合わせた有機画分を真空濃縮し、橙色/褐色油状物を得た。これをEtOAc:シクロヘキサン(0−60%EtOAc)で溶出するシリカ クロマトグラフィーで精製し、適切な画分を合わせ、真空濃縮し5−フェニル−1−ピバロイルピラゾリジン−3−オン(84mg、13%)、MS(m/z)247(M+H+)を得た。加えて、N−ピバロイルシナモヒドラジン(32mg、5%)を副生成物として単離した。
1−(4−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
(S)−1−(4−(5−(3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
添加後、固形3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(340g、2.022mol)を分割して添加した。反応混合物を21時間100℃で撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール(365g、2.004mol、純度:51%、回収率:99%)を橙色 油状物として得た。この油状物をさらなる精製なく次の反応で使用した。
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(512g、2233mmol)を0℃でDCM(2L)中に溶解させた。1,1′−カルボニルジイミダゾール(380g、2345mmol)を、分割して添加し、反応混合物を2時間rtで撹拌した。H2O(1.5L)およびDCMを添加した。分離後、有機相を水(2×800mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、iPr2O中に粉末化し;固体を濾過し、iPr2O(2×800mL)で洗浄して、4−(1H−イミダゾール−1カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(621g、2223mmol、純度:>95%、回収率:100%)を白色粉末として得た。
得られた混合物を合わせ(合計7.9L)、rtに冷ました。得られた固形を濾過し、冷エタノール(300mL)およびiPr2O(2×400mL)で洗浄して(S)−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン、1R−(−)−カンファー−10−スルホン酸塩(182g、346mmol、純度:>95%、回収率:24.8%)を白色粉末として得た。
溶液を25分間還流で加熱し、セリットで濾過し、真空濃縮した。残渣を、1時間温Et2O(1.2L)中に粉末化し;得られた混合物をrtに冷まし、濾過して(S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン(111g、331mmol、純度:100%、回収率:96%)を白色粉末として得た。この生成物を6時間高真空下で乾燥させた。
開始角=2 停止角=40
ステップ幅=0.02
カウント時間=1.0
kV=30mA=15
走査軸=2シータ/シータ
1−(4−(5−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)(1−(チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン
実施例A−実施例8の化合物を20%(w/w)とペトロラタム80%(w/w)を合わせることによって軟膏を調製した。混合物を、一様な濃度が得られるまでロールミルに通した。
実施例B−エアロゾル噴霧器:以下の成分から溶液を調製した:[成分(量(w/w))]:化合物8(1.00)、プロピレングリコール(5.00)、ポリソルベート(golysorbate)80(1.00)、エタノール(78.00)、精製水(15.00)。溶液をバルブ機能が付いた従来的なエアロゾル容器に入れ、容器に窒素を100psigまで充填した。
実施例C−錠剤を、従来的方法を用いて調製し、次のように剤型化した:[成分(1錠あたりの量)]:化合物(5mg)、微結晶性セルロース(100mg)、ラクトース(100mg)、グリコール酸ナトリウムデンプン(30mg)、ステアリン酸マグネシウム(2mg)。
実施例D−カプセル錠を、従来的方法を用いて調製し、次のように剤型化した:[成分(1錠あたりの量)]:化合物(15mg)、乾燥デンプン(178mg)、ステアリン酸マグネシウム(2mg)。
生物in vitroアッセイ
本発明の化合物の活性を評価するために、蛍光両極性系結合分析を使用し、その詳細は、国際特許出願PCT/IB2014/059004第、現国際公開第WO2014/125444号に開示されている。
RIP1阻害剤の効果は、TNFに加えてカスパーゼ阻害剤zVADを使用して、TNF駆動全身性炎症反応症候群モデル(Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918)を使用して、マウスでin vivoにて試験することができる。このモデルは、3時間までに終了する(体温喪失によるIACUC指針のもと)。TNF(またはTNF/zVAD)による兆候には、体温喪失、周囲の肝臓中の多数のサイトカイン(IL−6、IL−1b、MIP1μおよびMIP2を含む)および腸内炎症の産生ならびに血清中の細胞(LDHおよびCK)および肝損傷(ASTおよびALT)のマーカーの増加が含まれる。これらTNF/zVADによる兆候の阻害は、選択した化合物でのIP事前投与により示すことができる。例えば、マウス(1グループあたり8個体のマウス)を、マウスTNF(30μg/マウス)およびzVAD(0.4mg/マウス)の同時i.v.投与の15分前にビヒクルまたは化合物でIP事前投与した。マウスにおける体温喪失を直腸プローブで測定した。我々のIACUCプロトコルに従い、対照グループだ7度喪失した際に研究を終了させた。全てのデータは、標準±標準誤差として示した。実施例13、193および2013の化合物について、経時的かつ2.5、3および2.5時間の時点で示された代表的データは、それぞれ図1A〜3Bに示されている。このモデルで試験した、実施例13,48,66,155,158,193および203の化合物のデータは、表1に示されている。
RIP1阻害剤の効果は、ネクロプトーシスアッセイにおける、ヒト単球性白血病U937またはマウスL929線維肉腫細胞を使用して、マウスでin vivoにて試験することができる。He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111および国際特許出願第PCT/IB2014/059004号、現国際公開第WO2014/125444号において記載された方法を使用して決定されるように、実施例1−209の化合物は、約5.0〜9.0のpIC50を示した。
Claims (26)
- 式(I)による化合物:
R1は、(C1−C4)アルコキシ−CH2−、フェニル(C1−C4)アルコキシ−CH2−あるいは置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル-(C1−C4)アルキル基、あるいはハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよい置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、該置換(C2−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル-CO-,シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル-CO-、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO-、ハロ(C1−C4)アルキル-CO-、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル-CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい 5〜6員ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−または 置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
前記置換(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、
ここで、該フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル-CO-から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基であり、
ここで、該置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;
R3は、Hまたはハロゲンである]
またはその塩、ただし、該化合物はシクロヘキシル(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)メタノンではない。 - R1が、置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、該置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該置換(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換され;
R2が、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基であり、
ここで、該置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3がHである、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、該置換(C2−C6)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルキル−アルキル−または5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−および置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該置換(C4−C6)シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールで置換され;
R2が、置換または非置換フェニル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、 ここで、該置換5〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;かつ
R3がHである、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 式(II):
- R1が、置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよい、置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換ピペリジニル基であり、
ここで、該置換ピペリジニル基は、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO-、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から選択される置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R1が、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよい置換ピペリジニル基であり、
ここで、該置換ピペリジニル基は、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO-、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールCO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から選択される置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル-CO-、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R1が、CH3CO−、CF3CO−または1−メチル−1H−ピロル−2−イル−CO−で置換された置換ピペリジン−4−イル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換ピペリジニル基であり、
ここで、該置換ピペリジニル基は、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキル置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールでさらに置換され、
ここで、該置換されていてもよいフェニル、6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1−C3)アルキルおよびハロ(C1−C3)アルキル−CO−から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R2が、置換または非置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基であり、
ここで、該置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R2が、非置換フェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、1つまたは2つの窒素原子を含有している、置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、
ここで、該ヘテロアリールは、ハロ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アルコキシから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R3がHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- (S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- (S)−1−(4−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノンである化合物。
- 図5と実質的に一致するPXRD図形をもたらす、請求項18に記載の化合物。
- 請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の治療上有効な薬剤をさらに含んでなる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 治療上有効な量の、請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法。
- RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に使用するための、請求項16〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 療法において使用するための、式(III)による化合物:
R1は、(C1−C4)アルコキシ−CH2−、フェニル(C1−C4)アルコキシ−CH2−、非置換インドイル,置換または非置換(C2−C6)アルキル、(C2-C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル-アルキル-、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基、あるいはハロゲンまたは(C1−C4)アルキルでさらに置換されていてもよい置換または非置換5〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、該置換(C2−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル-アルキル-、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、(ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ,シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル-CO-,シアノ(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル−CO−、(C1−C4)アルコキシ−CO−、(C1−C4)アルキルNHCO−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)NCO-、ハロ(C1−C4)アルキル-CO-、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール−CO−および置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、
ここで、該置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−CO−、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル-−CO−、置換されていてもよいフェニル−CO−、置換されていてもよいフェニル−SO2−、置換されていてもよいフェニル(C1−C4)アルキル−CO−、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール-CO-または置換されていてもよい9〜10員ヘテロアリール−CO−は、ハロゲン,シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−CO−、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル−CO−、(C3−C6)シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
該置換(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール基は、置換されていてもよいフェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基で置換され、
ここで、該フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル-CO-、ハロ(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキル-CO-から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、置換または非置換フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、5〜6員酸素含有ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基であり、
ここで、該置換フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、9〜10員炭素環式アリールまたは9〜10員複素環式アリール基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシおよびシアノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され;
R3は、H、ハロゲンまたはメチルである]
またはその薬学的に許容可能な塩。
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