EA036452B1 - Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA036452B1
EA036452B1 EA201792535A EA201792535A EA036452B1 EA 036452 B1 EA036452 B1 EA 036452B1 EA 201792535 A EA201792535 A EA 201792535A EA 201792535 A EA201792535 A EA 201792535A EA 036452 B1 EA036452 B1 EA 036452B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
membered heteroaryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201792535A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792535A1 (ru
Inventor
Нилл Эндрю Андерсон
Дипак Бандиопадхиаи
Ален Клод-Мари Доган
Фредерик Ж. Донш
Патрик М. Эйдам
Николя Эрик Фоше
Николя С. Жорж
Филип Энтони Харрис
Дзае У. Дзеонг
Брайан У. Кинг
Кларк А. Сехон
Джемма Виктория Уайт
Дэвид Дафф Висноски
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201792535A1 publication Critical patent/EA201792535A1/ru
Publication of EA036452B1 publication Critical patent/EA036452B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулыгде R1, R2 и R3 принимают значения, определенные в описании, и способам получения и применения указанных соединений.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к гетероциклическим амидам, которые ингибируют RIP1 киназу, и способам их получения и применения.
Уровень техники
Взаимодействующая с рецепторами протеинкиназа-1 (receptor-interacting protein-1 kinase - RIP1 киназа), первоначально называемая RIP, представляет собой серин/треонин протеинкиназу семейства TKL протеинкиназ, вовлеченную во врожденную иммунную передачу сигнала. RIP1 киназа представляет собой RHIM домен-содержащий белок с N-концевым киназным доменом и C-концевым доменом смерти ((2005) Trends Biochem. Sci., 30, 151-159). Домен смерти RIP1 опосредует взаимодействие с другими белками, содержащими домен смерти, включая Fas и TNFR-1 ((1995), Cell 81 513-523), TRAIL-R1 и TRAILR2 ((1997) Immunity 7, 821-830) и TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), в то время как RHIM домен является ключевым для связывания других RHIM домен-содержащих белков, таких как TRIF ((2004) Nat. Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) и RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 1687116875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542), и проявляет многие из своих эффектов через эти взаимодействия. RIP1 является центральным регулятором клеточной передачи сигнала, а также участвует в опосредовании путей выживания и запрограммированных путей гибели клеток, которые будут обсуждены ниже.
Роль RIP1 в клеточной передаче сигнала была оценена в различных условиях [включая TLR3 ((2004) Nat. Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL (Cell Signal. 2015 Feb; 27(2):306-14), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], но лучше всего ее можно понять в контексте опосредования сигналов ниже рецептора смерти TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). Сцепление TNFR с TNF приводит к его олигомеризации и рекрутменту множества белков к цитоплазматическому хвосту рецептора, включая линейную K63-связанную полиубиквитинированную RIP1 ((2006) Mol. Cell 22, 245257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol., 9, 1037-1046) и cIAPs ((2008), Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 105, 11778-11783). Этот комплекс, который является зависимым от RIP1 как поддерживающего белка (т.е. киназа независимым), называемый комплексом I, обеспечивает платформу для передачи сигнала выживания через активацию путей передачи сигнала NFkB и MAP киназ ((2010) Sci. Signal. 115, re4). В качестве альтернативы, связывание TNF с его рецептором в условиях, способствующих деубиквитинированию RIP1 (такими белками, как A20 и CYLD, или ингибированием cIAPs) приводит к рецепторной интернализации и образованию комплекса II или DISC (death-inducing signaling complex - сигнальный комплекс, индуцирующий смерть) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). Образование DISC, который содержит RIP1, TRADD, FADD и каспазу 8, приводит к активации каспазы 8 и началу запрограммированной апоптотической гибели клеток также не зависимым от RIP1 киназы образом ((2012) FEBS J. 278, 877-887). Апоптоз представляет собой в значительной степени латентную форму гибели клеток и задействован в обычных процессах, таких как развитие и клеточный гомеостаз.
В условиях, когда образуется DICK и экспрессирована RIP3, но апоптоз ингибирован (таких как делеция FADD/каспазы 8, ингибирование каспаз или вирусная инфекция), существует третья RIP1 киназазависимая возможность. RIP3 теперь может войти в этот комплекс, фосфорилироваться RIP1 и инициировать каспаз-независимую запрограммированную гибель некротических клеток через активацию MLKL и PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012), Cell 148, 228-243); ((2012), Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 109, 5322-5327). В отличие от апоптоза, запрограммированный некроз (не следует путать с пассивным некрозом, который не является запрограммированным) приводит к высвобождению из клетки молекулярных структур, связанных с опасностью (danger associated molecular patterns - DAMPs). Эти DAMP способны обеспечивать сигнал опасности для окружающих клеток и тканей, вызывая провоспалительные реакции, в том числе активацию инфламмасом, продукцирование цитокинов и клеточный рекрутмент ((2008 Nat. Rev. Immunol. 8, 279-289).
Дисрегуляция RIP1 киназа-опосредованной запрограммированной гибели клеток была связана с различными воспалительными заболеваниями, как показало применение RIP3 нокаутных мышей (где RIP1 опосредованный программированный некроз полностью блокирован) и некростатина-1 (Necrostatin1) (инструментального ингибитора активности RIP1 киназы с плохой биодоступностью при пероральном введении). Было показано, что RIP3 нокаутные мыши защищены при воспалительном заболевании кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) ((2011) Nature 477, 330-334), псориазе ((2011) Immunity 35, 572-582), фоторецепторном некрозе, индуцированном отслойкой сетчатки ((2010) PNAS 107, 21695-21700), пигментном ретините ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 1459814603), церулеин-индуцированном остром панкреатите, ((2009), Cell 137, 1100-1111) и сепсисе/синдроме системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) ((2011) Immunity 35, 908-918). Было показано, что некростатин-1 является эффективным в облегчении ишемического повреждения головного мозга ((2005) Nat. Chem., Biol., 1, 112-119), ретинальной ишемии/реперфузионного повреждения ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576), болезни Хантингтона ((2011) Cell Death. Dis. 2 e115), ишемически-реперфузионного повреждения почек ((2012) Kidney Int. 81, 751-761), цисплатининдуцированной травмы почек ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) и черепно-мозговой травмы ((2012) Neurochem. Res., 37, 1849-1858). Другие заболевания или расстройства, регулируемые, по меньшей мере частично, посредством Р^Л-зависимого апоптоза, некроза или продукцирования цитокина, включают гема- 1 036452 тологические и злокачественные новообразования паренхиматозных органов ((2013) Genes Dev.27: 16401649), бактериальные и вирусные инфекции ((2014), Cell Host & Microbe 15, 23-35) (включая, но без ограничения, туберкулез и грипп (2013) Cell 153, 1-14)) и лизосомную болезнь накопления (в частности, болезнь Гоше, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449).
Мощный селективный низкомолекулярный ингибитор активности киназы RIP1 должен блокировать RIP1-зависимый некроз клеток и тем самым обеспечивать терапевтический эффект при заболеваниях или событиях, связанных с DAMP, гибелью клеток и/или воспалением.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (I) рЗ К,
где R1 представляет собой (СгСЭалкокси-СН^, фенил(C1-C4)αлкокси-CH2- или замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С2-С4)алкинильную, (С3-С6)циклоалкильную, (С3-С6)циклоалкил (С1-С4)алкильную группу или замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С3-С6)циклоалкильная, (С3-С6)циклоалкилалкильная- или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси-CO-, (С^СРалкилКНСО-, ((С1-С4)алкил) ((С1-С4)алкил^СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-(С1-С4)алкил-CO-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный фенил-CO-, необязательно замещенный фенил^О2-, необязательно замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный 5-6членный гетероарил-CO- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (Q-Q^Kan-CO-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(C1-C4)алкил-CO-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила; или указанная замещенная (С2-С4)алкинильная, (С3-С6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 9членной гетероарильной группой, где указанная фенильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (CrQ^Kan-CO-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-;
R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (С3-С6)циклоалкильную, 5-6членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную, 9-членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, где указанная замещенная фенильная, (С3-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная, 9-членная гетероарильная, 9-10-членная карбоциклическая арильная или 910-членная гетероциклическая арильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси и циано; и
R3 представляет собой H или галоген;
или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, при условии, что соединение не является циклогексил(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метаноном.
Соединения формулы (I) или их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, ингибируют активность и/или функцию RIP1 киназы. Соответственно, указанные соединения могут быть особенно полезны для лечения RIP1 киназа-опосредованных заболеваний или расстройств. Такие RIP1 киназа-опосредованные заболевания или расстройства представляют собой заболевания или расстройства, которые опосредуются активацией RIP1 киназы и сами по себе представляют собой заболевания или расстройства, при которых ингибирование RIP1 киназы обеспечивает благоприятное действие.
В частности, соединения формулы (I), которые ингибируют активность и/или функцию RIP1 кина- 2 036452 зы, обладают стереоспецифичностью, показанной в формуле (II)
где R1, R2 и R3 принимают значения, определенные для формулы (I). Как правило, исходя из значений R2 и R3, представленных в описании, стереохимия при *хиральном углеродном центре определяется как (S).
Соединения формулы (I) с (R) стереспецифичностью при *хиральном углеродном центре (обычно, исходя из значений R2 и R3, представленных в данном описании) могут быть полезными инструментальными соединениями в качестве отрицательного контроля для подтверждения воздействий активного (S) энантиомера на мишень.
Изобретение также относится к соединению формулы (III)
R3 ΐΓΛ-7 N-/
R1 (III) где R1 представляет собой (А-С^алкокси-СН^, фенил(C1-C4)αлкокси-CH2-, незамещенную индолильную, замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С2-С4)алкинильную, (С3-С6)циклоалкильную, (C3-C6)циклоалкилалкильную-, фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу или замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С3-С6)циклоалкильная, (C3-C6)циклоалкилaлкильная-, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (CQCiKlikokch, (C1-C4)алкил-CO-, циано(C1-C4)алкил-CO-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (А-С^алкокси-СО-, (C1-C4)алкилNНСО-, ((С1-С4)алкил) ((А-С^алкил^СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-СО-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-СО- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-СО-, где необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный фенил-СО-, необязательно замещенный фенил^О2-, необязательно замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-СО- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-СО- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6 членного гетероциклоалкила; или указанная замещенная (С2-С4)алкинильная, (С3-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа замещена необязательно замещенной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 9-членной гетероарильной группой, где указанная фенильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-;
R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (С3-С6)циклоалкильную, 5-6членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную, 9-членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, где указанная замещенная фенильная, (С3-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная, 9-членная гетероарильная, 9-10-членная карбоциклическая арильная или 910-членная гетероциклическая арильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси и циано; и
R3 представляет собой H, галоген или метил;
или ее соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, для применения в терапии.
- 3 036452
Краткое описание фигур
Фиг. 1A показывает снижение температуры во времени у мышей после предварительного перорального введения соединения примера 13 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 1B - снижение температуры у мышей через 2,5 ч после предварительного перорального введения соединения примера 13 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 2A - снижение температуры во времени у мышей после предварительного перорального введения соединения примера 193 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 2B - снижение температуры у мышей через 3 ч после предварительно перорального введения соединения примера 193 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 3A - снижение температуры во времени у мышей после предварительного перорального введения соединения примера 203 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 3B - снижение температуры у мышей через 2,5 ч после предварительного перорального введения соединения примера 203 или разбавителя с последующим одновременным внутривенным введением мышиного TNF и zVAD;
фиг. 4A - снижение температуры во времени у мышей после предварительного перорального введения соединения примера 203 или разбавителя с последующим внутривенным введением мышиного TNF;
фиг. 4B - снижение температуры у мышей через 7,5 ч после предварительного перорального введения соединения примера 203 или разбавителя с последующим внутривенным введением мышиного TNF;
фиг. 5 представляет собой образец порошковой дифракционной рентгенограммы (powder x-ray powder diffraction - PXRD) кристаллической формы ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Шпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления изобретение также относится к соединению формулы (I), где
R1 представляет собой замещенную или незамещенную (C2-C6)алкuльную, (C4-C6)циклоалкильную, (C4-C6)циклоалкuлалкuльную-или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (C4-C6)циклоалкuльная, (С4-С6)циклоалкилалкильнаяили 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С^СДалкила, галоген^-СДалкила, (С^СДалкнл-СО-, галоген(C1-C4)алкил-CO- и необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С^СДалкила, (СцСДалкил-СО-, галоген^-СДалкила и галоген (С^СДалкил-СО-, или указанная замещенная (C4-C6)циклоалкuльная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С^СДалкила, (С^СДалкил-СО-, галоген^-СДалкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-;
R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (Cз-C6)циклоалкильную, 5членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (Cз-C6)циклоалкильная, 5-членная гетероциклоалкильная, 5-6членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С^СДалкила, галоген^-СДалкила, (С^СДалкокси и циано; и
R3 представляет собой H;
или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, при условии, что соединение не является циклогексил(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1ил)метаноном.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (СгСОциклоалкильную. (СгС/)циклоалкилалкильную- или 5-6членную гетероциклоалкильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С4-С6)циклоалкильная, (С4-С6)циклоалкилалкильнаяили 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО- и необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-COявляется необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-, или указанная замещенная (С4-С6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа явля- 4 036452 ется замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, 5-6-членный кислородсодержащий гетероциклоалкил, где указанный замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С^С4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (С^С^алкокси и циано; и
R3 представляет собой H; или соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение дополнительно относится к соединению формулы (III), где
R1 представляет собой незамещенную индолильную или замещенную или незамещенную (С2-Сб)алкильную, (С4-С6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную-, 5-6-членную гетероциклоалкильную, фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (C4-C6)циклоалкuльная, (C4-C6)циклоалкилалкильная-, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкил-CO- и необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4^km-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-, или указанная замещенная (C4-C6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (Q-Q^k^-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(С -C4^km-CO-;
R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (C3-C6)циклоалкuльную, 5членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкuльная, 5-членная гетероциклоалкильная, 5-6членная гетероарильная и 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, Ю-С^алкокси и циано; и
R3 представляет собой H или метил; или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению формулы (III), где
R1 представляет собой незамещенную индолильную или замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С4-С6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную-, 5-6-членную гетероциклоалкильную, фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С4-С6)циклоалкильная, (С4-С6)циклоалкилалкильная-, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (Q-C^^km-CO-, галоген(С1-С4)алкил-CO- и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- необязательно является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (Q-C^^km-CO-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-CO-, или указанная замещенная (С4-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместители, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (Q-Q^k^-CO-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1 -C4^km-CO-;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, 5-6-членный кислородсодержащий гетероциклоалкил, где указанный замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (C1С4)алкокси и циано; и
R3 представляет собой H или метил; или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению формулы (III), где
R1 представляет собой незамещенную индолильную или замещенную или незамещенную (C2С6)алкильную, (С4-С6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную-, 5-6-членную гетероциклоалкильную, фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С4-С6)циклоалкильная, (С4-С6)циклоалкилалкильная-, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (Q-C^^km-CO-, галоген(С1-С4)алкил-CO- и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно за- 5 036452 мещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)αлкила, (C1-C4)αлкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила и гαлоген(C1-C4)αлкил-CO-, или указанная замещенная (C4-C6)циклоaлкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, фенильная или 5-6-членная гетероарильная группа является замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (Q-^^km-CO-, гαлоген(C1-C4)αлкила и галоген(C1-C4)aлкил-CO-;
R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (C3-C6)циклоaлкильную, 5членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкильная, 5-членная гетероциклоалкильная, 56-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)αлкила, гαлоген(C1-C4)αлкила, (^Ю/алкокси и циано; и
R3 представляет собой H или метил;
или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) не включает циклогексил-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)метанон или его соль.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) не включает следующие соединения: (4,5-дигидро-5-фенилпиразол-1-ил)-3-пиридинилметанон,
[4,5-дигидро-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-2-фуранилметанон,
[5-(2-фуранил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)фенилметанон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-4-пиридинилметанон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиридинилметанон,
[4,5-дигидро-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[4,5-дигидро-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-2-пиразинилметанон,
[5-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[4,5-дигидро-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[5-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[4,5-дигидро-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[4,5-дигидро-5-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон, (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)[4(трифторметил)фенил]метанон и (4,5-дигидро-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-2-тиенил-метанон или их соль.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) не включает следующие соединения:
- 6 036452
[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилме т анон,
[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил](2фторфенил)метанон,
[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил][4(трифторметил)фенил]метанон,
1-[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-1гексанон,
1-[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-1бутанон,
1-[5-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-1пропанон,
[5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]3-пиридинилме т анон,
[5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил] (2-фторфенил)метанон,
[5- (2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил][4-(трифторметил)фенил]метанон,
1-[5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил]-1-пентанон,
1-[5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил]-1-бутанон,
1- [5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил]-1-пропанон,
[4,5-дигидро-3-метил-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1ил]фенилметанон, (4,5-дигидро-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-4пиридинилметанон и
[5-(2-фуранил)-4,5-дигидро-3-метил-1Н-пиразол-1ил]фенилметанон или их соль.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) не включает следующие соединения:
(4,5-дигидро-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол1-1-ил)фенилметанон,
1-[(5S)-4,5-дигидро-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]-3фенил-1-пропанон,
[4,5-дигидро-5-(2-гидрокси-З-метилфенил)-3-метил-1Нпиразол-1-ил]фенилметанон, (2-хлорфенил)[4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Нпиразол-1-ил]метанон,
[4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил](2-метилфенил)метанон,
[4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил](4-метилфенил)метанон,
[4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил]фенилметанон,
[2,5-дигидро-5-(ΙΗ-индол-З-ил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-4пиридинилметанон и
[2,5-дигидро-5-(1Н-индол-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]-3пиридинилметанон или их соль.
- 7 036452
Термин алкил, когда используется в настоящем изобретении, означает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Термин (С2-С6)алкил относится к алкильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилов включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил.
Когда термин заместитель, такой как алкил, используются в сочетании с другим заместителем, таком как (C4-C6)циклоалкилалкил, связующий заместитель (например, алкил) предназначен для охвата многовалентного фрагмента, где точка присоединения находится в этом связующем заместителе. Как правило, связующий заместитель является двухвалентным. Пример группы (C3-C7)циклоαлкилалкил- включает, но без ограничения, циклопентилметил-.
Термин гαлоген(C1-C4)алкил относится к группе, содержащей один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, на одном или нескольких атомах углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры групп галоген^-С^алкил включают, но без ограничения, -CF3 (трифторметил), -CCl3 (трихлорметил), 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и гексафторизопропил.
Термин алкенил относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере 1 и до 3 двойных углерод-углеродных связей. Примеры включают этенил и пропенил.
Термин алкокси относится к алкилоксигруппе, содержащей алкильную группу, присоединенную через связующий атом кислорода. Например, термин (Ц-С^алкокси обозначает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере 1 и до 4 атомов углерода, присоединенную через связующий атом кислорода. Типичные примеры групп (С1-С4)алкокси включают, но без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин галоген(С1-С4)алкокси относится к группе галогеналкилокси, содержащей группу галоген(С1-С4)алкил, присоединенную через связующий атом кислорода, где термин галоген(С1-С4)алкил относится к остатку, содержащему один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, на одном или нескольких атомах углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры группы галоген(С1-С4)алкокси включают, но без ограничения, OCHF2 (дифторметокси), -OCF3 (трифторметокси), -OCH2CF3 (трифторэтокси) и -OCH(CF3)2 (гексафторизопропокси).
Карбоциклическая группа представляет собой циклическую группу, в которой все атомы кольца представляют собой атомы углерода и которая может быть насыщенной, частично ненасыщенной (неароматической) или полностью ненасыщенной (ароматической). Термин карбоциклический включает циклоалкильные и арильные группы.
Термин циклоалкил относится к неароматической насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей определенное число атомов углерода. Например, термин (С3-С6)циклоалкил относится к неароматическому циклической углеводородному кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Примеры групп (С3-С6)циклоалкил включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины циклоалкилокси или циклоалкокси относятся к группе, содержащей циклоалкильный фрагмент, который определен выше, присоединенный через связующий атом кислорода. Типичные примеры групп (С3-С6)циклоалкилокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Термин арил относится к группе или фрагменту, которые содержат ароматический моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий в кольце от 6 до 10 атомов углерода, и в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, инденил и дигидроинденил (инданил). Обычно арил представляет собой фенил.
Термин 9-10-членный карбоциклический арил относится к бициклической группе или фрагменту, конкретно содержащим фенильный фрагмент, конденсированный с 5-6-членным насыщенным или частично насыщенными карбоциклическим фрагментом. Примеры 9-10-членный карбоциклических арильных групп включают дигидроинденил (инданил) и тетрагидронафтил.
Гетероциклическая группа представляет собой циклическую группу, содержащую в кольце атомы по меньшей мере двух разных элементов, которая может быть насыщенной, частично ненасыщенной (неароматической) или полностью ненасыщенной (ароматической).
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической моноциклической или бициклической группе, содержащей в кольце от 3 до 10 атомов, которая является насыщенной и содержит в кольце один или несколько (обычно один или два) гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Примеры групп гетероциклоалкил включают, но без ограничения, азиридинил, тииранил (thiiranyl), оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатиоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, морфолинил и тиоморфолинил.
Примеры групп 4-членный гетероциклоалкил включают оксетанил, тиетанил и азетидинил.
- 8 036452
Термин 5-6-членный гетероциклоалкил относится к неароматической моноциклической группе, которая является полностью насыщенный, содержит в кольце 5 или 6 атомов, включающим один или два гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Типичные примеры 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают, но без ограничения, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил и тиоморфолинил.
Термин гетероарил относится к группе или фрагменту, содержащим ароматический моноциклический или бициклический радикал, содержащий в кольце от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Данный термин также включает в себя бициклические гетероциклические арильные группы, содержащие арильный кольцевой фрагмент, конденсированный с гетероциклоалкильным кольцевым фрагментом, или гетероарильный фрагмент, конденсированный с циклоалкильным кольцевым фрагментом.
Типичные примеры гетероарилов включают, но без ограничения, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил (пиридил), оксопиридил (пиридил-Ы-оксид), пиридазинили, пиразинил, пиримидинил, триазинил, бензофуранил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, бензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, дигидроиндолил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, дигидробензоизотиазолил, индазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, бензотриазолил, триазолопиридинил, пуринил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил и птеридинил.
Термин 9-10-членный гетероциклический арил относится к бициклической группе или бициклическому фрагменту, конкретно содержащим фенильный фрагмент, конденсированный с 5-6-членным насыщенным или частично насыщенным гетероциклическим фрагментом. Примеры 9-10-членных гетероциклических арильных групп включают 2,3-дигидробензофурил (дигидробензофуранил), 2,3-дигидробензотиенил, 1,3-бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил (дигидро-4-бензодиоксинил), дигидроиндолил, тетрагидрохинолинил, и тетрагидроизохинолинил.
Термин 5-6-членный гетероарил, когда используется в настоящем описании, относится к ароматической моноциклической группе, содержащей в кольце 5 или 6 атомов, включая по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один гетероатом азота, кислорода или серы в кольце и необязательно содержат в кольце 1, 2 или 3 дополнительных атома азота. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат в кольце 1, 2 или 3 гетероатома азота. Примеры 5-членных гетероарильных групп включают фурил (фуранил), тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и оксооксадиазолил. Выбранные 6-членные гетероарильные группы включают пиридинил, оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.
Бициклические гетероарильные группы включают 6,5-конденсированные гетероарильные (9членные гетероарильные) и 6,6-конденсированные гетероарильные (10-членные гетероарильные) группы. Примеры 6,5-конденсированных гетероарильных (9-членных гетероарильных) групп включают бензотиенил, бензофуранил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, индолизинил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензо-1,3-диоксил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил и имидазопиридинил.
Если не указано иное, все бициклические кольцевые системы могут присоединяться в любом подходящем месте любого кольца.
Термин галоген означает заместители хлор, фтор, бром или йод. Термин оксо относится к кислородному фрагменту с двойной связью; например, если он непосредственно присоединен к атому углерода с образованием карбонильной группы (C=O). Термин гидрокси или гидроксильная группа означает радикал -ОН. Термин циано, когда используется в данном описании, относится к группе -CN.
Термин необязательно замещенный, когда используется в настоящем описании, означает, что группа (например, алкильная, циклоалкильная, алкокси-, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа), кольцо или фрагмент (например, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или карбоциклический или гетероциклический фрагмент) может быть незамещенной(ым), или группа, кольцо или фрагмент может быть замещенной(ым) одним или несколькими заместителями, которые определены. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.
Термин независимо означает, что когда более одного заместителя выбрано из ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Термин фармацевтический приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или
- 9 036452 других проблем или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
Соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько асимметрических центров (называемых также хиральным центром), таких как хиральный атом углерода или хиральной -SOфрагмент. Стереохимия хирального атома углерода, присутствующего в соединениях по настоящему изобретению, обычно представлена в названиях соединений и/или в химических структурах, показанных в настоящем описании. Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть представлены в виде рацемических смесей, диастереомерных смесей, энантиомерно обогащенных смесей, диастереомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно или диастереомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
В тех случаях, когда стереохимия хирального углеродного центра в соединениях по настоящему изобретению не обозначена в названии соединения или в представленной химической структуре, следует понимать, что соединение представлено в виде смеси энантиомеров или диастереомеров. Понятно, что специалист в данной области может получить (R) или (S) изомер любой стереоизомерной смеси соединений, описанных в настоящем изобретении, с использованием методов разделения, указанных в настоящем описании, или с использованием других стандартных методов разделения.
Индивидуальные стереоизомеры соединений, описанных в настоящем изобретении, могут разделяться (или смеси стереоизомеров могут обогащаться) с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Например, такое разделение может осуществляться: (1) посредством образования диастереомерных солей, комплексов или других производных; (2) посредством селективной реакции со стереоизомер-специфическим реагентом, например посредством ферментативного окисления или восстановления; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния, с присоединенным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту в данной области будет понятно, что когда желаемый стереоизомер преобразуется в другую химическую структуру с помощью одного из методов разделения, описанных выше, необходима еще одна стадия для высвобождения желаемой формы. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы асимметричным синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или превращением одного энантиомера в другой с помощью асимметрической трансформации.
Альтернативные определения различных групп и групп заместителей формул (I), (II) и/или (III), представленных в описании, предназначены для конкретного описания каждого вида соединений, описанных в настоящем изобретении, по отдельности, а также групп одного или нескольких видов соединений. Область настоящего изобретения включает в себя любую комбинацию определений этих групп и групп заместителей. Соединениями по настоящему изобретению являются только те соединения, которые рассматриваются как химически стабильные, что будет понятно специалисту в данной области техники.
Термины соединение(я) изобретения или соединение(я) по настоящему изобретению означают соединение формул(формул) (I), (II) и/или (III), которые определены в настоящем описании, в любой форме, то есть в форме любой соли или в несолевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания или в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли) и в любой физической форме (например, в нетвердых формах (например, в жидкой или полутвердой формах), а также твердых формах (например, аморфных или кристаллических формах, конкретных полиморфных формах, сольватированных формах, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и гемигидраты))), а также в виде смесей различных форм.
Соответственно, настоящее изобретения включает соединения формул (I), (II) и (III), которые определены в описании, в любой солевой или несолевой форме и в их любой физической форме, а также смеси различных форм. Хотя такие соединения включены в объем настоящего изобретения, должно быть понятно, что соединения формулы (I), (II) и (III), которые определены в настоящем описании, в любой солевой или несолевой форме, а также в их любой физической форме могут обладать активностями различных уровней, биодоступностью различных уровней и различными технологическими свойствами с точки зрения получения препаратов.
В вариантах осуществления соединений формулы (I), (II) и (III) R1 представляет собой (0.'|-0.'4)алкокси-СН2-, фенил(С1-С4)алкокси-СН2- или замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С2-С4)алкинильную, (С3-С6)циклоалкильную, (С3-С6)циклоалкил- (С1-С4)алкильную группу или замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С3-С6)циклоалкильная, (С3-С6)циклоалкилалкильнаяили 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси-СО-, (С1-С4)алкилМНСО-, ((С1-С4)алкил) ((С1-С4)алкил)МСО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-СО-, необязательно замещенно- 10 036452 го фенил^О2-. необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-CO- и необязательно замещенногой 9-10-членного гетероарил-CO-, где необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный фенил-CO-, необязательно замещенный фенил^О2-, необязательно замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (C1С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6членного гетероциклоалкила; или указанная замещенная (С2-С4)алкинильная, (С4-С6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 9членной гетероарильной группой, где указанная (енильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-.
В вариантах осуществления соединений формулы (I), (II) и (III) R1 представляет собой (С1-С4)алкокси-СН2-, фенил(С1-С4)алкокси-СН2- или замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С2-С4)алкинильную, (С3-С6)циклоалкильную, (С3-С6)циклоалкил- (С1-С4)алкильную группу или замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С3-С6)циклоалкильная или (С3-С6)циклоалкилалкильная- группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; или где указанная замещенная 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси-СО-, (С1-С4)алкилХНСО-, ((С1-С4)алкил) ((С1-С4)алкил) ЫСО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-СО-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-СО- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-СО-, где указанный необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенный (С3С6)циклоалкил- (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный фенил-СО-, необязательно замещенный фенил^О2-, необязательно замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный 5-6членный гетероарил-СО- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-СО- необязательно является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, и где указанная замещенная 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является необязательно дополнительно замещенной галогеном или (С1-С4)алкилом; или указанная замещенная (С2-С4)алкинильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 9-членной гетероарильной группой, где указанная фенильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-, и где указанная замещенная 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является необязательно дополнительно замещенной галогеном или (С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную или незамещенную (С2-С6)алкильную, (С4-С6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную- или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанная замещенная (С2-С6)алкильная, (С4-С6)циклоалкильная, (С4-С6)циклоалкилалкильнаяили 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО- и необязательно замещенного 5-6членного гетероарил-СО-, где указанный необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-СОявляется необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-, или указанная замещенная (С4-С6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-.
В одном варианте соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой (С1-С4)алкокси-СН2-,
- 11 036452 фенил(С1-С4)алкокси-СН2-. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой метоксиметил- или бензилоксиметил-.
В одном варианте осуществления соединения формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой незамещенную (С3-С6)алкильную группу. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой изопропил, трет-бутил, 2-метил-бутан-1-ил или 2,3-диметилбутан-1-ил. В выбранных вариантах осуществления R1 представляет собой трет-бутил.
В других вариантах осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную (С2-С6)алкильную группу, которая замещена циано, гидроксильной, (С1-С4)алкокси или ((бензилокси)карбонил)аминогруппой. В других вариантах осуществления R1 представляет собой (С2-С5)алкильную группу, которая замещена циано, гидроксильной, (С1-С4)алкокси или ((бензилокси)карбонил)аминогруппой. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой 1-циано-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, ((бензилокси)карбонил)аминоэтил- или 3-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.
В других вариантах осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную (С2-Сб)алкнльную группу, которая замещена гидроксильной или ((бензилокси)карбонил)аминогруппой. В других вариантах осуществления R1 представляет собой (С2-С5)алкильную группу, которая замещена гидроксильной или ((бензилокси)карбонил)аминогруппой. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой ((бензилокси)карбонил)аминоэтил- или 3-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.
В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенный (С2-С4)алкинил, который замещен фенилом. В конкретном варианте осуществления R1 представляет фенилэтинил-.
В других вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную или незамещенную (C4С6)циклоалкильную или (С4-С6)циклоалкилалкильную- группу. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенную (С4-С6)циклоалкильную или (С4-С6)циклоалкилалкильную- группу. В более точно определенных вариантах осуществления R1 представляет циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклопентилметил.
В других вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную (C3-C6)циклоалкильную или (C3-C6)циклоалкилалкильную- группу, которая замещена (С1-С4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом или циано. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет 1-(метил)циклопроп-1-ил, 1(трифторметил)циклопроп-1-ил, 1-(циано)циклопроп-1-ил или 1-(циано)циклопент-1-ил.
В других вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную или незамещенную 5-6членную гетероциклоалкильную группу. В других вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом.
В одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой необязательно замещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа содержит один атом кислорода. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой незамещенный тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил. Более конкретно, R1 представляет собой тетрагидропиран-3-ил (тетрагидро-2H-пиран-3-ил) или тетрагидропиран-4-ил (тетрагидро-2H-пиран-4-ил).
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа содержит один атом азота. В данном варианте осуществления R1 представляет собой замещенную пиперидинильную группу. В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную пиперидинильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом.
В еще одном варианте осуществления, когда R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа является замещенной заместителем, выбранным из (Ц-С^алкил-СО-, галоген(C1-C4)алкил-CO-, циано(C1-C4)алкил-CO-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (Ц-С^алкилХНСО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил(С1С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенный (С3-С6)циклоалкил (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный фенил-CO-, необязательно замещенный фенил^О2-, необязательно замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
В другом варианте осуществления, когда R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, тогда гетероциклоалкильная группа является замещенной заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкилCO-, (С1-С4)алкокси- (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкилМНСО-, необязательно замещенного (С3-С6)цикло- 12 036452 алкил-CO-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенилАО2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкилCO-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и необязательно замещенного 9-10членный гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил-CO-, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил- (C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенный фенил-CO-, необязательно замещенный фенил-SO2-, необязательно замещенный фенил(C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарилCO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкил-CO-, (C3-C6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
В другом варианте осуществления, когда R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), тогда гетероциклоалкильная группа является замещенной заместителем, выбранным из (C1-C4)алкил-CO-, галоген(С1-С4)алкил-СО- и замещенного 5-членного гетероарил-CO-, где замещенный 5-членный гетероарилCO- замещен (С1-С4)алкилом, (C1-C4)алкил-CO- или галоген(C1-C2)алкил-CO-.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа является замещенной заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С|С4)алкил-СО-, циано(C1-C4)алкил-CO-, (С1-С4)алкокси- (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкилКНСО-, (C3С6)циклоалкил-СО-, (С3-С6)циклоалкил (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, феhh.i-SO2-. фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и 9членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный фенил-CO- или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где гетероциклоалкильная группа замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси-(С1С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкилМНСО-, (С3-С6)циклоалкил-СО-, (С3-С6)циклоалкил- (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, фенилАО2-, фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6 членного гетероарил-CO- и 9-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный фенил-CO- или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6членного гетероциклоалкила.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СОи замещенного 5-членного гетероарил-CO-, и где замещенный 5-членный гетероарил-СО-замещен (C1С4)алкилом.
В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу. В данном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкилCO-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкилМНСО-, (С3-С6)циклоалкил-СО-, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, фенилАО2-, фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и 9-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный фенил-CO- или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом. В данном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, циано(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкилКНСО-, (С3-С6)циклоалкил-СО-, (С3-С6)циклоалкил- (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, фенилАО2-, фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и 9-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный фенил-CO- или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилCO-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила,
- 13 036452 где замещенная пиперидин-4-ильная группа дополнительно замещена галогеном или (С1-С4)алкилом.
В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу. В данном варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен заместителем, выбранным из (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкил-CO- и замещенного 5членного гетероарил-CO-, где указанный замещенный 5-членный гетероарил-CO- замещен (C1С4)алкилом.
В еще одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещена CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO-, (CH^CHCO-, -COCH2CN, CH3OCH2CO-, CF3CO-, CH3CH2NHCO-, циклопропил-CO-, циклобутил-CO-, циклопентил-CO-, циклогексил-CO-, циклогексил-CH2CO-, пиридин-2-ил-СО-, пиридин-З-ил-СО-, пиридин-4-ил-СО-, 5-хлорпиридин-2-ил-СО-, 5-фтор-пиридин-2-ил-СО-, 6-хлорпиридин-2-ил-СО-, 6хлорпиридин-З-ил-CO-, 4-метилпиридин-2-ил-СО-, 6-метилпиридин-2-ил-СО-, пиримидин-2-илом, фенил-CO-, фенил^О2-, 4-хлорфенил-СО-, 4-фторфенил-СО-, 4-метоксифенил-СО-, 4-цианофенил-СО-, 2,4-дифторфенил-СО-, 3,5-дифторфенил-СО-, бензил-CO-, тиазол-2-ил-СО-, тиазол-4-ил-СО-, тиазол-5ил-CO-, изотиазол-З-ил-СО-, изотиазол-4-ил-СО-, изотиазол-5-ил-СО-, оксазол-2-ил-СО-, оксазол-4-илCO-, оксазол-5-ил-СО-, изоксазол-5-ил-СО-, 1-метил- Ш-имидазол-2-ил-СО-, 1-метил-Ш-пиррол-2-илCO-, 1-метил-Ш-пиразол-З-ил-СО-, 1-метил-Ш-пиразол-4-ил-СО-, 1-метил-Ш-пиразол-5-ил-СО-, 3метил-Ш-пиразол-5-ил-СО-, 2-метилоксазол-4-ил-СО-, 2-метилоксазол-5-ил-СО-, 5-метилизоксазол-3ил-CO-, 5-метилизоксазол-4-ил-СО-, 5-метилтиен-2-ил-СО-(5-метилтиофен-2-ил-СО-), 1-метил-Ш-имидазол-4-ил-СО-, 2-метилтиазол-4-ил-СО-, 2-метилтиазол-5-ил-СО-, 4-метилтиазол-2-ил-СО-, 5-метилтиазол-2-ил-СО-, 2,4-диметилтиазол-5-ил-СО-, Ш-пиразол-4-ил-СО-, Ш-пиразол-З-ил-CO-, 1H-1,2,3триазол-4-ил-СО-, Ш-1,2,5-тиадиазол-3-ил-СО-, Ш-1,2,3-тиадиазол-5-ил-СО-, бензоЩтиазол-2-ил-СО-, бензоЩизоксазол-З-ил-CO-, бензоЩ|[1.2.3|триазол-6-ил-СО-. 1Н-индол-2-ил-СО-, 1Н-индол-З-ил-СО-, Ш-индазол-6-ил-СО-Ш-индазол-6-ил-СО-, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил-СО-, 5-циклопропилизоксазол-3-илом или 4-морфолинофенилом.
В частности, R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по атому N указанными выше заместителями.
В еще одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещена группами CH3CO-, CF3CO- или 1-метил-Шпиррол-2-ил-СО-. В частности, R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по атому N заместителями CH3CO-, CF3CO- или 1-метил-Ш-пиррол-2-ил-СО-. В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой пиперидин-4-ильную группу, замещенную группой CH3CO-. Соответственно, в конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой 1-(ацетил)пиперидин-4-ил, 1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил или 1-(1-метил-Ш-пирролил-2-карбонил)пиперидин-4-ил. В других конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой 1-(ацетил)пиперидин-4ил. В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой пиперидин-4-ильную группу, замещенную метилом или фтором и дополнительно замещенную группой CH3COили фенил-CO-.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III), когда R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном или (С1-С4)алкильным заместителем и дополнительно замещен необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, где необязательно замещенная фенильная, 6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С3)алкила и галоген(С1 -С3)алкил-СО-.
В другом варианте осуществления соединений формулы (I), (II) и (III), когда R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), гетероциклоалкильная группа (замещенная пиперидинильная группа) замещена необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, где необязательно замещенная фенильная, 6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С3)алкила и галоген(С1-С3)алкил-СО-.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной галогеном или (С1-С4)алкильным заместителем и дополнительно замещена необязательно замещенной фенильной, 6-членной гетероарильной или 9-членной гетероарильной группой, где необязательно замещенная фенильная, 6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой заме- 14 036452 щенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенной фенильной,
6-членной гетероарильной или 9-членной гетероарильной группой, где необязательно замещенная фенильная, 6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа необязательно замещена галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(C1-C4)aлкилом.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа является необязательно замещеной галогеном или (С1-С4)алкильным заместителем и дополнительно замещена незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, или незамещенным 9членным гетероарилом, где замещенная 6-членная гетероарильная группа замещена галогеном, (C1 -С4)алкилом, галоген(С1 -С4)алкилом.
В другом варианте осуществления соединений формулы (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную 6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один атом азота (замещенную пиперидинильную группу), где гетероциклоалкильная группа замещена незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, или незамещенным 9-членным гетероарилом, где замещенная 6-членная гетероарильная группа замещена галогеном, (C1С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен галогеном или (С1-С4)алкилом и дополнительно замещен незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, или незамещенным 9-членным гетероарилом, где замещенная 6-членная гетероарильная группа замещена галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, или незамещенным 9-членным гетероарилом, где замещенная 6-членная гетероарильная группа замещена галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1 -С4)алкилом.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен незамещенным фенилом или 9-членным гетероарилом.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен галогеном или (С1-С4)алкилом и дополнительно замещен замещенным или незамещенным 6членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, где указанный замещенный 6-членный гетероарил замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен замещенным или незамещенным 6-членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота, где указанный замещенный 6-членный гетероарил замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1 -С4)алкилом.
В одном варианте соединений формулы (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещен галогеном или (С1-С4)алкилом и дополнительно замещена незамещенным фенилом или бензоксазолилом или необязательно замещенным пиридилом или пиримидинилом, который необязательно замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом, в частности фтором, метилом или трифторметилом.
В одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещена незамещенным фенилом или бензоксазолилом или необязательно замещенным пиридилом или пиримидинилом, который необязательно замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом, в частности фтором, метилом или трифтор метилом.
В более конкретных вариантах осуществления R1 представляет 1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(5фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 4-фтор-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 4-метил-1-(5фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил (или 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил), 1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 4-метил-1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(фенил)пиперидин-4-ил, 1(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(бензоЩоксазол-2-ил)пиперидин-4-ил или 5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил.
В других более конкретных вариантах осуществления R1 представляет 1-(5-метилпиримидин-2ил)пиперидин-4-ил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(фенил)пиперидин-4ил, 1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил, 1-(бензоЩоксазол-2-ил)пиперидин-4-ил или 5-((трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил.
В одном варианте осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой незамещенный индолил; в частности, R1 представляет собой индолил-2-ил.
В другом варианте осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой незамещенный
- 15 036452 фенил. В других вариантах осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой замещенный фенил, где фенил замещен (C1-C4)алкильной группой; в частности, R1 представляет собой 3-метилфенил (м-толил) или 4-метилфенил (п-толил).
В других вариантах осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой замещенный 5членный гетероарил, который замещен (C1-C4)алкильной группой. В другом варианте осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой незамещенный 5-членный гетероарил, в частности R1 представляет собой тиен-2-ил.
В одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, ^^^иклоалкильную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членнуб гетероарильную, 9-членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкuльная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная, 9-членная гетероарильная, 9-10-членная карбоциклическая арильная или 9-10-членная гетероциклическая арильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (C3-C6)циклоалкuльную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкильная, 5-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (Q-C4^kokcu и циано.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (C3-C6)циклоалкuльную, 5-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6 членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкuльная, 5-членная кислородсодержащая гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (^-^алкокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенную фенильную, (С5-С6)циклоалкильную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную, 9членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу или замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, где указанный замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (^-^алкокси, галоген(C1-C4)алкокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенную фенильную, (C5^циклоалкильную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу; или замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, где указанный замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкил, галоген (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенную фенильную, (С5-С6)циклоалкильную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 6-членную гетероарильную, 9членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу или замещенный фенил или 6-членный гетероарил, где замещенный фенил или 6членный гетероарил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (^-^алкокси, галоген(C1-C4)алкокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенную фенильную, (С5-С6)циклоалкильную, 5-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, или замещенный фенил или 6-членный гетероарил, где замещенный фенил или 6-членный гетероарил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и циано.
В конкретных вариантах осуществления, когда R2 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил, 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота.
В одном варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой незамещенный фенил.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, который является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4^KOKCu, галоген(C1-C4)алкокси и циано. В выбранных вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, метила трифторметила метокси, дифторметокси и циано.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкuла, галоген(C1-C4)алкила, (^-^алкокси и циано. В выбранных вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями,
- 16 036452 независимо выбранными из хлора, фтора, метила, трифторметила, метокси и циано. В других выбранных вариантах осуществления R2 представляет собой замещенный фенил, где замещенный фенил замещен 1 или 2 галогеновыми заместителями, в частности 1 или 2 атомами фтора. В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный двумя атомами фтора.
В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2фтор-5-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил или 4-хлор-3фторфенил.
В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3цианофенил, 4-цианофенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил или 3фтор-4-метилфенил. В других конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой 3,5дифторфенил.
В одном варианте соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет незамещенный (С5-С6)циклоалкил, в частности циклопентил или циклогексил.
В одном варианте соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет незамещенный 5-6-членный кислородсодержащий гетероциклоалкил, в частности R2 представляет собой незамещенный 6-членный кислородсодержащий гетероциклоалкил, в частности тетрагидропиран-2-ил (тетрагидро-2H-пиран-2-ил).
В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенный 5-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой незамещенный оксазолил, в частности оксазол-4-ил.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероарил необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и (С1-С4)алкокси.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил или пиразинил, который является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила и (С1-С4)алкокси. В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил, который является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, галоген(С1С.'4)алкила и (С1-С4)алкокси.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил или пиразинил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, метила и метокси. В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный пиридинил, который является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, метила и метокси.
В конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 5метилпиридин-2-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил или 5-метилпиразин-2-ил.
В выбранных вариантах осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, в частности хлора, фтора, метила и метокси.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой необязательно замещенную 9-членную гетероарильную группу, в частности незамещенный индолил (1Н-индолил). В конкретных вариантах осуществления R2 представляет индол-4-ил, индол-5-ил или индол-6-ил.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой необязательно замещенную 9-10-членную карбоциклическую арильную группу, в частности незамещенный инданил (2,3-дигидроинденил). В конкретных вариантах осуществления R2 представляет 2,3-дигидро-1Нинден-5-ил.
В другом варианте осуществления соединений формул (I), (II) и (III) R2 представляет собой необязательно замещенную 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, в частности незамещенный дигидробензофуранил, бензо-1,3-диоксолил или дигидробензо[1,4]диоксинил. В конкретных вариантах осуществления R2 представляет 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензоЩ||1.3|диоксол-5-ил или 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил.
В выбраных вариантах осуществления соединений формулы (III) R3 представляет собой H. В других вариантах осуществления соединений формулы (III) R3 представляет собой метил. В других вариантах осуществления соединения формулы (III) R3 представляет собой галоген, в частности бром.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой незамещенную (С3-С6)алкильную группу; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или за
- 17 036452 мещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С.'|-С-|)алкила, галоген(C1-C4)алкила и (Q-СДалкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой трет-бутил; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению в формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой замещенную (С2-С5)алкильную группу, где указанный замещенный (С2-С5)алкил замещен гидроксильной или ((бензилокси)карбонил)аминогруппой; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой незамещенный тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен заместителем, выбранным из (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО- и замещенного 5-членного гетероарил-CO-, где указанный замещенный 5-членный гетероарил-CO- замещен (С1-С4)алкилом; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой замещенный пиперидин-4-ил, который замещен группой (С1-С4)алкил-СО-; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где замещенный фенил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительно варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III), где R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещена незамещенным фенилом или бензоксазолилом, или необязательно замещенный пиридил или пиримидинил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом; R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный пиридил, где замещенный фенил или замещенный пиридил является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; R3 представляет собой H; или к его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает соединения формул (I), (II) или (III) в форме свободного основания и в форме солей, например в форме фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II) или (III) в форме свободного основания. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формул (I), (II) или (III) в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. Следует также отметить, что в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям примеров в форме свободного основания. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям примеров в форме соли, в частности их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению включают следующие соединения, описанные в настоящем документе:
- 18 036452 (5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил) (1- (5метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил) (5-фенил-4,5-дигидро· 1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(5фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (S)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он,
1-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2· диметилпропан-1-он, (S) -1-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил) 2,2-диметилпропан-1-он, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-фенилпиперидин-4ил)метанон, (1-фенилпиперидин-4-ил)(5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон, циклогексил-(5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)метанон, циклопентил-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанон,
2-циклопентил-1-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)этанон,
1- (5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2метилпропан-1-он, циклогексил-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол·
- 19 036452
1-ил)метанон,
1-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,3диметилбутан-1-он, (5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (S)-(5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон,
2-метил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-он, циклобутил-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил) (тетрагидро-2Н-пиран3-ил)метанон,
2-метил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бутан-1-он, 2-циклопентил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)этанон,
2,З-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бутан-1он,
1-(5-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он, (S)-2,2-диметил-1-(5-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-ил)пропан-1-он,
1-(5-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-(6-метоксипиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(5-метилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он, (S)-2,2-диметил-1-(5-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-ил)пропан-1-он,
- 20 036452
2,2-диметил-1-(5-(6-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он, (S)-2,2-диметил-1-(5-(6-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н· пиразол-1-ил)пропан-1-он,
1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
1-(5-(З-фтор-4-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
1-(5-циклогексил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-циклогексил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-циклопентил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(п-толил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(оксазол-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(о-толил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он, (S)-2,2-диметил-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-он,
1-(5-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1- (5- (3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1- (5- (3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил) (5-(пиридин-3-ил)-4,5дигидро-1 Н-пиразол-1-ил) метанон,
- 21 036452
2,2-диметил-1-(5-(5-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он,
2,2-диметил-1-(5-(5-метилпиразин-2-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)пропан-1-он,
1-(5-(5-фтор-б-метилпиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)-2,2 диметилпропан-1-он,
1-(5-(5-хлорпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-(З-фтор-5-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
1-(5-(2-фтор-5-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропан-1-он,
4-(1-пивалоил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил,
3-(1-пивалоил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил,
1-(5-(ΙΗ-индол-б-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-(1Н-индол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-(1Н-индол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(5-(1Н-индол-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (S)-1-(5-(1Н-индол-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он, (1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-(пиридин-3-ил)4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, бензил-(2R)-Ι-OKCol-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)карбамат, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(пиримидин-2ил)пиперидин-4-ил)метанон, (S)-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(пиримидин-2ил)пиперидин-4-ил)метанон,
З-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он, (1-метил-1Н-пиррол-2-ил) (4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)метанон,
2,2,2-трифтор-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)этанон в форме свободного основания или в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. Типичные соединения по изобретению дополнительно включают следующие соединения:
- 22 036452 (S)-(1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-З(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (S)-(5-(5-фторпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1· (5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон,
1-(4-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол· 1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (S)-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-фенилпиперидин· 4-ил)метанон, (S)-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанон, (5-(6-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (5-(6-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (S)-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил) (5-(пиридин-3-ил)-4,5дигидро- 1Н-пиразол-1-ил)метанон, (S)-4-(1-пивалоил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1- 23 036452 (трифторметил)циклопропил)метанон,
2,2-диметил-З-оксо-З-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил,
2-метокси-2-метил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)пропан-1-он,
1- (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)циклопентанкарбонитрил, (3-метил-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(пиридин-2 ил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(З-метил-5-фенил4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-(5-метилпиразин-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (4-метил-1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-(5метилпиразин-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(циклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро 1Н-пиразол-1-ил)метанон,
1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)пропан-1-он,
2-метил-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1пиколиноилпиперидин-4-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(пиримидин-2карбонил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(4-морфолинобензоил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро 1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-хлорпиколиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон, (1-(6-метилпиколиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(6-хлорпиколиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро- 24 036452
1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(6-хлорникотиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-никотиноилпиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон, (1-(5-фторпиколиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон,
2-фенил-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (1-(4-метоксибензоил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(тиазол-2карбонил)пиперидин-4-ил)метанон, (5-циклопропилизоксазол-З-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил-)метанон, оксазол-4-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (2-метилоксазол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1 карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (2-метилтиазол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-(4-метилпиколиноил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро 1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-метилтиофен-2-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-(1Н-пиразол-4-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5- 25 036452 дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (2-метилтиазол-5-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, изотиазол-5-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (2-метилоксазол-5-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-метилизоксазол-З-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон,
2-(бензилокси)-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1Нпиразол-1-ил)этанон, (1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил) (5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон, (1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон,
4-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-карбонил)бензонитрил, (1-(1Н-пиразол-3-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
З-оксо-З-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил, (2,4-диметилтиазол-5-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол· 1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-(3,5-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(1Н-1,2,З-триазол-4-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(1,2,З-тиадиазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5· дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, бензо[d]тиазол-2-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанона, (1-(1Н-индазол-3-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н- 26 036452 пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-6-карбонил)пиперидин-4-ил)(5 фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(1Н-индазол-6-карбонил)пиперидин-4-ил) (5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон,
З-фенил-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он, бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, оксазол-5-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, оксазол-2-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (3-метил-1Н-пиразол-5-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол--1-карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-метилтиазол-2-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, изоксазол-5-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(тиазол-5карбонил)пиперидин-4-ил)метанон, изоксазол-3-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(тиазол-4карбонил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(1,2,5-тиадиазол-З-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5 дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, изотиазол-4-ил-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (4-метилтиазол-2-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (5-метилоксазол-4-ил)(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)метанон, (1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5- 27 036452 дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанон,
2-метокси-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
1- (4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)бутан-1-он, (1-бензоилпиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1· ил)метанон,
2-циклогексил-1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (1-бензоил-4-метилпиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)метанон,
1-(4-метил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (1-(1Н-индол-2-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(1Н-индол-3-карбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
1-(4-(5-(2,З-дигидробензофуран-5-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1-(4-(5-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол· 1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (5- (2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (5-(4-(дифторметокси)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1· (5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон, (5-(6-метилпиридин-З-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил) (1(оксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)метанон, (1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-(6-метилпиридин· 3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
4-(1-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-4,5дигидро -1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил, (4-фтор-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил- 28 036452
4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон, (1-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)(5-фенил4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон,
Ы-этил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-карбоксамид,
1-(3-бром-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-он,
1-(4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)этанон,
1-(4-(5-(4-(дифторметокси)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1- (4-(5-(2,3-дигидро[Ь] [1,4]диоксин-6-ил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (S)-1- (4-(5-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (S)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1- (4-(5-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (S)-1-(4-(5-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1- (4- (5-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (S)-1-(4-(5-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, ((1-метилциклопропил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)метанон,
1-(4-(5-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, (1-(4-(5-(4-хлор-З-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон,
1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1карбонил)циклопропанкарбонитрил, (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил) (1-(тиазол-2ил)пиперидин-4-ил)метанон в форме свободного основания или в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанону или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к (S)-1-(4-(5-(3,5дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанону. В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой кристаллическую форму (S)-1-(4-(5-(3,5дифторфенил)-4,5-дигидро- Ш-пиразол-1 -карбонил)пиперидин- 1-ил)этанона, характеризующуюся порошковой рентгенограммой (PXRD), которая представлена на фиг. 5.
Изобретение также включает в себя различные дейтерированные формы соединений формул (I), (II) и/или (III). Каждый доступный атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо замещен атомом дейтерия. Специалисту данной области техники будет понятно, как синтезировать дейтерированную форму соединений формулы (I), (II) и/или (III). Например, коммерчески доступные дейтерированные исходные вещества могут использоваться при получении дейтерированных аналогов соединений формул (I), (II) и/или (III), или они могут быть синтезированы с использованием стандартных методик, в которых применяются дейтерированные реагенты (например, восстановление с использованием алюммодейтерида лития или бородейтерида натрия или посредтвом реакции обмена металлгалоген с последующим гашением с помощью D2O или метано ла^3).
- 29 036452
Специалисту в данной области будет понятно, что сольваты (в частности, гидраты) соединений формул (I), (II) или (III), в том числе сольваты солей соединений формул (I), (II) или (III), могут образовываться при введении молекул растворителя в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации.
Область настоящего изобретения включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые и/или гидратные форма.
Когда представлено название раскрытого соединения или его соли или изображена его структура, следует представлять, что соединение или соль, включая их сольваты (в частности, гидраты), может существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в формах их смесей. Соединение, его соль или сольваты (в частности, гидраты) также могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических формах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Следует представлять, что название или структурное изображение раскрытого соединения или его сольватов (в частности, гидратов) также включае все их полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам твердого кристаллического состояния. Следовательно, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Обычно полиморфы различаются температурами плавления, ИК-спектрами и порошковыми рентгенограммами, которые могут использоваться для их идентификации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, посредством изменения или корректировки условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения.
Специалистам в данной области техники хорошо известно и понятно, что используемая аппаратура, а также влажность, температура, ориентация порошкообразных кристаллов и другие параметры, связанные с получением порошковой рентгенограммы (PXRD), могут вызвать некоторое изменение вида, интенсивности и положении линий на дифрактограмме. Специалист в данной области техники может определить, имеет ли образец кристаллического соединения ту или иную форму из известных форм сравнением их PXRD. Например, специалист в данной области может наложить PXRD исследуемого образца кристаллической формы на PXRD известной формы и исходя из опыта и знаний в данной области техники определить, соответствует ли структура образца с данной PXRD структуре с известной PXRD. Если PXRD образца, по существу, соответствует PXRD известной формы, форма образца может быть легко и точно определена как форма, идентичная известной кристаллической форме. Кроме того, специалист в данной области техники может определить, соответствует ли значение угла дифракции (выраженное в ° 2θ), полученного из PXRD, известному значению.
Например, PXRD образца может быть идентична PXRD, представленной на фиг. 5, или, более вероятно, она может быть несколько иной. Такая PXRD необязательно может показывать каждую линию дифрактограммы, представленной в настоящем описании, и/или может показывать небольшое изменение вида, интенсивности указанных линий или сдвиг в их положении, что является результом различий в условиях, при которых получены данные. Специалист в данной области может наложить PXRD образца кристаллической формы ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)этанона на PXRD, представленную на фиг. 5 и, используя опыт и знания в данной области техники, легко определить, соответствует ли, по существу, PXRD образца PXRD, представленной на фиг. 5. Если PXRD образца, по существу, соответствует PXRD, представленной на фиг. 5, форма образца может быть легко и точно определена как форма, аналогичная кристаллической форме ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона, описанного в настоящем изобретении. Аналогично, специалист в данной области техники может определить, находится ли данный угол дифракции (выраженный в ° 2θ), полученной PXRD дифрактограммы, примерно в том же положении, что и приведенное значение.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме (S)-1-(4(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона, PXRD которой, по существу, соответствует PXRD, представленной на фиг. 5.
Соли соединений формул (I), (II) и (III) благодаря возможности их применения в медицине предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать кислотно- или основно-аддитивные соли.
Термин фармацевтически приемлемые, когда используется в настоящем описании, означает соединение, которое подходит для фармацевтического применения. Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений формул (I), (II) и (III), которые подходят для применения в медицине, представляют собой соли и сольваты, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым.
Соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, включены в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формул (I), (II) и (III) и их солей и сольватов.
Соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения фор- 30 036452 мул (I), (II) и (III). Если основное соединение формул (I), (II) или (III) выделяют в виде соли, соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганическим или органическиме основанием, предпочтительно неорганическим или органическим основанием с большим значением pKa, чем значение pKa соединения в форме свободного основания. Аналогичным образом, если раскрытое соединение, содержащее группу карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, выделено в виде соли, соответствующая форма свободной кислоты этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганической или органической кислотой, предпочтительно неорганической или органической кислотой с меньшим значением pKa, чем значение pKa соединения в форме свободной кислоты. Настоящее изобретение также предоставляет превращение одной соли соединения по настоящему изобретению, например гидрохлоридной соли, в другую соль соединения по настоящему изобретению, например сульфатную соль.
Соли соединений формул (I), (II) и (III), содержащих основную аминую или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как обработка свободного основания кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают полученные таким образом ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, камфорат, камфор-сульфонат (камзилат), капрат (деканоит), капроит (гексаноит), каприлат (октаноат), карбонат, бикарбонат, циннамат, цитрат, цикламат, додецилсульфат (эстолат), этан-1,2-ди сульфонат (эдизилат), этансульфонат (эзилат), формиат, фумарат, галактарат (мукат), гентизат (2,5дигидроксибензоат), глюкогептонат (глюцептат), глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, глицерофосфорат, гликолят, гиппурат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, изобутират, лактат, лактобионат, лаурат, малеат, малат, малонат, манделат, метансульфонат (мезилат), нафталин-1,5-дисульфонат (нападизилат), нафталинсульфонат (напсилат), никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоит, фосфат, пропионат, пироглутамат, салицилат, себацит, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, птолуолсульфонат (тозилат), ундециленат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), 2-оксоглутарат, 4-ацетамидобензоат и 4-аминосалицилат.
Соли раскрытых соединений, содержащих группу карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, и включает в себя соли щелочных металлов (в частности, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (в частности, кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолины, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N.N'-дибензилэтилендиамин. 2гидроксиэтиламин, бис(2-гидроксиэтил)амин, три(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин, а также основных аминокислот, таких как лизин и аргинин.
Следует иметь в виду, что если соединение формулы (I), (II) или (III) содержит два или более основных фрагмента, стехиометрия образования соли может включать в себя 1, 2 или более эквивалентов кислоты. Такие соли должны содержать 1, 2 или более противоионов кислоты, например диацетатная или дигидрохлоридная соль.
Поскольку подразумевается, что соединения формул (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли предназначены для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждое из них предпочтительно предоставлено, по существу, в чистом виде, например по меньшей мере с 60% чистотой, более предпочтительно по меньшей мере с 75% чистотой и предпочтительно по меньшей мере с 85% чистотой, в особенности по меньшей мере с 98% чистотой (в % по массе из расчета на массу). Неочищенные препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях.
Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для лечения RIP1 киназаопосредованных заболеваний или расстройств. Такие RIP1 киназа-опосредованные заболевания или расстройства представляют собой заболевания или расстройства, которые опосредуются активацией RIP1 киназы и, как таковые, заболевания или расстройства, при которых ингибирование RIP1 киназы обеспечивает полезное действие.
В настоящем изобретении RIP1 киназа-опосредованные заболевания или расстройства представляют собой заболевания или расстройства, которые опосредуются активацией RIP1 киназы и, как таковые, заболевания или расстройства, при которых ингибирование RIP1 киназы обеспечивает полезное действие. Такими RIP1 киназа-опосредованными заболеваниями или расстройствами являются заболевания/расстройства, которые, вероятно, будут регулироваться, по меньшей мере частично, посредством запрограммированного некроза, апоптоза или продуцирования воспалительных цитокинов, и представляют собой, в частности, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, отслойку сетчатки (и дегенерацию сетчатки), пигментную дистрофию сетчатки, дегенерацию желтого пятна, панкреатит, атопический дерматит, артрит (включая ревматоидный артрит, спонди
- 31 036452 лоартрит, подагру, ювенильный идиопатический артрит (ювенильный идиопатический артрит с системным началом (systemic onset juvenile idiopathic arthritis - SoJIA)), псориатический артрит), системную красную волчанку (systemic lupus erythematosus - SLE), синдром Шегрена, системную склеродермию, антифосфолипидный синдром (anti-phospholipid syndrome - APS), васкулит, остеоартрит, поражение/заболевания печени (неалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных путей, первичный склерозирующий холангит (primary sclerosing cholangitis - PSC), ацетаминофеновую токсичность, гепатотоксичность), поражение/травму почек (нефрит, почечный трансплантант, хирургическую операцию, введение нефротоксических лекарственных средств, например цисплатина, острую почечную недостаточность (acute kidney injury - AKI)), глютеночувствительную целиакию, аутоиммунную идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura - аутоиммунная ITP), отторжение трансплантата (отторжение трансплантатов органов, тканей и клеток после трансплантации), ишемически-реперфузионное поражение паренхиматозных органов, сепсис, синдром системной воспалительной реакции (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), острое нарушение мозгового кровообращения (cerebrovascular accident - CVA, инсульт), инфаркт миокарда (myocardial infarction - MI), атеросклероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (amyotrophic lateral sclerosis - ALS), неонатальную гипоксическую травму головного мозга, ишемическое поражение головного мозга, черепно-мозговую травму, аллергические заболевания (включая астму и атопический дерматит), ожоги, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, гранулематоз Вегенера, легочный саркоидоз, болезнь Бехчета, синдром лихорадки, связанный с интерлейкин-1-превращающим ферментом (interleukin-1 converting enzyme - ICE, также известным как каспаза-1), хроническую обструктивную болезнь легких (chronic obstructive pulmonary disease - COPD), поражение, вызванное дымом сигарет, муковисцидоз, периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome - TRAPS), неопластическую опухоль, периодонтит, мутации NEMO (мутации гена, кодирующего незаменимый модулятор NF-каппа-B (также известный как IKK гамма или IKKG)), в частности синдром NEMO-дефицита, HOIL-1 дефицит ((также известный как RBCK1), дефицит гемм-окисленной IRP2 убиквитин-лигазы-1), синдром дефицита комплекса сборки линейной убиквитиновой цепи (linear ubiquitin chain assembly complex - LUBAC), гемобластомы и злокачественные новообразования паренхиматозных органов, бактериальные и вирусные инфекции (такие как грипп, стафилококковые и микобактериальные инфекции (туберкулез)), а также лизосомные болезни накопления (в частности, болезнь Гоше, включая GM2 ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления эфиров холестерина, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1 ганглиозидоз, муколипидоз, болезнь накопления свободной сиаловой кислоты раннего детского возраста, ювенильная недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, недостаточность лизосомной кислой липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозные расстройства, множественную сульфатазную недостаточность, болезнь Ниманна-Пика, восковидный липофусциноз нейронов, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Волмана), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, глаукому, повреждение спинного мозга, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, мезотелиому, меланому, острую печеночную недостаточность и радиационную защиту/подавление, слуховые расстройства, такие как потери слуха, вызванные шумом и лекарственными средствами, ассоциированными с ототоксичностью, такими как цисплатин, или для лечения клеток в условиях ex vivo для сохранения их жизнеспособности и функции.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть особенно полезны для лечения следующих RIP1 киназаопосредованных заболеваний или расстройств: воспалительная болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, отслойка сетчатки (и дегенерация сетчатки), пигментную дистрофию сетчатки, дегенерация желтого пятна, панкреатит, атопический дерматит, артрит (включая ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагру, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SoJIA), псориатический артрит), системная красная волчанка (SLE), синдром Шегрена, системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (APS), васкулит, остеоартрит, поражение/заболевания печени (неалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные заболевания печени и желчных путей, первичный склерозирующий холангит (PSC), ацетаминофеновая токсичность, гепатотоксичность), поражение/травма почек (нефрит, почечный трансплантант, хирургическая операция, передозировка нефротоксических лекарственных средств, например цисплатина, острая почечная недостаточность (AKI)), глютеночувствительная целиакия, аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), отторжение трансплантата (отторжение трансплантатов органов, тканей и клеток), ишемически-реперфузионное поражение паренхиматозных органов, сепсис, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), острое нарушение мозгового кровообращения (CVA, инсульт), инфаркт миокарда (IM), атеросклероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), неонатальная гипоксическая травма головного мозга, аллергические
- 32 036452 заболевания (включая астму и атопический дерматит), ожоги, рассеянный склероз, сахарный диабет типа I, гранулематоз Вегенера, легочный саркоидоз, болезнь Бехчета, синдром лихорадки, связанный с интерлейкин-1-превращающим ферментом (ICE, также известным как каспаза-1), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), поражение, вызванное димом сигарет, муковисцидоз, периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), неопластическая опухоль, периодонтит, мутации NEMO (мутации гена, кодирующего незаменимый модулятор NF-каппа-B (также известный как IKK гамма или IKKG)), в частности синдром HEMO-дефицита, HOIL-1 дефицит ((также известный как RBCK1), дефицит гемм-окисленной IRP2 убиквитин-лигазы-1), синдром дефицита комплекса сборки линейной убиквитиновой цепи (LUBAC), гемобластомы и злокачественные новообразования паренхиматозных органов, бактериальные и вирусные инфекции (такие, как грипп, стафилококковые и микобактериальные инфекции (туберкулез)), а также лизосомные болезни накопления (в частности, болезнь Гоше, включая GM2 ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления эфиров холестерина, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1 ганглиозидоз, муколипидоз, болезнь накопления свободной сиаловой кислоты раннего детского возраста, ювенильная недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, недостаточность лизосомной кислой липазы, метахроматическая лейкодистрофия, мукополисахаридозные расстройства, множественная сульфатазная недостаточность, болезнь Ниманна-Пика, восковидный липофусциноз нейронов, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Волмана), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, и/или для лечения клеток в условиях ex vivo для сохранения их жизнеспособности и функции.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть особенно полезны для лечения RIP1 киназаопосредованных заболеваний или расстройств, которые, вероятно, будут регулироваться, по меньшей мере частично, активностью киназы RIP1 и представляют собой, в частности, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, поражение, вызванное дымом сигарет, муковисцидоз, псориаз, отслоение и дегенерацию сетчатки, пигментную дистрофию сетчатки, дегенерацию желтого пятна, атопический дерматит, ожоговую травму, периодонтит, бактериальную или вирусную инфекцию (инфекции с патогеном, включая, но без ограничения, грипп, стафилококковую и/или микобактериальную инфекцию (туберкулез)), системную склеродермию (в частности, местное лечение участков загрубевшей и/или стянутой кожи) и/или ишемически-реперфузионное поражение паренхиматозных органов/отторжение трансплантата (в частности, местное лечение донорского органа (например, трансплантантов почек, печени, сердца и/или легких), инфузию органов реципиента), а также местное лечение кишечника.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть полезны для лечения глаукомы.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть особенно полезны для лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, мезотелиомы или меланомы.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть особенно полезны для лечения следующих RIP1 киназаопосредованных заболеваний или расстройств: ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) и псориаз.
Лечение вышеуказанных заболеваний/расстройств может касаться, более конкретно, уменьшения интенсивности симптомов поражения органов или ущерба, причиненного в результате указанных заболеваний/расстройств. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для уменьшения интенсивности симптомов повреждения тканей головного мозга или повреждений после ишемического повреждения головного мозга или травмы головного мозга, для облегчения интенсивности симптомов повреждения ткани сердца или повреждений после инфаркта миокарда, для облегчения интенсивности симптомов повреждения ткани головного мозга или повреждения, связанного с болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона, для уменьшения интенсивности симптомов поражения ткани печени или поражения, связанного с неалкогольным стеатогепатитом, алкогольным стеатогепатитом, аутоиммунным гепатитом, аутоиммунными заболеваниями печени и желчных путей и первичным склерозирующим холангитом или передозировкой ацетаминофена.
Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для уменьшения интенсивности симптомов поражения органов или повреждения, нанесенного в результате лучевой терапии, уменьшения интенсивности симптомов травмы спинномозговой ткани или повреждения спинного мозга или уменьшения интенсивности симптомов поражения ткани печени или поражения, связанного с острой печеночной недостаточностью. Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для уменьшения тяжести расстройств слуха, таких как потеря слуха, вызванная шумом, или расстройства слуха после введения ототоксических лекарственных средств или веществ, например цисплатина.
Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для уменьшения интенсив
- 33 036452 ности симптомов повреждения тканей паренхиматозных органов (в частности, почек, печени и сердца и/или легких) или повреждения после трансплантации или введения нефротоксических лекарственных средств или веществ, например цисплатина. Следует иметь в виду, что уменьшения интенсивности симптомов такого поражения ткани может быть достигнуто, когда это возможно, посредством предварительной обработки соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью; например посредством предварительной обработки пациента перед введением цисплатина или предварительной обработки какого-либо органа или реципиента органа перед хирургической операцией трансплантации. Уменьшение интенсивности симптомов такого повреждения ткани может быть достигнуто посредством обработки соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью во время хирургической операции трансплантации. Уменьшение интенсивности симптомов такого повреждения ткани также может быть достигнуто посредством кратковременного лечения пациента соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью после операции трансплантации.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть полезны для лечения отслойки сетчатки, дегенерации желтого пятна и пигментной дистрофии сетчатки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть полезны для лечения рассеянного склероза.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть полезны для лечения черепно-мозговой травмы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть полезны для лечения болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и болезни Ниманнана-Пика.
Лечение отслойки сетчатки, дегенерации сетчатки, пигментной дистрофии сетчатки, рассеянного склероза, черепно-мозговой травмы, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и болезни Ниманна-Пика может касаться, более конкретно, уменьшения интенсивности симптомов такого повреждения органов или поражения, сохряняющегося в результате этих заболеваний/расстройств. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для уменьшения интенсивности симптомов повреждения тканей головного мозга или поврежденных клеток при черепно-мозговой травме, для уменьшения интенсивности симптомов повреждения тканей головного мозга или повреждений, связанных с болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и болезнью Ниманна-Пика.
В другом варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть полезны для лечения отслойки сетчатки, дегенерации желтого пятна и пигментной дистрофии сетчатки и уменьшения интенсивности симптомов повреждения ткани головного мозга или повреждения головного мозга, поддерживающегося при рассеянном склерозе, черепно-мозговой травме, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе и болезни Ниманна-Пика.
Лечение RIP1-опосредованных болезненных состояний может быть достигнуто с использованием соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, в виде монотерапии или двойной или множественной комбинированной терапии, в частности для лечения рефракторных случаев, например в сочетании с другими противовоспалительными и/или противо-TNF лекарственными средствами, вводимыми в терапевтически эффективных количествах, которые известны в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими лекарственными средствами, например фармацевтически активными соединениями или биологическими продуктами (например, моноклональными антителами). Таким образом, комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением включает введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. Предпочтительно, методы комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента, в частности одного или двух других терапевтически активных агентов, точнее одного другого терапевтически активного агента.
Например, уменьшение интенсивности симптомов повреждения тканей может быть достигнуто посредством обработки соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним другим терапевтически активным вспомогательным агентом во время
- 34 036452 операции трансплантации. Уменьшение интенсивности симптомов повреждения ткани может быть также достигнуто посредством кратковременного лечения пациента соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним другим терапевтически активным вспомогательным агентом после операции трансплантации. Уменьшение интенсивности симптомов повреждения тканей в условиях ex vivo, т.е. сохранение тканей, органов и клеток в условиях ex vivo, также может быть достигнуто посредством кратковременной обработки тканей, органов и клеток соединением формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним другим вспомогательным тепевтически активным агентом до или во время операции трансплантации.
Соединение(я) по настоящему изобретению, в частности соединение(я) формулы (I), (II) или (III) или его(их) фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) терапевтически активный(е) агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности они могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(ий) по настоящему изобретению, в частности соединения(й) формулы (I), (II) или (III) или его(их) фармацевтически приемлемой соли, и другого(их) терапевтического(их) агента(ов) и задержки их введения относительно друг друга будут подбираться для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Таким образом, в еще одном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению, в частности соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль, и одного или нескольких других терапевтически активных агентов, в частности одного или двух других терапевтически активных агентов, точнее одного другого терапевтически активного агента. В одном аспекте предложена комбинация, содержащая ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Шпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, в частности с одним или двумя другими терапевтически активными агентами, точнее с одним другим терапевтически активным агентом.
Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения соединение по изобретению, в частности соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, в частности соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль, может использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами или включать в себя один или несколько других терапевтически активных агентов, например противовоспалительное средство и/или противоTNF средство.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат более одного соединения по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов, в частности один или два других терапевтически активных агента, точнее один другой терапевтически активный агент.
Соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться в сочетании с другими противовоспалительными агентами для любого из показаний, описанных выше, включая кортикостероиды для перорального или местного введения, противо-TNF агенты, препараты 5-аминосалициловой кислоты и мезаламина, гидроксихлорохин, тиопурины, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, ингибиторы кальциневрина, микофеноловую кислоту, ингибиторы mTOR, ингибиторы JAK, ингибиторы Syk, противовоспалительные биологические агенты, включая биологические средства против IL-6, биологические антитела против IL1, биологические антитела против IL17, антитела против CD22, биологические средства против интегрина, биологические средства против IFNa, биологические средства против CD20 или CD4 и другие ингибиторы цитокинов или биологические средства для рецепторов T-клеток или B-клеток или интерлейкинов.
При лечении CVA соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в сочетании с тромболитическим средством (таким как тканевый активатор плазминогена (TPA®), Activase®, Lanoteplase®, Reteplase®, Staphylokinase®, Streptokinase®, Tenecteplase®, Urokinase®), антикоагулянтом (таким как гепарин, кумадин, клопидрогель (Plavix®)), и ингибитором агрегации тромбоцитов (таким как дипиридамол (Persantine®), тиклопидин HCl (Ticlid®), эптифибатид (Integrillin®) и/или аспирин).
При лечении SIRS соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия (такими как вакомицин) или другой анти-MRSA терапией (цеферприм (Maxipime®), пиперациллином/тазобактамом (Zosyn®), карбапенем (имипенем, меропенем, дорипенем), хинолон (ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин и т.д.) и стероиды низких доз, такие как гидрокортизоны.
При лечении воспалительных заболеваний кишечника (в частности, болезни Крона и/или язвенного колита) соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с ведолизумабом (Entyvio®), аликафор- 35 036452 сеном или remestemcel-L (Prochymal®).
При лечении псориаза соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с иксекизумабом, тилдракизумабом (MK-3222) или секукинумабом (AIN457).
При лечении периодонтита соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с противомикробным средством (таким как хлоргексидин (Peridex®, PerioChip®, PerioGard® и т.д.)) или антибиотиком (таким как доксициклин (Vibrox®, Periostat®, Monodox®, Oracea®, Doryx® и т.д.) или миноциклин (Dynacin®, Minocin®, Arestin®, Dynacin® и т.д.)).
При лечении астмы соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с ингаляционным кортикостероидом (ICS), таким как флутиказона пропионат (Flovent®), флутиказона фуроат (Veramyst®/Avamys®), беклометазона дипропионат (QVAR®), будезонид (Pulmicort), тримцинолона ацетонид (Azmacort®), флунизолид (Aerobid®), мометазона фуроат (Asmanex® Twisthaler®) или циклесонид (Alvesco®), бета-агонистом длительного действия (LABA), таким как формотерола фумарат (Foradil®), сальметерола ксинафоат (Serevent®), индакатерол (Arcapta®Neohaler®); с комбинацией ICS и LABA (такой как флутиказона фуроат и вилантерол (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), с ингаляцией формоотерол/будесонид (Symbicort®), мометазона фуроат/дигидрат формотерола фумарата (Dulera®), беклометазона дипропионат/формотерол (Inuvair®), флутиказона пропионат/дигидрат формотерола фумарата (Flutiform®) и флутиказона пропионат/сальметерол (Advair®), бета-агонистом кратковременного действия ((short acting beta agonist - SABA), таким как салбутамол в форме сухого порошка для ингаляции, альбутерола сульфат (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, ингаляционный раствор AccuNeb®), левалбутерола тартрат (Xopenex® 3), антимускариновым средством, таким как ипратропия бромид (ATROVENT® HFA); антимускариновым средством в комбинации с бета-агонистом, таким как ипратропия бромид/альбутерол (Combivent® Respimat®); антагонистами мускарина длительного действия ((LAMA), такими как умеклидиния бромид (Incruse®) или тиотропия бромид (Spiriva®HandiHaler; комбинация LAMA и LABA, такая как умеклидиния бромид и вилантерол (Anoro®), модификатором лейкотриена (например, монтелукаст натрия (Singulair®), зафирлукаст (Accolate®) или зилеутон (Zyflo®), и антителом против IgE (таким как омализумаб (Xolair®)), метилксантиновым бронходилатором (таким как теофиллин (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), ингибитором тучных клеток (таким как кромолин натрия (Nasalcrom®) и недокромил натрия (Tilade®)).
Другие агенты, которые могут подходить для применения в комбинированной терапии при лечении астмы, включают ингибитор протеинтирозинкиназы (маситиниб), антагонист CRTH2/D-простаноидного рецептора (AMG 853), аэрозоль эпинефрина для ингаляции (E004), реслизумаб, VR506 (производства Vectura), лебрикизумаб (RG3637), комбинированный ингибитор фосфодиэстеразы (PDE)-3 и (PDE)-4 (RPL554).
При лечении COPD соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с LABA (таким как сальметерола ксинафоат (Serevent), аформотерола тартрат (Brovana®), формотерола фумарат в форме порошка для ингаляции (Foradil®), индактерола малеат (Arcapta® Neohaler®)), ингаляционным холинолитиком длительного действия (или антагонистом мускарина, таким как умеклидиний (Incruse Ellipta®), тиотропия бромид (Spiriva®) и аклидиния бромид (Tudorza® Pressair®), ингибитором фосфодиэстеразы (PDE-r) (таким как рофлумиласт, Daliresp®), комбинированными препаратами ICS/LABA (такими как флутиказона фуроат и вилантерол (Breo Ellipta®/Relvar Ellipta®), флутиказона пропионат/сальметерол (Advair®), будесонид/формотерол (Symbicort®), мометазон/формотерол (Dulera®) или флутиказона пропионат/дигидрат формотерола фумарата (Flutiform®)); антимускариновым средством, таким как ипратропия бромид (ATROVENT®)); антимускариновым средством в комбинации с бета-агонистом, таким как ипратропия бромид/альбутерол (Combivent® Respimat®); антимускариновым средством длительного действия, таким как умеклидиния бромид (Incruse®) или тиотропия бромид (Spiriva®); с комбинацией умеклидиний/вилантерол (Anoro Ellipta®); с комбинацией LAMA и LABA, такой как комбинация бромид умеклидиния и вилантерола (Anoro®).
Другие лекарственные средства, которые подходят для применения в комбинированной терапии при лечении COPD включают SCH527123 (антагонист CXCR2), гликопирролия бромид ((NVA237) Seebri®, Breezhaler®), гликопиррония бромид и индакатерола малеат ((QVA149) Ultibro®, Breezhaler®), гликопирролат и формотерола фумарат (PT003), индакатерола малеат (QVA149), олодатерол (Striverdi® Respimat®), тиотропий (Spiriva® )/олодатерол (Striverdi®, Respimat®) и аклидиний/формотерол в форме
- 36 036452 препарата для ингаляции.
В лечении микобактериальной инфекции (туберкулеза) соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с противомикобактериальным агентом (таким как изониазид (INH), этамбутол (Myambutol®), рифампицин (Rifadin®) и пиразинамид (PZA)), бактерицидным антибиотиком (таким как рифабутин (Mycobutin®) или рифапентин (Priftin®)), аминогликозидом (Capreomycin®), фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин), тиоамидом (этионамид), циклоспорином (Sandimmune®), парааминосалициловой кислорой (Paser®), циклосерином (Seromycin®), канамицином (Kantrex®), стрептомицином, виомицином, капреомицином (Capastat®)), бедаквилина фумаратом (Sirturo®), оксазолидиноном (Sutezolid®) или деламанидом (OPC-67683).
При лечении системной склеродермии соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с пероральным кортикостероидом (таким как преднизолон (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), иммунодепрессантом (таким как метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорин (Sandimmune®), антитимоцитарный глобулин (Atgam®), микофенолятмофетил (CellCept®), циклофосфамид (Cytoxan®), FK506 (такролимус), талидомид (Thalomid®), хлорамбуцил (Leukeran®), азатиоприн (Imuran®, Azasan®)), блокатором кальциевых каналов (таким как нифедипин (Procardia®, Adalat®) или никардипин (Cardene®), местным смягчающим средством (нитроглицерин в форме мази), ингибитором ACE (таким как лизиноприл (Zestril®, Prinivil®), дилтаизем (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), ингибитором обратного захвата серотонина, таким как флуоксетин (Prozac®)), ингибитором рецептора эндотелина-1 (таким как босентан (Tracleer®) или эпопростенол (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)) противофиброзным средством (таким как колхицины (Colcrys®), парааминобензойная кислота (PABA), диметилсульфоксид (KMSO) и D-пеницилламин (Cuprimine®, Depen®), интерферон-альфа и интерферон-гамма (INF-g)), ингибитором протонного насоса (таким как омепразол (Prilosec®), метоклопрамид (Reglan®), лансопразол (Prevacid®), эзомепразол (Nexium®), пантопразол (Protonix®), рабепразол (Aciphex®)) или иматинибом (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), белимумабом (Benlysta®), тоцилизумабом (Actema®).
При лечении муковисцидоза соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с усилителем трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) (ивакафтор (Kalydeco®)), муколитическим средством (таким как дорназа альфа (Pulmozyme®)), ферментами поджелудочной железы (такими как панкрелипаза (Creon®, Pancreaze®, Ultresa®, Zenpep®)), бронхолитическим средством (таким как альбутерол (AccuNeb®, ProAir®, Proventil HFA®, VoSpire ER®, Ventolin HFA®)), антибиотиком (например, для ингаляции, перорального или парентерального введения, таким как раствор тобрамицина для ингаляции (TOBI®, Bethkis®, TOBI Podhaler®), азтреонам для ингаляции (Azactam®, Cayston®), колистиметат натрий (Coly-Mycin®), цефалоспорины (моногидрат цефадроксила (Duricef®), цефазолин (Kefzol®), цефалексин (Keflex®), цефазолины (Ancef® и т.д.), фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин и т.д.), азитромицин (Zithromax®), гентамицин (Garamycin®), пиперациллин/тазобакам (Zosyn®), цефалексин (Keflex), цефтазидим (Fortaz, Tazicef), ципрофлоксин (Cipro XR, Proquin XR), триметоприм/сульфаметоксазол (Bactrim DS, Septra DS), хлорамфеникол)), с ивакфтором (Kalydeco®)/лумакафтор (VX-809), аталуреном (Translarna®) или с тиотропия бромидом (Spiriva® HandiHaler®) в качестве дополнения к стандартной терапии.
При лечении пигментной дистрофии сетчатки соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в сочетании с цилиарным нейротрофным фактором роста (NT-501-CNTF) или агентом переноса генов (UshStat®).
При лечении дегенерации желтого пятна соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с глазными инъекциями в стекловидное тело (афлиберцепт (Eylea®)) или с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (таким как ранибизумаб (Lucentis®) или пегаптаниб натрия (Macugen®)), мерцательным нейротрофическим фактором роста (NT501), iSONEP® или бевацизумабом (Avastin®).
При лечении гриппа соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться в комбинации с трехвалентной (IIV3) инактивированной вакциной против гриппа (такой как Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), четырехвалентной (IIV4) инактивированной вакциной против гриппа (такой как FluMist® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent), трехвалентной рекомбинатной вакциной гриппа (такой как FluBlok®), четырехвалентной живой аттенуированной вакциной против гриппа (такой как FluMist® Quadrivalent), противовирусным средством (таким как озельтамивир Tamiflu®, занамивир (Relenza®), ремантадин (Flumadine®) или амантадин (Symmetrel®)) или с Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel или VaxiGrip®.
- 37 036452
При лечении стафилококковой инфекции соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с антибиотиком (таким как β-лактама цефалоспорин (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, и т.д.), нафциллином (Unipen®), сульфаниламидом (сульфаметоксазол и триметоприм (Bacrim®, Septra®), сульфасалазин (Azulfidine®), ацетилсульфизоксазол (Gantrisin®) и т.д.) или с ванкомицином (Vancocin®)).
При лечении отторжения трансплантата соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с кортикостероидами высоких доз (такими как преднизон (Deltasone®), метилпреднизолон (SoluMedrol®) и т.д.), ингибитором кальциневрина (таким как циклоспорин (Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®), такролимус (Prograf®, Astragraf XL®)), ингибитором mTOR (таким как сиролимус (Rapamune®) или эверолимус (Afinitor®)), антипролиферативным средством (таким как азатиоприн (Imuran®, Azasan®), микофенолят мофетила (CellCept®) или микофенолят натрия (Myfortic®)), моноклональным антителом (таким как муромонаб-CD3 (Orthoclone OKT3®)), антагонистом рецептора интерлейкина-2 ((Basiliximab®, Simulect®), даклизумаб (Zenapax®) или ритуксимаб (Rituxan®)), поликлональным антителом против Tклеток (таким как антитело лошадиного антитимоцитарного гамма-глобулина (Atgam®) или антитело кроличьего антитимоцитарного глобулина (Thymoglobulin®)), антителом-антагонистом против CD40 (ASKP-1240), ингибитором JAK (ASP015K) или моноклональным мышиным антителом против TCR (TOL101).
При лечении атопического дерматита соединение, которое ингибирует RIP1 киназу, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может вводиться в комбинации с местным иммуномодулятором или ингибитором кальциневрина (таким как пимекролимус (Elidel®) или такролимус в форме мази (Protopic®)), кортикостероидом для местного применения (такими как гидрокортизон (Synacort®, Westcort®), бетаметазон (Diprolene®), флурандренолид (Cordan®), флутиказон (Cutivate®), триамцинолон (Kenalog®), флуоцинонид (Lidex®) и клобетазол (Temovate®)), кортикостероидом для перорального введения (таким как гидрокортизон (Cortef®), метилпреднизолон (Medrol®) или преднизолон (Pediapred®, Prelone®)), иммунодепрессантом (таким как циклоспорин (Neoral®) или интерферон гамма (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), антигистамином (для лечения зуда, таким как Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), антибиотиком (таким как производный пенициллина флуклоксациллин (Floxapen®) или диклоксациллин (Dynapen®), эритромицин (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm® и т.д.)), нестероидным иммунодепрессивным средством (таким как азатиоприн (Imuran®, Azasan ®), метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорин (Sandimmune®) или микофенолата мофетил (CellCept®)).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из тромболитического средства, активатора тканевого плазминогена, антикоагулянта и ингибитора агрегации тромбоцитов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из гепарина, кумадина, клопидрогеля, дипиридамола, тиклопидина HCl, эптифибатида и аспирина. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой нарушение мозгового кровообращения (инсульт).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из антибиотиков широкого спектра действия, терапевтических лекарственных средств против MRSA и стероидов низких доз. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из вакомицина, цефеприма, комбинации пиперациллина и тазобактама, имипенема, меропенема, дорипенема, ципрофлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, моксифлоксацина и гидрокортизона. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой является синдром системной воспалительной реакции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой аликафорсен или реместемцел-L (remestemcel-L). В одном варианте осуществления RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой болезнь Крона или язвенный колит.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой иксекизумаб или тилдракизумаб. В одном варианте осуществления RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой псориаз.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой бактерицидное средство или антибиотик. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент
- 38 036452 выбран из хлоргексидина, доксициклина и миноциклина. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой периодонтит.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из кортикостероида для ингаляции, бета-агониста длительного действия, комбинации кортикостероида для ингаляции и бета-агониста длительного действия, бета-агониста кратковременного действия, модификатора лейкотриена, антитела против IgE, метилксантинового бронходилатора, ингибитора тучных клеток и антагониста мускарина длительного действия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, будесонида, триамцинолона ацетонида, флунизолида, мометазона фуроата или циклесонида, формотерола фумарата, сальметерола ксинафоата, комбинации флутиказона фуроата и вилантерола, комбинации формотерола и будесонида для ингаляции, комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, комбинации флутиказона пропионата и сальметерола, альбутерола, сульфата, левалбутерола тартрата, комбинации ипратропия бромида и альбутерола, ипратропия бромида, монтелукаста натрия, зафирлукаста, зилеутона, омализумаба теофиллина, кромолина натрия, недокромила натрия и комбинации мометазона фуроата и дигидрата формотерола фумарата. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из ингибитора протеинтирозинкиназы, антагониста CRTH2/Dпростаноидного рецептора, эпинефрина для аэрозольной ингаляции, а также комбинированного ингибитора фосфодиэстеразы-3 и фосфодиэстеразы-4. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из маситиниба, AMG 853, индакатерола, E004, комбинации флутиказона фуроата и флутиказона пропионата, комбинации ванантерола и флутиказона фуроата, комбинации флутиказона пропионата и дегидрата формотерола фумарата, реслизумаба, сальбутамола, бромида тиотропия, комбинации формотерола и будесонида, флутиказона фуроата, VR506, лебрикизумаба и RPL554. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой астму.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из бета-агониста длительного действия, ингаляционного антихолинергического средства длительного действия или антагониста мускарина, ингибитора фосфодиэстеразы, комбинации кортикостероидов длительного действия для ингаляции, бета-агониста кратковременного действия и кортикостероида для ингаляции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из сальметерола ксинафоата, комбинации умеклидиния и вилантерола, умеклидиния, аформотерола тартрата, формотерола фумарата, индактерола малеата, комбинации флутиказона пропионата и дигидрата формотерола фумарата, тиотропия бромида, аклидиния бромида, рофлумиласта, комбинации флутиказона фуроата и вилантерола, комбинации флутиказона пропионата и сальметерола, комбинации будезонида и формотерола, комбинации мометазона и формотерола, комбинации ипратропия бромида и альбутерола сульфата, комбинации альбутерола и ипратропиума, ипратропия бромида, альбутерол сульфата, будесонида, флутиказона пропионата и беклометазона дипропионата. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из SCH527123, glycoprronum бромид, комбинации гликопиррония метила и индакатерола малеата, комбинации гликопирролата и формотерола фумарата, индакатерола малеата, олодатерола, тиотропия, олодатерола и комбинации аклидиния и формотерола. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой COPD.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой противомикобактериальное средство или бактерицидный антибиотик. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из изониазида, этамбутола, рифампина, пиразинамид, рифабутина, рифапентина, капреомицина, левофлоксацина, моксифлоксицина, офлоксацина, этионамида, циклосерина, канамицина, стрептомицина, виомицина, бедаквилина фумарата, PNU-100480 и деламанида. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой микобактериальную инфекцию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из кортикостероида для перорального введения, антитимоцитарного глобулина, талидомида, хлорамбуцила, блокатора кальциевых каналов, смягчающего средства для местного применения, ингибитора ACE, ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора рецептора эндотелина-1, протифиброзного средства, ингибитор протонного насоса или иматиниба, ARG201 и тоцилизумаба. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из преднизолона, антитимоцитарного глобулина, FK506 (такролимуса), талидомида, хлорамбуцила, нифедипина, никардипина, нитроглицерина в форме мази, лизинопри- 39 036452 ла, дилтиазема, флуоксетина, босентана, эпопростенола, колхицинов, парааминобензойной кислоты, диметилсульфоксида, D-пеницилламина, интерферона-альфа, интерферона-гамма (INF-g)), омепразола, метоклопрамида, лансопразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, иматиниба, ARG201 и тоцилизумаба. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой системную склеродермию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из усилителя трансмембранного регулятора муковисцидоза, муколитического средства, ферментов поджелудочной железы, бронхолитического средства, антибиотика или ивакфтора/лумакафтора, аталурена и тиопротия бромида. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из ивакфтора, дорназы альфа, панкрелипазы, альбутерола, тобрамицина, азтреонама, колистиметата натрия, моногидрата цефадроксила, цефазолина, цефалексина, цефазолина, моксифлоксацина, левофлоксацина, гемифлоксацина, азитромицина, гентамицина, пиперациллина/тазобакама, цефтазидима, ципрофлоксина (ciprofloxin), триметоприма/сульфаметоксазола, хлорамфеникола, или ивакфтора/лумакафтора, аталурена и тиопропия бромида. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой муковисцидоз.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой цилиарный нейротрофический фактор роста или агент переноса генов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент представляет собой HT-501-CNTF или агент переноса генов, кодирующий агент миозин VIIA (MY07A). В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой пигментную дистрофию сетчатки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из средства для глазных инъекций в стекловидное тело, ингибитора фактора роста эндотелия сосудов и средства цилиарного нейротрофического фактора роста. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из афиберцепта, ранибизумаба, пегаптаниба натрия, NT501, гуманизированного сфингомаба и бевацизумаба. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой дегенерацию желтого пятна.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из трехвалентной (IIV3) инактивированной вакцины против гриппа, четырехвалентной (IIV4) инактивированной вакцины против гриппа, трехвалентной рекомбинантной вакцины против гриппа, четырехвалентной живой аттенуированной вакцины против гриппа, противовирусного средства или инактивированная вакцины против гриппа. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из осельтамивира, занамивира, римантадина или амантадина. В одном варианте осуществления настоящего изобретения RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой грипп.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из бета-лактама, нафциллина, сульфаметоксазола (sulfamethoxazolem), триметоприма, сульфасалазина, ацетила, сульфизоксазола и ванкомицина. В одном варианте осуществления RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое модлежит лечению указанными агентами, представляет собой стафилококковую инфекцию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агента выбран из моноклонального антитела, поликлонального антитела против Tклеток, антитела лошадиного антитимоцитарного гамма-глобулинана, антитела кроличьего антитимоцитарного глобулина, антитела-антагониста против CD40, ингибитора JAK и мышиного моноклонального антитела против TCR. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из муромонаба-CD3, ASKP-1240, ASP015K и TOL101. В одном варианте осуществления RIP1 киназа-опосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой отторжение трансплантата.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из местного иммуномодулятора или ингибитора кальциневрина, кортикостероида для местного применения, кортикостероида для перорального введения, интерферона гамма, антигистамина или антибиотика. В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтически активный агент выбран из пимекролимуса, такролимуса, гидрокортизона, бетаметазона, флурандренолида, флутиказона, триамцинолона, флуоцинонида, клобетазола, гидрокортизона, метилпреднизолона, преднизолона, белка интерферонов альфа, рекомбинантного синтетиче- 40 036452 ского интерферона I типа, интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2Ь, гидроксизина, дифенгидрамина, флуклоксациллина, диклоксациллина и эритромицина. В одном варианте осуществления RIP1 киназаопосредованное заболевание или расстройство, которое подлежит лечению указанными агентами, представляет собой атопический дерматит.
Соответственно, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования RIP1 киназы, включающему контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования RIP1 киназы, включающий контактирование клетки с соединением формулы (II) или формулы (III) или его солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью. Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования RIP1 киназы, включающий контактирование клетки с соединением формулы (II) или (III) или его солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства (например, заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании), включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), или (III) или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, человеку, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства (такого как заболевание или расстройство, упомянутое в настоящем описании), включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном описании, или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, человеку, нуждающемуся в этом. В одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства (в частности, заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании), включающему введение терапевтически эффективного количества ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Шпиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства (в частности, заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании), включающий введение терапевтически эффективного количества ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанона человеку, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства (такого как заболевание или расстройство, упомянутое в настоящем описании). В частности, настоящее изобретение относится к соединению, описанному в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанону или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанону для применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании. Настоящее изобретение относится к соединению, описанному в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описаниии. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанону или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанону для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтически активного вещества. Точнее, настоящее изобретение относится к применению соединений, описанных в настоящем изобретении, для лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), (II) или (III) в качестве терапевтически активного терапевтического вещества для лечения человека, нуждающегося в этом, с RIP1 киназа-опосредованным заболеванием или расстройством, в частности заболеванием или расстройством, упомянутом в настоящем описании. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению (S)-1-(4-(5-(3,5- 41 036452 дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтически активного вещества для лечения RIP1 киназаопосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании. В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона в качестве терапевтически активного вещества для лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, в частности заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем описании.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I), (II) или (III) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, например заболевания и расстройства, упомянутого в настоящем описании. В частности, изобретение также относится к применению соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для применения в лечении RIR1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, такого как заболевания и расстройства, упомянутые в настоящем описании. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению (S)-1-(4-(5-(3,5дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для применения в лечении RIP1 киназаопосредованного заболевания или расстройства, такого как заболевания и расстройства, упомянутые в настоящем описании. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона в производстве лекарственного средства для применения в лечении RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, такого как заболевания и расстройства, упомянутые в настоящем описании.
Подразумевается, что термин терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффекта лечения, как определено в данном описании. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество заявленного в изобретении агента, которое при введении в организм человека, нуждающегося в этом, является достаточным для модуляции и/или ингибирования активности RIP1 киназы таким образом, что болезненное состояние, которое опосредовано этой активностью, снижается, улучшается или предотвращается. Количество данного соединения, которое будет соответствовать этому количеству, будет изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение (например, его активности (pIC50), эффективности (EC50) и периода биологического полураспада), болезненное состояние и его тяжесть, особенности пациента (например, возраст, размер и масса тела), нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено специалистом в данной области техники. Кроме того, длительность лечения, а также периодичность и время введения соединения (период времени между дозировками и время введения доз, например до/во время/после приема пищи) будут изменяться в зависимости от особенности организма млекопитающего, нуждающегося в лечении (например, массы тела), конкретного соединения и его свойств (например, фармакокинетических свойств), заболевания или расстройства и его тяжести и конкретной композиции и способа применения, но, тем не менее, могут быть определены специалистом в данной области техники.
Термин лечащий или лечение означает, по меньшей мере, ослабление симптомов заболевания или расстройства у пациента. Способы лечения для ослабления симптомов заболевания или расстройства включают применение соединений по настоящему изобретению любым традиционно приемлемым способом, например для предотвращения, замедления развития, профилактики, терапевтического лечения или излечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства, которое упомянуто выше.
Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим способом введения, включая системное и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение ингаляцией. Парентеральное введение относится к способам введения, отличным от энтерального, чрескожного введения или введения ингаляцией, и обычно представляет собой введение инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента вдыханием через рот или через носовые проходы. Местное введение включает в себя нанесение на кожу.
Соединения по изобретению можно вводить однократно или в соответствии со схемой применения, где определенное количество доз вводится через различные интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут вводиться один раз, два, три или четыре раза в день. Дозы могут вводиться до достижения желаемого терапевтического эффекта или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие схемы введения для соединения по настоящему изобретению зависят от фармакокинетических свойств данного соединения, таких как поглощение, распределение и период полураспада, которые могут быть определены специалистом в данной области техники. Кроме того, подходящие схемы введения соединения по настоящему изобретению, включая продолжительность таких схем, зависят от заболевания или расстройства, подлежащего лечению, тяжести
- 42 036452 заболевания или расстройства, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, подлежащего лечению, истории болезни пациента, подлежащего лечению, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и т.п. факторов, которые известны специалисту данной области техники. Специалисту в данном области техники также будет понятно, что подходящие схемы введения могут подлежать корректировке с учетом реакции отдельного пациента на схему введения или с течением времени по мере изменения индивидуальных потребностей пациента. Общие суточные дозы находятся в интервале от 1 до 2000 мг.
Для применения в терапии соединения по настоящему изобретению будут обычно, но не обязательно, вводиться в фармацевтическую композицию перед введением пациенту.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-ил)этанон и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин1-ил)этанон, PXRD дифрактограмма которого представлена на фиг. 5, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и по меньшей мере один другой терапевтически активный агент, в частности один или два других терапевтически активных агента, точнее один другой терапевтически активный агент. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и по меньшей мере один другой терапевтически активный агент, в частности один или два других терапевтически активных агента, точнее один другой терапевтически активный агент. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей (^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и по меньшей мере один другой терапевтически активный агент, в частности один или два других терапевтически активных агента, точнее один другой терапевтически активный агент. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллический (^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон, PXRD которого представлена на фиг. 5, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и по меньшей мере один другой терапевтически активный агент, в частности один или два других терапевтически активных агента, точнее один другой терапевтически активный агент.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и расфасованы в объемную форму, из которой эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть извлечено и введено пациенту, например, в виде порошков, сиропов и растворов для инъекций. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены и расфасованы в лекарственную форму стандартной дозы. Стандартная доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению (т.е. соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли). При получении лекарственной формы стандартной дозы фармацевтические композиции могут содержать от 1 мг до 1000 мг соединения по настоящему изобретению.
Как указано в описании, лекарственные формы стандартной дозы (фармацевтические композиции), содержащие от 1 до 1000 мг соединения по изобретению, могут вводиться один раз, два, три или четыре раза в день, предпочтительно один раз, два или три раза в день, более предпочтительно один или два раза в день, для лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент, когда используется в настоящем описании, означает материал, композицию или разбавитель, введенный в данную форму или консистенцию в композиции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, например во избежание взаимодействий, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые привели бы к фармацевтическим неприемлемым композициям. Кроме того, каждый эксципиент должен быть в достаточной степени чистым, чтобы быть фармацевтически приемлемым.
- 43 036452
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты, как правило, вводятся в лекарственную форму, подходящую для введения пациенту желаемым способом. Традиционные лекарственные формы, подходящие для применения с соединениями по настоящему изобретению, включает лекарственные формы, которые подходят (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, капли, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальные облатки; (2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) для местного применения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны для конкретной функции, которую они выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны по их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могу быть выбраны по их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны по их способности облегчать доставку или транспортировку соединения или соединений по настоящему изобретению после введения пациенту от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны на основе их способности повышать комплаентность пациента.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие виды эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, гранулирующие агенты, вещества для покрытий, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, вещества, маскирующие запах, красители, вещества, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, вещества, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько наполнителя присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Квалифицированные специалисты способны выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, существует целый ряд ресурсов, доступных специалистам в данной области, в которых подробно описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием способов и методов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые из методов, обычно используемых в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания кристаллического ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона, PXRD дифрактограмма которого представлена на фиг. 5, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципентами.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для местного применения, такой как крем, мазь, лосьон, паста или гель, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Основа липофильных препаратов, таких как безводные кремы и мази, обычно будет получена из жирных спиртов и также полиэтиленгликолей. Дополнительные компоненты включают спирты, неионогенные поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Основой для мази обычно будет масло или смесь масла и воска, например вазелин. Кроме того, в незначительным количествах будет включен антиоксидант. Поскольку композиции применяются местно, и эффективная доза может контролироваться общим количеством нанесенной композиции, процентное содержание активного ингредиента в композиции может изменяться в широких пределах. Подходящие концентрации находятся в интервале от 0,5 до 20%.
Местно применяемые гели также могут представлять собой вспениваемый суспензионный гель, содержащий соединение по настоящему изобретению в качестве активного агента, один или несколько за- 44 036452 густителей и, необязательно, диспергирующий/смачивающий агент, добавку для регулирования pH, поверхностно-активное вещество, пропеллент, антиоксидант, дополнительное пенообразующее вещество, хелатирующее/комплексообразующее вещество, растворитель, отдушку, краситель и консервант, где гель представляет собой водный раствор и образует однородную пену.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для местного применения, которую можно вводить ингаляцией, т.е. назальной и пероральной ингаляцией. Подходящие лекарственные формы для такого введения, такие как аэрозольный препарат или дозирующий ингалятор, могут быть получены в соответствии с обычными методиками. Назальные спреи могут быть получены с использованием водных или неводных носителей с использованием таких добавок, как загустители, буферные соли или кислота или щелочь для регулирования pH, добавки для регулирования изотоничности или антиоксиданты. Растворы для ингаляции распылением могут быть получены с помощью водного носителя с использованием таких добавок, как кислота или щелочь, буферные соли, добавки для регулирования изотоничности или бактерициды.
В препаратах для введения ингаляцией или в пенообразующем геле зачастую необходимо использование подходящего пропеллента.
Капсулы и картриджи, например из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены с использованием подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетки или капсулы, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать дезинтегрирующее вещество. Подходящие дезинтегрирующие вещества включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрийкарбоксиметилцеллюлозу. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать смазывающие вещества. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Примеры
Представленные далее примеры иллюстрируют изобретение. Данные примеры не предназначены для ограничения области настоящего изобретения, но скорее предоставляют руководство для специалиста в данной области для получения и применения соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Несмотря на то что описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без выделения их из сущности и объема настоящего изобретения.
Реакции, описанные в настоящем изобретении, применимы для получения соединений формул (I), (II) и (III), содержащих множество различных групп заместителей (например, R1, R2 и т.д.), как определено в настоящем описании. Специалисту в данной области будет понятно, что если конкретный заместитель не совместим со способами синтеза, описанными в настоящем изобретении, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитная группа может удаляться в подходящий момент последовательности реакций для получения желаемого промежуточного или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения и удаления защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники; их примеры можно найти в монографии Т. Greene и Р. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
Названия промежуточных и конечных соединений, описанных в настоящем изобретении, получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Pro V6.02, доступного от Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/), или программы названий в ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0 в рамках ChemBioDraw Ultra, доступной от CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com).
Специалистам в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях эти программы могут присвоить название таутомеру соединения, структура которого представлена на изображении. Следует иметь в виду, что любая ссылка на названное соединение или представленную структуру соединения включает все таутомеры таких соединений и любые смеси их таутомеров.
'H ЯМР спектры записаны в CDCl3 или ДМСОД на спектрометрах Bruker DPX 400, Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 или JEOL Delta при 400M Гц. В качестве внутреннего стандарта использовался
- 45 036452 тетраметилсилан или остаточный протонированный растворитель при 7,25 м.д. для CDC13 или 2,50 м.д.
для ДМСО-d^
Масс-спектр записаны на масс-спектрометре Waters ZQ с использованием альтернативного сканирования положительного и отрицательного режима ионизации электрораспылением. Напряжение на конусе: 20 или 5V.
ЖХ/МС - метод 1: ВЭЖХ проводят на колонке X-Select CSH C18 XP (2,5 мкм, 30 х 4,6 мм id) с элюированием 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), используя следующий градиент элюирования: 0-3 мин от 5 до 100% B, 3-4 мин 100% B, скорость истечения 1,8 мл/мин при 40°C.
ЖХ/МС - метод 2: анализ СВЭЖХ проводят на колонке Acquity UPLC CSH C18 (50 мм х 2,1 мм, id насадки 1,7 мкм) при 40°C, с элюированием 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель Б), используя следующий градиент элюирования: 0 мин 97%/3% (A/B), 1,5 мин 5%/95% (A/B), 1,9 мин. 5%/95% (A/B), 2 мин 97%/3% (A/B), скорость истечения 1 мл/мин, суммарный сигнал УФ-детектора с длиной волны от 210 до 350 нм.
ЖХ/МС - метод 3: анализ СВЭЖХ проводят на колонке CAcquity UPLC BEH C18 (50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мм) с элюированием 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), используя следующий градиент элюирования: 0-3,8 мин от 3 до 98% B, 3,8-4,5 мин 97% В, скорость истечения в интервале от 0,6 до 1 мл/мин, при температуре 35 или 40°C с интервалом сигнала УФ детектора от 210 до 350 нм.
ЖХ/МС - метод 4: анализ ВЭЖХ проводят на колонке XX-Bridge C-18 (150x4,6 мм, 3,5 мкм), элюируя подвижной фазой: A: 10 мМ ацетата аммония, и B: 100% ацетонитрил, используя следующий градиент элюирования-время/% В: 0/5, 1,5/5, 3/15, 7/55, 10/95, 15/95, 17/5, 20/5, скорость истечения 1,0 мл/мин, при 40°C. Разбавитель 70:30 (ацетонитрил:H2O).
ЖХ/МС - метод 5: анализ ВЭЖХ проводят на колонке X-Select CSH C18 XP (2,5 мкм, 30 х 4,6 мм id) с элюированием 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), используя следующую градиент элюирования: 0-4 мин от 0 до 50% B при скорости истечения 1,8 мл/мин при 40°C.
Анализ хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (СФХ) проводят на Chiralpak IC (4,6 х 250 мм) 5 мкм CO2, элюируя 40% модификатором от 0,5% DEA в метаноле, скорость истечения 3 мл/мин, при 30°C давлении 100 бар.
Метод аналитической хиральной ВЭЖХ 1: на AD-H используют колонку 4,6х150 мм, 50:50 ΕΏΗ^μήη с 0,1% изопропиламина при 254 нм, скорость истечения 1 мл/мин. Метод аналитической хиральной ВЭЖХ 2: CHIRALPAK IE 250х4,6 5 мкм, С7/этанол 70/30+0,1% ТФУК+0,3% TEA, 1,5 мл/мин, 40°C.
В представленных далее описаниях экспериментов могут использоваться следующие сокращения:
Аббревиатура Значение
2-МеТГФ 2-Meтилтетрагидрофуран
Водн. Водный
BINAP 2,2'-бис(Дифенилфосфино)-1,1'бинафталин
ВОС, tBOC,Boc трет-Бутоксикарбонил
уш. уширенный
Насыщенный водный раствор соли Насыщенный водный раствор хлорида натрия
СН2С12 или ДХМ Метиленхлорид или 1,2-дихлорметан
CH3CN или MeCN Ацетонитрил
СРМЕ Циклопентилметиловый эфир
CH3NH2 Метиламин
CS2CO3 Карбонат цезия
Су или СуН Циклогексан
Д день
DCE 1,2-дихлорэтан
DIBAL или DIBAL-H Гидрид диизобутиламмония
DIEA или DIPEA Диизопропилэтиламин
- 46 036452
DMAP 4-Диметиламинопиридин
ДМФА ЛДЛТ-диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
EDC 1-Этил-З-(3- диметиламинопропил)карбодиимид
Экв . Эквивалент
Et Этил
Et3N или TEA Триэтиламин
Et2O Диэтиловый этил
EtOH Этанол
EtOAc Этилацетат
4 . , час . час(ы)
HATU Гексафторфосфат О-(7- азабензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Ν',Νтетраметилурония
HCl Соляная кислота
i-Pr2NEt Аб,Я-диизопропилэтиламин
KOH Гидроксид калия
KOt-Bu трет-Бутоксид калия
ЖХМС Жидкостная хроматография-массспектроскопия
LiHDMS Гексаметилдисилазид лития
LiOH Гидроксид лития
Me Метил
МеОН или CH3OH Метанол
MgSO4 Сульфат магния
Мин . Минута(ы)
MnO2 Диоксид марганца
MC Масс-спектр
pw Микроволна
NaBH4 Борогидрид натрия
Na2CO3 Карбонат натрия
NaH Гидрид натрия
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
N^2 SO4 Сульфат натрия
n2h2 Гидразин
- 47 036452
NH4C1 Хлорид аммония
nh4oh Гидроксид аммония
NiCl2-6H2O Гексагидрат хлорида никеля (II)
NMP W-метил-2-пирролидон
o . n. В течение ночи
PCC Хлорхромат пиридиния
PdOAc2 Ацетат свинца
Ph Фенил
PPh3 Трифенилфосфин
POC13 Фосфорилхлорид
Pr Пропил
PyBROP Гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония
rbf Круглогорлая колба
rmor rxn mixture Реакционная смесь
K. τ . Комнатная температура
Насыщ. Насыщенный
sm или SM Исходное вещество
SOC12 Тионилхлорид
T3P Ангидрид пропилфосфоновой кислоты
TBAF Фторид трет-бутиламмония
T-BuOH трет-Бутанол
TEA Триэтиламин
ТФУК Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
тех Тонкослойная хроматография
tR или Rf Время удерживания
СВЭЖХ Сверхэффективная жидкостная хроматография
УФ Ультрафиолетовый
Получение 1.
-Метилникотинальдегид
Стадия 1. К раствору метил-5-метилникотината (2,37 г, 15,7 ммоль) в MeOH (50 мл) при комнатной температуре добавляют NaBH4 (3,31 г, 87,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, затем ее гасят осторожным добавлением Na2SO4-10H2O. Суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,85 г (97%) сырого (5-метилпиридин-3-ил)метанола, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки. MC(m/z) 124 (M+H+).
Стадия 2. MnO2 (46,2 г, 531 ммоль) добавляют к раствору (5-метилпиридин-3-ил)метанола в сухом ДХМ (75 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1,91 г (60%) 5-метилпиридин-3карбальдегида. Сырой продукт используют без дополнительной очистки. МС (m/z) 122 (M+H+).
Получение 2. Тетрагидро-2H-2-карбaльдегид (COCIfe, TEA, ДМСО, ДХМ ΥΑ^,οη -78Χ >
Η
ДМСО (690 мкл, 9,71 ммоль) в атмосфере инертного газа добавляют к охлажденному (-78°C) рас
- 48 036452 твору оксалилхлорида (410 мкл, 4,85 ммоль) в сухом CH2C12 (22 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют тетрагидропиран-2-метанол (500 мкл, 4,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°C. К смеси по каплям добавляют Et3N (3,1 мл, 22,3 ммоль) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После полного расходования спирта, которое контролируют с помощью ТСХ, реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH4Cl (водн.), смесь перемешивают в течение 5 мин и экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и фильтруют. Раствор сырого оксан-2-карбальдегида не концентрируют при пониженном давлении, чтобы избежать потери вследствие предполагаемой летучести продукта, и используют в виде раствора в следующей стадии.
Получение 3. (E)-3-(5-Метилпиразин-2-ил)проп-2-ен-1-ол % 1- Pd(OAc)2, PPh3, Cs2CO3 θ \\ MeCN/H2O, кипячение 0TBS 2. TBAF, ТГФ
MnO2, DCM -------*
H
Стадия 1. К 2-бром-5-метилпиразину (2 г, 11,6 ммоль) в MeCN/H2O 4/1 (40 мл) добавляют третбутилдиметил- {[(2E)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1 -ил]окси}силан (3,98 мл, 12,1 ммоль), Cs2CO3 (7,53 г, 23,1 ммоль), PPh3 (0,76 г, 2,9 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,13 г, 0,58 ммоль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником (внешняя температура ~100°C) в течение 1,5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и распределяют органическую смесь между водой и EtOAc. Водную фазу снова экстрагируют этилацетатом и промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Полученное сырое коричневое масло очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 340 Snap картридж, от 100% Cy до Cy/EtOAc 60/40), получая указанное в заголовке соединение (2,57 г, 84%). MC(m/z) 265 (M+H+).
Стадия 2. TBAF (1,0М в ТГФ, 12 мл, 12 ммоль) добавляют при 0°C к раствору 2-[(1В)-3-[(третбутилдиметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]-5-метилпиразина (2,57 г, 9,72 ммоль) в сухом ТГФ (24 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение часа, после чего гасят добавлением 2,63 г NaHCO3 в виде твердого вещества и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Суспензию филь труют и концентрируют при пониженном давлении с получением 7,99 г сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Biotage SP, картрдж 100 г, EtOAc/MeOH от 100:0 до 90:10) с получением 1,40 г (96%) (2E)-3-(5-метилпиразин-2-ил)проп-2-ен-1-ола. МС (m/z) 151 (M+H+).
Стадия 3. MnO2 (20,5 г, 236 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору (2E)-3-(5метилпиразин-2-ил)проп-2-ен-1-ола в сухом ДХМ (35 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 740 мг (54%) (2E)-3-(5-метилпиразин-2-ил)проп-2-еналя. Сырой продукт используют без дополнительной очистки. МС (m/z) 149 (M+H+).
Представленный ниже промежуточный продукт, используемый для получения соединений, указан ных в заглавии примеров, синтезируют в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
Получение 4. 5-Хлорникотинальдегид
К раствору (5-хлорпиридин-3-ил)метанола (292 мг, 2,03 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляют MnO2 (3,54 г, 40,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляют фильтрацией (промывают ДХМ) и раствор упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 0,9 ммоль, чистота: 85% по данным ЯМР, выделение: 44%). МС (m/z) 142, 144 (M+H+). Получение 5 (E)-3-(пиридин-3-ил)акрилальдегид
СН2СНСН2ОН, PdOAc2 t-BuoNCI, NaHCO3
ДМФА, ДМСО
К перемешиваемому раствору 3-йодпиридина (5 г, 24,39 ммоль) в ДМФА (25 мл) и ДМСО (25 мл) добавляют аллиловый спирт (1,91 мл, 29,3 ммоль), PdOAc2 (1,095 г, 4,88 ммоль), хлорид тетрабутилам
- 49 036452 мония (7,22 г, 24,39 ммоль) и NaHCO3 (5,12 г, 61,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 16 ч в атмосфере кислорода. ТСХ показывает завершение реакции, после чего полученную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывая EtOAc (100 мл). Фильтрат разбавляют водой (150 мл) и EtOAc (100 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, чистота 73%, выход 22%). МС (m/z) 134 (M+H+).
Получение 6. (E)-3-(5-Фторпиридин-3-ил)акрилальдегид
Раствор 3-бром-5-фторпиридина (5,0 г, 28,4 ммоль), катализатора Германна (Herrmann) (0,533 г, 0,568 ммоль) и ацетата натрия (2,56 г, 31,3 ммоль) в NMP (60 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в герметично закрытой пробирке, затем дегазируют азотом в течение 10 мин и к полученной смеси добавляют раствор акрилальдегида (1,7 52 г, 31,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°C в течение 2 ч, после чего ТСХ показывает, что исходные вещества израсходованы. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (200 мл), экстрагируют ДХМ (100 мл) и органический слой концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10-30% EtOAc в гексане) с получением (Е)-3-(5-Фторпиридин-3-ил) акрилальдегида (2,0 г, 12,67 ммоль, выход 44,6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, что подтверждает спектральный анализ. МС (m/z) 152 (M+H+).
Получение 7. Метил-1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору метилпиперидин-4-карбоксилата (4,6 мл, 34,22 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиридина (1,5 г, 11,4 ммоль) в сухом толуоле (25 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (1,37 г, 14,25 ммоль), BINAP (212 мг, 0,34 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (104 мг, 0,114 ммоль). Смесь нагревают до 120°C и перемешивают при указанной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (30 мл) и EtOAc (20 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют (2х) EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, Cy/EtOAc, от 1/0 до 8/2) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 7,6 ммоль, чистота 97% (УФ а/а), выделение 66%). МС (m/z) 239 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для получения соединений, указанных в заголовках примеров, синтезируют в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
Получение 8. Метил-1-(оксазол-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору этилпиперидин-4-карбоксилата (15,3 г, 97 ммоль) в 2-МеТГФ (300 мл) при комнатной температуре добавляют оксазол-5-карбоновую кислоту (11,00 г, 97 ммоль), HATU (38,9 г, 102 ммоль) и Et3N (14,92 мл, 107 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого к смеси добавляют воду (500 мл) и экстрагируют EtOAc (2 х 300 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии [силикагель, CyH/(этилацетат-этанол 3:1), от 100/0 до 75/25] с получением указанного в заголовке соединения (23, 6 г, чистота >95% (ЖХМС), выделение 96%) в виде масла желтого цвета. ЖХМС (m/z) 253 (M+H)+, время удерживания: 1,68 мин, метод 1 20V.
Получение 9. 1-(5-Фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- 50 036452
2М раствор NaOH в воде (9,5 мл, 19 ммоль) добавляют к раствору метил-1-(5-фторпиридин-2ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,8 г, 7,6 ммоль) в ТГФ (19 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят реакцию добавлением 4М раствора HCl в 1,4диоксане (4,75 мл, 19 ммоль). Растворитель выпаривают, полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ/MeOH (9/1, 15 мл) и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 4,78 ммоль, чистота 100% (УФ а/а), выделение 64%) в виде порошка бледно-желтого цвета. МС (m/z) 225 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
Получение 10. Метил-1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору метилпиперидин-4-карбоксилата (0,8 г, 5,59 ммоль) в сухом MeOH (20 мл) добавляют 2хлорпиримидин (0,7 г, 6,14 ммоль) и DIPEA (2 мл, 11,18 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Растворители выпаривают и сырую смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, Cy/EtOAc, от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 1,13 ммоль, чистота 97% (УФ а/а), выделение 20%). МС (m/z) 222 (M+H+).
Получение 11. 1-Фенилпиперидин-4-карбонилхлорид
К раствору 1-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,436 ммоль) в ДХМ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота при 0°C по каплям в течение 5 мин добавляют SOCl2 (0,889 мл, 12,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0-25°C в течение 16 ч. ТСХ показывает, что исходные вещества израсходованы, после чего смесь концентрируют в вакууме (в атмосфере азота) с получением 1-фенилпиперидин-4-карбонилхлорида (520 мг, 2,325 ммоль, выход 95%), что подтверждает ТСХ, и полученный продукт используют в следующей стадии.
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указан ных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше. Тионилхлорид можно заменить оксалилхлоридом или реагентом Жосеза (Ghosez's reagent).
- 51 036452
Получение 12. (Е)-3-(6-Метоксипиридин-3-ил)акрилальдегид
Стадия 1. К раствору 6-метоксипиридин-3-карбальдегида (2 г, 14,6 ммоль) в сухом CH3CN (20 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (5,59 г, 16,06 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 40°C в течение ночи.
Растворитель выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью флэшхроматографии (диоксид кремния, Cy/EtOAc, от 9/1 до 0/1) с получением целевого соединения (3,01 г, 14,5 ммоль, чистота 100% (УФ а/а), выделение 99%). МС (m/z) 208 (M+H+).
Стадия 2. К раствору (E)-этил-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилата (3,01 г, 14,5 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) при -78°C по каплям добавляют 1М раствор DIBAL в толуоле (31,9 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при указанной температуре в течение 3 ч. К смеси при -78°C порциями добавляют Na2SO4x10H2O и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 30 мин, после чего ее оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией (промывают ДХМ) и фильтрат концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель,
Cy/EtOAc, от 8/2 до 4/6) с получением (E)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ола (2,09 ммоль, чистота 99% (УФ а/а), выделение 87%). МС (m/z) 166 (M+H+).
Стадия 3. К раствору (E)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ола (2,09 г, 12,7 ммоль)
ДХМ (25 мл) добавляют MnO2 (16,55 г, 190,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при г, 12,65 в сухом комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией (промывают ДХМ) и упаривают полученный фильтрат досуха с получением (E)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)акрилальдегида (1,9 г, 11,64 ммоль, чистота >99% (УФ а/а), выделение 92%). МС (m/z) 164 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
- 52 036452
NC
о,
Ph3P:
NC
NC н
оно
NMP, 110 °C
CH3CN °C
Получение 13. (Е)-4-(3-Оксопроп-1-ен-1-ил)бензонитрил
ОН
он nh2ohhci
Стадия 1. К 4-формилбензонитрилу (1 г, 7,63 ммоль) в сухом CH3CN (8 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (2,9 г, 8,39 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают 5% раствором NaHCO3, органический растворитель удаляют в вакууме с получением 3,9 г сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью Biotage System Flash (SNAP 100, от Cy 100% до Cy/EtOAc 7/3), фракции собирают с получением 1,64 г (107%) целевого соединения. МС (m/z) 202 (M+H+).
Стадия 2. Этил-(2E)-3-(4-цианофенил)проп-2-еноат (1,6 г, 7,95 ммоль) растворяют в 15 мл сухого толуола и охлаждают полученный раствор до -78°C. К полученному раствору по каплям в течение 40 мин добавляют раствор DIBAL (1М в толуоле, 22,3 мл, 22,26 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при указанной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нагревают до -30/20°C и гасят EtOAc (5 мл) и насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (сегнетовой соли) (30 мл) с последующим интенсивным перемешиванием в течение 30 мин. Водную фазу экстрагируют EtOAc, объединенные органические слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме с получением 612 мг смеси спирта и соответствующего альдегида. Смесь очищают с помощью флэшхроматографии (диоксид кремния, Cy/EtOAc, от 9/1 до 0/1) с получением смеси продуктов (419 мг, 2,63 ммоль, 33%). MC(m/z) 163 (альдегид) и 160 (нитрил) (M+H+).
Стадия 3. К раствору полученной в предыдущей стадии смеси (419 мг, 2,6 ммоль) в NMP (6 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (269 мг, 3,9 ммоль). Смесь перемешивают при 100°C в течение 1 ч, затем при 110°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na2SO4) и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, Cy/EtOAc, от 8/2 до 2/8) с получением целевого спирта (238 мг, 1,5 ммоль, чистота 73% (УФ а/а), выделение 57%), МС (m/z) 160 (M+H+).
Стадия 4. К раствору спирта (238 мг, 1,5 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляют MnO2 (1,95 г, 22,5 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Твердое вещество удаляют фильтрацией (промывают ДХМ) и упаривают фильтрат досуха с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, чистота 92% (УФ а/а), выделение 82%).
Представленный ниже промежуточный продукт, используемый для синтеза соединений, указанных в названии примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше.
- 53 036452
Получение 14. (Е)-3-(4-Хлорфенил)акрилальдегид
(Трифенилфосфосфоранилиден)ацетальдегид (1,08 г, 3,55 ммоль) растворяют в 2,5 мл сухого ДМФА, к полученному раствору добавляют 4-хлорбензальдегид (0,5 г, 3,55 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. СВЭЖХ показывает неполную реакцию, реакционную смесь нагревают до 40°C и выдерживают при указанной температуре в течение 8 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Хотя СВЭЖХ все еще показывает, что реакция не заверше на, реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают холодным 5% раствором NaHCO3 (25 мл х 4). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт (1,2 г) используют в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m/z) 167 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше.
ТГФ, 2-МеТГФ и толуол можно использовать вместо ДМФА. Температуру можно повышать до 80°C
Получение 15. (E)-Этил-3-(1-тозил-1H-индол-5-ил)акрилат
Стадия 1. К раствору Ш-индол-5-карбальдегида (1,5 г, 8,96 ммоль) в сухом CH3CN (15 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (3,43 г, 9,85 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 40°C в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают раствором NaHCO3 (5%). Фазы разделяют, органический слой концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, Cy/EtOAc, от 95/5 до 7/3) с получением целевого сложного эфира (2,16 г, 10,03 ммоль, чистота: 95% смесь изомеров, выделение 97%) в виде твердого белого вещества. МС (m/z) 216 (M+H+).
Стадия 2. К суспензии NaH (481 мг, 12,04 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C добавляют полученный сложный эфир (2,16 г, 10,03 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 30 мин к смеси порциями добавляют 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,87 г, 15,05 ммоль) и перемешивают смесь при комнат
- 54 036452 ной температуре в течение 5 ч. СВЭЖХ показывает наличие продукта и исходных веществ. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют дополнительное количество NaH (80 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (382 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день СВЭЖХ все еще показывает присутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют NaH (80 мг), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют насыщенный раствор NH4Cl и насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, Cy/EtOAc, от 1/0 до 8/2) с получением указанного в заголовке соединения (3,279 г, 8,88 ммоль, чистота 97% (УФ а/а), выделение 88%) в виде пены розового цвета. МС (m/z) 370 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше О
Получение 16. (E)-Этил-3-(1-тозил-1H-индол-5-ил)акрилат
Стадия 1. К суспензии NaH (620 мг, 15,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре добавляют Ш-индол-6-карбальдегид (1,5 г, 10,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин к смеси добавляют 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,95 г, 15,5 ммоль) и оставляют смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. СВЭЖХ показывает наличие продукта и исходного материала. К смеси добавляют насыщенный раствор NH4Cl и экстрагируют водную фазу EtOAc. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 5,47 г сырого продукта, который очищают с помощью системы Biotage Spl (SNAP340, Cy 100% Cy/EtOAc 8/2) с получением 1,48 г (48%) тозилированного альдегида. МС (m/z) 300 (M+H+).
Стадия 2. К 1-[(4-метилбензол)сульфоннл]-Ш-индол-6-карбальдегиду (1,46 г, 4,91 ммоль) в сухом CH3CN (16 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (1,88 г, 5,4 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают раствором NaHCO3 (5%), органический растворитель удаляют в вакууме с получением 2,8 г сырого продукта, который очищают с помощью системы Biotage SP4 (SNAPIOO, от Cy 100% до Cy/EtOAc 8/2) с получением 1,26 (69%) указанного в заголовке соединения. МС (m/z) 370 (M+H+).
Получение 17. (E)-3-(3-Фторфенил)акрилαльдегид
Стадия 1. К раствору (E)-3-(3-фторфенил)акриловой кислоты (2,88 г, 17,33 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют EDC (3,49 г, 18,20 ммоль) и DMAP (0,212 г, 1,733 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют этанол (10,12 мл, 173 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрируют, остаток переносят в ДХМ и промывают HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 3,06 г сырого продукта. Образец используют в следующей реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (Д\-1С(.')-с16) δ м.д.: 7,60-7,71 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (тд, J=8,0, 6,1 Гц, 1H), 7,19-7,31 (м, 1H), 6,71 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 2. Раствор (Е)-этил-3-(3-фторфенил)акрилата (3,06 г, 15,76 ммоль) в ДХМ (2 мл ДХМ/ммоль сложного эфира) обрабатывают, медленно добавляя по каплям DIBAL-H (33,1 мл, 33,1 ммоль) в ДХМ при -78°C. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°C, затем гасят 10% раствором NaOH
- 55 036452 и оставляют самопроизвольно нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи для обеспечения разложения остаточного DIBAL-H с помощью NaOH. Органический слой промывают водой, 1N HCl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 1,81 г сырого продукта. Остаток используют непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДМСО-de) δ: 7,36 (тд, J=7,8, 6,3 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,00-7,07 (м, 1H), 6,53-6,61 (м, 1H), 6,42-6,51 (м, 1H), 4,94 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,10-4,17 (м, 2H).
Стадия 3. К раствору (E)-3-(3-фторфенил)проп-2-ен-1-ола (1,81 г, 11,89 ммоль) в ДХМ (24 мл) добавляют 8 г целита и затем PCC (3,85 г, 17,84 ммоль). Реакцию контролируют с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции смесь фильтруют и концентрируют. Полученное масло коричневого цвета очищают с помощью нормально-фазовой очистки (EtOAc в гексанах, от 10 до 60%). Чистые фракции собирают и концентрируют с получением 1,12 г указанного в заголовке соединения (63%). Структуру подтверждают с помощью 1H ЯМР. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-de) δ м.д. 9,69 (д, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (д, J=15,92 Гц, 1H), 7,67 (дт, J=10,23, 1,96 Гц, 1H) 7,55-7,64 (м, 1H), 7,51 (тд, J=7,89, 5,94 Гц, 1H), 7,23-7,40 (м, 1H), 6,94 (дд, J=16,04, 7,71 Гц, 1H).
Получение 18. 5-Фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол
Гидразин (6,84 мл, 190 ммоль) кипятят с обратным холодильником. К раствору по каплям добавляют раствор коричного альдегида (10 г, 76 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл) и кипятят с обратным холодильником полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляют ДХМ и промывают водой. Объединенные органические слои промывают водой, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразола (9,4 г, 64,3 ммоль, выход 85%) в виде масла желтого цвета. Продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (m/z) 147 (M+H+).
Получение 19. 5-Фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол
Гидразин (6,84 мл, 190 ммоль) нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. К раствору по каплям добавляют раствор коричного альдегида (10 г, 76 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляют ДХМ и промывают водой. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразола (9,4 г, 64,3 ммоль, выход 85%) в виде масла желтого цвета. Продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (m/z) 147 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
Гидразин-моногидрат (65% мас./мас. в воде, 2,46 мл, 33,1 ммоль) добавляют к раствору 3-(5фторпиридин-3-ил)проп-2-еналя (1 г, 6,62 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл). Реакционный раствор нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; от AcOEt 100% до AcOEt/MeOH 97/3) с получением 3-(4,5-дигидро-Ш-пиразол-5-ил)-5-фторпиридина в виде масла оранжевого цвета (0,800 г, выделение 73,2%). МС (m/z) 156 (M+H+).
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указан- 56 036452 ных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше при температуре реакции в интервале 80-95°C. В некоторых случаях этанол заменяют трет-бутанолом. В некоторых случаях сырую реакционную смесь распределяют между органическим растворителем, таким как ДХМ, и водой; органическую фазу сушат, концентрируют и используют выделенный сырой продукт в следующей стадии без дополнительной очистки
Получение 21. 3-Метил-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол
Гидразин-гидрат (2,6 мл, 82,2 ммоль) растворяют в Et2O (15 мл) и раствор охлаждают до 0°C на ледяной бане. К полученному раствору медленно добавляют (E)-4-фенилбут-3-ен-2-он (1 г, 6,85 ммоль), растворенный в Et2O (10 мл), и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч, нагревая реакционную смесь в течение этого времени до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ (100 мл) и водой (100 мл), водную фазу отделяют и промывают дополнительной порцией ДХМ (100 мл), объединенные органические фракции концентрируют в вакууме с получением масла желтого цвета (1,153 г). МС (m/z) 147 (M+H+) 161,1.
Представленные ниже промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений, указанных в заголовках примеров, получают в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше
- 57 036452
Пример 1. (5-(5-Фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон
К раствору оксалилхлорида в сухом DCE (1 мл) при 0°C добавляют одну каплю ДМФА. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем при 0°C добавляют раствор 1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты (135 мг, 0,52 ммоль) в сухом DCE (2 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин, затем по каплям при 0°C добавляют раствор 3-(4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)-5-фторпиридина (86 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 1,56 ммоль) в сухом DCE (2 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрируют и очищают с обращенной фазой (2х), получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 0,057 ммоль, чистота 99% (согласно УФ а/а), выделение 11%). 1H ЯМР (ДМСО^6) δ м.д. 8,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,28 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,46 (дт, J=9, 6, 2,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=1,6 Гц, 1H), 5,40 (дд, J=12,0, 5,2 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=13,1, 2,8 Гц, 2H), 3,52 (ддд, J=19,0, 12,1, 1,5 Гц, 1H), 3,29-3,39 (м, 1H), 2,88-2,98 (м, 2H), 2,84 (ддд, J=18,9, 5,3, 1,8 Гц, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,69-1,88 (м, 2H), 1,31-1,52 (м, 2H). МС (m/z) 369 (M+H+).
Представленный ниже промежуточный продукт синтезируют аналогичным образом
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом. Соединения выделяют в виде рацематов. Хиральное ВЭЖХ разделение для выделения единственного активного энантиомера проводят для отдельных примеров, как показано на структуре. Абсолютную конфигурацию активного энантиомера определяют как (S) в каждом случае на основе на определении ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-она в качестве активного энантиомера, как описано в примере 13. Метод получения: колонка Chiralcel OD-H 30 мм х 25 см; 30% этанол/гептан, скорость истечения=30 мл/мин, длина волны 215 нм
- 58 036452
Прим. Название Структура XH ЯМР ЖХ время удерживания (мин .) МС (М+Н) +
XH ЯМР (400 М Гц, ДМСО-
d6) δ м. д. 8,07 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,47
(ддд, J=9,2, 8,3, 3,2 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м,
2 (1-(5Фторпиридин-2ил)пиперидин-4ил) (5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Х-^ y 2Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 6,87 (дд, J=9,3, 3,3 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,8, 11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 2,81-2,94 (м, 2Н) , 2,67 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,68-1,90 (м, 2Н), 1,41-1,62 (м, 353
2Н) .
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м. д. 8,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,47 (ддд, J=9,3, 8,3, 3,2
3 (3)-(1-(5Фторпиридин-2ил)пиперидин-4ил) (5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,11 (м, 2Н), 6,87 (дд, J=9,3, 3,4 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н). ЖХ - метод 3: 1,00 мин. Ш ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) бм.д. 7,90-7,94 (м, 1Н), 7,28-7,37 (м, ЗН), 353
7,20-7,26 (м, 2Н),
4 (1-(5Метилпиридин-2ил)пиперидин-4ил)(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон X A 7,07-7,13 (м, 2Н), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,30 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,8, 11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 2,76-2,89 (м, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,5, 1,8 Гц, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 349
1,63-1,88 (м, 2Н), 1,41-1,60 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-
d6) δ м. д. 8,20 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 7,28-
(1-(5- 7,35 (м, 2Н), 7,20-7,26
Me тилпиримидин- (м, 2Н), 7,07-7,13 (м,
2-ил)пиперидин- 2Н), 5,30 (дд, J=ll,9,
5 4-ил)(5-фенил- o 4,5 Гц, 1Н), 4,60 (д, 350
4,5-дигидро-1Н- J=12,4 Гц, 2Н), 3,49
пиразол-1- (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5
ил)метанон Гц, 1Н), 3,30-3,41 (м, 1Н), 2,94 (тдд, J=12,7, 7,6, 2,7 Гц, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,5, 1,8
- 59 036452
Гц, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 1,67-1,89 (м, 2Н), 1,34-1,54 (м, 2Н)
6 (1-(5Фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил) (5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон гН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,43 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 7,27- 7,36 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,29-3,42 (м, 1Н), 3,00 (тдд, J=12,7, 7,7, 2,8 Гц, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=ll,1 Гц, 1Н), 1,74 (д, J=ll, 4 Гц, 1Н) , 1,35-1,56 (м, 2Н) 354
7 (3)-(1-(5Фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил) (5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Q усО-Ух. ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОdg) δ=8,42 (д, 0=1,0 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 5,30 (дд, <0=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,59-4,52 (м, 2Н), 3,49 (ддд, 0=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,36 (тт, 0=11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н) , 2,67 (ддд, 0=19,0, 4,6, 1,8 Гц, 1Н), 1,91-1,70 (м, 2Н), 1,56-1,37 (м, 2Н) . ЖХ - метод 3: 1,15 мин. 354
8 (1-(5Фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил)(5-фенил3- (трифторметил)4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон - A у. 1Н ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,34-8,50 (м, 2 Н) 7,33-7,43 (м, 2 Н) 7,24-7,32 (м, 1 Н) 7,12-7,24 (м, 2 Н) 5,63 (дд, J=12,3, 5,3 Гц, 1 Н) 4,45-4,63 (м, 2Н) 3,82 (ддд, J=18,7, 12,5, 1,8 Гц, 1 Н) 3,32-3,45 (м, 1 Η), 3,01-3,12 (м, 2 Η), 2,85-2,99 (м, 1 Η), 1,87 (д, J=ll,l Гц, 1 Н) 1,77 (д, J=ll,3 Гц, 1 Η) , 1,31-1,61 (м, 2 Н) ЖХ - метод 2: 1,34 мин. 422
- 60 036452
9 (5-(5Фторпиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- ( 5фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил)метанон XH ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 8,28 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 7,47 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 1Н) , 7,28 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,40 (дд, J=12,l, 5,3 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 3,52 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,29-3,40 (м, 1Н), 2,93-3,05 (м, 2Н), 2,84 (ддд, J=19,l, 5,2, 1,8 Гц, 1Н), 1,71-1,91 (м, 2Н), 1,34-1,54 (м, 2Н) . 373
10 (3)-(5-(5Фторпиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- ( 5фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил)метанон wasjte/ Г ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,47 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н) , 5,41 (дд, J=ll,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=12,l Гц, 2Н), 3,52 (дд, J=18,8, 12,1 Гц, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,99 (м, 2Н) , 2,84 (дд, J=19,0, 4,2 Гц, 1Н), 1,87 (д, J=12,l Гц, 1Н), 1,76 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 1,45 (м, 2Н). ЖХ - метод 3: 0,94 мин. 373
11 (5-(5Фторпиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)(Ιί пиримидин— 2 — ил)пиперидин-4ил)метанон ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 7,46 (дт, J=9,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н) , 6,59 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 5,40 (дд, J=12,0, 5,3 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 3,51 (ддд, J=19,l, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,28-3,42 (м, 1Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 2,83 (ддд, J=19,0, 5,2, 1,6 Гц, IH), 1,70-1,92 (м, 2Н), 1,31-1,55 (м, 2Н) . 355
12 1-(4-(5(Бензо[d][1,3]д иоксол-5-ил)4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1-ил)этанон О—у 0 \=Ν Г / ^NyO ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,21 (с, 1Н) , 6, 84 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,63 (м, 1Н) , 6,59 (м, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 5,22 (дд, J=12, 4,6 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н),3,82 (д, J= 13,5 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=18,5, 11,9 Гц, 1Н) , 3,27 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,80 344
(м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,55-1,25 (м, 2Н) ЖХ - метод 1: 1,85 мин.
- 61 036452
Пример 13. ^)-2,2-Диметил-1 -(5-фенил-4,5-дигидро-1 H-пиразол-1 -ил)пропан-1 -он
Стадия 1. Гидразин (6,84 мл, 190 ммоль) нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. К раствору по каплям добавляют раствор коричного альдегида (10 г, 76 ммоль) в трет-BuOH (20 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляют ДХМ и промывают водой. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразола (9,4 г, 64,3 ммоль, выход 85%) в виде масла желтого цвета. Продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (m/z) 147 (M+H+).
Стадия 2. К раствору 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразола (150 мг, 1,026 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют DIPEA (0,376 мл, 2,155 ммоль) и затем пивалоилхлорид (0,153 мл, 1,129 ммоль). Реакция является очень экзотермической. Спустя 15 мин образец реакционной смеси подвергают ЖХ/МС анализу, который показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют, затем растворяют в ДМСО и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с полученияем чистого рацемата. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСОА) δ м.д. 1,25 (с, 9H), 2,55 (ддд, J=18,7, 4,6, 1,8 Гц, 1H), 3,37 (ддд, J=18,8, 11,9, 1,6 Гц, 1H), 5,31 (дд, J=11,9, 4,6 Гц, 1H), 7,05-7,12 (м, 2H), 7,18 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H). МС (m/z) 231 (M+H+).
Энантиомеры разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка IC, 10:90 EtOH:гептан) с получением 75 мг (30%) ^ДД-диметил-Д^-фенилДД-дигидро-Ш-пиразол-ЬиДпропан-1-она. Абсолютные конфигурации (R) и (S) энантиомеров определяют помощью ab initio VCD анализа. МС (m/z) 231 (M+H+). 1H ЯМР (ДМСО-06) δ м.д.: 7,28-7,36 (м, 1H), 7,16-7,27 (м, 1H), 7,04-7,12 (м, 1H), 5,32 (дд, J=11,9, 4,5 Гц, 1H), 3,38 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1H), 2,56 (ддд, J=18,8, 4,5, 1,8 Гц, 1H), 1,26 (с, 9H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом с использованием трет-BuOH или EtOH в качестве растворителя на стадии 1, ДХМ или ДМСО в качестве растворителя на стадии 2 и DIPEA или TEA в качестве аминного основания. Соединения выделяют в виде рацематов. Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ, как и в приведенном выше примере, проводят для а отдельных примеров, как показано в структуре. Абсолютную конфигурацию активного энантиомера определяют как (S) в каждом случае на основе определения ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)пропан-1она в качестве активного энантиомера, как описано выше. Полимер-связанный DIPEA используют в примере 68 (см. таблицу)________________________________________________________________
Прим. Название Структура 3H ЯМР ЖХ время удерживания (мин .) МС (М+Н)+
14 1-(5-(5Фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,2диме тилпропан -1-он F л ° )---м \ / N XH ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,47 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,25 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 7,40 (дт, J=9,7, 2,2 Гц, 1Н) , 7,24 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,41 (дд, J=12,l, 5,1 Гц, 1Н), 3,26-3,47 (м, 1Н), 2,73 (ддд, J=18,9, 5,1, 1,8 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н). 250
15 (5)-1-(5-(5Фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,2диме тилпропан -1-он F Л « Л Л /—N\ \ 3Н ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,48 (уш. с, 1Н), 8,26 (уш. с, 1Н), 7,41 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 5,41 (дд, J=ll,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,41 (дд, J=18,6, 12,5 Гц, 1Н), 2,73 (дд, J=18,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н). 250
- 62 036452
16 Циклогексил(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н) , 7,19 (т, J=l,5 Гц, 1Н) , 7,08-7,14 (м, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,08 (ддд, J=ll,0, 7,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,66 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,57-1,89 (м, 5Н), 1,07-1,44 (м, 5Н). 257
17 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)(птолил)метанон А'О, ХН ЯМР (400 М Гц, дмсоde) δ м.д. 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,347,41 (м, 2Н), 7,21-7,33 (м, 6Н), 5,55 (дд, J=ll,8, 5,3 Гц, 1Н), 3,55 (ддд, J=18,9, 11,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,76 (ддд, J=18,9, 5,0, 1,8 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН). 265
18 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)(1-фенил пиперидин-4ил)метанон гуО /=о 2-----' ύ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,29 (м, 4Н) , 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 6, 95 (д, J=8,1 Гц, 2Н) , 6,77 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 5,34 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,75 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,52 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,4 Гц, 1Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 2,66-2,82 (м, ЗН), 1,76-1,96 (м, 2Н), 1,58-1,75 (м, 2Н). 334
19 ( S)-(5-Фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил) (1фенилпипериди н-4ил)метанон Р /---Ζ о=/ 0-0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,33 (м, 2Н), 7,21 (м, 4Н), 7,12 (м, 2Н) , 6, 93 (д, 0=7,8 Гц, 2Н) , 6,75 (т, 0=7,2 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 0=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 3,49 (ддд, 0=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,23 (м, 1Н) , 2,73 (м, ЗН), 1,90 (д, 0=12,0 Гц), 1,77 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н) . ЖХ - метод 3: 1,23 мин. 334
20 (1Фенилпипериди н-4-ил)(5(пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон О 0 ΟΤΙ |Q ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,38-8,51 (м, 2Н), 7,53 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 6,95 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,76 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=ll,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,74 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 3,54 (ддд, 335
- 63 036452
J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1H), 3,24 (ддт, J=ll,6, 7,8, 3,8 Гц, 1H), 2,672,85 (m, 3H), 1,53-1,96 (m, 4H) .
21 Циклогексил(5-(пиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 XH ЯМР (400 M Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,36-8,50 (м, 2H), 7,50 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H) , 7,24 (τ, J=l,6 Гц, 1Н), 5,36 (дд, J=ll,9, 4,9 Гц, 1H), 3,51 (ддд, J=18,9, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, J=ll,l, 7,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,77 (ддд, J=19,0, 4,9, 1,8 Гц, 1H), 1,59-1,85 (м, 5Н) , 1,09-1,42 (м, 5Н) . 258
22 Циклопентил(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Q . OX) ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 1Н) , 7,19 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,41-3,55 (м, 2Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,49-1,96 (м, 8Н) . 243
23 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)(м-толил) метанон Q uO'' ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,42 (м, 8Н), 5,55 (дд, J=ll,7, 5,2 Гц, 1Н), 3,56 (ддд, J=18,9, 11,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,76 (ддд, J=18,9, 5,0, 1,8 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН). 265
24 (1Н-ИНДОЛ-2ил)(5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)метанон ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 11,49 (уш. с, 1Н) , 7,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,43-7,52 (м, ЗН), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 4Н), 7,07 (т, J=7,3 Гц, 1Н) , 5,63 (дд, J=ll,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,60 (ддд, J=18,8, 11,8, 1,2 Гц, 1Н), 2,81 (ддд, J=18,8, 4,5, 1,6 Гц, 1Н). 290
25 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (тетрагидр о-2Н-пиран-4ил) метанон ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н) , 7,08-7,16 (м, 2Н), 5,33 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,89 (дт, J=ll,2, 3,3 Гц, 2Н), 3,26-3,56 (м, 4Н), 2,69 (ддд, J=19,0, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 1,48-1,78 (м, 4Н). 259
- 64 036452
26 ( S) - ( 5-Фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил) (тетрагидр о-2Н-пиран-4ил)метанон XH ЯМР (400 M Гц, ДМСОd6) 5=7,35-7,29 (м, 2H) , 7,26-7,20 (м, 2H) , 7,12-7,08 (м, 2H), 5,30 (дд, J=ll,7, 4,6 Гц, 1H), 3,86 (тд, J=ll,0, 3,4 Гц, 2H), 3,47 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1H), 3,41-3,24 (м, ЗН), 2,66 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,75-1,68 (μ, 1Η), 1,62-1,46 (μ, 3Η) . ЖХ - метод 3: 0,82 мин. 259
27 2Циклопентил1-(5-(5фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил) этанон \ и ΧΗ ЯМР (CDC13) 5 м.д. 8,30-8,49 (м, 2Η), 7,24 (дт, J=9,0, 2,2 Гц, 1Η), 6,99-7,03 (м, IH), 5,47 (дд, J=12,l, 5,3 Гц, 1Η), 3,52 (ддд, J=18,7, 12,2, 1,5 Гц, 1Н), 2,78-2,92 (м, 2Η), 2,63-2,76 (м, IH), 2,34 (дт, J=15,5, 7,8 Гц, IH), 1,78-1,91 (м, 2Η) , 1,50-1,74 (μ, 4Η) , 1,14-1,35 (μ, 2Η) . 276
28 1-(5-(5Фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2метилпропан1-он ° ΧΗ ЯМР (400 Μ Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,49 (д, J=2,6 Гц, IH), 8,31 (с, IH), 7,47 (дт, J=9,6, 2,1 Гц, IH), 7,26 (с, IH), 5,41 (дд, J=12,l, 5,3 Гц, IH), 3,53 (ддд, J=19,0, 12,1, 1,4 Гц, IH), 3,24-3,37 (μ, 1Η), 2,85 (ддд, J=19,0, 5,3, 1,6 Гц, IH), 1,06 (дд, J=10,5, 6,8 Гц, 6Н) . 236
29 Циклогексил(5-(5фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон tj 0 L J ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,49 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,45 (дт, J=9,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 5,41 (дд, J=12,l, 5,3 Гц, 1Н), 3,52 (ддд, J=19,0, 12,1, 1,4 Гц, 1Н), 2,99-3,12 (м, 1Н), 2,83 (ддд, J=19,0, 5,3, 1,6 Гц, 1Н), 1,57-1,87 (м, 5Н), 1,10-1,42 (м, 5Н) . 276
30 1-(5-(5Фторпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,3диметилбутан1-он ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,50 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,298,37 (м, 1Н), 7,43-7,53 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 5,37-5,50 (м, 1Н), 3,48-3,61 (м, 1Н), 3,02-3,16 (м, 1Н), 2,79-2,94 (м, 1Н), 1,76-1,94 (м, 1Н), 0,96-1,06 (м, ЗН), 0,89 264
- 65 036452
(дд, J=9,9, 6,8 Гц, 4Н), 0,81 (т, J=6,4 Гц, 2Н) .
31 (5-(Пиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- (пиримидин-2ил)пиперидин4-ил)метанон ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,48 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1Н) , 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,52 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=7,6, 4,5 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 6, 61 (т, J=4,7 Гц, 1Н) , 5,39 (дд, J=ll,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,61-4,73 (м, 2Н), 3,54 (ддд, J=19,0, 12,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 2,80 (ддд, J=19,0, 4,9, 1,8 Гц, 1Н), 1,73-1,92 (м, 2Н), 1,36-1,57 (м, 2Н). 337
32 (2)-(5(Пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1(пиримидин-2ил)пиперидин4-ил)метанон ОХ) О ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,37-8,49 (м, 2Н) , 8,33 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,50 (дт, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 6,59 (т, J=4,7 Гц, 1Н) , 5,36 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 4,57-4,69 (м, 2Н), 3,52 (ддд, J=19,0, 11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,26-3,42 (м, 1Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 2,78 (ддд, J=19,0, 5,0, 1,8 Гц, 1Н), 1,68-1,92 (м, 2Н), 1,32-1,55 (м, 2Н). 337
33 2-Метил-1-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он гуО ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,17-7,29 (м, 2Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,8, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,26-3,39 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,8 Гц, 1Н), 1,06 (дд, J=15,3, 7,0 Гц, 6Н) . 217
34 Циклобутил(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,07-7,19 (м, ЗН), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,76 (quin, J=8,5 Гц, 1Н), 3,47 (ддд, J=18,9, 11,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,8, 1,8 Гц, 1Н), 2,042,22 (м, 4Н), 1,87-2,02 (м, 1Н), 1,70-1,83 (м, 1Н) . 229
- 66 036452
35 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)(тетрагидр о-2Н-пиран-3ил) метанон °к / / N Ly ХН ЯМР (400 M Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,30-7,37 (м, 2H), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,12 (ддд, J=6,9, 3,0, 2,0 Гц, 2Н), 5,27-5,35 (м, 1Н) , 3,86-4,01 (м, 1Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 3,50 (ддт, J=18,9, 11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,23-3,39 (м, ЗН), 2,69 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,1 Гц, 1Н) , 1,82-2,03 (м, 1Н), 1,51-1,71 (м, ЗН). 259
36 2-Метил-1-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)бутан-1-он ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н) , 5,37-5,45 (м, 1Н), 3,44 (ддд, J=18,7, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,30 (дкв, J=10,9, 7,0 Гц, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 1,76 (дтд, J=13,5, 7,4, 3,6 Гц, 1Н), 1,48 (тд, J=14,5, 7,2 Гц, 1Н), 1,12-1,21 (м, ЗН), 0,85-0,98 (м, ЗН).
37 2Циклопентил1- (5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)этанон г—-ζ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,11-7,20 (м, ЗН), 5,33 (дд, J=ll,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1Н), 2,63-2,77 (м, 2Н), 2,49-2,62 (м, 1Н), 2,22 (дт, J=15,3, 7,7 Гц, 1Н), 1,39-1,79 (м, 6Н), 1,09-1,24 (м, 2Н). 257
38 2,З-Диметил1-(5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)бутан-1-он Q > αχ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,21 (м, ЗН), 5,35 (дд, J=ll,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,43-3,57 (м, 1Н), 3,04-3,17 (м, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 1,75-1,92 (м, 1Н), 0,95-1,03 (м, ЗН), 0,77-0,94 (м, 6Н). 245
39 1-(5- (3,4Дихлорфенил) 4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диме тилпропан -1-он Cl \ ycl о —& о < / r\ 1 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=12,l, 4,8 Гц, 1Н), 3,37 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 2,63 (ддд, J=18,9, 4,8, 1,8 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н). 299/ 301/ 303
- 67 036452
40 (5)-1-(5(3,4дихлорфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он CI \ zcl Αν ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=l, 8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,07 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 2,63 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н) . 299/ 301/ 303
41 2,2-Диметил1- (5(пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он Т ° \/ к ’-----N / \ РН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,52 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1Н) , 8,48 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,47 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6, 97 (т, J=l, 6 Гц, 1Н) , 5,43 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,39 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 2,73 (ддд, J=18,9, 4,9, 1,8 Гц, 1Н), 1,35 (с, 9Н). 232
42 (5)-2,2Диметил-1-(5(пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он О \ РН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,45 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1Н) , 8,37 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,47 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,41 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 2,66 (ддд, J=18,9, 4,9, 1,8 Гц, 1Н) , 1,25 (с, 9Н). 232
43 1-(5-(3хлорфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметил пропан-1-он 0 ОУь ЖХ - метод 2: 1,16 мин. 265/ 267
44 (5)-1-(5-(3Хлорфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметил пропан-1-он 1 ° \ / к '==N \ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,36 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н) , 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,37 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,60 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,9 Гц, 1Н), 1,26 (с, 9Н). 265/ 267
- 68 036452
45 1-(5-(6Метоксипириди н-З-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он 0 ХН ЯМР (400 Μ Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н) , 7,22 (τ, J=l, 6 Гц, 1Η) , 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,30 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1H), 3,82 (с, ЗН), 3,31-3,42 (м, 1Н), 2,64 (ддд, J=18,9, 4,8, 1,8 Гц, 1Н), 1,23 (с, 9Η) . 262
46 2,2-Диметил1-(5-(5метилпиридин2-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он \ / 0 N=/ z /—\ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,29-8,34 (м, 1Н), 7,50-7,57 (м, 1Н), 7,17 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1Н) , 5,31 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,25-3,37 (м, 1Н), 2,72 (ддд, J=18,6, 4,9, 1,8 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,23 (с, 9Н). 246
47 2,2-Диметил1- (5(пиридин-2ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он 0 T \ /''Ν > X \ =/ / \ Ν---' ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,60 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 7,96 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,417,49 (м, 1Н), 7,29 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 5,43 (дд, J=12,0, 5,4 Гц, 1Н), 3,39 (ддд, J=18,8, 12,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,81 (ддд, J=18,7, 5,3, 1,8 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н) . 232
48 (S)-2,2Диме тил-1- (5(пиридин-2ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1- он '--“Ν / > ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,49 (м, 1Н), 7,74 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (ддд, J=7,6, 4,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 5,35 (дд, J=12,l, 5,1 Гц, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 2,74 (ддд, J=18,7, 5,1, 1,8 Гц, 1Н), 1,25 (с, 9Н) . 232
49 2,2-Диметил1-(5-(6метилпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он \3 ЖХ - метод 2: 0,54 мин. 246
50 (S)-2,2Диме тил-1- (5(6метилпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он \) фАд ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,22 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 2,63 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,8 Гц, 1Н), 2,43 (с, 246
- 69 036452
ЗН), 1,24 (с, 9Н) .
51 (5-(6Метилпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1(пиримидин-2ил)пиперидин4-ил)метанон Ух, ХН ЯМР (500 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,34 (д, J=4,1 Гц, 3 Η), 8,25 (с, 1 Η), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,27 (с, 1 Η), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1 Η) , 6,59 (уш. с, 1 Η), 5,76 (с, 1 Η), 5,32 (дд, J=ll,5, 4,1 Гц, 1 Η) , 4,61-4,72 (м, 2 Η), 3,50 (дд, J=18,8, 11,9 Гц, 1 Η) , 2,89-3,11 (м, 2 Η) , 2,75 (дд, J=18,9, 3,8 Гц, 1 Η), 2,43 (с, 3 Η), 1,83 (д, J=13,2 Гц, 1 Η), 1,75 (д, J=13,4 Гц, 1 Η), 1,331,57 (м, 2 Н). ЖХ - метод 2: 0,39 мин. 351
52 (5-(6Метилпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1(пиридин-2ил)пиперидин4-ил)метанон у) Αχ ХН ЯМР (500 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,25 (с, 1 Н) 8,09 (д, J=4,7 Гц, 1 Η) , 7,50 (т, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,27 (с, 1 Η) , 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1 Η) , 6, 82 (д, J=8,5 Гц, 1 Η), 6,59 (т, J=5,8 Гц, 1 Η), 5,76 (с, 1 Η), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1 Η), 4,30 (д, J=12,l Гц, 2 Η) , 3,50 (дд, J=18,8, 11,9 Гц, 1 Η), 2,802,98 (м, 2 Η), 2,75 (дд, J=18,9, 4,7 Гц, 1 Η), 2,43 (с, 3 Η), 1,82 (д, J=12,6 Гц, 1 Η) , 1,78-1,28 (м, 2 Н). ЖХ - метод 2: 0,17 мин. 350
53 1-(5-(2-Фтор4метилфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диме тилпропан -1-он у) V/ F /— х. .у ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,20 (т, J=l, 6 Гц, 1Н), 6,927,03 (м, 2Н), 6,83-6,91 (м, 1Н) , 5,42 (дд, J=12,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,38 (ддд, J=18,8, 12,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,57 (ддд, J=18,7, 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,24 (с, 9Н). 263
54 1-(5-( З-Фтор4метилфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диме тилпропан -1-он \ F Ух ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,15-7,26 (м, 1Н), 6,77-6,85 (м, 1Н), 5,29 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,28-3,41 (м, 1Н), 2,57 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 2,19 (д, J=l,5 Гц, ЗН), 1,25 (с, 9Н) . 263
- 70 036452
55 1-(5Циклогексил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он X ЖХ - метод 2: 1,26 мин. 237
56 (1)-1-(5Циклогексил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,05 (с, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 2,72-2,83 (м, 1Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 1,92-2,03 (м, 1Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,45 (д, J=12,6 Гц, 1Н) , 1,23 (с, 9Н), 1,03-1,21 (м, 4Н), 0,89-1,02 (м, 1Н), 0,75-0,87 (м, 1Н). 237
57 1- (5Циклопентил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он :ь< 3Н ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,07 (с, 1Н), 4,47 (дт, J=ll,4, 4,5 Гц, 1Н), 2,88 (ддд, J=18,8, 11,2, 1,5 Гц, 1Н), 2,43-2,60 (м, 1Н), 1,31-1,65 (м, 6Н), 1,20-1,27 (м, 9Н), 0,96-1,19 (м, ЗН). 223
58 2,2-Диметил1-(5-tnтолил) -4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1- он Чх 3Н ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,17 (т, J=l, 6 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 6, 97 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 5,27 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,29-3,40 (м, 1Н) , 2,47-2,58 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н). 245
59 2,2-Диметил1- (5- (оксазол-4ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он л л 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,28 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,19 (т, J=l,8 Гц, 1Н), 5,36 (дд, J=ll,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,23 (ддд, J=18,5, 11,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,84 (ддд, J=18,5, 4,6, 1,9 Гц, 1Н), 1,22 (с, 9Н) . 222
60 2,2-Диметил1-(5-(о— толил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1- он 4% ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,07-7,20 (м, 1Н), 6,79 (дд, J=5,3, 3,8 Гц, 1Н), 5,43 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,43 (ддд, J=18,7, 12,0, 1,6 Гц, 1Н), 2,44 (ддд, J=18,7, 4,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). 245
- 71 036452
61 2,2-Диметил1-(5-(4- (трифторметил )фенил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он F F F—V —·νζ Vх- / \ ξ ΧΗ ЯМР (CDC13) δ М.Д. 7,61 (д, J=7,8 Гц, 2Η), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 2Η), 6, 96 (τ, J=l, 6 Гц, 1Η) , 5,45 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Η), 2,65-2,72 (μ, 1Η) , 1,3 (с, 9Η). 299
62 (S)-2,2Диме тил-1- (5(4- (трифторметил )фенил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он F F F--V ΧΗ ЯМР (CDC13) δ м.д. 7,59 (д, J=7,8 Гц, 2Η), 7,27 (μ, 2Η), 6,94 (ο, 1Η), 5,44 (дд, J=12,l, 4,8 Гц, 1Η), 3,36 (дд, J=18,6, 12,0 Гц, 1Н), 2,67 (μ, 1Η), 1,35 (ο, 9Η) . 299
63 1-(5-(4Метоксифенил) -4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он 4^ ί-ν ΧΗ ЯМР (400 Μ Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,17 (τ, J=l, 6 Гц, 1Η) , 6, 987,05 (м, 2Η), 6,82-6,90 (м, 2Η), 5,26 (дд, J=ll,7, 4,4 Гц, 1Η), 3,72 (с, ЗН), 3,27-3,41 (м, 1Н), 2,46-2,59 (м, 1Η), 1,24 (с, 9Η). 261
64 Фенил-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 2,2,2трифторацетат °yO ЛЧ /----\ .—\ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 2,69-2,83 (м, 1 Η), 3,47-3,62 (м, 1 Η), 5,54 (дд, J=ll,9, 5,1 Гц, 1 Η), 7,20-7,55 (м, 9 Η), 7,71-7,83 (м, 2 Н) . 251
65 1-(5-(4Хлорфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он CI jj )------hr / \ Ν ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 1,24 (с, 9 Η), 2,56 (ддд, J=19,0, 4,8, 1,8 Гц, 1 Η), 3,37 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1 Η), 5,31 (дд, J=ll, 9, 4,6 Гц, 1 Η) , 7,08-7,14 (м, 2 Η), 7,19 (т, J=l,5 Гц, 1 Η) , 7,35-7,41 (м, 2 Н) . 265/ 267
66 (5)-1-(5-(4Хлорфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он CI ί 1------hr Γ \ ρ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 1,24 (с, 9 Η), 2,56 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,8 Гц, 1 Η), 3,32-3,42 (м, 1 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η), 7,08-7,14 (м, 2 Η), 7,19 (т, J=l,5 Гц, 1 Η), 7,35-7,41 (м, 2 Н) . 265/ 267
67 1-(5-(3Фторфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он 2,2,2трифторацетат Ζ λ 0 Ч-h- ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 1,26 (с, 9 Η), 2,59 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,9 Гц, 1 Η), 3,38 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1 Η) , 5,34 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1 Η) , 6,85-6,96 (м, 2 Η), 249
- 72 036452
7,03-7,11 (м, 1 Η), 7,20 (т, J=l,6 Гц, 1 Η), 7,33-7,41 (м, 1 Н).
68 (0)-1-(5-(3Фторфенил) 4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он 2,2,2трифторацетат F У ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 1,26 (с, 9 Η), 2,59 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,9 Гц, 1 Η), 3,38 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1 Η), 5,34 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1 Η) , 6,85-6,96 (м, 2 Η), 7,03-7,11 (м, 1 Η), 7,20 (т, J=l,6 Гц, 1 Η) , 7,33-7,41 (м, 1 Н) . 249
69 (1-(Пиридин2- ил)пиперидин4-ил)(5(пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 \s=s2N ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,37-8,53 (м, 2Н), 8,07-8,14 (м, 1Н) , 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,37 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1Н) , 7,29 (т, J=l,6 Гц, 1Н) , 6, 83 (д, J=8, 8 Гц, 1Н), 6, 55-6, 65 (м, 1Н) , 5,38 (дд, J=12,l, 5,0 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,54 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 2,90 (тдд, J=12,7, 5,7, 2,9 Гц, 2Н), 2,80 (ддд, J=19,0, 4,9, 1,8 Гц, 1Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 1,39-1,65 (м, 2Н). 336
70 (S)-(1(Пиридин-2ил)пиперидин4-ил)(5(пиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон гуО /=О S · 0' ХН ЯМР (400М Гц, ДМСОd6) δ=8,45 (дд, 0=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,39 (д, 0=2,2 Гц, 1Н) , 8,098,06 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 6,81 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 5,35 (дд, 0=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (м, 2Н), 3,51 (ддд, 0=19,0, 12,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н) , 2,77 (ддд, 0=19,0, 5,0, 1,7 Гц, 1Н), 1,87-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,39 (м, 2Н) . ЖХ - метод 3: 0,85 мин. 336
71 2,2-Диметил1-(5-(5метилпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он Z---N \ / 0 Г-—N \ ( \ ' ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,29 (д, J=l, 3 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н) , 7,22 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,39 (ддд, J=18,9, 12,0, 1,6 Гц, 1Н), 2,64 (ддд, J=18,8, 4,8, 1,9 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н) . 246
- 73 036452
72 2,2-Диметил1-(5- (тетрагидро2Н-пиран-2ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он ю ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,10 (т, J=l,6 Гц, 0,25Н), 7,03 (т, J=l,6 Гц, 0,75Н), 4,44 (ддд, J=9,l, 7,1, 4,5 Гц, 0,25Н), 4,21 (ддд, J=9,7, 7,0, 2,3 Гц, 0,75Н), 3,68-3,90 (м, 2Н), 3,17-3,38 (м, 1Н), 2,75-2,86 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 1,30-1,51 (м, 4Н), 0,95-1,28 (м, ЮН) . 239
73 2,2-Диметил1-(5-(5метилпиразин2-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он Ул Ν N о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,45 (д, J=l, 0 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,40 (дд, J=12,l, 5,3 Гц, 1Н), 3,25-3,39 (м, 1Н), 2,80 (ддд, J=18,7, 5,4, 1,9 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,21 (с, 9Н). 247
74 1-(5-( 5-Фтор6- метилпиридин2-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он Е -А „ N^\ УХ / )——М \ / \ А ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,56 (дд, J=9,3, 8,6 Гц, 1Н) , 7,17 (т, J=l,6 Гц, 1Н) , 7,00 (дд, J=8,3, 3,8 Гц, 1Н), 5,34 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1Н), 3,26-3,38 (м, 1Н), 2,70 (ддд, J=18,7, 4,8, 1,8 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=3,0 Гц, ЗН), 1,25 (с, 9Н) . 264
75 1-(5-(5Хлорпиридин3-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он А--N \ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 8,52 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,61 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=l,6 Гц, 1Н), 5,38 (дд, J=12,l, 5,1 Гц, 1Н), 3,40 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,5 Гц, 1Н), 2,74 (ддд, J=18,9, 5,1, 1,8 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н) . 266/ 268
76 1-(5-( З-Фтор5метилфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он F -A v )——'N \ / \ ' А ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,18 (т, J=l, 6 Гц, 1Н) , 6, 90 (д, J=9,9 Гц, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 6, 64 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 5,29 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 2,57 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н). 263
- 74 036452
77 1- ( 5-(2-Φτορ5метилфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он /7 О F Г—N \ ХН ЯМР (400 M Гц, ДМСОйб) δ м.д. 7,21 (τ, J=l,6 Гц, IH), 7,017,11 (м, 2Η), 6,78 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, IH), 5,42 (дд, J=12,l, 4,8 Гц, IH), 3,39 (ддд, J=18,7, 12,1, 1,5 Гц, IH), 2,58 (ддд, J=18,8, 5,0, 1,3 Гц, IH), 2,23 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н). 263
78 4- (1Пивалоил-4,5дигидро-1Нпиразол-5ил)бензонитри л NC ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,75-7,84 (м, 2 Н) 7,25-7,33 (м, 2 Н) 7,21 (т, J=l,64 Гц, 1 Н) 5,39 (дд, J=12,13, 5,05 Гц, 1 Н) 3,41 (ддд, J=18,95, 12,13, 1,52 Гц, 1 Н) 2,59 (ддд, J=18,88, 4,99, 1,89 Гц, 1 Н) 1,26 (с, 9 Н) . 256
79 (3)-4-(1Пивалоил-4,5дигидро-1Нпиразол-5ил)бензонитри л МС 4-Λ-1 ХН ЯМР (400М Гц, ДМСОd6) δ=7,82-7,77 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,20 (т, <7=1,6 Гц, 1Н) , 5,39 (дд, J= 12,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,25 (с, 9Н) . ЖХ - метод 3: 1,06 мин. 256
80 3- (1Пивалоил-4,5дигидро-1Нпиразол-5ил)бензонитри л CN 'Х Й 0 /---N \\ < \ ξ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,68-7,77 (м, 1 Н) 7,51-7,61 (м, 2 Н) 7,42 (дт, J=8,27, 1,29 Гц, 1 Н) 7,22 (т, J=l,64 Гц, 1 Н) 5,37 (дд, J=12,00, 4,93 Гц, 1 Н) 3,40 (ддд, J=18,95, 12,00, 1,64 Гц, 1 Н) 2,64 (ддд, J=18,95, 4,93, 1,89 Гц, 1 Н) 1,25 (с, 9 Н). 256
81 2,2-Диметил1-(З-метил-5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он 0 y-ί^Ν ’ ХН ЯМР (400 М Гц, CDC13) δ м.д. 1,33 (с, 9 Н), 2,05 (с, 3 Η), 2,492,58 (м, 1 Η), 3,173,28 (м, 1 Η), 5,43 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1 Η) , 7,09-7,17 (м, 2 Η) , 7,18-7,33 (м, 3 Н) 245
82 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- (трифторметил )циклопропил) метанон ξ..................F ХН ЯМР (400 М Гц, дмсоde) δ м.д. 7,33 (м, ЗН)7,26 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 5,35 (дд, J=ll, 4,7 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=18,8, 11,6, 1,5 Гц, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 1,31 (м, 4Н). ЖХ - метод 1: 2,47 мин. 283
- 75 036452
83 2,2-ДиметилЗ-оксо-З-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропаннитр ил 0 ι Р XH ЯМР (400 M Гц, ДМСОde) δ m.д. 7,42 (c, 1H) , 7,35 (μ, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (д, J= 7,2 Гц, 2H), 5,38 (дд, J= 11,7, 4,5 Гц, 1H), 3,53 (м, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 1,59 (с, 3H), 1,56 (c, 3H) . ЖХ - метод 1: 2,24 мин. 242
84 2-Метокси-2метил-1-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1он 0 Т о Мк \===Ν XH ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,33 (м, 2Η), 7,24 (μ, 2Η), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 2Η), 5,35 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,41 (дд, 18,7, 11,9 Гц, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,6 (м, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН) . ЖХ - метод 1: 2,05 мин. 247
85 1- (5-Фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1карбонил)цикл опентанкарбон итрил Т j ιιι \ / гл ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,40 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н) , 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,37 (дд, J=ll,8, 4,5 Гц, 1Н), 3,54 (дд, J=18,9, 11,8 Гц, 1Н), 2,74 (дд, J=19,l, 1,3 Гц, 1Н), 2,28 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н). ЖХ - метод 1: 2,46 мин. 268
86 (З-Метил-5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1(пиридин-2ил)пиперидин4-ил)метанон / I) 1Н ЯМР (400 М Гц, CDC13) δ м.д. 8,19 (д, J=4,2 Гц, 2 Η), 7,51 ( т, J=7,6 Гц, 1 Η) , 7,20-7,41 (м, 3 Η), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 2 Η) , 6,72 (д, J=8, 8 Гц, 1 Η) , 6, 52-6, 67 (м, 1 Η), 5,43 (дд, J=ll,6, 4,5 Гц, 1 Η), 4,30 (д, J=13,0 Гц, 2 Η), 3,213,47 (м, 2 Η), 2,95- 3,17 (м, 2 Η), 2,70 (дд, J=18,l, 4,4 Гц, 1 Η) , 2,11 (с, 3 Η), 1,96-2,06 (м, 1 Η) , 1,68-1,96 (м, 3 Н) . ЖХ - метод 3: 0,57 мин. 349
87 (1-(5Фторпиримидин -2ил)пиперидин4-ил)(3метил-5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Λ. 1Н ЯМР (500 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 8,42 (с, 2 Η) , 7,28-7,44 (м, 2 Η), 7,20-7,28 (м, 1 Η), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2 Н), 5,35 (дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1 Η), 4,56 (д, J=12,9 Гц, 2 Η), 3,47 (дд, J=18,4, 11,8 Гц, 1 Η), 3,18 (уш. с, 1 Η), 2,89-3,12 (м, 2 Η), 2,62 (дд, J=18,4, 4,4 Гц, 1 Η), 2,04 (с, 3 Η) , 1,87 (д, J=12,4 Гц, 368
- 76 036452
Пример 90. 1-(5-(1Н-Индол-6-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он
Стадия 1. Этил-(2Е)-3-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]-1Н-индол-6-ил}проп-2-еноат (3,08 г, 8,34 ммоль) растворяют в 20 мл сухого толуола и охлаждают полученный раствор до -78°C. К раствору по каплям в течение 40 мин добавляют 1М раствор DIBAL в толуоле (23,4 мл, 23,35 ммоль) и перемешива ют реакционную смесь при указанной температуре в течение часа. Реакционную смесь нагревают до -30/20°C и гасят EtOAc (6 мл) и насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (соли Рошеля) (50 мл) с последующим интенсивным перемешиванием в течение 30 мин. Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют в вакууме с получением 2,6 г (95%) целевого спирта. МС (m/z) 310 (M-OH)+.
Стадия 2. К раствору (2E)-3-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]-1H-индол-6-ил}проп-2-ен-1-ола (2,6 г, 7,94 ммоль) в 25 мл сухого ДХМ добавляют MnO2 (13,8 г, 158,83 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением 2,36 г (91%) целевого альдегида. МС (m/z) 326 (M+H+).
Стадия 3. К раствору (2E)-3-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]индол-6-ил}проп-2-еналя (2,36 г, 7,25 ммоль) в трет-BuOH (20 мл) при перемешивании добавляют гидразин (65% в воде, 2,7 мл, 36,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт разбавляют ДХМ и промывают NaHCO3 (5% раствор). Органические слои упаривают и очищают с помощью системы Biotage Spl (SNAP340, Cy/EtOAc, от 8/2 до 1/1) с получением 1,89 г (77%) целевого продукта. МС (m/z) 340 (M+H+).
- 77 036452
Стадия 4. К 6-(4,5-дигидро-Ш-пиразол-5-ил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]-Ш-индолу (0,67 г, 1,86 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) при 0°C по каплям добавляют DIPEA (0,454 мл, 2,6 ммоль) с последующим добавлением 2,2-диметилпропаноилхлорида (0,251 мл, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем промывают HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью системы Biotage Spl (SNAP50, от Cy 100% до Cy/EtOAc 70:30) с получением 540 мг (69%) целевого соединения. МС (m/z) 424 (M+H+).
Стадия 5. К 2,2-диметил-1-(5-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]индол-6-ил}-4,5-дигидро-Ш-пиразол1-ил)пропан-1-ону (0,303 г, 0,72 ммоль) в сухом EtOH (4 мл) и воде (2 мл) добавляют KOH (0,803 мл, 14,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляют смесь воды со льдом и 1N HCl и полученную смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой концентрируют с получением 309 мг 1-(1-(индол-6-ил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)-2,2диметилпропан-1-она, который очищают препаративной ЖХ/МС с получением указанного в заголовке соединения 58,4 мг (30%). МС (m/z) 270 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-ф,) δ м.д. 11,02 (уш. с, 1H), 7,46 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,20 (т, J=1,52 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,75 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 6,31-6,41 (м, 1H), 5,39 (дд, J=11,87, 4,29 Гц, 1H) 3,40 (ддд, J=18,82, 11,87, 1,64 Гц, 1H), 2,60 (ддд, J=18,76, 4,36, 1,89 Гц, 1H), 1,15-1,35 (м, 9H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом. В примере 92 LiOH заменяют на KOH
Прим Название Структура ХН ЯМР MC (M+H) +
91 (S)-1-(5-(1Ниндол-5-ил)- 4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)2,2диметилпропан1-он О VssSSN * XH ЯМР (400 M Гц, flMCO-d6) δ m.д. 11,04 (уш. c, IH), 7,32 (m, 2H) , 7,25 (c, IH), 7,19 (c, IH), 6,83 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, IH), 6,37 (уш. c, IH), 5,37 (дд, J=ll,7, 4,2 Гц, IH), 3,34-3,44 (m, IH), 2,60 (дт, J=18,7, 2,1 Гц, IH), 1,26 (c, 9H) . 270
92 1-(5-(1Н—индол— 4-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)2,2диметилпропан1-он /=..... IZ4 XH ЯМР (400 M Гц, flMCO-d6) δ m. д. 11,16 (уш. с, IH), 7,34 (t, J=2,8 Гц, IH), 7,217,30 (m, 2H), 6,957,02 (m, IH), 6,65 (д, J=7,1 Гц, IH) , 6,36 (дт, J=2,0, 1,0 Гц, IH), 5,61 (дд, J=12,0, 5,2 Гц, IH), 3,46 (ддд, J=18,8, 12,1, 1,6 Гц, IH), 2,56 (ддд, J=18,8, 270
5,2, 1,8 Гц, IH), 1,27 (с, 9H).
93 (S)-1-(5-(1Ниндол-4-ил)- 4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)2,2диметилпропан1-он H «л. CO 1 0 Ό / X XH ЯМР (400 M Гц, flMCO-d6) δ m. д. 11,16 (уш. с, IH), 7,34 (t, J=2,7 Гц, IH), 7,27 (д, J=8,1 Гц, IH) , 7,23 (c, IH), 6,99 (t, J=7,7 Гц, IH) , 6,65 (д, J=7,3 Гц, IH), 6,36 (уш. c, IH), 5,61 (дд, J=12,1, 5,1 Гц, IH), 3,46 (дд, J=18,7, 12,1 Гц, IH), 2,522,60 (m, IH), 1,27 (с, 9H) . 270
- 78 036452
Пример 94. (1-(Бензо^]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)(1-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1ил)метанон
Стадия 1. В круглодонной колбе в атмосфере азота гидразин нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. К раствору при температуре кипения по каплям добавляют (Е)-З-(пиридин-Зил)акрилальдегид (2 г, 15,02 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с нормальной фазой (условия: 10% MeOH в ДХМ/ДХМ с градиентом от 20 до 80% в течение 10 мин). Чистые фракции концентрируют с получением 1,08 г (49%) целевого продукта. МС (m/z) 148 (M+H+).
Стадия 2. К раствору 3-(4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ил)пиридина (0,3 г, 2,038 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют DIPEA (0,712 мл, 4,08 ммоль) с последующим добавлением 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,467 г, 2,04 ммоль). Смесь перемешивают и затем добавляют HATU (1,163 г, 3,06 ммоль). Реакционная смесь приобретает желтую окраску, после этого смесь перемешивают в течение ночи при 25°C. На следующий день ЖХМС показывает наличие продукта. Сразу после этого реакционную смесь вводят в систему препаративной ВЭЖХ и очищают в кислотных условиях. Чистые фракции концентрируют при небольшом нагреве в потоке азота. В этих условия Boc-группа отщепляется и переходит в следующую реакцию. МС (m/z) 259 (M+H ).
Стадия 3. К раствору пиперидин-4-ил-(1-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)метанона (500 мг, 1,936 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют 2-хлорбензо^]оксазол (297 мг, 1,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 20 мин. ЖХМС показывает наличие продукта. Сырой материал очищают в кислотных условиях, чистые фракции собирают и концентрируют с получением 75 мг (8%) указанного в заголовке соединения. МС (m/z) 376 (M+H+). 1H ЯМР (ДМСО-d^ δ м.д. 1,52-1,69 (м, 2H), 1,79-1,98 (м, 2H), 2,83-2,94 (м, 1H), 3,18-3,41 (м, 3H), 3,55 (ддд, J=19,1, 12,1, 1,6 Гц, 1H), 4,09-4,19 (м, 2H), 5,42-5,54 (м, 1H), 6,97-7,19 (м, 3H), 7,24-7,44 (м, 4H), 7,65-7,80 (м, 1H), 7,91-8,05 (м, 1H).
Пример 95. (1-(Циклобутанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)ме танон
Стадия 1. К раствору Boc-Inp-OH (5,18 г, 22,57 ммоль) в 2-МеТГФ (50 мл) добавляют DIPEA (7,17 мл, 41,0 ммоль), HATU (10,92 г, 28,7 ммоль) и затем 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол (3 г, 20,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в EtOAc и промывают H2O и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии [диоксид кремния, CyH/(EtOAc-EtOH 3/1), от 100/0 до 30/70]. Остаток растирают в порошок в ди- 79 036452 этиловом эфире с получением трет-бутил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1карбоксилата (4,5 г, 12,59 ммоль, чистота >95%, ЖХМС выделение 61%) в виде белого порошка. ЖХМС (m/z) 302 (M+H+), время удерживания 2,68 мин, метод 1 20V.
Стадия 2. К раствору 1рет-бутил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1карбоксилата (16,7 г, 46,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют 3М раствор HCl в CPME (62,3 мл, 187 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. Твердый продукт сушат в высоком вакууме при 45°C получением гидрохлорида (5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (13 г, 44,2 ммоль, чистота >95% (ЖХМС), выделение 95%) в виде порошка кремового цвета. ЖХМС (m/z) 258 (M+H+), что соответствует свободному амину, время удерживания 1,00 мин, метод 1 20V.
Стадия 3. К раствору циклобутанкарбоновой кислоты (0,096 мл, 1,021 ммоль) в 2-МеТГФ (5 мл) добавляют DIPEA (0,357 мл, 2,042 ммоль), HATU (388 мг, 1,021 ммоль), затем гидрохлорид (5-фенил-4,5дигидро-Ш-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (200 мг, 0,681 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в EtOAc и промывают H2O, 0,5М HCl и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии [силикагель, CyH/(этилацетат-этанол 3/1), от 100/0 до 50/50] с получением чистого целевого продукта в виде смолы. Растирание в диизопропиловом эфире приводит к получению (1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)метанона (95 мг, 0,280 ммоль, чистота >95% (ЖХМС), выделение: выход 41%) в виде белого порошка. ЖХМС (m/z) 340 (M+H+), время удерживания 2,26 мин, метод 1 20V. 1H ЯМР (400М Гц, CHCl3) δ м.д. 7,34 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,99 (т, J=1,6 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 4,2 (уш. с, 1H), 3,44 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1H), 3,33 (тт, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,91 (уш. с, 2H), 2,84 (м, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,91 (м, 5H), 1,65 (м, 2H).
Представленный ниже промежуточный продукт синтезируют аналогичным образом
Вторую стадию применяют для синтеза следующего промежуточного продукта:
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом. 2-МеТГФ можно заменять на ДХМ, ТГФ и ДМФА. HATU можно заменять на T3P
- 80 036452
Прим. Название Структура ХН ЯМР ЖХ: время удерживания (мин .) МС (М+Н)+
96 (1- (Циклогексанкарб онил)пиперидин4-ил)(5-фенил- 4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 с νΛ- \=N / 4) X-N^/^ / 0 XH ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,1 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,30 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 3,95 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,09 (уш. с, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 2,57 (м, 2Н) , 1,85 (м, 1Н), 1,65 (м, 6Н), 1,1-1,5 (м, 6Н) . ЖХ метод: 2,52 мин. 368
97 1- (4-(5-Фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)пропан1-он 0 \=N 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,1 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,37 (уш. с, 1Н), 3,86 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,49 (дд, J=18,4, 12,5 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,08 (т, J=ll,5 Гц, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,30 (кв,J=7,4 Гц, 2Н), 1,83 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,39 (м, 2Н), 0,97 (т, J=7,4 Гц, ЗН). ЖХ метод: 2,02 мин. 314
- 81 036452
98 2-Метил-1-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)пропан -1-он о X О XH ЯМР (400 M Гц, CHC13-d6) δ м.д., 7,3 (м, ЗН), 7,6 (м, 2Η) , 7 (ο, 1Η), 5,38 (дд, J= 12,0, 4,9 Гц, 1Η), 4,61 (м, 1Η), 3,99 (м, 1Η) , 3,47 (ДД, 18,8, 12,3 Гц, 1Η), 3,36 (μ, 1Η), 3,15 (τ, J=ll,9 Гц, 1Η), 2,82 (м, ЗН), 1,75 (μ, 4Η), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6Η). ЖХ - метод 1: 2,16 мин. 328
99 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)(1пиколиноилпипери дин-4-ил)метанон 0 [ 1 Ν-Χ Х-N^J/ J 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д., 8,58 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,91 (τ, J=7,6 Гц, 1Η), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,l, 5,2 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Η) , 7,25 (μ, 2Η), 7,11 (τ, J=7,8 Гц, 2Η), 5,32 (μ, 1Η), 4,49 (μ, 1Η), 3,62 (μ, 1Η), 3,49 (μ, 1Η), 3,38 (μ, 1Η), 3,13 (μ, 1Η), 2,93 (μ, 1Η), 2,67 (д, J=18,8 Гц, 1Η), 1,5-2 (м, 4Η) . ЖХ - метод 1: 1,97 мин . 363
100 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)(1(пиримидин-2карбонил)пиперид ин-4-ил)метанон A. V / / NX, VP 0 ΧΗ ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м. д. , 8,88 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,58 (τ, J=4,9 Гц, 1Η) , 7,32 (м, 2Η), 7,25 (μ, 2Η), 7,1 (τ, J=8,4 Гц, 2Η), 5,31 (дд, J=ll,7, 4,1 Гц, 1H), 4,46 (м, 1Η), 3,62 (м, 1Η), 3,46 (м, 2Η), 3,23 (μ,ΙΗ), 3,13 (μ, 1Η), 2,96 (μ, 1Η), 2,67 (д, J=19,0 Гц, 1Η), 1,7-2 (м, 2Η), 1,52 (μ, 2Η) . 364
- 82 036452
ЖХ - метод 1: 1,83 мин .
101 (1-(4Морфолинобензоил )пиперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон O=aZ 0 XH ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,32 (м, 2Н), 7,26 (дд, 10,1, 8,7 Гц, 4Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,2 (уш. с, 2 Н), 3,73 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,49 (дд, J=18,8, 12 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,17 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,0 (уш. с, 2 Н), 2,65 (м, 1Н), 1,85 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,72 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,48 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,26 мин. 447
102 (1-(5Хлорпиколиноил)п иперидин-4ил) (5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 jP о \=N [ 1 Ν'Λ. Cl A-N.// J О ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 8,64 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,6 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 5,31 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,39 (тт, J=ll,3, 3,8 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,4-2 (м, 4Н) . ЖХ - метод 1: 2,29 мин. 397
- 83 036452
(1Изоникотиноилпип еридин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
(1-(6Метилпиколиноил) пиперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
(1-(6Хлорпиколиноил)п иперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
ЖХ - метод 1: 2,27 мин.
ХН ЯМР (400 М Гц ДМСО-с/6) δ м. д. ,
8,65 (д, J=5,3
1, 2Н), 7 ,37 (д
J=5,5 Гц, 2Н) ,
7,31 (м, 2Н) ,
7,24 (с, 2Н) ,
7,11 (т, J=7,0
Гц, 2Н), 5,32
1Н) , 3,63 (м,
1Н) , 3,49 (м,
1Н) , 3,38 (м,
1Н) , 3,15 (м,
1Н) , 2,93 (м,
1Н) , 2,68 (д,
г=18, 7 Гц, 1Н)
1,97 (м, 1Н) ,
1,81 (м, 1Н) ,
1,56 (м, 2Н).
ЖХ - метод 1:
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,78 (т, J=7,7 7,29 (м.
6Н) , 7,11 (т,
J=7,5 Гц, 2Н),
5,31 (м, 1Н) ,
4,47 (м, 1Н) ,
3,64 (м, 1Н) ,
3,49 (м, 1Н) ,
3,38 (м, 1Н) ,
3,12 (м, 1Н) ,
2,91 (м, 1Н) ,
2,67 (м, 1Н) ,
2,48 (с, ЗН),
1,45- 2 (м, 4Н)
ЖХ - метод 1:
2,01 мин.
ХН ЯМР (400 М Г ДМСО-с/6) δ м.д 7,98 (м, 1Н), 7,61 (д, J=8, 7ц, 1Н), 7,56 ι
J=7,6 Гц, 1Н) , 7,28 (м, 4Н),
7,11 (т, J=7,l
Гц, 2Н), 5,32
(дд, J= =11,9, 2,9
'Ц, 1Н) , 4,45 (д,
J=9,3 Гц, 1Н),
3,58 (м, 1Н) ,
3,49 (м, 1Н) ,
3,39 (м, 1Н) ,
3,16 (м, 1Н) ,
2,95 (м, 1Н) ,
2,68 (м, 1Н) ,
1,45-2 (м, 4Н).
- 84 036452
106 (1-(6Хлорникотиноил)π иперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 0 Г ? <Ν·χ^α 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 8,45 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,9 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,6 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (уш. с, 2 Н), 7,24 (с, 2Н), 7,11 (м, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,44 (м, 1Н) , 3,48 (м, 2Н), 3,36( м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,68 (дд, J=18,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,5-2 (м, 4Н) . ЖХ - метод 1: 2,21 мин. 397
107 (1Никотиноилпипери дин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 ( NV-\ 1 / Αθ 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 8,64 (дд, J=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,82 (дт, 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н) , 3,49 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,94 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 2,68 (ддд, J=8,8, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 1,5-2 (м, 4Н). ЖХ - метод 1: 1,77 мин. 363
108 (1-(5Фторпиколиноил)п иперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон У v-hlj T 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 8,59 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,85 ( тд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,6, 4,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 4Н), 7,11 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 5,32 (м, 1Н), 4,47 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,39 (тт, J=ll,3, 3,8 Гц, 1Н), 3,15 381
- 85 036452
109 (1-(4Хлорбензоил)пипе ридин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
О
110
2-Фенил-1-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)этанон
(м, IH), 2,93 (м, 1Η) , 2,67 (μ, 1Η), 1,6-2 (μ, 2Η), 1,53 (μ, 2Η) .
ЖХ - метод 1: 2,12 мин .
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,50 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=7,0
Гц, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,44 (м, 1Н) , 3,58 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=18,8, 12,1 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,65 (дд, J=18,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,7 (м, 2Н), 1,5 (м, 2Н).
ЖХ - метод 1: 2,54 мин.
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,31 (м, 4Н), 7,22 (м, 5Н), 7,09 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,29 (дд, J=ll,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 3,97 (д, J=12,9
Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,48 (дд, J=18,2, 12,5 Гц, 1Н), 3,28 (ддт, J=ll,4, 7,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н) , 1,75 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н) .
ЖХ - метод 1: 2,39 мин.
396
376
- 86 036452 (1-(4Метоксибензоил)π иперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
(5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)(1(тиазол-2карбонил)пиперид ин-4-ил)метанон
(5Циклопропилизокс азол-3-ил) (4— (5 — фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,33 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н) , 7,11 (д, J=7,2
Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,40 (уш. с, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,8 (уш.
с, 1Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 12,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н) , 3,02 (уш. с, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 1,85 (уш. с, 1Н), 1,75 (уш. с, 1Н), 1,49 (2Н) .
ЖХ - метод 1: 2,34 мин.
Ш ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 8,02 (д, J=3,2
Гц, 1Н), 8,00 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,4
Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н),
5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 5,19 (д, J=10,6 Гц, 1Н) , 4,44 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 3,50 (ддд,
J=18,8, 12,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,41 (м, 2Н) , 3,01 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,6
Гц, 1Н), 1,95 (м, 1Н) , 1,82 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н) .
ЖХ - метод 1: 2,23 мин.
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н) , 7,11 (м, 2Н) , 6,41 (с, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 18,8,
12,0 Гц, 1Н), 3,4
392
369
393
- 87 036452
(ддд, J=ll,2, 7,6, 4,0 Гц, IH), 3,21 (м, IH), 2,94 (μ, 1Η), 2,65 (μ, 1Η) , 2,18 (μ, 1Η) , 1,85 (μ, 1Η), 1,45 (μ, 2Η), 0,99 (м, 5Η). ЖХ - метод 1: 2,43 мин .
114 Оксазол-4-ил-(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон V О \=Ν [ 1 Ν=\ 0 ΧΗ ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д., 8,55 (д, J=0,9 Гц, IH), 8,49 (д, J=0,9 Гц, IH) 7,31 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2H), 7,24 (м, 2Η), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Η), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, IH), 4,46 (уш. с, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 12,0, 1,4 Гц, 1Н), 3,41 (тт, J=ll,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,23 (уш. с, 1Н), 2,88 (уш. с, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,89 (уш. с, 1Н), 1,77 (уш. с, 1Н), 1,5 (уш. с, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,95 мин. 353
115 (1-Метил-1Нимидазол-2ил)(4-(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон 0 ААх \ \=N / / N-a 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д., 7,29 (м, 5Η), 7,11 (д, J=6,l Гц, 2Η), 6,96 (с, IH), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, IH), 4,49 (дд, J=18,6, 14,4 Гц, 2H), 3,97 (с, ЗН), 3,5 (дд, J=18,6, 12,3 Гц, 1Н) , 3,4 (м, 1Н), 3,2 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 2,9 (д, J=12,0, 1Н), 2,68 (дд, J=18,8, 4,4 Гц, 1Н), 1,81 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,59 мин. 366
- 88 036452
116 (1-Метил-1Нпиразол-5-ил)(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон О \ Oxf XH ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,46 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=7,4, 7,2 Гц, 2H), 7,24 (м, 2Η), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2H), 6,43 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1H), 4,44 (уш. с, 1Н), 3,8 (м, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,5 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,2 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н) , 3,22 (уш. с, 1Н), 2,94 (уш. с, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,01 мин. 366
117 (1-Метил-1Нпиразол-3-ил)(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон У. / о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,74 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,5 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,46 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,49 (дд, J=18,3, 12,4 Гц, 1Н), 3,38 (тт, J=ll,5, 3,8 Гц, 1Н) , 3,2 (уш. с, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,81 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,96 мин. 366
118 (2-Метилоксазол4-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон У \=Ν / ) о Х-Y/ 0 А ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,37 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,4, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,56 (уш. с, 1Н), 4,43 367
- 89 036452
(ym. с, 1H) , 3,49 (дд, J=18,8, 12,0 Гц, 1H), 3,39 (m, 1H) , 3,21 (ym. c, 1H), 2,86 (ym. c, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,44 (c, 3H), 1,88 (ym. c, 1H) , 1,75 (ym. c, 1H), 1,47 (m, 2H) . ЖХ - метод 1: 2,02 мин .
119 (1-Метил-1Нимидазол-4ил)(4-(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон Р 'Ύ Г / N=n 0 XH ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,63 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Η), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,1 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1Н), 5,2 (уш. с, 1Н), 4,46 (уш. с, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,49 (дд, J=18,7, 12,1 Гц, 1Н), 3,39 (м, 1Н) , 3,15 (уш. с, 1Н), 2,83 (уш. с, 1Н), 2,67 (дд, J=18,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,85 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 1,73 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 1,46 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,49 мин. 366
120 (2-Метилтиазол4-ил)(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон N Г / у— S 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,87 (с, 1Н), 7,32 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,43 (уш. с, 1Н), 4,41 (уш. с, 1Н), 3,49 (дд, J=18,3, 12,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н) , 3,18 (уш. с, 1Н), 2,9 (уш. с, 1Н), 2,68 (с, ЗН) , 2,66 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,5 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,10 мин. 383
- 90 036452
121 (1-(4Метилпиколиноил) пиперидин-4ил)(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон К у 0 х ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,42 (д, J= 4,9 Гц, 1Н), 7,31 (м, 4Н) , 7,24 (м, 2Н), 7,11 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,67 (д, J=ll,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,67 (дт, J=18,8, 3,2 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,75 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,03 мин. 377
122 (5-Метилтиофен2-ил)(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон К \_-n # 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,18 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=18,3, 12,4 Гц, 1Н), 4,26 (д, J=10,l, 2Н), 3,50 (дд, J=18,3, 12,4 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2 Н), 3,10 (уш. с, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,89 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 1,77 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 1,52 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,43 мин. 382
123 (1-(1Н-Пиразол4карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон О=/ о ТН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 13,15 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,8, 7,0 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,25 (уш. с, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,90 (уш. с, 352
- 91 036452
2H), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,7 Гц, 1H), 1,87 (д, J=12,1 Гц, 1H) , 1,75 (д, J=ll,4 Гц, 1H) , 1,49 (m, 2H) . ЖХ - метод 1: 3,16 мин .
124 (2-Метилтиазол5-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)метанон 0 ^=Ν ί / л—Ν о XH ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,88 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,0 Гц, 2Η), 7,24 (м, 2Η), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Η), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1H), 4,2 (уш. с, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,8, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н) , 3,12 (уш. с, 2Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 1,9 (д, J=ll,6 Гц, 1Н) , 1,78 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 1,52 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,07 мин. 383
125 Изотиазол-5-ил( 4 - ( 5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)метанон г / ) /Г s 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 8,6 (д, J=l,74 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,32 (дд, J=7,6, 7,0 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,41 (уш. с, 1Н), 3,8 (уш. с, 1Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,4 Гц, 1Н), 3,39 (тт, J=ll,3, 3,8 Гц, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,4 Гц, 1Н), 1,84 (м, 2Н) 1,55 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,11 мин. 369
- 92 036452
126 (2-Метилоксазол5-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)метанон ° ........... N / [7~~ N 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,52 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,26 (уш. с, 2 Н), 3,52 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,39 (тт, J=ll,9, 3,9 Гц, 1Н), 3-3,25 (уш. с, 2Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,91 (д, J=ll,3 Гц, 1Н), 1,79 (д, J=ll,3 Гц, 1Н), 1,52 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,98 мин. 367
127 (1-Метил-1Нпиразол-4-ил)(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)метанон оу <п / ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, 7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,24 (уш. с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,49 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,02 (уш. с, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,9, 1,5 Гц, 1Н), 1,87 (д, J=ll,8 Гц, 1Н), 1,75 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 1,48 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,90 мин. 366
128 (5Метилизоксазол3-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)метанон 0 \ ,N Y'-'X ί / N-O 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,32 (м, 2Н) , 7,25 (м, 2Н) , 7,11 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,31 (дд, J=12,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н) , 3,22 (м, 1Н), 2,95 (м, 412 (М+НСО2Н+ )
- 93 036452
130
131
2- (Бензилокси)1- ( 5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)этанон (1-(4Фторбензоил)пипе ридин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон (1- (2,4Дифторбензоил) пи перидин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
1H), 2,68 (м, 1Η), 2,45 (с, ЗН), 1,84 (м, 2Η), 1,50 (м, 2Η) .
ЖХ - метод 1: 2,20 мин .
ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д.
7,35 (м, 6Н), 7,28 (м, 2Н) , 7,22 (т, J=l,5 Гц, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 5,34 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 4,48 (сист. АВ, 2Н), 3,47 (ддд, J= 18,9, 12,0, 1,7 Гц, 1Н), 2,69 (ддд, J=18,9, 4,9, 1,9 Гц, 1Н).
ЖХ - метод 1: 2,50 мин. ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д.
7,45 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,44 (уш. с, 1Н), 3,59 (уш. с, 1Н), 3,49 (ддд, J= 18,8, 12,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,37(м, 1Н), 3,13 (уш. с, 1Н), 2,92 (уш. с, 1Н),
2,67 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,38 мин. ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ ppm7,47 (м, 1Н) , 7,37 (μ, 1Η), 7,32 (μ, 2Η), 7,24 (μ, 2Η), 7,17 (μ, 1Η) , 7,10 (τ, J= 7,5 Гц, 2Η), 5,31 (м, 1Η) , 4,48 (μ, 1Η) , 3,45 (μ, 3Η), 3,16 (μ, 1Η), 2,92 (μ, 1Η) , 2,66 (μ,
295
380
398
- 94 036452
1Н), 1,80(м, 2Н), 1,48 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,44 мин.
132 4- (4-(5-Фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1карбонил)бензони трил 0 | о А Г ] о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 уш. с, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,44 (уш. с, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,37 (м, 1Н) , 3,15 (уш. с, 1Н) , 2,93 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,28 мин. 387
133 (1- (1Н-Пиразол3карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон N / / N-NH 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 13,13 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,32 (т, J=7,4 Гц, 2Н) , 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 6,53 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,62 (уш. с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,49 (ддд, J=18,8, 11,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,39 (тт, J=ll,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,20 (уш. с, 1Н), 2,86 (уш. с, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,9, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,84 мин. 352
- 95 036452
134 З-Оксо-З-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1ил)пропаннитрил 0 0 \=Ν /X 0 % ΧΗ ЯМР (400 Μ Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,4, 7,2 Гц, 2H), 7,24 (м, 2Η), 7,11 (μ, 2Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Η), 4,29 (м, 1Η), 4,04 (Syst AB, J=18,9, 2H), 3,66 (д, J=12,l Гц, 1H), 3,49 (дд, J=18,9, 12,1 Гц, 1H), 3,32 (м, 1Η) , 3,11 (м, 1Η), 2,7 (μ, 2Η), 1,84 (τ, J=14,4 Гц, 1Η), 1,73 (м, 1Η), 1,57 (μ, 1Η) , 1,37 (μ, 1Η) . ЖХ - метод 1: 1,86 мин . 325
135 (2,4- Диме тил тиазол-5ил) (4-(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон ο ΧΗ ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,02 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,02 (уш. с, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 12,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,38 (тт, J= 11,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,07 (уш. с, 2Н), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,7 Гц, 1Н) , 2,61 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,88 (д, J=ll,6 Гц, 1Н), 1,76 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 1,45 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,09 мин. 397
136 (1- (3,5Дифторбензоил) пи перидин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон ll-V\ /=о Ш ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,34 (м, ЗН), 7,24 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,21 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=18,9, 11,9 Гц, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,92 (м, 398
- 96 036452
1Н) , 2,67 (м
1Η) , 1,79 (μ
2Η) , 1,53 (μ
2Η) .
ЖХ - метод 1: 2,49 мин.
(1-(1Н-1,2,3триазол-4карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
(1- (1,2,3— Тиадиазол-5карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон
ХН ЯМР (400 М Гц ДМСО-с/6) δ м.д.
8,26 (с, 7,32 (дд, 7,2 Гц, 2Н) (м, 2Н), 7,11 (д
J=7,4 Гц
5,32 (дд, 4,6 Гц, 15 (м, 1Н), 4,48 (д
J=13, 3,·
J=18,8
9,21 (ο, 1Η)
7,31 (μ, 2Η)
7,24 (μ, 2Η)
7,11 (μ, 2Η)
5,32 (дд, J=ll
J=ll,3 Гц*2
, 3,00 (μ,
, 2,68 (μ,
, 1,θ2 (μ,
, 1,58 (μ,
2Η) .
- 97 036452
139 Бензо[d]тиазол2-ил-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон о Т 0 \=N Г? N-XX X-n,// Ху 0 XH ЯМР (400 M Гц, CDC13) δ м.д. 8,1 (д, J=7,8 Гц, IH), 7,97 (д, J=7,8 Гц, IH) , 7,52 (дтд, J=21,3, 6,6 и 0,6 Гц, 2Н) , 7,33 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 5,40 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 5,32 (д, J=13,5 Гц, 1Н) , 4,7 (м, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 2,85 (ддд, J=18,8, 4,9, 1,7 Гц, 1Н), 1,752,15 (м, 4Н). ЖХ - метод 1: 2,68 мин. 419
140 (1-(1Н-индазол3карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 9° 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 13,47 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,11 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,4, 1,3 Гц, 1Н), 1,86 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,23 мин. 402
141 (1-Фенил-1Нимидазол-4ил)(4-(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон J z^ ό ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,33 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=l, 5 Гц, 1Н) , 7,73(д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,55 (дд,J= 8,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с, 1Н), 4,48 428
- 98 036452
(уш. с, 1Η), 3,50 (ддд, J=18,8, 12,0, 1,5 Гц, 1Η), 3,41 (ττ, J=ll,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,23 (уш. с, 1Н), 2,87 (уш. с, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,7 Гц, 1H), 1,90 (м, 1Η) , 1,77 (м, 1Η) , 1,52 (μ, 2Η) . ЖХ - метод 1: 2,23 мин .
142 (1-(1Hбензо[с1] [1,2,3]τ риазол-6карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 ° О r=VN II Ο Η ΧΗ ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,94 (с, 2Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,48 (уш. с, 1Н), 3,62 (уш. с, 1Н), 3,44 (м, ЗН), 3,16 (уш. с, 1Н), 2,97 (уш. с, 1Н), 2,67 (ддд, J= 18,8, 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 1,45-1,95 (м, 4Н) . ЖХ - метод 1: 1,96 мин. 403
143 (1-(1Н-индазол6карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Υ ^=Ν / ) ..... Ν-κ Ζ //^ // Ο Η ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 13,23 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н) 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J= 8,9, 7,6 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,37 (уш. с, 1Н), 3,83 (уш. с, 1Н), 3,49 (ддд, J=18,8, 11,8, 1,3 Гц, 1Н), 3,38 (тт, J=ll,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,05 (уш. с, 2Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 1,86 (уш. с, 1Н), 1,73 (уш. с, 1Н), 1,53 402
- 99 036452
(м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,03 мин.
144 Имидазо[1,2b]пиридазин-2ил-(4-(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон А 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,59 (дд, J=4,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,31 (м, ЗН), 7,23 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,86 (уш. с, 1Н), 4,51 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 18,8, 11,96 Гц, 1Н), 3,42 (тт, J=ll,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,28 (уш. с, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,9, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,98 мин. 403
145 З-Фенил-1-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин-1-ил)проп-2ин-1-он •I о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,63 (д, J=7 Гц, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,50(дд, J=18,9, 12,0 Гц, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н) , 2,69 (ддд, J= 18,8, 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,61 мин. 386
- 100 036452
146 Бензо[d]изоксазо л-3-ил-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон Чу 0 ΧΗ ЯМР (400 Μ Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,77 (д, J= 8,7 Гц, IH), 7,75 д, J=9,1 Гц, IH) , 7,49 (ддд, 9,11, 7,2, 0,8 Гц, IH), 7,32 (м, 2Η), 7,24 (μ, 3Η), 7,12 (д, J=7,4 Гц, 2Η), 5,33 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, IH), 4,47 (м, IH) , 4,09 (м, 1Η), 3,48 (μ, 3Η), 3,10 (μ, 1Η), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,7 Гц, IH), 1,91 (м, 2Η), 1,60 (м, 2Η) . ЖХ - метод 1: 2,48 мин . 403
147 Оксазол-5-ил-(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон 0 ° \ > г X \=N / J V Р ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 8,53 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,3 (м, 2Н) , 3,5 (ддд, J=18,8, 11,8, 1,1, 1Н) , 3,4 (м, 1Н) 3 (м, 1Н) , 2,70 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 1,90 (д, J=12,3 Гц, 1Н) , 1,80 (д, J=12 Гц, 1Н) , 1,5 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,90 мин. 353
148 Оксазол-2-ил-(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон т ° с ____ \ / γΌ 1----Ν 1 I Xu ό ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 8,28 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 7,12 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=12 Гц, 1Н), 4,42 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 3,42 (м, ЗН), 2,98 (м, 1Н), 2,68 (д, J=18 Гц, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 353
- 101 036452
1,50 (м, 2H). ЖХ - метод 1: 2,02 мин.
149 (3-Метил-1Нпиразол-5-ил)(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон \ \ Т ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 12,79 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,4, 7,2 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,45 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J=18,6, 11,9 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,67 (дд, J=18,8, 3,23 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,80 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,95 мин. 366
150 (5-Метилтиазол2-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон 0 \=Ν Г J х-^Х^о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,68 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 5,22 (м, 1Н) , 4,42 (м, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,8, 7,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,37 (м, 2Н) , 2,97 (м, 1Н), 2,67 (ддд, J=18,8, 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 2,49 (д, J=1 Гц, ЗН), 1,93 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,52 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,36 мин. 383
- 102 036452
151 Изоксазол-5-ил(4-( 5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон 0 «о nW ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,73 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 5,32 (дд, 11,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1Н) , 3,79 (д, J=12,34 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J= 12,1, 18,6 Гц, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,68 (дд, J=3,l, 17,5 Гц, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,06 мин. 353
152 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)(1(тиазол-5карбонил)пиперид ин-4-ил)метанон \ 1 г X \=N / ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 9,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,4, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 ( дд, J=ll,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,20(м, 2Н), 2,68 (дд, J=18,9, 3,3 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 1,78 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 1,55 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,96 мин. 369
153 Изоксазол-З-ил( 4-(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 9,07 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н) , 7,24 (brs, 2Н), 7,11 (дд, J=12,6, 5,7 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 5,32 (дд, J=ll,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н) , 3,25 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,50 (м, 353
- 103 036452
2Н) . ЖХ - метод 1: 2,08 мин.
154 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1-ил)(1(тиазол-4карбонил)пиперид ин-4-ил)метанон О ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 9,16 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,32 ( дд, J=14,2, 7,0 Гц 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=19, 12 Гц 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,97 мин. 369
155 (1- (1,2,5Тиадиазол-3карбонил)пиперид ин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0—0 о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 9,08 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=13,6 6,8 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н) , 3,86 (м, 1Н) , 3,45 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,18 мин. 370
- 104 036452
156 Изотиазол-4-ил( 4-(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон О-О о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-йб) δ м.д. 9,26 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н) , 7,32 (дд, J=14,8, 7,4 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=12, 4,6 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н) , 3,7 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,94 ( м, 1Н), 2,68 (ддд, J=19, 4,7, 1,7 Гц, 1Н), 1,82 (м, 2Н) , 1,55 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,02 мин. 369
157 (4-Метилтиазол2-ил) (4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон '““''Ν / / Н ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,56 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=14,8, 7,2 Гц, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7 Гц, 2Н), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 5,19 (м, 1Н) , 4,43 (м, 1Н), 3,49 (дд, J= 18,4, 11,6 Гц, 1Н) , 3,43 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 2,98 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=18,7, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН) , 2-1,75 (м, 2Н), 1,53 ( м 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,35 мин. 383
158 (5-Метилоксазол4-ил) ( 4- ( 5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пиперид ин—1—ил)метанон о / Υ-Ο А ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,30 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=14,8, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,1 (д, 7,4 Гц, 2Н), 5,31 (дд, 11,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,67 (дд, J=18,8, 3,2 Гц, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 1,88 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,49 (м, 2Н) . 367
ЖХ - метод 1: 2,02 мин.
Пример 159. (1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанон
- 105 036452
К раствору гидрохлорида (5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (200 мг, 0,681 ммоль) в 2-МеТГФ (8 мл) при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют чистый DIPEA (0,357 мл, 2,042 ммоль) с последующим добавлением чистого циклопропанкарбонилхлорида (0,093 мл, 1,021 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют этилацетат (25 мл) и промывают 0,5М HCl (25 мл), NaHCO3 (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением бесцветного масла. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель,
EtOAc/Cyh, от 0/100 до 100/0) с получением чистого целевого продукта в виде масла. Продукт осаждают в диизопропиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 0,436 ммоль, 64,1, чистота >95% (ЖХМС), выделение 64%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС (m/z) 326 (M+H+), время удерживания 2,09 минуты, метод 1 5V.
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом. Ацилхлорид заменяют на сульфонилхлорид для получения ^-фенил^Хдигидро-Ш-пиразол-ХилХ^фенилсульфонил^иперидин-4-ил)метанона и на ацетилангидрид для получения 1-(4-метил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона
- 106 036452
Прим Название Структура ХН ЯМР ЖХ: время удерживания (мин.) МС (М+Н)+
160 (5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- (фенилсульфон ил)пиперидин4-ил)метанон СИЗ /-/5° Οχ Χχ 0'° XH ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,7 3 (м, ЗН), 7,65 (дд, J=7,6, 7,0 Гц, 2Н) , 7,31 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,23 (м, 1Н) , 7,18 (с, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 5,27 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,45 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,4 Гц, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,64 (ддд, J=18,9, 4,7, 1,8 Гц, 1Н), 2,39 (тдд, J=ll,6, 8,5, 2,7 Гц, 2Н), 1,751,90 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,57 мин. 398
161 2-Метокси-1(4-(5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1карбонил)пипе ридин-1ил)этанон 0 ( nVa. Vn 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,2, 2Н), 7,24 (м, 2Н) , 7,11 (д, J= 7,4 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н) , 4,31 (уш. с, 1Н) , 4,06 (дд, J=16,3, 13,4 Гц, 2Н), 3,78 (д, J=13,3 Гц, 1Н) , 3,49 (дд, J=18,4, 12,3 Гц, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН) , 3,07 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,87 мин. 330
162 (1- (Циклопентанк арбонил)пипер идин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 \=N / 4) ,—. 0 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,10(д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 44,6 Гц, 1Н), 4,38 (уш. с, 1Н), 3,99(д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 18,8, 11,9 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,96(м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 1,2-1,9 (м, 12Н). ЖХ - метод 1: 2,41 354
- 107 036452
мин .
163 1-(4-(5Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипе ридин-1ил)бутан-1-он о ^=N Г 1 0 XH ЯМР (400 M Гц, flMCO-d6) δ m. д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,0 Гц, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,1 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,7 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,88 (д, J=13,5 Гц, 1H) , 3,49 (дд, J=18,8, 12,9 Гц, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,83 (д, J=12,5 Гц, 1H) , 1,69 (m, 1H), 1,49 (q, J=7,4 Гц, 2H) , 1,35 (м, 2H) , 0,87 (τ, J=7,4 Гц, ЗН) . ЖХ - метод 1: 2,18 мин. 328
164 (1Бензоилпипери дин-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон 0 \=N / / J 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,43 (м, ЗН), 7,35 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 5,31 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,45 (уш. с, 1Н), 3,6 (уш. с, 1Н) , 3,49 (ддд, 18,8, 11,9, 1,3 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,13 (уш. с, 1Н), 2,91 (уш. с, 1Н), 2,67 (ддд, 18,8, 4,5, 1,7 Гц, 1Н), 1,79 (м, 2Н) , 1,50 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 2,32 мин. 362
165 2Циклогексил1-(4-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипе ридин-1ил)этанон ZJ л OxJ ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,10 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,30 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,90 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 3,49 (дд, J=18,8, 12,0 Гц, 1Н) , 3,31 (м, 1Н) , 3,08 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 382
- 108 036452
2,16 (м, 2Н), 1,81 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 1,64 (м, 7Н) , 0,91,5 (м, 7Н). ЖХ - метод 1: 2,67 мин.
166 (1-Бензоил-4метилпипериди н-4-ил)(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Оу о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,4 3 (м, ЗН), 7,34 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н) , 7,12 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,36 (дд, J= 11,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,95 (уш. с, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 2,58 (ддд, J=18,8, 6,3, 1,7 Гц, 1Н), 2,26 (м, 2Н) , 1,52 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН). ЖХ - метод 1: 2,57 мин. 376
167 1-(4-Метил-4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипе ридин-1ил)этанон II θ *=N / / О ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м. д. , 7,33 (дд, J=7,6, 7,4 Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,36 (м, 1Н) , 3,78 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,59 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н) , 2,17 (м, 1Н), 1,95 (д, J= 7,4 Гц, ЗН), 1,44 (м, 2Н), 1,33 (д, J=2,7 Гц, ЗН). ЖХ - метод 1: 2,12 мин. 314
168 (1-(1Н—индол— 2карбонил)пипе ридин-4ил)(5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)метанон 0 1 —/ц χ-ν,/j V/ о н ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 11,56 (с, 1Н), 7,60 (д, J= 8 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н) , 7,12 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 7,04 (м, 1Н), 6,76 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 2,68 (ддд, J=19,0, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 1,94 (д, J=12 Гц, 1Н), 1,81 (д, 401
- 109 036452
J=ll,6 Гц, 1Н) , 1,56 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,48 мин.
169 (1-(1Н—индол— 3карбонил)пипе ридин-4ил)(5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)метанон 0 АЛ /а \=Ν Г 7 \=/ о 3Н ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с(6) δ м.д. 11,59 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,66 (д, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7, 8 Гц, 1Н) , 7,44 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,32( т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,24(м, 2Н), 7,11 (м, 4Н), 5,32 (дд, J=12,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 3,49 (дд, J=18,3, 12,4 Гц, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,65(м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,52 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,29 мин. 401
Пример 170. Бензил-((2R)-1-оксо-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамат
К раствору 5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразола (500 мг, 3,42 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляют ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (763 мг, 3,42 ммоль), EDC (983 мг, 5,13 ммоль) и HOBt (786 мг, 5,13 ммоль) с последующим добавлением TEA (1,073 мл, 7,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Завершение реакции определяют с помощью ТСХ (с использованием 5% MeOH в ДХМ), после чего реакционную смесь разбавляют холодной водой (20 мл) и экстрагируют ДХМ (2х 20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (100-200 меш), элюируя смесью гексан/EtOAc. Собранные фракции, содержащие 15-20% продукта, концентрируют при пониженном давлении с получением целевого бензил-((2R)-1оксо-1-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамата (43 мг, 0,119 ммоль, выход 3,48%) в виде смолы желтого цвета. МС (m/z) 352 (M+H+). 1H ЯМР (ДМСО-dg) δ м.д. 7,45 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,17-7,40 (м, 9 H), 7,11 (д, J=7,07 Гц, 2H), 5,31 (дд, J=11,87, 4,80 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,81 (т, J=7,58 Гц, 1H), 3,50 (ддд, J=18,95, 12,00, 1,39 Гц, 1H), 2,69 (ддд, J=18,95, 4,80, 1,52 Гц, 1H), 1,29 (д, J=7,33 Гц, 3H).
Пример 171. ^-Фенил^^-дигидро-Ш-пиразол-КилХАпиримидин^-ил^иперидин^-ил^етанон
К раствору 1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (312 мг, 1,51 ммоль) в ДМСО (1 мл) в ампуле добавляют DIPEA (0,478 мл, 2,74 ммоль) с последующим добавлением 5-фенил-4,5дигидро-Ш-пиразола (200 мг, 1,37 ммоль) и HATU (780 мг, 2,052 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Концентрированную смесь растворяют в ДМСО и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выделяют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (65 мг, 9,6%). Ключевым условием этой реакции является добавление HATU последним. МС (m/z) 336 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-06) δ м.д. 1,39-1,60 (м, 2H), 1,72-1,96 (м, 2H), 2,68 (ддд, J=19,0, 4,7, 1,6 Гц, 1H), 2,993,14 (м, 2H), 3,35-3,56 (м, 2H), 4,56-4,68 (м, 2H), 5,31 (дд, J=11,9, 4,6 Гц, 1H), 6,67 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,08- 110 036452
7,16 (м, 2H), 1,22-1,36 (м, 4H), 8,40 (д, J=4,8 Гц, 2H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом. В некоторых случаях LiOH можно заменить на KOH. Некоторые соединения подвергают хиральному разделению с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой для выделения единственого энантиомера. HATU заменяют на PyBROP в примере получения (5-(4-(дифторметокси)фенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)(5-(1-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанона. ДМСО можно заменить ДХМ, 2-МеТГФ или ДМФА
Прим. Название Структура ХН ЯМР ЖХ время удерживания (мин.) МС (М+Н) +
172 (S)-(5-Фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)(Ι- ί пиримидин— 2 — ил)пиперидин-4ил)метанон V-/ АЛЛ /Na=\ ч. ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 8,34 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 6,59 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 3,49 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 2,92-3,03 (м, 2Н), 2,63-2,72 (м, 1Н), 1,87 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 1,75 (д, J=ll,1 Гц, 1Н), 1,351,54 (м, 2Н). 336
173 2,2,2Трифторацетат З-гидрокси-2,2диметил-1-(5фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)пропан-1-она он N-^ \ / \ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 1,17 (с, 3 Η), 1,20 (с, 3 Η), 2,51-2,58 (м, 1 Η), 3,32-3,43 (м, 1 Η), 3,61-3,71 (м, 2 Η), 3,98-4,03 (м, 1 Η), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η), 7,087,34 (м, 6 Н). 247
174 2,2,2Трифторацетат (5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (тиофен-2ил)метанона S——. о __/ ή -Ν /=\ Ν| / ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 2,7 7 (ддд, J=19,0, 4,7, 1,6 Гц, 1 Η), 3,56 (ддд, J=19,0, 11,8, 1,6 Гц, 1 Η), 5,52 (дд, J=ll,8, 4,7 Гц, 1 Η) , 7,12-7,47 (м, 7 Η), 7,87 (дд, J=5,l, 1,3 Гц, 1 Η), 7,97 (дд, J=3,8, 1,3 Гц, 1 Н). 257
- 111 036452
175 2,2,2Трифторацетат (1-метил-1Нпиррол-2-ил)(4(5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1ил)метанона о г''^ о ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,391,58 (м, 2 Η), 1,ΙΟΙ, 79 (м, 1 Η), 1,831,93 (м, 1 Η), 2,66 (ддд, J=19,0, 4,6, 1,5 Гц, 1 Η), 2,93-3,12 (м, 2 Η), 3,31-3,41 (м, 1 Η), 3,48 (ддд, J=18,9, 11,9, 1,3 Гц, 1 Η), 3,64 (с, 3 Η), 4,23-4,37 (м, 2 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1 Η), 6,01 (дд, J=3,7, 2,7 Гц, 1 Η), 6,26 (дд, J=3,7, 1,6 Гц, 1 Η), 6,84-6,89 (м, 1 Η), 7,07-7,16 (м, 2 Η), 7,19-7,36 (м, 4 Н) . 365
176 2,2,2Трифторацетат (5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1-(пиридин2-ил)пиперидин4-ил)метанона 4 ь ь ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с(6) δ м.д. 1,511,73 (м, 2 Η) , 1,781,91 (м, 1 Η), 1,922,04 (м, 1 Η) , 2,69 (ддд, J=19,0, 4,6, 1,8 Гц, 1 Η), 3,19-3,34 (м, 2 Η), 3,39-3,57 (м, 2 Η), 4,14-4,27 (м, 2 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η) , 6,84-6,91 (м, 1 Η), 7,06-7,15 (м, 2 Η), 7,18-7,40 (м, 5 Η), 7,87-7,95 (м, 1 Η), 8,02 (дд, J=5,9, 1,4 Гц, 1 Н). 335
177 (S)-(5-Фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил) (1-(пиридин2-ил)пиперидин4-ил)метанон q Яр О ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с(6) δ м.д. 1,511,73 (м, 2 Η) , 1,781,91 (м, 1 Η), 1,922,04 (м, 1 Η) , 2,69 (ддд, J=19,0, 4,6, 1,8 Гц, 1 Η), 3,19-3,34 (м, 2 Η), 3,39-3,57 (м, 2 Η), 4,14-4,27 (м, 2 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η) , 6,84-6,91 (м, 1 Η), 7,06-7,15 (м, 2 Η), 7,18-7,40 (м, 5 Η), 7,87-7,95 (м, 1 Η), 8,02 (дд, J=5,9, 1,4 Гц, 1 Н). ЖХ - метод 3: 0,53 мин. 335
- 112 036452
178 2,2,2Трифторацетат 2,2,2-трифтор1-(4- (5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1ил)этанона и Fl ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 1,371,63 (м, 2 Η), 1,782,05 (м, 2 Η), 2,68 (ддд, J=19,0, 4,6, 1,3 Гц, 1 Η), 2,95-3,12 (м, 1 Η), 3,30-3,56 (м, 3 Η), 3,81-3,93 (м, 1 Η), 4,20-4,34 (м, 1 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η) , 7,07-7,16 (м, 2 Η) , 7,19-7,40 (м, 4 Н) . 354
179 2,2,2Трифторацетат 5-фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- ( 5(трифторметил)п иридин-2ил)пиперидин-4ил)метанона \_7 ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 1,391,65 (м, 2 Η) , 1,711,98 (м, 2 Η) , 2,68 (ддд, J=18,9, 4,6, 1,8 Гц, 1 Η), 2,97-3,15 (м, 2 Η), 3,35-3,59 (м, 2 Η) , 4,36-4,49 (м, 2 Η), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η), 6,98 (д, J=9,l Гц, 1 Η), 7,06-7,16 (м, 2 Η), 7,18-7,40 (м, 4 Н), 7,77 (дд, J=9,l, 2,5 Гц, 1 Η), 8,348,45 (м, 1 Н). 403
180 2,2,2Трифторацетат (1- (бензо[d]оксазо л-2- ил)пиперидин-4ил) (5-фенил- 4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанона ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 1,521,72 (м, 2 Η), 1,782,02 (м, 2 Η) , 2,69 (ддд, J=19,0, 4,8, 1,8 Гц, 1 Η), 3,19-3,44 (м, 3 Η), 3,50 (ддд, J=19,0, 12,1, 1,5 Гц, 1 Η) , 4,09-4,23 (м, 2 Η), 5,32 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η) , 6, 997,37 (м, 9 Η), 7,397,44 (м, 1 Н). 375
181 1-(4-(5-Фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1-ил)этанон LZ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 1,211,58 (м, 2 Η) , 1,631,76 (м, 1 Η), 1,771,88 (м, 1 Η) , 1,97 (с, 3 Η), 2,55-2,74 (м, 2 Η), 3,03-3,16 (м, 1 Η), 3,24-3,37 (м, 1 Η) , 3,42-3,56 (м, 1 Η) , 3,76-3,88 (м, 1 Η), 4,28-4,43 (м, 1 Η), 5,30 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1 Η) , 7,06-7,16 (м, 2 Η) , 7,20-7,37 (м, 4 Н). 300
- 113 036452
182 1- (4-(5-(2,3Дигидробензофур ан-5-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1-ил)этанон О-\ о 0 ХН ЯМР (400 M Гц, ДМСО-с(6) δ м.д. , 7,22 (с, IH), 6,96 (уш. с, IH), 6,82 (д, J=8,2 Гц, IH), 6,67 (д, J=8,2 Гц, IH), 5,22 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, IH), 4,49 (τ, J=8,6 Гц, 2Н), 4,34 (уш. с, 1Н), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,44 (дд, J=18,6, 12,0 Гц, 1Н), 3,27 (тт, J=ll,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,74 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 1,87 мин. 342
183 1- (4-(5-(2,3 — Дигидро-1Нинден-5-ил)- 4,5-дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипери дин-1-ил)этанон о 0 ХН ЯМР (400 М Гц, CDC13) δ м.д. 7,16 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,0 (м, 2Н) , 6,91 (м, 1Н), 5,33 (дд, J=ll,8, 4,9 Гц, 1Н), 4,56 т (J=13,5 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=12,1 Гц, 1Н) , 3,38 (м, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 2,87 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 2,06 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,79 (м, 4Н). ЖХ - метод 1: 2,25 мин. 340
184 (5- (2,3 — Дигидро-1Нинден-5-ил)4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- ( 5фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил)метанон LL У-z ХН ЯМР (400 М Гц, CDCl3-d3) δ м.д. 8,20 (с, 2Н), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,35 (дд, J=12,l, 5,1 Гц, 1Н), 4,69 (м, 2Н), 3,43 (ддд, J=18,8, 12,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 2,81 (ддд, J=18,8, 4,9, 1,7 Гц, 1Н), 2,06 (квт, J=7,4 Гц, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,76 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,98 мин. 394
- 114 036452
185 (5-(4- (Дифторметокси) фенил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1- ( 5фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил)метанон (I >—(\ У-о \__-n 'F 0 UL Al XH ЯМР (400 M Гц, flMCO-d6) δ m.д. 8,42 (c, 2H), 7,17 (μ, 6H), 5,32 (дд, J=ll,8, 4,6 Гц, IH), 4,56 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,48 (дд, J=18,6, 12,1 Гц, IH), 3,36 (м, IH), 3,0 (м, 2Н), 2,68 (дд, J=18,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,87 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 1,75 (д, J=12,l Гц, 1Н), 1,46 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,74 мин. 420
186 (5-(6Метилпиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил) (1(оксазоле-5карбонил)пипери дин-4ил)метанон А An \=N О 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д. 8,53 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,39 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=ll,8, 4,7 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н) , 4,15 (м, 1Н), 3,50 (дд, J=18,6, 12,1 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,76 (дд, J=18,8, 3,4 Гц, 1Н) , 2,43 (с, ЗН), 1,88 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 1,79 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,51 (уш. с, 1Н) . ЖХ - метод 1: 0,77 мин. 368
187 (1-(5Фторпиримидин2-ил)пиперидин4-ил) ( 5-(6метилпиридин-3ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Q Λν' \=N 0 ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д., 8,43 (с, 2Н), 8,25 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=2,3 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,2 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=ll,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,50 (ддд, J=18,9, 12,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 2,99 (м, 2Н), 2,75 (ддд, J=18,9, 4,9, 1,7 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 1,84 (д, J=ll,2 Гц, 1Н), 1,74 (д, J=12,l Гц, 1Н), 1,44 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1: 1,49 мин. 369
188 4-(1-(1-(5Фторпиримидин2-ил)пиперидин4-карбонил)4,5-дигидро-1Нпиразол-5ил)бензонитрил N III 0 An \=|\j А-Ч ХН ЯМР (400 М Гц, flMCO-d6) δ м.д., 8,43 (с, 2Н), 7,8 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 5,39 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=13,l Гц, 2Н), 3,52 (дд, J=18,7, 12,4 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,72 (дд, J=18,9, 4,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 1,75 (д, J=ll, 6 Гц, 1Н) , 1,46 (м, 2Н). ЖХ - метод 1: 2,50 мин. 379
Пример 189. (4-Фтор-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол1-ил)метанон
- 115 036452
К суспензии гидрохлорда (4-фторпиперидин-4-ил)(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)метанона (250 мг, 0,802 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидина (0,198 мл, 1,604 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют чистый Et3N (0,447 мл, 3,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. К смеси добавляют 0,5М HCl (20 мл) и EtOAc (25 мл). После разделения водный слой экстрагируют EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением бесцветного масла. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Cyh, от 0/100 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 0,533 ммоль, чистота >95% (ЖХМС), выделение 66%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС (m/z) 372 (M+H+), время удерживания 2,67 минуты, метод 1 5V.
Представленное ниже соединение синтезируют аналогичным образом. TEA заменяют на DIPEA
Прим. Название Структура ХН ЯМР ЖХ - время удерживания (мин.) МС (М+Н)+
190 (1-(5Фторпиримидин2-ил)-4ме тилпиперидин4-ил)(5-фенил4,5-дигидро-1Нпиразол-1ил)метанон Г F ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОά6) δ м.д. 8,41 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 7,32 (дд, J=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,12 (д, 7,0 Гц, 2Н), 5,37 (дд, J=ll,9, 4,6 Гц, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,4 (ддд, J=18,8, 11,8, 1,3 Гц, 1Н) , 3,31 (м, 2Н), 2,59 (ддд, J=18,8, 4,5, 1,7 Гц, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН). ЖХ - метод 1: 2,93 мин. 368
Пример 191. №этил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксамид
К суспензии гидрохлорида (5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (200 мг, 0,681 ммоль) и DIPEA (0,178 мл, 1,021 ммоль) в 2-МеТГФ (8 мл) при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют чистый этилизоцианат (0,108 мл, 1,362 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют 0,5М HCl (25 мл) и EtOAc (30 мл). После разделения водный слой экстрагируют EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением бесцветного масла. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии [диоксид кремния, (EtOH/EtOAc, 1:4)/CyH от 0/100 до 100/0] с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, которую осаждают в смеси диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 0,563 ммоль, чистота > 95% (ЖХМС), выделение 83%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС (m/z) 329 (M+H+), время удерживания 1,92 мин, метод 1 5V.
Пример 192. 1-(3-Бром-5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он
5-Фенилпиразолидин-3-он (434 мг, 2,68 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и охлаждают получен- 116 036452 ный раствор до 0°C на ледяной бане. К полученному раствору добавляют DIPEA (0,935 мл, 5,35 ммоль) с последующим добавлением по каплям пивалоилхлорида (0,329 мл, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, нагревая в течение этого времени до комнатной температуры. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток распределяют между ДХМ (100 мл) и водой (100 мл), водную фазу отделяют и промывают ДХМ (дополнительными 100 мл). Объединенные органические фракции концентрируют в вакууме с получением масла оранжевого/коричневого цвета. Масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:циклогексан (0-60% EtOAc), подходящие фракции объединяют и концентрируют в вакууме с получением 5-фенил-1-пивалоилпиразолидин3-она (84 мг, 13%), МС (m/z) 247 (M+H+). В качестве побочного продукта выделяют N'-пивалоилциннамогидразид (32 мг, 5%).
Оксибромид фосфора (54 мг, 0,188 ммоль) добавляют к раствору 5-фенил-1-пивалоилпиразолидин3-она (72 мг, 0,292 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником (85°С) в атмосфере азота в течение 50 мин. ЖХМС показывает основной пик продукта и отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между EtOAc (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический экстракт сушат (гидрофобная фритта) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (Sunfire C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,039 ммоль, выход 13%) в виде твердого белого вещества. МС (m/z) 310/312 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, CDCl3) δ м.д. 7,32-7,41 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, H) 7,13-7,23 (м, 2H), 5,52 (дд, J=12,0, 5,1 Гц, 1H) 3,61 (дд, J=18,2, 11,9 Гц, 1H), 2,93 (дд, J=18,2, 5,0 Гц, 1H), 1,34 (с, 9H).
Пример 193. 1-(4-(5-Фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон
Чистый гидразин-моногидрат (17,07 мл, 352 ммоль) нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. К раствору по каплям добавляют раствор коричного альдегида (19,05 мл, 141 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают в вакууме с получением масла желтого цвета. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/CyH, 0-50%) с получением 5-фенил-4,5-дигидро-Шпиразола (11,645 г, 80 ммоль, выход 56,6%) в виде масла желтого цвета. МС (m/z) 147 (M+H+).
Суспензию пиперидин-4-карбоновой кислоты (5 г, 38,7 ммоль) в уксусном ангидриде (36,5 мл, 387 ммоль) нагревают до 130°C и выдерживают при указанной температуре в течение 3 ч (реакционная смесь становится однородной). Спустя 3 ч реакционную смесь упаривают в вакууме с получением масла коричневого цвета, которое кристаллизуется в течение ночи. Твердое вещество растирают в iPr2O и фильтруют с получением 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (6,42 г, 30,8 ммоль, выход 79%) в виде твердого вещества кремового цвета. МС (m/z) 172 (M+H+).
К раствору 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразола (1 г, 6,84 ммоль), 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,757 г, 10,26 ммоль) и DIPEA (2,389 мл, 13,68 ммоль) в ДХМ (30 мл) при перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют твердый HATU (3,90 г, 10,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 0,5М HCl (100 мл) и EtOAc (100 мл). После разделения водный слой экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением масла темно-оранжевого цвета. Колоночная хроматография [(EtOAc/этанол 4:1)/Cyh 0-100%) не приводит к получению чистого целевого продукта. Вторая попытка колоночной хроматографии (этанол/ДХМ, 0-5%) приводит к получению чистого 1-(4-(5-фенил-4,5дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанона (926 мг, 3,09 ммоль, выход 45%) в виде масла светло-желтого цвета. МС (m/z) 300 (M+H+).
Энантиомеры разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой (Chiralpak AD-H, 5 мкм, 1 мл/мин; C7/EtOH 50/50) с получением 125 мг (25%) ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-Шпиразол-1-ил)пропан-1-она (Rt=10,1 мин.) и 125 мг (25%) ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш
- 117 036452 пиразол-1-ил)пропан-1-она (Rt=16,3 мин) в виде твердых белых веществ. Абсолютную конфигурацию активного энантиомера определяют как (S) на основании определения ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5дигидро-Ш-пиразол-Еил^ропан-Еона в качестве активного энантиомера, как описано ранее. МС (m/z) 300 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-dg) δ м.д. 1,23-1,58 (м, 2H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 1H), 1,98 (с, 3H), 2,56-2,71 (м, 2H), 3,04-3,16 (м, 1H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,42-3,54 (м, 1H), 3,82 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,304,39 (м, 1H), 5,31 (дд, J=11,9, 4,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,40 Гц, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 2H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом с использованием гексафторфосфата (V) 2-(3H-[1,2,3]триазол[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония, (HATU) или гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония (PyBrop) в качестве связующего агента и с использованием ДХМ или ДМФА в качестве растворителя_______________________________________
Прим. Название Структура ХН ЯМР ЖХ время удерживания (мин.) МС (М+Н)+
194 1-(4- (5-(4(Дифторметокси )фенил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипер идин-1ил)этанон χΝ ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7,317,05 (м, 5Н), 8,32 (уш. д J=8,5 Гц, 1Н), 4,34 (уш. с, 1Н), 3,80 (уш. д, J=12 Гц, 1Н) , 3,48 (м, 1Н), 3,39-3,22 (м, 1Н), 3,17-2,99 (м, 1Н), 2,75-2,56 (м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,891,64 (м, 2Н), 1,581,23 (м, 2Н). ЖХ - метод 1 2,93 мин. 366
195 1- (4-(5-(2,3Дигидробензо[Ь ] [1,4]лирксин6-ил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипер идин-1ил)этанон (.ν ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 7.20(с, 1Н), 6.79 (д, J= 8.7 Гц, 1Н), 6.57 (м, 2Н), 5.20(дд, J=11.7, 4.3 Гц, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 4.21 (с, 4Н), 3.82 (м, 1Н), 3.42 (дд, J=18.7, 12.1 Гц, 1Н), 3.28 (м, 1Н), 3.09 (м, 1Н), 2.63 (м, 2Н) , 1.98 (с, ЗН), 1.81 (м, 1Н), 1.69 (м, 1Н) , 1.47 (м, 2Н) . ЖХ - метод 1 1,85 мин. 358
Пример 196. (S)-1 -(4-(5-(3 -Фторфенил)-4,5-дигидро-1 H-пиразол-1 -карбонил)пиперидин-1 -ил)этанон
F
Хиральное разделение
К перемешиваемому раствору 1-метилимидазола (3,88 мл, 48,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,95 мл, 12,2 ммоль) при 0°C, перемешивают реакционную смесь при 0°C в течение 15 мин, а затем при 0°C добавляют 1-ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту (2,1 г, 12,2 ммоль), полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После этого добавляют раствор 5-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразола (2 г, 12,18 ммоль) в ДХМ (15,00 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют раствор бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагируют ДХМ (2x30 мл), объединенные органические слои сушат над безв. Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта (2,5 г).
Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 0,5-1%
- 118 036452
MeOH в ДХМ) с получением целевого соединения, которое дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(5-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанона (800 мг, 2,5 ммоль, выход 20%) в виде твердого белого вещества. МС (m/z) 318 (M+H+). Рацемат (714 мг) разделяют на два энантиомера с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой (Chiralpak AD-H колонка, 4,6x150 мм, 60:40 ЕЮН:гептан с 0,1% изопропиламина, 254 нм, 1 мл/мин) с получением 316 мг (44%) ^)-1-(4-(5-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанона и 309 мг (43%) ^)-1-(4-(5-(3-фторфенил)-4,5-,дигидро-1Н-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанона в виде твердого белого вещества. Абсолютную конфигурацию активного энантиомера определяют как (S) на основе определения ^)-2,2-диметил-1-(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)пропан1-она в качестве активного энантиомера, как описано выше. МС (m/z) 318 (M+H+). 1Н ЯМР (400М Гц, ДМСО-06) δ м.д. 1,28-1,56 (м, 2H), 1,62-1,77 (м, 1H), 1,77-1,90 (м, 1H), 1,98 (с, 3H), 2,54-2,84 (м, 2H), 3,003,20 (м, 1H), 3,20-3,38 (м, 1H), 3,40-3,56 (м, 1H), 3,82 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,24-4,48 (м, 1H), 5,33 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 6,82-7,02 (м, 2H), 7,02-7,16 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,37 (тд, J=8,0, 6,1 Гц, 1H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом_______________
Прим. Название Структура ХН ЯМР ЖХ, хиральная ВЭЖХ или хиральная СФХ время удерживания (мин.) МС (М+Н)+
197 1-(4-(5(3,5Дифторфенил) -4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пип еридин-1ил)этанон F ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОde) δ м.д. 7,24 (с, 1 Η) , 7,12 (т, J=9,3 Гц, 1 Η) , 6, 83 (д, 0=8,2 Гц, 2 Η), 5,34 (дд, 0=12,0, 5,1 Гц, 1 Η), 4,26-4,48 (м, 1 Η), 3,69-3,97 (м, 1 Η), 3,48 (дд, 0=18,6, 12,5 Гц, 1 Η), 3,20-3,31 (м, 1 Η), 2,97-3,20 (м, 1 Η), 2,54-2,84 (м, 2 Η) , 1,98 (с, ЗН),1,84 (д, 0=13,1 Гц, 1Н) , 1,611,77 (м, 1 Η), 1,411,61 (м, 1 Η) , 1,171,41 (м, 1 Н) . Хиральная СФХ - 4,31 и 4,86 мин. 336
198 1-(4-(5-(2Фторфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол1карбонил)пип еридин-1ил)этанон О ул-/ УуЛ-/ \ F Qn ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м. д . 7,24-7,35 (м, 2 Η), 7,10-7,21 (м, 2 Η), 6,98-7,08 (м, 1 Η), 5,44 (дд, 0=12,1, 5,0 Гц, 1 Η) , 4,25-4,40 (м, 1 Η), 3,81 (уш. д, 0=13,4 Гц, 1 Η), 3,51 (ддд, 0=18,8, 12,1, 1,3 Гц, 1 Η), 3,23-3,29 (м, 1 Η), 3,01-3,16 (м, 1 Η), 2,55-2,77 (м, 2 Η), 1,97 (с, 3 Η), 1,75- 1,88 (м, 1 Η), 1,70 (уш . т, J= 11,4 Гц, 1 Η), 1,26-1,56 (м, 2 Н). 318
- 119 036452
Хиральная СФХ 5,8 и 8,13 мин.
199 (3)-1-(4-(5(2Фторфенил) 4,5-дигидро1Н-пиразол1карбонил)пип еридин-1ил)этанон f Tk А................/ \ F о 1Н ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) д м.д. 7,23-7,39 (м, 2 Η), 7,09-7,23 (м, 2 Η), 6,95-7,09 (м, 1 Η), 5,45 (дд, J=12,l, 5,1 Гц, 1 Η), 4,24-4,43 (м, 1 Η), 3,81 (д, J=12,6 Гц, 1 Η), 3,51 (ддд, J=9,0, 12,1, 1,5 Гц, 1 Η), 3,22-3,31 (м, 1 Η), 3,00-3,20 (м, 1 Η), 2,55-2,83 (м, 2 Η), 1,98 (с, 3 Η), 1,82 (д, J=13,4 Гц, 1 Η) , 1,631,76 (м, 1 Η), 1,241,53 (м, 2 Н). Хиральная ВЭЖХ: 5,85 мин. 318
200 1-(4-(5-(4Фторфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол1карбонил)пип еридин-1ил)этанон Хь О /.............0 Я-ууСУ /.N ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,22 (с, 1 Η),7,14 (д, 0=7,9 Гц, 4 Н), 5,31 (дд, 0=11,8, 4,60 Гц, 1 Η), 3,80 (уш. д, 0=12,9 Гц, 1 Η), 3,40-3,59 (м, 1 Η), 3,29 (с, 1 Η), 2,973,13 (м, 1 Η), 2,562,77 (м, 2 Η) , 1,97 (с, 3 Η), 1,80 (уш. д, 0=12,5 Гц, 1 Η) , 1,69 (уш. т, 0=11,2 Гц, 1 Η) , 1,22-1,54 (м, 2 Н) . Хиральная СФХ 3,37 и 5,01 мин. 318
201 (3)-1-(4-(5(4Фторфенил)4,5-дигидро1Н-пиразол1карбонил)пип еридин-1ил)этанон F\ O'N ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,23 (с, 1Н), 7,07-7,20 (м, 4 Η), 5,32 (дд, 0=11,9, 4,8 Гц, 1 Η), 4,34 (тд, 0=8,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,81 (д, 0=12,6 Гц, 1 Η) , 3,48 (дд, 0=18,4, 12,4 Гц, 1 Η), 3,213,31 (м, 1 Η), 3,003,20 (м, 1 Η), 2,542,76 (м, 2 Η), 1,98 (с, 3 Η), 1,80 (д, 0=12,6 Гц, 1 Η), 1,70 (т, 0=10,9 Гц, 1 Η) , 1,391,60 (м, 1 Η), 1,181,39 (м, 1 Н). ЖХ - метод 1, хиральная ВЭЖХ: 7,80 мин. 318
202 ((1-Метилциклопропил) (5-фенил4,5-дигидро1Н-пиразол1-ил)метанон о Me (?Ν ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСОd6) δ м.д. 7,28-7,36 (м, 2 Η), 7,15-7,26 (м, 2 Η) , 7,01-7,12 (м, 2 Η), 5,27 (дд, 0=11,95, 4,93 Гц, 1 Η), 3,41 (ддд, 0=18,80, 11,89, 1,53 Гц, 1 Η), 2,60 (ддд, 0=18,74, 4,93, 1,75 Гц, 1 Η), 1,38 (с, 3 Η), 1,01 (ддд, 0=9,54, 5,92, 3,62 Гц, 1 Η), 0,83-0,92 (м, 1 Η) , 0,41-0,62 (м, 2 Н) . Хиральная СФХ: 2,50 и 3,13 мин. 229
- 120 036452
Пример 203. ^)-1-(4-(5-(3,5-Дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1ил)этанон
1. К суспензии 3,5-дифторбензальдегида (200 г, 1,407 моль) в H2O (1,6 л) при 10°C с перемеханической мешалкой добавляют чистый ацетальдегид (87 мл, 1,548 моль). К смеси по
Стадия мешиванием каплям в течение 50 мин добавляют 1М раствор NaOH (1548 мл, 1,548 моль). Реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ (3 х 450 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают с получением масла оранжевого цвета, которое затвердевает. Растирание продукта в iPr^O приводит к получению 3-(3,5дифторфенил)акрилальдегида (58 г, 345 ммоль, чистота 95%, выделение: 24,5%) в виде порошка светложелтого цвета. ЖХМС (m/z) 169 (M+H+), время удерживания 2,31 мин, метод 1 20 V. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-06) δ м.д.: 9,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=15, 9 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,36 (тт, J=9,3 и 2,3 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=15, 9 и 7,6 Гц, 1H).
Стадия 2. К раствору моногидрата гидразина (118 мл, 2427 ммоль в этаноле (2,2 л) при 0°C с перемешиванием добавляют чистую уксусную кислоту (150 мл, 2,629 моль). После окончания добавления небольшими порциями добавляют твердый 3-(3,5-дифторфенил)акрилальдегид (340 г, 2,022 моль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 21 ч. После этого реакционную смесь упаривают в вакууме с получением 5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразола (365 г, 2,004 моль, чистота 51%, выделение 99%) в виде масла оранжевого цвета. Полученное масло используют в следующей реакции без дополнительной очистки ЖХМС (m/z) 183 (M+H+), время удерживания 1,93 мин, метод 1 20V.
Стадия 3A. Синтез трет-бутил-4 -(1 H-имидазол-1 -карбонил)пиперидин-1 -карбоксилата: 1 -(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (512 г, 2233 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 л) при 0°C. 1,1'-Карбонилдиимидазол (380 г, 2345 ммоль) добавляют порциями и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют H2O (1,5 л) и ДХМ. После разделения органическую фазу промывают водой (2 х 800 мл), затем сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в iP^O; твердый продукт собирают фильтрацией и промывают iP^O (2 х 800 мл) с получением трет-бутил-4-(Ш-имидазол-1карбонил)пиперидин-1-карбоната (621 г, 2223 ммоль, чистота >95%, выделение 100%) в виде белого порошка. ЖХМС (m/z) 228 (M-Н-), что соответствует кислотам, образующимся в результате гидролиза имидазолиламида на ЖХ колонке, время удерживания 2,07 мин, метод 1 20 V. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСОd6) δ м.д.: 8,53 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 3,98 (д, J=11,9 и 2,0 Гц, 2H), 3,46 (тт, J=11,2 и 3,4 Гц, 1H), 2,90 (уш. с, 2H), 1,87 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).
Стадия 3B. К раствору 5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразола (365 г, 2,004 моль) в ТГФ (1,5 л) при комнатной температуре с перемешиванием небольшими порциями добавляют твердый третбутил-4-(Ш-имидазол-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (560 г, 2,004 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают до 80°C и перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме. К смеси добавляют ДХМ (1,5 л) и промывают смесь H2O (2 х 1 л). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме с получением трет-бутил-4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (858 г, 2,181 моль, чистота 82%, выделение 109%) в виде масла оранжевого цвета. Полученное масло используют в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (m/z) 394 (M+H+), время удерживания 2,75 мин, метод 1 20 V.
Стадия 4. К раствору трет-бутил-4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (858 г, 2,181 моль) в ДХМ (1,5 л) при комнатной температуре с перемешиванием небольшими порциями добавляют 3М раствор HCl в CPME (1,454 л, 4,362 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают iPr2O (2 х 1 л), а затем Et^O (2 х 1 л) с получением гидрохлорида (5-(3,5-дифторфенил)-4,5дигидро-Ш-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона в виде порошка желтого цвета (460 г, 1,395 моль, чистота 68%, выделение 64,0%). Полученный порошок используют в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (m/z) 294 (M+H+), время удерживания 1,19 мин, метод 1 20 V. 1H ЯМР (400М
- 121 036452
Гц, ДМСО-de) δ м.д.: 7,27 (с, 1H), 7,14 (тт, J=9,3 и 2,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 5,34 (дд, J=12,0 и 4,9
Гц, 1H), 3,48 (дд, J=19,1 и 12,0, 1H), 3,29 (м, 3H), 2,95 (м, 2H), 2,75 (ддд, J=19,1 и 5,0 и 1,4 Гц, 1H), 1,85 (м, 5H).
Стадия 5. К раствору гидрохлорида (5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (460 г, 1,395 моль) в H2O (1 л) добавляют 1М раствор NaOH (2,092 л, 2,092 моль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ (3 х 850 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получая свободное основание в виде масла светло-коричневого цвета (400 г). Свободное основание растворяют в этаноле (800 мл) при комнатной температуре и полученный раствор разделяют на две равные части. Добавляют твердую (1Я)-(-)-10-камфорсульфоновую кислоту (по 39,5 г, 170 ммоль в каждую часть, суспензии нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 30 мин. Полученные растворы упаривают в вакууме с получением твердого маслянистого вещества темнокоричневого цвета. В обе порции добавляют минимальные количества этанола для суспендирования твердых веществ, затем нагревают с обратным холодильником до температуры кипения и в обе порции добавляют EtOH (3,55 л всего в каждую порцию) добавляют до полного растворения твердых веществ. Полученные смеси объединяют (всего 7,9 л) и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Полученный твердый продукт собирают фильтрацией и промывают холодным этанолом (300 мл) и iPr2O (2 х 400 мл) с получением соли ^)-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона и (1Я)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты (182 г, 346 ммоль, чистота >95%, выделение 24,8%) в виде белого порошка. ЖХМС (m/z) 294,2 (M+H+), время удерживания: 1,21 мин, метод 1 20 V. Метод хиральной ВЭЖХ 1: 2,60 и 3,32 мин, энантиомерный избытокее=98,5%. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-dg) δ м.д.: 8,62 (уш. с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,34 (дд, J=11,8 и 5,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=18,9 и 12,1 Гц, 1H), 3,32 (м, 3H), 2,99 (м, 2H), 2,90 (д, J=14,8 Гц, 1H), 2,76 (ддд, J=19,0, 4,7 и 1,1 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,40 (д, J=14,6 Гц, 1H), 2,24 (дт, J=18,0 и 3,7 Гц, 1H), 2,01 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,94 (т, J=4,4 Гц, 1H), 1,78 (м, 5H), 1,29 (м, 2H), 1,04 (с, 3H), 0,74 (с, 3H).
Стадия 6. К суспензии соли (1Я)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты и ^)-(5-(3,5-дифторфенил)4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (182 г, 346 ммоль) в ДХМ (1,3 л) при 0°C по каплям добавляют TEA (121 мл, 866 ммоль). К смеси по каплям добавляют чистый Ac2O (32,7 мл, 346 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляют H2O и доводят pH до 8 с помощью NaHCO3. Органический слой промывают 0,5М раствором HCl (2х1,2 л), сушат над Na2SO4 и фильтруют. Полученный фильтрат обрабатывают растительным углем (25 г). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 25 мин, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в горячем Et2O (1,2 л) в течение 1 ч; полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют с получением (S)-1-(4-(5-(3,5дифторфенил^Д-дигидро-Ш-пиразол^-карбонил^иперидин^-илУтанона (111 г, 331 ммоль, чистота 100%, выделение 96%) в виде белого порошка. Продукт сушат в высоком вакууме в течение 6 ч. ЖХМС (m/z) 336,1 (M+H+), время удерживания 2,00 мин, метод 1 20 V. Метод хиральной ВЭЖХ 1: 6,04 и 3,32 мин, э.и.=99,9%. 1H ЯМР (400М Гц, ДМСОД6) δ м.д.: 7,24 (с, 1H), 7,12 (тт, J=9,3 и 1,9 Гц, 1H), 6,84 (м, 2H), 5,34 (дд, J=12,0 и 4,9 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,48 (ддд, J=19,0, 12,1 и 1,0 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,74 (ддд, J=19,1, 5,0 и 1,5 Гц, 1H), 2,62 (квд, J=12,8 и 2,5 Гц, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,71 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,49 (м, 1H), 1,33 (м, 1H).
PXRD, представленную на фиг. 5, получают, используя образец ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5дигидро-'1И-пиразол-'1-карбонил)пиперидин-'1-ил)этанона, полученный при растирании в горячем диэтиловом эфире с последующим охлаждением до комнатной температуры и фильтрацией, на дифрактометре Rigaku Miniflex II Desktop X-ray Diffractometer следующим образом. Материал загружают на нолевом фоне держателя слайда образца и сканируют в соответствии с параметрами:
начальный угол=2;
конечный угол=40;
ширина шага=0,02;
время счета=1,0;
кВ=30;
мА=15;
ось сканирования=2 тета/тета.
Пример 204. 1 -(4-(5-(4-Хлорфенил)-4,5 -дигидро-1 H-пиразол-1 -карбонил)пиперидин-1 -ил)этанон
К раствору хлорида 1-ацетилпиперидин-4-карбонила (1,05 г, 5,54 ммоль) в ДХМ (20 мл) в атмосфе- 122 036452 ре азота при 0°C с перемешиванием добавляют DIPEA (2,4 мл, 13,8 ммоль), а затем небольшими порциями в течение 1 мин 5-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол (0,5 г, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Реакцию контролируют с помощью ТСХ. ТСХ: подвижная фаза - 40% EtOAc в гексане, Rf: 0,2. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл), экстрагируют ДХМ (3 х 30 мл), отделенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюирование с градиентом: 10-30% EtOAc в гексане). Собранные фракции концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (292 мг, 0,83 ммоль, выход 30%). ЖХ - метод 4: времени удерживания 8,81 мин. МС (m/z) 334/336 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,29-7,43 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 2H), 5,30 (дд, J=11,8, 4,8 Гц, 1H), 4,33 (уш. с, 1H), 3,72-3,88 (м, 1H), 3,40-3,56 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,01-3,16 (м, 1H), 2,52-2,74 (м, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,80 (уш. д, J=11,6 Гц, 1H), 1,69 (уш. т, J=11,2 Гц, 1H), 1,21-1,55 (м, 2H).
Представленные ниже соединения синтезируют аналогичным образом с использованием DIPEA или TEA в качестве основания
Прим. Название Структура ХН ЯМР Хиральная СФХ время удерживания (мин .) МС (М+Н)+
205 (1-(4-(5-(4-Хлор3-фторфенил)-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)пипериди н-1-ил)этанон CI. Г (,Ν ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-dg) δ м.д. 1,181,54 (м, 2 Н), 1,631,72 (м, 1 Н), 1.81 (уш. д, 5=12,72 Гц, 1 Η) , 1,97 (с, 3 Н) , 2,55-2,83 (м, 2 Н), 3,00-3,14 (м, 1 Н), 3,29 (с, 1 Н), 3,393,55 (м, 1 Н), 3,81 (уш. д, 5=13,59 Гц, 1 Н), 4,33 (уш. д, 5=9,21 Гц, 1 Н), 5,32 (дд, 5=11,95, 4,3 Гц, 1 Н), 6,98 (уш. т, 5=6,47 Гц, 1 Н), 7,15 (уш. д, 5=10,30 Гц, 1 Н), 7,23 (с, 1 Н), 7,467,59 (м, 1 Н). Хиральная СФХ: 3,77 и 4,29 мин. 352/35 4
206 1-(5-Фенил-4,5дигидро-1Нпиразол-1карбонил)циклопро панкарбонитрил 0 CN ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-dg) δ м.д. 0,4ΙΟ, 62 (м, 2 Н), 0,830,92 (м, 1 Н), 1,01 (ддд, 5=9,54, 5,92, 3,62 Гц, 1 Н), 1,38 (с, 3 Н), 2,60 (ддд, 5=18,74, 4,93, 1,75 Гц, 1 Н), 3,41 (ддд, 5=18,80, 11,89, 1,53 Гц, 1 Н), 5,27 (дд, 5=11,95, 4,93 Гц, 1 Н), 7,01-7,12 (м, 2 Н) , 7,15-7,26 (м, 2 Н), 7,28-7,36 (м, 2 Н) . Хиральная СФХ: 2,80 и 2,99 мин. 240
- 123 036452
Пример 207. (5-Фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанон
К раствору трет-бутил-4-(хлоркарбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (10,2 г, 41 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°C добавляют 5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол (15 г, 103 ммоль) и DIPEA (54 мл, 308 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду (100 мл), экстрагируют смесь ДХМ (2 х 100 мл), органический слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого трет-бутил-4-(5-фенил-4,5дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-карбоната (2,7 г, 7,5 ммоль, выход 7%) в виде полутвердого вещества желтого цвета. МС (m/z) 380 (M+Na+).
К раствору трет-бутил-4-(5-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (2,7 г, 7,55 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°C добавляют ТФУК (2,9 мл, 37,8 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении с получением сырого продукта. Полученный сырой продукт растворяют в MeOH (50 мл) и добавляют ионнообменную смолу Amberlyst А-21 до достижения pH ~8, затем смолу удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют и сушат в высоком вакууме с получением (5-фенил-4,5 дигидро-Ш-пиразол-1-ил)(пиперидин-4-ил)метанона (1,5 г, 5,78 ммоль, выход 76%) в виде твердого белого вещества. МС (m/z) 258 (M+H+).
К раствору ^-фенил^^-дигидро-Ш-пиразолЯ-илХпиперидин^-ил^етанона (1 г, 3,89 ммоль) и 2бромтиазола (0,765 г, 4,66 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляют Cs2CO3 (1,9 г, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл), промывают водой (50 мл), органический слой отделяют, водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc (30 мл), объединенные органические слои промывают водой (50 мл), отделенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяют в ДХМ (10 мл), предварительно адсорбируют на силикагель и очищают с помощью колоночной хроматографии с нормальной фазой (силикагель, 100-200 меш, элюирование: гексан/EtOAc 60/40). Собранные фракции концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,363 ммоль, выход 9%) в виде смолы оранжевого цвета смолы. МС (m/z) 341 (M+H+). 1H ЯМР (400М Гц, ДМСО^6) δ м.д., 7,27-7,38 (м, 2H), 7,18-7,26 (м, 2H), 7,03-7,18 (м, 3H), 6,80 (д, J=3,7 Гц, 1H), 5,31 (дд, J=11,8, 4,6 Гц, 1H), 3,83-3,95 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=19,0, 12,0, 1,5 Гц, 1H), 3,30-3,38 (м, 1H), 3,02-3,16 (м, 2H), 2,59-2,74 (м, 1H), 1,90 (уш. д, J=11,4 Гц, 1H), 1,78 (уш. д, J =11,4 Гц, 1H), 1,50-1,70 (м, 2H). В соответствии с методикой примера 90 также получают
Прим.
1-(5-(1НИндол-5-ил)4,5-дигидро1Н-пиразол-1ил)-2,2диметилпропан -1-он
Название
- 124 036452
В соответствии с методикой примера 171
Прим. Название
Структура ХН ЯМР
МС (М+Н)+ (5-Фенил4,5-дигидро1Н-пиразол1ил)(пиридин3-ил)метанон трифторацета ХН ЯМР (400 М Гц, ДМСО-с/6) δ м.д. 2,73-2,99 (м, 1 Η), 3,58 (ддд, J=19,01, 11,68, 1,39 Гц, 1 Η), 5,56 (дд, J=ll,75, 4,93 Гц, 1
Η), 7,57-7,85 (м, 1 Н) 7,22-7,51 (м, 7 Η), 8,37 (д, Д=6,82 Гц, 1 Η) , 8,80 (уш. с, 1 Н), 9,06 (уш. с, 1 Н) .
Фармацевтические композиции.
Пример A. Мазь получают смешиванием 20% (мас./мас.) соединения примера 8 и 80% (мас./мас.) вазелина. Смесь пропускают через вальцовую мельницу до получения однородной консистенции.
Пример B. Аэрозольный спрей: раствор получают из следующих компонентов: [Ингредиент (количество (мас./мас.))]: соединение 8 (1,00), пропиленгликоль (5,00), Golysorbate 80 (1,00), этанол (78,00), очищенная вода (15,00). Раствор помещают в стандартный аэрозольный контейнер, присоединяют механизм клапана и заполняют контейнер азотом до достижения давления 100 фунтов на квадратный дюйм (689475,890 Па).
Пример C. Таблетки получают с использованием стандартных способов следующим образом: [ингредиент (количество на таблетку)]: соединение (5 мг), микрокристаллическая целлюлоза (100 мг), лактоза (100 мг), натрия крахмал гликолят (30 мг), стеарат магния (2 мг).
Пример D. Капсулы получают с использованием стандартных методов следующим образом: [ингредиент (количество на таблетку)]: соединение (15 мг), высушенный крахмал (178 мг), стеарат магния (2 мг).
Биологические испытания.
Биологические испытания в условиях in vitro.
Для оценки активности соединений по настоящему изобретению используют флуоресцентную поляризацию на основе анализа связывания, подробно описанную в международной заявке на патент № PCT/IB2014/059004, в настоящее время публикация международной заявки на патент № WO 2014/125444.
Значения pIC50 усредняют для определения среднего значения по меньшей мере для 2 экспер иментов.
Как определено с помощью описанного выше способа, соединения примеров 1-209 показывают значения pIC50 в интервале примерно от 5,0 до 9,0.
Например, соединения примеров 1, 2, 4-6, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 20-22, 25, 27-50, 53-63, 65-69, 71-77, 80, 81, 90-94, 170-173, 175, 176, 178-181 и 208 проявляют значения pIC50 в интервале примерно от 6,0 до 9,0.
Соединения примеров 2, 3, 5-7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 21, 22, 26, 29, 32, 33, 36-38, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 70, 75, 76, 79, 80, 83, 85, 87, 93, 95, 102, 105, 109, 112-114, 116, 122-125, 130, 131, 133, 136140, 143, 145-149, 151-159, 164, 168, 169, 171, 172, 175-180, 183-185, 187-190, 193, 196-199, 203, 205 и 207 проявляют значения pIC50 в интервале примерно от 7,0 до 9,0. Кроме того, соединения примеров 3, 7, 68 и 189 проявляют значения pIC50 в интервале примерно от 8,0 до 9,0.
Например, соединения примеров 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 и 172 ингибируют RIP1 киназу при испытании указанным выше способом со средним значением pIC50 примерно 7,4, 7,7, 7,1, 7,5, 7,3, 6,7, 7,8, 6,4, 6,2, 7,2, 7,1, 7,5, 8,1, 6,6, 7,0 и 7,8 соответственно. Кроме того, соединения примеров 11, 12, 17, 55, 70, 81, 203 и 209 ингибируют RIP1 киназу при испытании указанным выше способом со средним значением pIC50 примерно 7,5, 6,3, 6,9, 6,6, 6,4, 6,5, 7,5 и 5,6 соответственно.
Биологические испытания в условиях in vivo.
Эффективность ингибиторов RIP1 тестируют на мышах в условиях in vivo в соответствии с моделью синдрома TNF-регулируемой системной воспалительной реакции (Duprez L. et al., 2011, Immunity 35 (6):908-918) с использованием TNF и ингибитора каспаз zVAD. Тестирование в соответствии с данной моделью завершают через ~3 ч (согласно IACUC руководству для снижения температуры). Проявления, вызванные TNF (или TNF/zVAD), включают снижение температуры, продуцирование многочисленных цитокинов (в том числе IL-6, IL-b, MIPI1e и MTP2) при периферическом, печеночном и кишечном воспалении и увеличение маркеров клеточного (LDH и CK) и печеночного повреждения (ACT и ALT) в сыворотке крови. Ингибирование этих TNF/zVAD-индуцированных проявлений выявляют после предварительного IP введения выбранных соединений. Например, мышам (по 8 мышей в каждой группе) интраперитонеально вводят разбавитель или соединение за 15 мин до одновременного внутривенного введения TNF (30 мкг/мышь) и zVAD (0,4 мг/мышь). Снижение температуры у мышей измеряют с помощью ректального зонда. Исследование завершают, когда снижение температуры контрольной группы составляет 7° согласно нашей методике IACUC. Все данные представляют в виде средних значений ± среднеквадратическое отклонение. Репрезентативные данные для соединений примеров 13, 193 и 2013, показанные с изменением во времени и во временных точках 2,5, 3 и 2,5 ч, соответственно, представлены на фиг. 1A-3B. Данные для соединений примеров 13, 48, 66, 155, 158, 193 и 203, протестированных в этой модели, представлены в табл. 1.
- 125 036452
Таблица 1
Пример № Доза (мг/кг) Ингибирование (%) Способ введения
13 20 80 IP
48 0,5 17 IP
48 5 52 IP
48 50 91 IP
66 0, 1 52 IP
155 10 49 PC
158 10 77 PC
193 140 94 PC
203 1 9% PC
203 10 46% PC
203 100 88% PC
Модель может работать в режиме длительного воздействия (при i.v. введении одного TNF), которое завершается через ~8 ч (в соответствии с IACUC руководством для снижения температуры). В варианте модели с введением только TNF мышам (по 8 мышей в каждой группе) перорально вводят носитель или тестируемое соединение в дозе 100 мг/кг за 15 мин до внутривенного введения TNF (30 мкг/мышь). Все данные представляют в виде средних значений ± среднеквадратическое отклонение. Данные для соединений, тестированных в этой модели, представлены в табл. 2. Репрезентативные данные для соединения примера 203 с изменением во времени и в момент времени 7,5 ч, соответственно, представлены на фиг. 4A и 4B.
Таблица 2
Пример No . Доза (мг/кг) Ингибирование (%)
203 1 -14
203 10 45
203 100 86
Биологические клеточные испытания в условиях in vitro.
Эффективность ингибиторов RIP1 тестируют на мышах в условиях in vitro с использованием клеток моноцитарного лейкоза человека U937 или клеток фибросаркомы мыши L929 в биологическом испытании некроптоза. Тестирование методом, описанным в публикации He S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111 и международной заявке на патент № PCT/IB2014/059004 (в настоящее время публикация международной заявки на патент № WO 2014/125444), показывает, что соединения примеров 1-209 проявляют pIC50 в интервале примерно от 5,0 до 9,0.
Например, соединения примеров 2, 3, 6, 7, 9, 10, 13-16, 18, 19, 22, 40, 43, 44, 53, 54, 56, 58, 62, 65-68, 76, 79, 80, 87, 105, 108, 112, 114, 122, 124, 125, 130, 131, 139, 140, 146-148, 151, 153-155, 158, 164, 171, 172, 175-177, 179, 180, 184, 185, 187-190 ингибируют некроз в клетках U937 при испытании указанным выше методом при среднем значении pIC50 в интервале примерно от 7,0 до 9,0.
Соединения примеров 3, 7, 13, 15, 40, 44, 50, 53, 56, 60, 65, 66, 68, 76, 79, 93 и 190 ингибируют некроз в клетках U937 при испытании указанным выше методом при среднем значении pIC50 в интервале примерно от 7,0 до 9,0.
Соединения примеров 2, 13, 15, 32, 40, 42, 44, 48, 50, 56, 62, 66, 68, 91, 93 и 172 ингибируют некроз в клетках U937 при испытании указанным выше методом при среднем значении pIC50 примерно 7,8, 8,3, 7,2, 6,8, 7,5, 6,6, 7,8, 6,4, 6,8, 7,5, 7,2, 8,0, 8,6, 7,0, 7,0 и 8,0 соответственно.
Кроме того, соединения примеров 16, 17, 23, 64, 81, 174 и 209 ингибируют некроз в клетках U937 при испытании указанным выше методом при среднем значении pIC50 примерно 7,9, 6,2, 6,3, 6,5, 6,2, 6,3 и 5,7 соответственно.
Например, соединения примеров 2, 13, 15, 40, 44, 48, 50, 56, 66, 68, 91, 93 и 172 ингибируют некроз в клетках L929 при испытании указанным выше методом при среднем значении pIC50 примерно 6,7, 8,3, 7,7, 7,8, 7,4, 6,7, 7,7, 7,3, 11,8, 8,3, 6,6, 7,1 и 6,2 соответственно. Жизнеспособность определяют количественным определением клеточных уровней АТФ с использованием набора Cell Titer-Glo kit. Все данные представляют собой средние значения ± среднеквадратическое отклонение.
Ссылки: WO 2010075561A; ЕР 295695 (патент США 4839376; патент США 4990529); ЕР 322691 (патент США 4895947); WO 2009086303 (US 20090163545); Postovskii I.Y.; Vereshchagina N.N., Doklady Akademii Nauk SSSR, 110, 802-804 (1956); Liu X.-H., Hecheng Huaxue, 15 (2), 212-215 (2007); Santos J.M.; Lopez Y.; Aparicio D.; Palacios F., J. Org Chem.,73(2), 550-557 (2008); Liu X.-H.; Zhu J.; Pan С.-Х.; Song B.A., Yingyong Huaxue, 24 (10), 1162-1166 (2007).

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    R3
    где R1 представляет собой (С1-С4)алкокси-СН2-, фенил(C1-C4)алкокси-CH2- или замещенную или незамещенную (С2-С4)алкинильную, (С3-С6)циклоалкильную, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкильную группу или замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом, где указанная замещенная (С3-С6)циклоалкильная, (С3-С6)циклоалкилалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, циано(C1-C4)алкил-CO-, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил-СО-, (С1-С4)алкокси-СО-, (С1-С4)алкилЫНСО-, ((С-ОалкилХКгОалкилХСО-, галоген(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил-СО-, необязательно замещенного (С3-С6)циклоалкил (С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарилCO- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-CO-, где указанный замещенный (С3-С6)циклоалкил-СО-, замещенный (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкилCO-, замещенный фенил-CO-, замещенный фенил^О2-, замещенный фенил(С1-С4)алкил-СО-, замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкил-СО-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила; или указанная замещенная (С2-С4)алкинильная, (С3-С6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 9членной гетероарильной группой, где указанная фенильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилCO-, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкил-СО-;
    R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (С3-С6)циклоалкильную, 5-6членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную, 9-членную гетероарильную, 9-10-членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, где указанная замещенная фенильная, (С3-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная, 9-членная гетероарильная, 9-10-членная карбоциклическая арильная или 910-членная гетероциклическая арильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси и циано; и
    R3 представляет собой H или галоген, где гетероциклоалкил относится к неароматической моноциклической или бициклической группе, содержащей в кольце от 3 до 10 атомов, которая является насыщенной и содержит в кольце один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота;
    гетероарил относится к ароматическому моноциклическому или бициклическому радикалу, содержащему в кольце от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не является циклогексил(5-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)метаноном.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную (С4-С6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную- или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанная замещенная (С4-С6)циклоалкильная, (С4-С6)циклоалкилалкильная- или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(С1-С4)алкил-СО- и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO-,
    - 127 036452 где указанный 5-6-членный гетероарил-CO- является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-, или указанная замещенная (C4-C6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-;
    R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (C3-C6)циклоалкильную, 5членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или 9-членную гетероарильную группу, где указанная замещенная фенильная, (C3-C6)циклоалкильная, 5-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (С1-С4)алкокси и циано; и
    R3 представляет собой H.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R1 представляет собой замещенную или незамещенную (C4-C6)циклоалкильную, (С4-С6)циклоалкилалкильную- или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанная замещенная (С4-С6)циклоалкильная, (C4-C6)циклоалкилалкильная- или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксильной группы, ((бензилокси)карбонил)амино, галогена, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(C1-C4)алкил-CO- и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO-, где указанный 5-6-членный гетероарил-CO- является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-, или указанная замещенная (C4-C6)циклоалкильная или 5-6-членная гетероциклоалкильная группа замещена необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-СО-, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкил-CO-;
    R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, 5-6-членный кислородсодержащий гетероциклоалкил, где указанный 5-6-членный гетероциклоалкил является замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (С1-С4)алкокси и циано; и
    R3 представляет собой H.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3 формулы (II)
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (С1-С4)алкилом.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой замещенную пиперидинильную группу, где замещенная пиперидинильная группа замещена заместителем, выбранным из (СгС4)алкил-СО-, галоген(C1-C4)алкил-CO-, циано(C1-C4)алкил-CO-, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилCO-, (Q-^^k^NHCO-, необязательно замещенного (C3-C6)циклоалкил-CO-, необязательно замещенного (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенил^О2-, необязательно замещенного фенил(C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-CO-, где указанный замещенный (C3-C6)циклоалкил-CO-, замещенный (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил-CO-, замещенный фенил-CO-, замещенный фенил^О2-, замещенный фенил(C1-C4)алкил-CO-, замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (СгС4)алкила, (С1-С4)алкокси, (C1-C4)алкил-CO-, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкuл-CO-, (C3-C6)циклоαлкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой замещенную пиперидинильную группу, необязательно дополнительно замещенную галогеном или (C1-^алкилом, где замещенная пиперидинильная группа замещена заместителем, выбранным из (С1-С4)алкилCO-, гαлоген(C1-C4)алкил-CO-, циано(C1-C4)αлкил-CO-, (СгС^алкокси^-С^алкил-СО-, (С1-С4)алku.iNI 1СХ)-, необязательно замещенного (C3-C6)циклоaлкил-CO-, необязательно замещенного (С3-С6)цик
    - 128 036452 лоалкил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного фенил-CO-, необязательно замещенного фенилSO2-, необязательно замещенного фенил(С1-С4)алкил-СО-, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарил-CO- и необязательно замещенного 9-10-членного гетероарил-CO-, где указанный необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил-CO-, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил(C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенный фенил-CO-, необязательно замещенный фенил-SO2-, необязательно замещенный фенил(C1-C4)алкил-CO-, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил-CO- или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил-CO- является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (^-С^лкил-СО-, галоген(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкил-CO-, (С3-С6)циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой замещенную пиперидин-4-ильную группу, которая замещена CH3CO-, CF3CO- или 1-метил-Шпиррол-2-ил-СО-.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой замещенную пиперидинильную группу, где замещенная пиперидинильная группа является замещенной галогеном или (С1-С4)алкильным заместителем и является дополнительно замещенной необязательно замещенным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 9-членным гетероарилом, где необязательно замещенная фенильная, 6-членная гетероарильная или 9-членная гетероарильная группа является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилCO-, галоген(С1-С3)алкила и галоген(C1-C3)алкил-CO-.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную, (С3-С6)циклоалкильную, 5-6-членную кислородсодержащую гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную, 9-членную гетероарильную, 9-10членную карбоциклическую арильную или 9-10-членную гетероциклическую арильную группу, где указанная замещенная фенильная, (С3-С6)циклоалкильная, 5-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная, 9-членная гетероарильная, 9-10-членная карбоциклическая арильная или 9-10-членная гетероциклическая арильная группа является замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси и циано.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где R2 представляет собой незамещенный фенил.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где R2 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси и циано.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где R2 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома азота, где гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси.
  15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-14, где R3 представляет собой H.
  16. 16. Соединение, которое представляет собой ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш- пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Соединение, которое представляет собой ^)-1-(4-(5-(3,5-дифторфенил)-4,5-дигидро-Ш- пиразол-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этанон.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  19. 19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для лечения взаимодействующая с рецепторами протеинкиназа-1 (RIP1)-опосредованного заболевания или расстройства.
  20. 20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для лечения бокового амиотрофического склероза.
  21. 21. Способ лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства у человека, нуждающегося в этом, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 или фармацевтической композиции по п.18.
  22. 22. Способ лечения рассеянного склероза у человека, нуждающегося в нем, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 или фармацевтической композиции по п.18.
  23. 23. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения RIP1 киназа-опосредованного заболевания или расстройства.
  24. 24. Применение по п.23, где заболевание или расстройство представляет собой боковой амиотрофический склероз.
EA201792535A 2015-05-19 2016-05-19 Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназ EA036452B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562163552P 2015-05-19 2015-05-19
US201562167359P 2015-05-28 2015-05-28
US201562197602P 2015-07-28 2015-07-28
PCT/IB2016/052948 WO2016185423A1 (en) 2015-05-19 2016-05-19 Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792535A1 EA201792535A1 (ru) 2018-10-31
EA036452B1 true EA036452B1 (ru) 2020-11-12

Family

ID=56080431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792535A EA036452B1 (ru) 2015-05-19 2016-05-19 Гетероциклические амиды в качестве ингибиторов киназ

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10590085B2 (ru)
EP (1) EP3298002B1 (ru)
JP (3) JP6700311B2 (ru)
KR (1) KR20180004733A (ru)
CN (2) CN107624111B (ru)
AU (2) AU2016263156B2 (ru)
CA (1) CA2986102C (ru)
CL (1) CL2017002908A1 (ru)
CO (1) CO2017011754A2 (ru)
CR (1) CR20170524A (ru)
CY (1) CY1124187T1 (ru)
DK (1) DK3298002T3 (ru)
DO (1) DOP2017000267A (ru)
EA (1) EA036452B1 (ru)
ES (1) ES2848398T3 (ru)
HK (1) HK1245244A1 (ru)
HR (1) HRP20210300T1 (ru)
HU (1) HUE053564T2 (ru)
IL (1) IL255246A0 (ru)
LT (1) LT3298002T (ru)
MA (1) MA42109B1 (ru)
MX (1) MX2017014809A (ru)
MY (1) MY192059A (ru)
PE (1) PE20180508A1 (ru)
PH (1) PH12017502090A1 (ru)
PL (1) PL3298002T3 (ru)
PT (1) PT3298002T (ru)
RS (1) RS61568B1 (ru)
SG (1) SG11201708707UA (ru)
SI (1) SI3298002T1 (ru)
TW (1) TWI730959B (ru)
UY (1) UY36680A (ru)
WO (1) WO2016185423A1 (ru)
ZA (1) ZA201707176B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
CN107108492B (zh) 2014-12-24 2021-03-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
TW201831464A (zh) * 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CN110573504A (zh) 2017-02-27 2019-12-13 葛兰素史克知识产权开发有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CR20190566A (es) * 2017-05-17 2020-06-14 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de quinasay usos de los mismos
WO2019224774A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN109912574A (zh) * 2019-05-06 2019-06-21 合肥工业大学 一种二氢吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2020224656A1 (zh) * 2019-05-09 2020-11-12 劲方医药科技(上海)有限公司 双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物，其制法与医药上的用途
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
MX2022003671A (es) 2019-09-27 2022-04-25 Univ Texas Inhibidores de proteina cinasa i de interaccion con receptores para el tratamiento de enfermedades.
BR112022010082A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
WO2021233394A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Sironax Ltd. Receptor-interacting protein 1 inhibitors including piperazine heterocyclic amide ureas
EP4153570A4 (en) * 2020-05-20 2023-10-18 Sironax Ltd. AZETIDINE CYCLIC UREAS
CN115697991A (zh) * 2020-05-20 2023-02-03 维泰瑞隆有限公司 哌嗪环状脲
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
IL308348A (en) * 2021-05-20 2024-01-01 Sironax Ltd RIP1 modulators including cyclic ureas aztidine, their preparation and uses
BR112023025850A2 (pt) 2021-08-10 2024-03-05 Abbvie Inc Inibidores da nicotinamida ripk1
CN118510775A (zh) 2021-11-11 2024-08-16 建新公司 作为ripk1抑制剂的异噁唑烷及其用途
CN116496256A (zh) * 2022-01-04 2023-07-28 北京赛特明强医药科技有限公司 羰基桥连杂环类化合物、及其组合物与应用
US11816144B2 (en) * 2022-03-31 2023-11-14 Pinterest, Inc. Hair pattern determination and filtering
CN115326999B (zh) * 2022-10-12 2022-12-27 深圳市海滨制药有限公司 一种奥司他韦环氧中间体及其异构体的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295695A2 (en) * 1987-06-17 1988-12-21 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Pyrazoline derivatives and agents for treating cerebrovascular diseases containing the same as active ingredient
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH062742B2 (ja) 1987-06-17 1994-01-12 三井東圧化学株式会社 新規２‐ピラゾリン類及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤
US4895947A (en) 1987-12-17 1990-01-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivative
CL2004000366A1 (es) 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US20070161633A1 (en) 2003-05-02 2007-07-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-aminocarbonyl)eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
AR053662A1 (es) 2005-01-21 2007-05-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol inhibidores de la actividad quinasa cdk y gsk
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2381775A4 (en) 2008-12-23 2012-08-15 Harvard College INHIBITORS OF NECROPTOSIS OF SMALL MOLECULAR SIZE
CN103097358B (zh) 2010-09-21 2015-04-08 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
US9643977B2 (en) * 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN107108492B (zh) * 2014-12-24 2021-03-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CN110573504A (zh) 2017-02-27 2019-12-13 葛兰素史克知识产权开发有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295695A2 (en) * 1987-06-17 1988-12-21 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Pyrazoline derivatives and agents for treating cerebrovascular diseases containing the same as active ingredient
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU, XIN-HUA: "Synthesis and biological activity of arylpyrazole derivatives", HECHENG HUAXUE / CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY, CHENGDU YUJI HUAXUESUO, CN, vol. 15, no. 2, 1 January 2007 (2007-01-01), CN, pages 212 - 215, XP008180688, ISSN: 1005-1511 *
LIU, XIN-HUA; ZHU, JING; PAN, CHUN-XIU; SONG, BAO-AN: "Synthesis and fungicidal activity of novel 5-arylpyrazole derivatives", CHINESE JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRY - YINGYONG HUAXUE, KEXUE CHUBANSHE, CN, vol. 24, no. 10, 1 January 2007 (2007-01-01), CN, pages 1162 - 1166, XP008180689, ISSN: 1000-0518 *
WANG YANG; CHENG FEI XIONG; YUAN XIAO LONG; TANG WEN JIAN; SHI JING BO; LIAO CHEN ZHONG; LIU XIN HUA: "Dihydropyrazole derivatives as telomerase inhibitors: Structure-based design, synthesis, SAR and anticancer evaluationin vitroandin vivo", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 112, 6 February 2016 (2016-02-06), NL, pages 231 - 251, XP029450402, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.02.009 *
XIAO XUAN; NI YONG; JIA YING-MING; ZHENG MIN; XU HAN-FEI; XU JUN; LIAO CHENZHONG: "Identification of human telomerase inhibitors having the core ofN-acyl-4,5-dihydropyrazole with anticancer effects", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 26, no. 6, 10 February 2016 (2016-02-10), Amsterdam , NL, pages 1508 - 1511, XP029436559, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.02.025 *
XIN-HUA LIU; BAN-FENG RUAN; JING-XIN LIU; BAO-AN SONG; LING-HONG JING; JUN LI; YANG YANG; HAI-LIANG ZHU; XING-BAO QI;: "Design and synthesis of-phenylacetyl (sulfonyl) 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential antitumor agents", BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 21, no. 10, 23 March 2011 (2011-03-23), Amsterdam , NL, pages 2916 - 2920, XP028208748, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.03.066 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3298002A1 (en) 2018-03-28
EA201792535A1 (ru) 2018-10-31
ES2848398T3 (es) 2021-08-09
IL255246A0 (en) 2017-12-31
US20180134665A1 (en) 2018-05-17
HRP20210300T1 (hr) 2021-04-02
CL2017002908A1 (es) 2018-04-20
SI3298002T1 (sl) 2021-04-30
US11485710B2 (en) 2022-11-01
CY1124187T1 (el) 2022-05-27
US20200165205A1 (en) 2020-05-28
US20230120185A1 (en) 2023-04-20
CO2017011754A2 (es) 2018-02-09
MX2017014809A (es) 2018-02-09
HUE053564T2 (hu) 2021-07-28
CN107624111A (zh) 2018-01-23
US20210253532A1 (en) 2021-08-19
LT3298002T (lt) 2021-01-11
JP6893271B2 (ja) 2021-06-23
TW201718508A (zh) 2017-06-01
HK1245244A1 (zh) 2018-08-24
SG11201708707UA (en) 2017-12-28
TWI730959B (zh) 2021-06-21
MY192059A (en) 2022-07-25
WO2016185423A1 (en) 2016-11-24
DOP2017000267A (es) 2018-01-31
EP3298002B1 (en) 2020-12-16
PT3298002T (pt) 2020-12-28
US10899716B2 (en) 2021-01-26
AU2019201480C1 (en) 2021-11-25
JP2018515555A (ja) 2018-06-14
CA2986102A1 (en) 2016-11-24
CR20170524A (es) 2018-01-22
JP2021138731A (ja) 2021-09-16
AU2019201480A1 (en) 2019-03-28
AU2019201480B2 (en) 2020-06-11
PL3298002T3 (pl) 2021-06-14
MA42109A (fr) 2018-03-28
KR20180004733A (ko) 2018-01-12
CA2986102C (en) 2024-01-02
ZA201707176B (en) 2019-05-29
UY36680A (es) 2016-12-30
CN107624111B (zh) 2020-11-03
PH12017502090A1 (en) 2018-05-07
AU2016263156B2 (en) 2018-12-06
CN112370452A (zh) 2021-02-19
JP6700311B2 (ja) 2020-05-27
BR112017024941A2 (pt) 2018-07-31
PE20180508A1 (es) 2018-03-09
US10590085B2 (en) 2020-03-17
JP2020143079A (ja) 2020-09-10
AU2016263156A1 (en) 2017-11-16
DK3298002T3 (da) 2021-02-15
JP7204821B2 (ja) 2023-01-16
MA42109B1 (fr) 2021-03-31
RS61568B1 (sr) 2021-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201480B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US10961258B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CA2934137C (en) Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments
JP5829644B2 (ja) Ｓｙｋ阻害剤としてのアミノピリミジン類
US20170266199A1 (en) Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
EP3423445B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
CA2952307A1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2019224773A1 (en) Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
US20230192676A1 (en) Heterocyclic Amides as Kinase Inhibitors
EP2976341A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
JP2016514710A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
BR112017024941B1 (pt) Compostos amidas heterocíclicas, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos compostos no tratamento de doenças mediadas por proteína quinase rip1
JP2019182805A (ja) リンカー部位を持つ縮環ピラゾール誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM