WO2020224656A1 - 双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents

双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物，其制法与医药上的用途 Download PDF

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WO2020224656A1
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周福生
徐晓明
张磊涛
蒋涛
刘颖涛
兰炯
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劲方医药科技(上海)有限公司
浙江劲方药业有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the technical field of medicine, in particular to a substituted dihydropyrazole compound, its application as an RIPK1 inhibitor, and a pharmaceutical composition prepared therefrom.
  • RIP1 in cell signaling has been evaluated under different conditions [including TLR3, TLR4, TRAIL, FAS], but the best understanding can be obtained in the downstream signaling of the death receptor TNFR1.
  • TNFR is connected by TNF, leading to an oligomerization reaction, and a variety of proteins, including linear K63-linked polyubiquitinated RIP1, TRAF2/5, TRADD and cIAPs, are recruited to the cytoplasmic tail of the receptor.
  • This complex dependent on RIP1 acts as a scaffold protein (that is, kinase-independent), called complex I, which provides a platform for pro-survival signaling by activating the NF ⁇ B and MAP kinase pathways.
  • RIP3 can enter this complex, achieve phosphorylation through RIP1, and initiate caspase-independent programmed necrotic cell apoptosis through activation of MLKL and PGAM5.
  • programmed necrosis (not to be confused with unprogrammed passive necrosis) results in the release of dangerously related molecular patterns (DAMP) from the cell.
  • DAMPs can provide a "danger signal" to surrounding cells and tissues, and induce pro-inflammatory responses, including inflammasome activation, cytokine production and cell recruitment.
  • Necrostatin-1 can effectively alleviate ischemic brain injury, retinal ischemia/reperfusion injury, Huntington's disease, renal ischemia-reperfusion injury, cisplatin-induced kidney injury and traumatic brain injury.
  • Other diseases or disorders that are at least partially regulated by RIP1-dependent apoptosis, necrosis, or cytokine production include blood and solid organ malignancies, bacterial and viral infections (including but not limited to tuberculosis and influenza), and lysosomal storage Disease (especially Gaucher disease).
  • n1 and m2 are each independently 0, 1 or 2;
  • B is a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 3-6 monocyclic heterocyclic group;
  • substituted refers to a group One, two or three hydrogen atoms in the group are substituted with substituents independently selected from the following S3 group, the S3 group substituent is selected from: cyano, acetyl, hydroxyl, carboxy, nitro, halogen (preferably F or Cl), C 1-10 alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl), C 1-10 alkoxy (preferably C 1-6 alkoxy, more preferably Is C 1-3 alkoxy), C 1-10 alkylthio (preferably C 1-6 alkylthio, more preferably C 1-3 alkylthio), halogenated C 1-10 alkoxy ( Preferably it is a halogenated C 1-6 alkoxy group
  • R a , R b , R c , and R d are each independently hydrogen, hydroxymethyl, hydroxyethyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl or C 3-6 monocyclic heterocycle
  • the C 3-6 monocyclic cycloalkyl group is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • the C 3-6 monocyclic heterocyclic group is selected from: aziryl ring, Ethylene oxide, azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-1,1- Dioxide, tetrahydropyran; and the C 3-6 monocyclic heterocyclic group is optionally substituted with 1, 2 or 3 C 1-3 alkyl
  • u 0, 1, 2, 3, or 4.
  • R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R a, R b, B as defined in formula (I-1).
  • R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , and B are as defined in formula (I-1).
  • R 2 , R 2 ′ and the connected carbon atoms together form a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring or a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, hydroxymethyl, cyanomethyl, or C 1-10 alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl );
  • R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , X 1 , X 2 , R a , R b , and B are as defined in formula (Ia).
  • the structure of the compound is as shown in formula (I-a-1-4'):
  • R 2 , R 2 ' are each independently hydrogen, cyano, hydroxyl, cyanomethyl, cyanoethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, carboxy, halogen, C 1-10 alkyl (preferably C 1 -6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl), halogenated C 1-10 alkyl (preferably halogenated C 1-6 alkyl, more preferably halogenated C 1-3 alkyl), C 1-10 alkoxy (preferably C 1-6 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy), halogenated C 1-10 alkoxy (preferably halogenated C 1-6 alkoxy) , More preferably halogenated (C 1-3 alkoxy) or C 3-6 monocyclic cycloalkyl;
  • R 3 is hydrogen, cyano, hydroxy, cyanomethyl, cyanoethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, carboxy, halogen, C 1-10 alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably Is C 1-3 alkyl), halogenated C 1-10 alkyl (preferably halogenated C 1-6 alkyl, more preferably halogenated C 1-3 alkyl), C 1-10 alkoxy ( Preferably C 1-6 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy), halogenated C 1-10 alkoxy (preferably halogenated C 1-6 alkoxy, more preferably halogenated C 1-3 alkoxy) or C 3-6 monocyclic cycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxyl, cyano, hydroxymethyl, cyanomethyl, or C 1-10 alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl );
  • n1 and m2 are each independently 0, 1 or 2;
  • R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , and B are as defined in formula (I-2).
  • R 2 , R 2 ′ and the connected carbon atoms together form a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring or a 3- to 6-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring;
  • R 01 represents that the hydrogen on the ring is replaced by n R 01 , n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, each R 01 is the same or different, and each independently is a cyano group or an acetyl group , Hydroxyl, carboxyl, nitro, halogen (preferably F or Cl), C 1-10 alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl), C 1-10 alkoxy Group (preferably C 1-6 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy), halogenated C 1-10 alkyl (preferably halogenated C 1-6 alkyl, more preferably halogenated C 1-3 alkyl) or halogenated C 1-10 alkoxy (preferably halogenated C 1-6 alkoxy, more preferably halogenated C 1-3 alkoxy);
  • u 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Z 1 is N or CR 6 ;
  • Z 2 is N or CR 7 ;
  • R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , and B are as defined in formula (I-3-1).
  • C 1-10 alkyl group and C 1-10 alkoxy group in the S3 group substituent are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the following S31 group, the S31 group substituent is selected From: halogen;
  • the S3 group substituents are cyano, acetyl, hydroxyl, carboxy, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, Halogenated C 1-3 alkoxy, NR a R b , -CONR a R b , -CONHNR a R b , -NHCOC 1-3 alkyl, -CO 2 C 1-3 alkyl, -SO 2 NR a R b , -SO 2 C 1-3 alkyl, -CO-C 3-6 monocyclic heterocyclic group, -(CH 2 ) u -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) u- Phenyl, -(CH 2 ) u -5 or 6-membered monoheteroaryl group, -(CH 2 ) u -C 3-6 monocyclic heterocyclic group;
  • the C 3-6 monocyclic heterocyclic group in the S3 and S31 group substituents are each independently selected from: aziridine, ethylene oxide, azetidine, nitrogen Etan-2-one, oxetane, oxetane-2-one, oxazolidine, pyrrolidin-2-one, pyrrolidine-2,5-dione, 1,3- Dioxolane, dihydrofuran-2(3H)-one, dihydrofuran-2,5-dione, piperidin-2-one, piperidine-2,6-dione, tetrahydro-2H-pyridine An-2-one, imidazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, 1,3-dioxolane-2-one, oxazolidin-2-one, imidazolidine-2-one, piperidine, Piperazine, piperazine-2-one
  • the C 6-10 aryl group described in R 1 is phenyl.
  • the C 5-10 heteroaryl group described in R 1 is a 5 or 6-membered monoheteroaryl group and a 5 or 6-membered monocyclic heterocyclic ring fused to form 8 to
  • the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is selected from: thiophene, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole, triazole, 1,2,3- Triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole, 1,2,3-oxadiazole , 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyr
  • the C 5-10 heteroaryl group described in R 1 is a 5 or 6-membered monoheteroaryl group and a 5 or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to form 8 to
  • the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is selected from: thiophene, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole, triazole, 1,2,3- Triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole, 1,2,3-oxadiazole , 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine
  • the C 6-10 aryl group described in B is a 9- or 10-membered aromatic fused bicyclic ring formed by the fusion of a phenyl group with a 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring
  • the 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring is selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclopentanone, cyclopentane-1,3 -Dione, cyclohexanone, cyclohexane-1,3-dione.
  • R 1 is selected from the following structures:
  • ring C is a 5- or 6-membered monoheteroaryl group; wherein the 5- or 6-membered monoheteroaryl group is selected from: thiophene, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole, triazole , 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole, 1, 2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyridine Azine.
  • ring D and ring E are 5- or 6-membered monoheteroaryl groups; wherein the 5- or 6-membered monoheteroaryl groups are selected from: thiophene, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole , Triazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole , 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, Pyrimidine or pyrazine.
  • the 5- or 6-membered monoheteroaryl group is fused with a 5- or 6-membered monoheteroaryl group to form an 8- to 10-membered diheteroaryl group selected from: pyrido[3, 2-d]pyrimidine, pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[3,4-d]pyrimidine, pyrido[4,3-d]pyrimidine, 1,8-naphthyridine, 1,7- Naphthyridine, 1,6-naphthyridine, 1,5-naphthyridine, pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, imidazo[1,2-b]pyridazine.
  • R 01 , n, m1, m2, X 1 , and X 2 are as defined in the specification; m3 is 1, 2, 3, or 4.
  • the B1 ring is a benzene ring
  • R b1 and R b2 represent substituents on adjacent ring atoms, which are each independently hydrogen or a substituent selected from the group S3; or R b1 , R b2 and the ring atoms to which it is connected together form a fused 5- or 6-membered monoheteroaryl ring, a fused 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl ring, or a fused 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl Ring; wherein the fused 5- or 6-membered mono-heteroaryl ring, fused 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl ring each has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S as Ring atom; the fused 5- or 6-membered mono-heteroaryl ring, fused 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl ring, fused 5- or 6-membered monocyclic
  • the fused 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring is selected from cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl , Cyclopentanone, cyclopentane-1,3-dione, cyclohexanone, cyclohexane-1,3-dione.
  • the C 3-6 monocyclic cycloalkyl groups in the S11, S2, and S21 groups of substituents are each independently selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo Pentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclobutanone, cyclobutane-1,2-dione, cyclopentanone, cyclopentane-1,3-dione, cyclohexyl Ketone, cyclohexane-1,3-dione.
  • Carriers that can be used in ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; carriers that can be used in lotions or creams include, but are not limited to: minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl ester wax, hexadecenyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of sterile injection preparations, including sterile injection water or oil suspensions or sterile injection solutions.
  • Usable carriers and solvents include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized non-volatile oils can also be used as solvents or suspension media, such as monoglycerides or diglycerides.
  • the term "subject” refers to animals, especially mammals, preferably humans.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above having one or more carbon-carbon double bonds at any position in the chain
  • C 2-8 alkenyl refers to an alkyl group having 2 to
  • the alkenyl group having 8 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon double bonds, that is, a C 2-6 alkenyl group. More preferred is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon double bonds, that is, a C 2-4 alkenyl group.
  • Specific examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl and the like.
  • the monocyclic cycloalkyl is saturated or partially unsaturated, preferably a monocyclic ring containing 3 to 8 ring carbon atoms (ie, 3 to 8 members or C 3-8 ) Alkyl groups, more preferably containing 3 to 6 ring carbon atoms, non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, cyclobutanone, cyclobutane-1,2-dione, cyclopentanone, cyclopentane-1,3-dione, Cyclohexanone, cyclohexane-1,3-dione, etc.; polycyclic cyclopropyl, cyclobutyl,
  • heterocyclyl and “heterocyclyl ring” are used interchangeably and refer to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon group containing 3 to 20 ring atoms (ie 3 to 20 Element or C 3-20 ), wherein one or more (preferably 1 to 4) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), but not Including the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include: aziridine, ethylene oxide, azetidine, azetidine-2-one, oxetane, oxetane-2 -Ketone, oxazolidine, pyrrolidin-2-one, pyrrolidine-2,5-dione, 1,3-dioxolane, dihydrofuran-2(3H)-one, dihydrofuran-2, 5-dione, piperidin-2-one, piperidine-2,6-dione, tetrahydro-2H-pyran-2-one, imidazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, 1,3 -Dioxolane-2-one, oxazolidin-2-one, imidazolidine-2-one, piperidine, piperazine, piperazine-2-one, morpholine, morpholine-3-one, morph
  • heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group, including spiro heterocyclic group, fused heterocyclic group and bridged heterocyclic group.
  • the above-mentioned various heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents are preferably one or more groups described in this application.
  • the above-mentioned various aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more groups described in this application.
  • the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is condensed with a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring to form an 8- to 10-membered bi-heteroaryl group.
  • Two adjacent substituent groups and the ring atoms to which they are connected form a fused 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring.
  • the 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring is defined in the text, and the resulting 8
  • the to 10-membered biheteroaryl group can also be referred to as an 8- to 10-membered heteroaryl heterocycloalkyl ring.
  • the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is fused with a 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring to form an 8- to 10-membered bi-heteroaryl group, which means that the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is Two adjacent substituent groups and the ring atoms to which they are connected form a fused 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring.
  • the 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring is as defined in the text, resulting in 8
  • the to 10-membered biheteroaryl group can also be referred to as an 8- to 10-membered heteroarylcycloalkyl ring.
  • Non-limiting examples include:
  • hydroxymethyl refers to -CH 2 OH
  • hydroxyethyl refers to -CH 2 CH 2 OH or -CHOHCH 3 .
  • cyano refers to -CN.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • room temperature means about 20-25°C.
  • Step 1 (Octahydrocyclopentane[c]pyrrol-5-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone hydrochloride (120mg, 0.38mmol ) was dissolved in tetrahydrofuran (1mL), triethylamine (76mg, 0.75mmol) was added dropwise, potassium carbonate (104mg, 0.75mmol), 2-methoxy-4-chloropyrimidine (54mg, 0.38mmol) and N,N-dimethylformamide (2mL), the reaction solution was stirred at 70°C for 18 hours, diluted with ethyl acetate (15mL), washed with water (10mL), the organic phase was washed with brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and evaporated to remove the solvent.
  • Example 17 Preparation of 2-(5-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 (1H)-yl)pyrimidine-4-carboxamide (Z-18), 2-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-difluorophenyl)-4 ,5-Dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)pyrimidine-4-carboxamide (Z-18-1), 2-((3aS ,5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)pyrim
  • Step 6 Add (3aR,6aS)-5-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole -2(1H)-tert-butyl carboxylate (650 mg, 1.55 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL), and trifluoroacetic acid (4 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Step 1 2,5-Difluorobenzaldehyde (10.16g, 0.072mol) and formylmethylenetriphenylphosphonium (21.77g, 0.072mol) were dissolved in tetrahydrofuran (200mL) and heated to 80°C and refluxed overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 10/1) was used to obtain 3-(2,5-difluorophenyl) acrolein (11 g, yield: 91%).
  • ES-API: [M+H] + 169.0.
  • Step 4 5-(Methoxymethylene)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-tert-butyl carboxylate (40g, 0.2mol) is dissolved in tetrahydrofuran (1L), and p-toluenesulfonate is added Acid monohydrate (39.9g, 0.21mol), water (3.8g, 0.4mol) was reacted at 25°C for 2 hours, and the reaction solution was used in the next step.
  • Step 6 2-(tert-Butoxycarbonyl)octahydrocyclopentan[c]pyrrole-5-carboxylic acid (3.67g, 0.014mol), 5-(2,5-difluorophenyl)-4,5-di Hydrogen-1 hydrogen-pyrazole (3.28g, 0.018mol), N,N-diisopropylethylamine (4.6g, 0.036mol), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N ,N',N'-Tetramethylurea hexafluorophosphate (8.2g, 0.022mol) was added to N,N-dimethylformamide (100mL) and reacted at 25°C for 2 hours.
  • Step 1 (3aR,6aS)-5-(5-(2,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c ]Pyrrole-2(1H)-tert-butyl carboxylate (400mg, 0.95mmol) was dissolved in dichloromethane (2mL), trifluoroacetic acid (2mL) was added, and the reaction was carried out at 25°C for 2 hours.
  • Step 1 (3aR,6aS)-5-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c ]Pyrrole-2(1H)-tert-butyl carboxylate (650mg, 1.55mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), trifluoroacetic acid (2mL) was added, and the reaction was carried out at 25°C for 4 hours.
  • Step 2 (3aR,6aS)-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)(hexahydrocyclopentan[c]pyrrole-5- Base) ketone trifluoroacetate (300mg, 0.94mmol), 2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine (139mg, 0.94mmol), potassium carbonate (389mg, 2.82mmol) was added to N, N-di In methylformamide (8 mL), the mixture was heated at 100°C to react for 16 hours.
  • Step 1 5-(5-(2,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H )-Tert-butyl carboxylate (213 mg, 0.51 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the reaction was carried out at 25° C. for 2 hours.
  • Step 1 Dissolve p-toluenesulfonyl chloride (20.76g, 108.9mmol) in dichloromethane (40mL), slowly add to 2-(1-(hydroxymethyl) in an ice bath (0-5°C) In a solution of cyclopropyl)acetonitrile (11g, 99mmol) and triethylenediamine (13.88g, 123.7mmol) in dichloromethane (135mL), stir at room temperature for 1h, add ether (100mL), filter, filter cake with ether (50mL) ), the filtrate was washed with 0.5% hydrochloric acid (30 mL), the organic phases were combined, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether: 0-40%) was obtained to obtain (1-(cyanomethyl Yl)cyclopropyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (22 g, yield: 83%).
  • Step 6 Add 5-azaspiro[5-]octane-8-carboxylic acid methyl ester (290mg, 1.70mmol) into methanol (5mL), add sodium hydroxide solution (2M, 4mL) dropwise, and react at room temperature 24 hours. After the reaction, dilute hydrochloric acid (2M) was added, adjusted to pH 6-7, and concentrated under reduced pressure to obtain 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (800mg, yield: crude product, containing chlorinated Sodium salt).
  • ES-API: [M+H] + 156.1.
  • Step 8 Dissolve 5-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (150mg, 0.58mmol) in dichloromethane (10mL) and add Thionyl chloride (2mL), stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to dryness. The concentrated crude product was dissolved in dichloromethane (10mL) and added to 5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole (106mg, 0.58 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (374 mg, 2.9 mmol) in dichloromethane (5 mL).
  • Step 1 6-(5-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H )-Yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-27, 140mg, 0.346mmol) was dissolved in acetonitrile/water (1.5mL/4.5mL), sodium hydroxide (15mg, 0.381mmol) was added, and 30 % Hydrogen peroxide (1.5 mL), react at 25°C for 2 hours. The reaction was quenched with sodium sulfite solution, extracted with dichloromethane, dried with sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 29 Preparation of 2-(5-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2 (1H)-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-32), 2-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-difluorophenyl)-4 ,5-Dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-32-1), 2-((3aR ,5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)pyr
  • Step 1 (3aR,6aS)-2-(tert-butoxycarbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-carboxylic acid (1.4g, 5.5mmol), 5-(3,5-difluorophenyl) -4,5-Dihydro-1hydro-pyrazole (1g, 5.5mmol), N,N-diisopropylethylamine (1.77g, 13.8mol), 2-(7-azobenzotriazole) )-N,N,N',N'-Tetramethylurea hexafluorophosphate (2.28g, 6.0mmol) was added to dichloromethane (25mL) and reacted at 25°C for 16 hours.
  • Step 3 (5-(3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(3aR,6aS)-(octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5 -Base) ketone trifluoroacetate (400mg, 1.25mmol), 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile (174mg, 1.25mmol), potassium carbonate (518mg, 3.75mmol) was added to N,N-dimethyl In formamide (10 mL), heat at 50°C to react for 2 hours.
  • Example 30 2-(5-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2( 1H)-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-33) and 2-(5-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H- Pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopentan[c]pyrrole-2(1H)-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-34)
  • Step 1 Add hydrazine hydrate (30 mL, 620 mmol) to a 250 mL round bottom flask, and heat to reflux. Cinnamaldehyde (20 mL, 158.8 mmol) was dissolved in n-butanol (30 mL) and slowly added dropwise to hydrazine hydrate, and the mixture was refluxed overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, water (100 ml) was added to the residue, the mixture was extracted three times with 200 mL of dichloromethane, the combined aqueous layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with combiflash to obtain 5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (14 g, yield: 60%) as a yellow oil.
  • ES-API: [M+H] + 147.0.
  • Step 4 (3aR,6aS)-(octahydrocyclopentan[c]pyrrol-5-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone hydrochloride (270mg, 0.954mmol), 4-chloro-2-methoxypyrimidine (137mg, 0.954mmol), N,N-dimethylformamide (20ml) was added potassium carbonate (263mg, 1.908mmol), the reaction mixture was heated Stir at 70°C overnight.
  • Step 3 To (3aR,6aS)-2-(tert-butoxycarbonyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-5-carboxylic acid (200mg, 0.784mmol), 5-(3,5-difluorophenyl) )-4,5-dihydro-1H-pyrazole (285mg, 1.568mmol), triethylamine (158mg, 1.568mmol), dichloromethane (10mL) was added in batches with 2-(7-azabenzotriazole) (Azol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (358mg, 0.941mmol), the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • 2-(7-azabenzotriazole) Azol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • Example 35 (2-(4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)octahydrocyclopentan[c]pyrrol-5-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyridine Azol-1-yl)methanone (Z-39), ((3aR,5s,6aS)-2-(4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)octahydrocyclopentan(c)pyrrole-5- Yl)((S)-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone (Z-39-1), ((3aR,5s,6aS)-2-( 4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)octahydrocyclopentan[c]pyrrol-5-yl)((R)-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1- Yl) ketone (Z
  • Example 36 Preparation of (5-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]oct-8-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyridine) Azol-1-yl)methanone (racemate, Z-40-1) and (5-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]oct-8-yl) (5-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone (racemate, Z-40-2)
  • Step 1 Dissolve 5-benzyl-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (6g, 21.98mmol) in 20mL methanol, add 10% palladium on carbon (1.8g 0.3w/w ), stirring at room temperature under a hydrogen atmosphere for 24 hours. After filtration, the filtrate was again added with 10% palladium on carbon (1.8 g 0.3 w/w), and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 24 hours. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 5-azaspiro[5-]octane-8-carboxylate (4.36 g, yield: crude product), which was directly used in the next reaction.
  • ES-API: [M+H] + 184.2.
  • Step 2 Add 5-azaspiro[5-]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (4.36g, 23.7mmol) to methanol (5mL) and water (4mL), add sodium hydroxide (1.15g, 28.4mmol), react at room temperature for 24 hours. After the reaction is complete, extract with dichloromethane, combine the aqueous phases, adjust the pH to 6-7 with dilute hydrochloric acid (2M), and concentrate under reduced pressure to obtain 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ( 5g, yield: the crude product contains sodium chloride salt).
  • ES-API: [M+H] + 156.1.
  • Step 4 Dissolve 5-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (150mg, 0.57mmol) in dichloromethane (8mL), Add thionyl chloride (0.5 mL) and stir at room temperature for half an hour. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-formyl chloride (100mg, yield: crude), which was used directly Next reaction.
  • ES-API: [M+H] + 278.1 (quenched with methanol).
  • Example 37 Preparation of (5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]oct-8-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H- Pyrazol-1-yl)methanone (racemate, Z-41-1) and (5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]oct-8- Yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone (racemate, Z-41-2)
  • Step 1 Combine 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (300mg, 1.92mmol), potassium carbonate (829mg, 6.00mmol), 4-chloro-2-methoxypyrimidine (270mg, 2.30mmol) ) was added to acetonitrile (6 mL) and stirred at 50°C for 16 hours.
  • Step 2 Dissolve 5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (2.4g, crude product, containing salt) in dichloromethane ( 8mL), thionyl chloride (0.5mL) was added, and stirred at room temperature for half an hour. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carbonyl chloride (2.4g, crude product), which was used directly in the next step reaction.
  • ES-API: [M+H] + 278.1 (quenched with methanol)
  • Example 38 Preparation of (5-(4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octaoctyl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H- Pyrazol-1-yl)methanone (racemate, Z-42-1) and (5-(4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octa Yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone (racemate, Z-42-2)
  • Step 1 Dissolve 5-aza[2.5]octane-8-carboxylic acid (2g, crude product, containing about 50% sodium chloride) in N,N-dimethylformamide (10mL), add potassium carbonate (5.29 g, 38.14 mmol) and 2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine (1 g, 6.75 mmol). The reaction was stirred at 100°C overnight.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, the aqueous phases were combined, the pH of the aqueous phase was adjusted to 5-6 with dilute hydrochloric acid (2N), extracted again with ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 5-(4-amine-5- Fluoropyrimidine-2-yl)-5-aza[2.5]octane-8-carboxylic acid (600 mg, yield: 39%).
  • ES-API: [M+H] + 207.1.
  • Step 2 Dissolve 5-(4-amine-5-fluoropyrimidin-2-yl)-5-aza[2.5]octane-8-carboxylic acid (600mg, 2.25mmol) in tetrahydrofuran (6mL) and add Triethylamine (800 mg, 7.92 mmol), 4-dimethylaminopyridine (25 mg, 0.2 mmol) and acetic anhydride (459 mg, 4.5 mmol). Reaction at 60°C overnight.
  • Step 4 Dissolve 5-(4-acetylamino-5-fluoropyrimidin-2-yl)-5-aza[2.5]octane-8-formyl chloride (150mg, 0.46mmol) in dichloromethane (5mL ), N,N-diisopropylethylamine (0.5 mL) and 5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (200 mg, 1.36 mmol) were added. React at room temperature for 2 hours.
  • Example 39 Preparation of 6-(8-(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine- 4-carboxamide (racemate, Z-43-1) and 6-(8-(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro [2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-43-2)
  • Example 40 Preparation of 6-(8-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl 5-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-44-1) and 6-(8-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro -1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-44-2)
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, the aqueous phases were combined, the pH of the aqueous phase was adjusted to 5-6 with dilute hydrochloric acid (2N), extracted again with ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 5-(4-amine-5- Fluoropyrimidine-2-yl)-5-aza[2.5]octane-8-carboxylic acid (600 mg, yield: 39%).
  • ES-API: [M+H] + 207.1.
  • Step 2 5-(4-Cyanopyrimidin-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (200mg, 0.77mmol) dissolved in dichloromethane (5mL), dichloro Sulfoxide (461mg, 11.63mmol) was added and reacted at 20°C for 1 hour. The solvent was spun to dryness to obtain 5-(4-cyanopyrimidin-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carbonyl chloride (200mg, crude product).
  • Step 4 Dissolve Z-46'-1 (25mg, 0.06mmol) in water/acetonitrile (1.5mL/0.5mL), add sodium hydroxide (4mg, 0.09mmol) under ice water cooling, and then add 30% hydrogen peroxide (0.5 mL), react at 20°C for 2 hours.
  • racemate Z-46-1 2-(8-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)
  • racemate Z-46-2 2-(8-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]oct-5-yl)
  • Step 1 Dissolve 4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylic acid tert-butyl ester (250mg, 1.18mmol) in 12mL acetonitrile, add potassium carbonate (488mg, 3.54mmol) and 6-cyanide 4-chloropyrimidine (197 mg, 1.42 mmol). React overnight at 50°C. The reaction solution was extracted with dichloromethane, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl 7-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate (400mg, crude product). Used directly in the next reaction.
  • ES-API: [M+H] + 316.1.
  • Step 2 Dissolve 7-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylic acid tert-butyl ester (140mg, 0.46mmol) in dichloromethane (5mL), add trifluoroacetic acid (2mL). The reaction was stirred at room temperature for half an hour. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 6-(4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (100mg, yield: crude product), which was directly used in the next reaction .
  • ES-API: [M+H] + 216.1.
  • Step 3 5-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (600mg, 2.33mmol) was dissolved in dichloromethane (6mL), dichloro Sulfoxide (1.38g, 11.63mmol) was added and reacted at 20°C for 1 hour.
  • Z-48-1 (collect the part with Rf of 0.5): 6-(8-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)- A racemate of 5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (36 mg, yield: 3.8%, LCMS retention time: 1.70 min).
  • Example 44.1 Preparation of 6-((R)-8-((S)-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5 -Azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-48-a), 6-((R)-8-((R)-(5-(5-fluoropyridine- 3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-48-b), 6-((S)-8-((R)-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro [2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-48-c),
  • Step 1 Dissolve hydrazine hydrate (869mg, 13.91mmol) in ethanol (20mL), add acetic acid (1.19g, 19.86mmol), heat to 45°C, 3-(5-fluoropyridin-3-yl)acrolein (2g) , 13.24mmol) was added in batches, heated to 100°C for 16h.
  • Isomer Z-48-a (retention time 11.823min): arbitrarily designated as 6-((R)-8-((S)-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5- Dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (33 mg, purity: 100%, ee value: 100%)).
  • ES-API: [M+H] + 406.1.
  • Isomer Z-48-b (retention time: 13.177min): arbitrarily designated as 6-((R)-8-((R)-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5 -Dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (30mg, purity: 93%, ee value: 98.3%).
  • ES -API: [M+H] + 406.1.
  • Isomer Z-48-c (retention time: 14.566min): arbitrarily designated as 6-((S)-8-((R)-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5 -Dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-5-azaspiro[2.5]octyl-5-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (4.0 mg, purity: 100%, ee value: 98.9%).
  • ES-API: [M+H] + 406.1.
  • Compounds Z-50 to Z-51 can be prepared by referring to the similar method in Example 24, wherein the starting materials of each compound can be prepared commercially or by referring to existing methods well known to those skilled in the art, and similar synthesis methods of intermediates It is easily obtained by those skilled in the art with reference to existing methods.
  • Step 1 Dissolve hydrazine hydrate (195mg, 3.12mmol) in tert-butanol (2mL), heat to 70°C, and dissolve 3-(2,5-difluorophenyl) acrolein (500mg, 2.98mmol) in tert-butyl Alcohol (3mL) was added dropwise and reacted at 70°C for 4h. The reaction solution was cooled, and the dry solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 5-(2,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole (550 mg, crude product).
  • ES-API: [M+H] + 183.1.
  • Step 3 5-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (500mg, 1.94mmol) dissolved in dichloromethane (6mL), dichloro Sulfoxide (1.15g, 9.69mmol) was added and reacted at 20°C for 1 hour. Rotate the solvent to dryness, dissolve it in dichloromethane, drop into 5-(2,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole (550mg, 3.02mmol), N,N-di In isopropylethylamine (501 mg, 3.88 mmol) and dichloromethane solution, react at room temperature for 1 hour.
  • the organic phase is 0.5N diluted hydrochloric acid, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, 6-(8-(5-(2,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyridine)
  • Compounds Z-54 to Z-55 can be prepared by referring to the similar method of Example 24, and compounds Z-56 to Z-58 can be prepared by referring to the similar method of Example 8.
  • the starting materials of each compound can be purchased commercially or by reference. The preparation is carried out by existing methods well known to those skilled in the art, and similar synthetic methods of intermediates are easily obtained by those skilled in the art with reference to the existing methods.
  • Step 1 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (300mg, 1.64mmol), 2-bromo-5-methyl-1,3,4-oxadiazole (266mg, 1.64mmol) ), potassium carbonate (453mg, 3.28mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (3mL), heated to 50°C for 2 hours.
  • Step 2 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (350mg, 1.32mmol) In tetrahydrofuran/water (3mL/3mL), lithium hydroxide monohydrate (111mg, 2.64mmol) was added, heated to 40°C, and reacted for 0.5h.
  • Step 3 5-(3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (250mg, 0.89mmol) was dissolved in dichloromethane (3mL), Trifluoroacetic acid (3mL) was added and reacted at room temperature for 0.5 hours. The dry solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product 5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole (250mg, 100 %).
  • ES-API: [M+H] + 183.1.
  • Step 4 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (170mg, 0.72mmol) was dissolved in two Thionyl chloride (428mg, 3.6mmol) was added to methyl chloride (2mL) and reacted at 20°C for 1 hour.
  • ES-API: [M+H] + 420.1.
  • Step 2 7-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2-4]octane-4 -Tert-butyl carboxylate (30mg, 0.072mmol), dissolved in dichloromethane/trifluoroacetic acid (1/1mL), and reacted at 25°C for 1h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain (5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7- Yl) ketone trifluoroacetate (30 mg, crude).
  • ES-API: [M+H] + 320.1.
  • Step 3 (5-(3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7-yl)methanone Trifluoroacetate (30mg, 0.094mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (1mL), and under ice water cooling, 6-chloropyrimidine-4-carbonitrile (13mg, 0.094mmol), potassium carbonate (19mg , 0.141mmol), after reacting at 0°C for 2 hours, reacting at room temperature overnight.
  • Example 58 Preparation of (5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) (5-(5-methyl-1,3,4-oxa Diazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-yl)methanone (racemate, Z-63-a), (5-(3,5-difluorophenyl) )-4,5-Dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5] Octane-8-yl)methanone (racemate, Z-63-b), (5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1- Yl)(5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-yl)me
  • Step 1 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (1000mg, 5.46mmol), 2-bromo-5-methyl-1,3,4-oxadiazole (900mg, 5.56mmol) ), potassium carbonate (2000mg, 14.49mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (10mL), heated to 50°C for 2 hours.
  • Step 2 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (1.5g, 5.9mmol) Dissolve in tetrahydrofuran/water/methanol (5mL/5mL/5mL), add lithium hydroxide monohydrate (1.5g, 35.7mmol), heat to 40°C, and react for 0.5h.
  • Step 3 Add 80% hydrazine hydrate (3g, 47.96mmol) into the reaction flask, heat to 50°C, (E)-3-(3,5-difluorophenyl)acrolein (1.6g, 9.5mmol) is dissolved In 350mL tert-butanol, slowly add dropwise to hydrazine hydrate. After the dropwise addition, the temperature rises to 80°C and reacts for 16 hours.
  • Step 4 5-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid (900mg, 3.81mmol) was dissolved in two Thionyl chloride (2000 mg, 16.8 mmol) was added to methyl chloride (14 mL) and reacted at 20°C for 1 hour.
  • Example 59 Preparation of 6-(7-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]oct- 4-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-64-a), 6-(7-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H -Pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]oct-4-yl)pyrimidine-4-carboxamide (racemate, Z-64-b), 6-(7-(5- (3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]oct-4-yl)pyrimidine-4-carboxamide (single Configuration isomers, Z-64-1), 6-(7-(5-(3,5-difluorophen
  • Step 1 4-(tert-butoxycarbonyl)-4-azaspiro[2.5]octane-7-carboxylic acid (1223mg, 4.8mmol), 5-(3,5-difluorophenyl)-4, 5-Dihydro-1H-pyrazole (36mg, 0.196mmol), N,N-diisopropylethylamine (1.6g, 12.4mmol), 2-(7-azobenzotriazole)-N, N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (2.2g, 5.8mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (28mL) and reacted at 20°C for 16 hours.
  • Step 3 (5-(3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7-yl)methanone Trifluoroacetate (1.7g, 5.3mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (10mL), and under ice water cooling, add 6-chloropyrimidine-4-carbonitrile (0.6g, 4.3mmol), potassium carbonate (3.0g, 21.7mmol), after reacting at 0°C for 2 hours, reacting at room temperature overnight.
  • Step 2 Dissolve hydrazine hydrate (6.62g, 106mmol) in ethanol (100mL), add acetic acid (7.95g, 132.5mmol), heat to 45°C, 3-(5-fluoropyridin-3-yl)acrolein (8g, 53mmol) was added to the reaction solution in batches within 30 minutes, and the reaction was kept overnight at 100°C after the addition.
  • Step 4 5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.2g, 4.53mmol) dissolved in dichloromethane (5mL) , Trifluoroacetic acid (5mL) was added dropwise under ice water cooling, reacted for 0.5 hours, and the solvent was spin-dried to obtain 3-(4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)-5-fluoropyridine trifluoroethane Salt (2g, yield: crude product), used directly in the next step
  • Step 5 4-(tert-Butoxycarbonyl)-4-azaspiro[2.5]octane-7-carboxylic acid (1g, 3.92mmol), 3-(4,5-dihydro-1H-pyrazole- 5-yl)-5-fluoropyridine trifluoroacetate (2g, crude), N,N-diisopropylethylamine (1.01g, 7.84mmol), 2-(7-azobenzotriazole) )-N,N,N',N'-Tetramethylurea hexafluorophosphate (1.79g, 4.7mmol) was dissolved in N,N-dimethylamide (10mL) and reacted at 20°C for 1 hour.
  • ES-API: [M+H] + 403.2.
  • Step 6 7-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2-4]octane-4 -Tert-butyl carboxylate (640mg, 1.59mmol), dissolved in dichloromethane/trifluoroacetic acid (5/5mL), reacted at 25°C for 1h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain (5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7- Yl) ketone (800mg, crude).
  • ES-API: [M+H] + 303.2.
  • Step 7 ((5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7-yl)methan Ketone (800mg, crude product), dissolved in N,N-dimethylamide (10mL), under ice water cooling, add 6-chloropyrimidine-4-carbonitrile (221.3mg, 1.59mmol), potassium carbonate (439mg, 3.18mmol) After reacting for 2 hours at 0°C, react at room temperature overnight.
  • Step 1 6-(7-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]sindan- 4-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-62, 5mg, 0.012mmol) was dissolved in water/acetonitrile (0.75/0.25mL), under ice water cooling, sodium hydroxide (0.5mg, 0.013mmol) was added, then Add 30% hydrogen peroxide (0.25 mL) and react at 20°C for 2 hours. The organic phase is sodium sulfite solution, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 6-(7-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]octyl- 4-yl)pyrimidine-4-carbonitrile (Z-65, 200mg, 0.49mmol) was dissolved in water/acetonitrile (3/1mL), under ice water cooling, sodium hydroxide (22mg, 0.54mmol) was added, and then 30 % Hydrogen peroxide (1 mL), react at 20°C for 2 hours. The organic phase is sodium sulfite solution, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 5-Methyl-1,3,4-oxadiazole-2-amino (2g, 20.2mmol), copper bromide (6.8g, 30.8mmol), dissolved in acetonitrile (20mL), cooled to 0°C , Then added tert-butyl nitrite (4.8g, 46.6mmol), heated to 65°C and reacted for 4 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 2-bromo-5-methyl-1,3,4-oxadiazole (2.1 g, yield: 74.78%).
  • ES-API: [M+H] + 163.1.
  • Step 2 5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid ethyl ester (2.0g, 11mmol), 2-bromo-5-methyl-1,3,4-oxadiazole (2.1g, 13mmol) ), potassium carbonate (4g, 29mmol) was dissolved in dimethylformamide (20mL), heated to 50°C, and reacted for 2h.
  • Step 5 (E)-3-(5-fluoropyridin-3-yl)acrolein (1g, 6.6mmol) was dissolved in tert-butanol (30mL), and then hydrazine hydrate (1.7g, 34mmol) was added into the reaction solution, The temperature was raised to 80°C to react for 16 hours.
  • Step 1 5-(3,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (170mg, 0.6mmol), dissolved in dichloromethane (1mL), Then trifluoroacetic acid (1mL) was added dropwise and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction, it was compressed and spin-dried to obtain 5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole (109 mg, yield: 100.00%).
  • ES-API: [M+H] + 182.1.
  • Step 3 Dissolve 6a (50mg, 0.12mmol) in dichloromethane (1mL), add trifluoroacetic acid (1mL), react at room temperature for 1 hour, concentrate the dry solvent under reduced pressure to obtain the crude product 7a, (5-(3 ,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7-yl)methanone trifluoroacetate (38mg, Yield: 100.00%).
  • ES-API: [M+H] + 319.1.
  • Step 4 Dissolve 6-hydroxypyrimidine-4-carboxylic acid (5.0 g, 35.7 mmol) in trifluoroacetic acid (20 mL), and raise the temperature to 115° C. to react for 16 hours.
  • Step 5 6-Chloropyrimidine-4-carbonyl chloride (2.5g. 14.2mmol) was dissolved in dichloromethane (40mL), then dimethylamine in tetrahydrofuran solution (6mL) was added, then the temperature was reduced to 0°C, and N was added dropwise N-Diisopropylethylamine (6.3g.48.8mmol), then replaced with nitrogen, kept at 0°C and reacted for one hour, then warmed to room temperature and reacted for one hour.
  • Step 7 Dissolve 6b (70mg, 0.24mmol) in dichloromethane (1mL), add trifluoroacetic acid (1mL), react at room temperature for 1 hour, and concentrate the dry solvent under reduced pressure to obtain crude product 7b, (5-(3 ,5-Difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)(4-azaspiro[2.5]oct-7-yl)methanone trifluoroacetate (76mg, Yield: 100.00%).
  • ES-API: [M+H] + 319.1.
  • Step 3 7-(5-(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)-4-azaspiro[2.5]octane- Tert-Butyl 4-carboxylate (108mg, 0.26mmol) was dissolved in dichloromethane (1mL), trifluoroacetic acid (1mL) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 5-Methoxymethylenehexahydrocyclopentane[C]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (400mg, 1.6mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (320mg, 1.68mmol) , Water (56mg, 0.32mmol) in acetone (10mL), the reaction solution was stirred at 25°C for 18 hours, and the reaction solution was directly used in the next reaction.
  • ES-API: [M+H] + 240.1.
  • Step 3 Potassium hydrogen persulfate composite salt (OXONE, 5.36g, 8.36mmol) and water (10mL) were added to the reaction solution of Step 2, and reacted at 25°C for 2 hours.
  • the reaction solution was extracted with dichloromethane (15mL x 2) , The organic phase was washed with brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to remove the solvent to obtain 2-(tert-butoxycarbonyl)octahydrocyclopentyl[c]pyrrole-5-carboxylic acid (370mg, yield: 87%) .
  • ES-API: [M+H] + 256.1.
  • Step 5 5-(5-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonyl)hexahydrocyclopentane[C]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (200mg, 0.522mmol) and hydrogen chloride (tetrahydrofuran solution, 3.5M, 15mL), stirred at 25°C for 2 hours, and then evaporated to remove the solvent to obtain (octahydrocyclopentane[c]pyrrol-5-yl)(5-phenyl-4, 5-Dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone hydrochloride (210mg, yield: crude product), used directly in the next step without purification.
  • ES-API: [M+H] + 284.2.
  • Step 6 (Octahydrocyclopentane[c]pyrrol-5-yl)(5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone hydrochloride (210mg, 0.657mmol ), potassium carbonate (181mg, 1.314mmol), triethylamine (133mg, 1.314mmol) in N,N-dimethylformamide (2mL), the reaction solution was reacted at 25°C for 2 hours, the reaction solution was quenched with water and acetic acid Extract with ethyl acetate (5mL x 2), wash the organic phase with brine, dry with anhydrous magnesium sulfate, spin off the solvent, and purify by preparative liquid chromatography to obtain 6-(5-(5-phenyl-4,5-dihydro-1H) -Pyrazol-1-carbonyl)hexahydrocyclopentane[C]pyrrole-2(1H)-yl)pyr
  • TNF- ⁇ protein human, recombinant, Peprotech, 300-01A;
  • V-shaped bottom plate Corning, 3894;
  • Myelin basic protein Sigma, M1891-25.00MG;
  • Test Example 1 Inhibitory activity of the compound on RIPK1 enzyme
  • test compound was dissolved in DMSO, diluted 3.16 times with DMSO to form a series of concentration gradients, and then diluted to the final concentration with MOPS pH 7.0 buffer solution, and mixed with 36nMRIPK1 (final concentration) and substrate MBP. After that, 10 mM magnesium ions and ATP labeled with 33 isotope of phosphorus were added for the reaction. After 2 hours at room temperature, the reaction was terminated by adding phosphoric acid. The final reaction system is processed and tested with a liquid scintillation counter.
  • the exemplified compounds of the invention have high inhibitory activity on RIPK1 enzyme, with IC 50 values less than 200 nM, even less than 100 nM.
  • Test Example 2 Inhibitory activity of the compound on TNF-a-induced programmed cell death
  • test compound is dissolved in DMSO and diluted with DMSO into a series of concentration gradients. 5000 U937 cells/well were seeded on a 384-well white plate, and the corresponding concentration of compound was added to each well to mix with the cells uniformly. At the same time, human TNF- ⁇ and Q-VD-Oph were added to induce programmed necrosis of the cells. Place the cells on 37 °C, 5% CO 2 incubator continue to incubate for 48 hours. CellTiter-Glo reagent is used for detection, and the chemiluminescence reading is detected by a microplate reader after the reaction is fully lysed.

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Abstract

一种对RIPK1具有选择抑制作用的取代的二氢吡唑类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，如式I所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备治疗RIPK1相关疾病或病症药物中的应用。

Description

双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物，其制法与医药上的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种取代的二氢吡唑类化合物，及其作为RIPK1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1，TRAIL-R1和TRAIL-R2和TRADD，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF，DAI和RIP3，并通过这些相互作用实现其众多作用。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估[包括TLR3，TLR4，TRAIL，FAS]，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1，TRAF2/5，TRADD和cIAPs，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这种复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞凋亡。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集反应。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，银屑病，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感 染和病毒感染(包括但不限于结核病和流感)和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病)。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
本发明提供了一种取代的二氢吡唑类化合物，其作为RIPK1抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
在一个方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000001
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10 烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
A为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)所示结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000002
式中X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
m1、m2各自独立地为0、1或2；
(R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
Z 1为N或CR 6；Z 2为N或CR 7；
R 6、R 7各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
(R 02) t表示环上的氢被t个R 02取代，t为0、1、2、3、4、5或6，每个R 02相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
W 1为N或CR 8；W 2为N或CR 9；
R 8、R 9各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
(R 03) r2表示环上的氢被r2个R 03取代，r2为0、1、2、3、4、5或6，每个R 03相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
r1为0、1、2或3；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000003
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
m1、m2各自独立地为0、1或2；
(R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂 环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-1-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000004
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、X 1、X 2、R a、R b、B定义同式(I-1)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-1-1-1)或式(I-1-1-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000005
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R a、R b、B定义同式(I-1)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-1-1-3)或式(I-1-1-4)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000006
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-1)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-1-1-4’)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000007
式中，R 1、B定义同式(I-1)。
在另一方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-a)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000008
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
m1、m2各自独立地为0、1或2；
(R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6 单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-a-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000009
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、X 1、X 2、R a、R b、B定义同式(I-a)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-a-1-1)或式(I-a-1-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000010
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R a、R b、B定义同式(I-a)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-a-1-3)或式(I-a-1-4)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000011
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-a)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-a-1-4’)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000012
式中，R 1、B定义同式(I-1)。
在另一方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000013
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷 基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
m1、m2各自独立地为0、1或2；
(R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10 芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-2-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000014
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、X 1、X 2、R a、R b、B定义同式(I-2)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-2-1-1)或式(I-2-1-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000015
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R a、R b、B定义同式(I-2)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-2-1-3)或式(I-2-1-4)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000016
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-2)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-2-1-4’)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000017
式中，R 1、B定义同式(I-2)。
在另一方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-b)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000018
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
m1、m2各自独立地为0、1或2；
(R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不 同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-b-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000019
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、X 1、X 2、R a、R b、B定义同式(I-b)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-b-1-1)或式(I-b-1-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000020
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R a、R b、B定义同式(I-b)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-b-1-3)或式(I-b-1-4)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000021
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-b)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-b-1-4’)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000022
式中，R 1、B定义同式(I-b)。
在另一方面，本发明提供了一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-3-1)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000023
式中，
R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10 烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)或卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)；
R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或C 3-6单环环烷基；
Z 1为N或CR 6；Z 2为N或CR 7；
R 6、R 7各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；
B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、C 1-10烷硫基(优选为C 1-6烷硫基，更优选为C 1-3烷硫基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基(优选为-NR aCOC 1-6烷基，更优选为-NR aCOC 1-3烷基)、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基(优选苯基)、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、 卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
u为0、1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-3-1-1)或式(I-3-1-2)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000024
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-3-1)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-3-1-3)、式(Ⅰ-3-1-4)、式(Ⅰ-3-1-5)、或式(I-3-1-6)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000025
式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B定义同式(I-3-1)。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(Ⅰ-3-1-3’)、式(Ⅰ-3-1-4’)、式(Ⅰ-3-1-5’)、或式(I-3-1-6’)所示：
Figure PCTCN2020089328-appb-000026
式中，R 1、B定义同式(I-3-1)。
在本发明的一种实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-1-1)、式(I-1-1-2)、式(I-1-1-3)、式(I-1-1-4)、式(I-1-1-4’)、式(I-a)、式(I-a-1)、式(I-a-1-1)、式(I-a-1-2)、式(I-a-1-3)、式(I-a-1-4)、式(I-a-1-4’)、式(I-2)、式(I-2-1)、式(I-2-1-1)、式(I-2-1-2)、式(I-2-1-3)、式(I-2-1-4)、式(I-2-1-4’)、式(I-b)、式(I-b-1)、式(I-b-1-1)、式(I-b-1-2)、式(I-b-1-3)、式(I-b-1-4)、式(I-b-1-4’)、式(I-3-1)、式(I-3-1-1)、式(I-3-1-2)、式(I-3-1-3)、式(I-3-1-4)、式(I-3-1-5)、式(I-3-1-6)、式(I-3-1-3’)、式(I-3-1-4’)、式(I-3-1-5’)、式(I-3-1-6’)中，B为取代或未取代的C 5-10杂芳基；所述“取代”是指基团中的1或2氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、NR aR b、-CONR aR b、-CO 2C 1-10烷基(优选为-CO 2C 1-6烷基，更优选为-CO 2C 1-3烷基)；
其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1或2个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：卤素；
R a、R b各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-1-1)、式(I-1-1-2)、式(I-1-1-3)、式(I-1-1-4)、式(I-1-1-4’)、式(I-a)、式(I-a-1)、式(I-a-1-1)、式(I-a-1-2)、式(I-a-1-3)、式(I-a-1-4)、式(I-a-1-4’)、式(I-2)、式(I-2-1)、式(I-2-1-1)、式(I-2-1-2)、式(I-2-1-3)、式(I-2-1-4)、式(I-2-1-4’)、式(I-b)、式(I-b-1)、式(I-b-1-1)、式(I-b-1-2)、式(I-b-1-3)、式(I-b-1-4)、式(I-b-1-4’)、式(I-3-1)、式(I-3-1-1)、式(I-3-1-2)、式(I-3-1-3)、式(I-3-1-4)、式(I-3-1-5)、式(I-3-1-6)、式(I-3-1-3’)、式(I-3-1-4’)、式(I-3-1-5’)、式(I-3-1-6’)中，B为取代或未取代的C 5-10杂芳基；所述“取代”是指基团中的1或2氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、F、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CO 2C 1-3烷基；
其中S3组取代基中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基为未取代的；
R a、R b各自独立地为氢或C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-1-1)、式(I-1-1-2)、式(I-1-1-3)、式(I-1-1-4)、式(I-1-1-4’)、式(I-a)、式(I-a-1)、式(I-a-1-1)、式(I-a-1-2)、式(I-a-1-3)、式(I-a-1-4)、式(I-a-1-4’)、式(I-2)、式(I-2-1)、式(I-2-1-1)、式(I-2-1-2)、式(I-2-1-3)、式(I-2-1-4)、式(I-2-1-4’)、式(I-b)、式(I-b-1)、式(I-b-1-1)、式(I-b-1-2)、式(I-b-1-3)、式(I-b-1-4)、式(I-b-1-4’)、式(I-3-1)、式(I-3-1-1)、式(I-3-1-2)、式(I-3-1-3)、式(I-3-1-4)、式(I-3-1-5)、式(I-3-1-6)、式(I-3-1-3’)、式(I-3-1-4’)、式(I-3-1-5’)、式(I-3-1-6’)中，B为取代或未取代的C 5-10杂芳基；所述“取代”是指基团中的1或2氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、F、甲基、甲氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CO 2CH 3；R a、R b各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一种实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-1-1)、式(I-1-1-2)、式(I-1-1-3)、式(I-1-1-4)、式(I-a)、式(I-a-1)、式(I-a-1-1)、式(I-a-1-2)、式(I-a-1-3)、式(I-a-1-4)、式(I-2)、式(I-2-1)、式(I-2-1-1)、式(I-2-1-2)、式(I-2-1-3)、式(I-2-1-4)、式(I-b)、式(I-b-1)、式(I-b-1-1)、式(I-b-1-2)、式(I-b-1-3)、式(I-b-1-4)、式(I-3-1)、式(I-3-1-1)、式(I-3-1-2)、式(I-3-1-3)、式(I-3-1-4)、式(I-3-1-5)、式(I-3-1-6)中，R 1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶；所述“取代”是指基团中的1或2个氢原子被各自独立地选自下组的取代基取代：卤素(优选 为F或Cl)；R 1’为氢；R 2为氢；R 2’为氢；R 3为氢。
在本发明的一种实施方案中，S3组取代基为氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONHNR aR b、-NHCOC 1-3烷基、-CO 2C 1-3烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-3烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-苯基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
其中S3组取代基中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基或乙酰基取代；
u为0、1、2或3。
在本发明的一种实施方案中，S3、S31组取代基中所述C 3-6单环杂环基各自独立地选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，S3、S31组取代基中所述C 3-6单环环烷基各自独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，S3、S31组取代基中所述5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 6-10芳基为苯基、苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环、或为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基、苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基、或为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3- 恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 6-10芳基为苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环时，所述的5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 6-10芳基为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环时，所述的5或6元单环环烷基环选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 6-10芳基为苯基。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时选自如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000027
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异 噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的5或6元单环环烷基环选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，B中所述的C 6-10芳基为苯基、苯基与一个5或6元单 环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环、或为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
在本发明的一种实施方案中，B中所述的C 6-10芳基为苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环时，所述的5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，B中所述的C 6-10芳基为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环时，所述的5或6元单环环烷基环选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，B中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基、苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基、或为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，R 1、B中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1、B中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时各自独立地选自如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000028
Figure PCTCN2020089328-appb-000029
在本发明的一种实施方案中，B选自如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000030
在本发明的一种实施方案中，R 1选自如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000031
在本发明的一种实施方案中，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、 六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的5或6元单环环烷基环选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，所述9或10元双杂芳基为式(a)或式(b)所示结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000032
其中，C环为5或6元单杂芳基；其中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，C环选自如下的结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000033
Figure PCTCN2020089328-appb-000034
其中
Figure PCTCN2020089328-appb-000035
代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元 双杂芳基选自：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉。
在本发明的一种实施方案中，所述8至10元双杂芳基为式(d)或式(e)所示结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000036
其中，D环、E环为5或6元单杂芳基；其中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，D环、E环选自如下的结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000037
Figure PCTCN2020089328-appb-000038
其中
Figure PCTCN2020089328-appb-000039
代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自：吡啶并嘧啶、萘啶、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自：吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪。
在本发明的一种实施方案中，R 1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5或6元单杂芳基，所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素(优选为F或Cl)、C 1-10烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、卤代 C 1-10烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-10烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-10烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式(A)、式(B)分别为式(A-1)、式(B-1)所示结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000040
式中R 01、n、m1、m2、X 1、X 2如说明书中所定义；
A1环为3至6元饱和单环或3至6元饱和单杂环；
(R s2) m4表示A1环上的氢被m4个R s2取代，m4为0、1、2或3，每个R s2相同或不同，各自独立地为选自S2组的取代基。
在本发明的一种实施方案中，A为式(A-1)或式(B-1)所示结构。
在本发明的一种实施方案中，A1环中所述3至6元饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在本发明的一种实施方案中，A1环中所述3至6元饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，式(A)、式(B)分别为式(A-2)、式(B-2)所示结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000041
式中R 01、n、m1、m2、X 1、X 2如说明书中所定义；m3为1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，A为式(A-2)或式(B-2)所示结构。
在本发明的一种实施方案中，m3为1。
在本发明的一种实施方案中，m1、m2为1。
在本发明的一种实施方案中，X 1为N或CH；X 2为N或CH。
在本发明的一种实施方案中，n为0。
在本发明的一种实施方案中，B为如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000042
其中B1环为苯环、5或6元单杂芳基环；其中所述5或6元单杂芳基环选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5- 三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
(R b3) p表示环上的氢被p个R b3取代，p为0、1、2或3，每个R b3相同或不同，各自独立地为选自S3组的取代基；
R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；
或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B1环为苯环，R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B1环为5或6元单杂芳基环，其中所述5或6元单杂芳基环选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B为如下结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000043
其中B2环为5或6元单环杂环基环；其中所述5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡 喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶；
(R b6) q表示环上的氢被q个R b6取代，q为0、1、2或3，每个R b6相同或不同，各自独立地为选自S3组的取代基；
R b4、R b5代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；
或者R b4、R b5与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，所述稠合的5或6元单杂芳基环选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，所述稠合的5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3- 恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，所述稠合的5或6元单环环烷基环选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，B为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5或6元单杂芳基，所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B为取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的哒嗪、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的嘧啶并咪唑、取代或未取代的嘧啶并吡唑、取代或未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶、取代或未取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代或未取代的喹喔啉、取代或未取代的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮、取代或未取代的1,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、取代或未取代的嘧啶-4(3H)-酮；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B为选自下组的结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000044
Figure PCTCN2020089328-appb-000045
所述结构为未取代的或被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B为选自下组的结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000046
Figure PCTCN2020089328-appb-000047
所述结构为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、C 1-3烷基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，B选自下组结构：
Figure PCTCN2020089328-appb-000048
Figure PCTCN2020089328-appb-000049
Figure PCTCN2020089328-appb-000050
在本发明的一种实施方案中，m1、m2为1。
在本发明的一种实施方案中，X 1为N；X 2为N或CH。
在本发明的一种实施方案中，R a、R b与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R a、R b与相连的碳原子共同形成环丙基环。
在本发明的一种实施方案中，R a、R b与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，R 1’为氢。
在本发明的一种实施方案中，R 2’为氢。
在本发明的一种实施方案中，R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基 环、环己二烯基环、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成环丙基环。
在本发明的一种实施方案中，R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，所述S11、S2、S21组取代基中的C 3-6单环杂环基各自独立地选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，所述S11、S2、S21组取代基中的C 3-6单环环烷基各自独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，所述S11、S2、S21组取代基中的5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，所述的R 1、R 2、R 3、A、B各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，式(Ⅰ)化合物选自实施例中所备注的各具体化合物。优选为以下化合物：Z-2、Z-3、Z-4、Z-5、Z-6、Z-7、Z-8、Z-9、Z-9-1、Z-9-2、Z-9-3、Z-9-4、Z-10、Z-11、Z-12、Z-13、Z-14、Z-15、Z-17、Z-18、Z-18-1、Z-18-2、Z-18-3、Z-18-4、Z-19、Z-20、Z-21、Z-22、Z-22-1、Z-22-2、Z-22-3、Z-22-4、Z-23、Z-23-1、Z-23-2、Z-23-3、Z-23-4、Z-24、Z-25、Z-26、Z-27、Z-28、Z-29、Z-30、Z-31、Z-32、 Z-32-1、Z-32-2、Z-32-3-、Z-32-4、Z-33、Z-34、Z-37、Z-37-1、Z-37-2、Z-37-3、Z-37-4、Z-38、Z-38-1、Z-38-2、Z-38-3、Z-38-4、Z-39、Z-39-1、Z-39-2、Z-39-3、Z-39-4、Z-40、Z-40-1、Z-40-2、Z-41、Z-41-1、Z-41-2、Z-42、Z-42-1、Z-42-2、Z-43、Z-43-1、Z-43-2、Z-44、Z-44-1、Z-44-2、Z-45、Z-46、Z-46’-1、Z-46’-2、Z-46-1、Z-46-2、Z-47、Z-48、Z-48-1、Z-48-2、Z-48-a、Z-48-b、Z-48-c、Z-48-d、Z-49、Z-49-1、Z-49-2、Z-50、Z-51、Z-52、Z-52-1、Z-52-2、Z-53、Z-53-1、Z-53-2、Z-54、Z-55、Z-56、Z-57、Z-58、Z-59、Z-60-1、Z-60-2、Z-61、Z-62、Z-63-a、Z-63-b、Z-63-1、Z-63-2、Z-64-1、Z-64-2、Z-65-1、Z-65-2、Z-65-3、Z-65-4、Z-66、Z-67、Z-68、Z-69、Z-71、Z-70-a、Z-70-b、Z-72、Z-73。
在本发明的一种实施方案中，式(Ⅰ)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括前述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文中所使用的，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在另一个方面，本发明提供了上述二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
在本发明的一种实施方案中，所述疾病为炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
在另一个方面，本发明提供了上述二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗RIPK1相关疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述的药物组合物的步骤。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，炎性肠病，哮喘，移植物抗宿主病，慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，牛皮癣；破坏性骨病，如骨吸收疾病，骨关节炎，骨质疏松症，多发性骨髓瘤相关性骨病；增生性疾病，如急性髓性白血病，慢性粒细胞白血病；血管生成障碍，如血管生成障碍，包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿血管瘤；感染性疾病，如败血症，感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，HIV感染和CMV视网膜炎，艾滋病。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)，哮喘，过敏症，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，肌萎缩侧索硬化症，多发性硬化症，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，移植物抗宿主病，内毒素引起的炎症反应，结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，银屑病关节炎，瑞特综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β细胞病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症，脑疟疾，慢性肺部炎症，矽肺病，肺肉瘤病，骨吸收疾病，同种异体移植排斥，感染引起的发热和肌痛，继发于感染的恶病质，类黄体形成，瘢痕组织形成，溃疡结肠炎，发热，流行性感冒，骨质疏松症，骨关节炎，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，败血症，感染性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病，帕金森病，脑缺血或创伤性损伤引起的神经退行性疾病；血管生成障碍包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，艾滋病毒感染和CMV视网膜炎，艾滋病，ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风，心肌缺血，中风心脏病发作，器官缺血，血管增生，心脏和肾脏再灌注损伤，血栓形成，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症选自炎性肠病，克罗恩病和溃疡性结肠炎，同种异体移植排斥，类风湿性关节炎，牛皮癣，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和寻常型天疱疮。或者优选的病症选自缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。
在另一个方面，本发明提供了上述二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药作为制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物的用途，所述肿瘤或癌症选自：结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、骨癌、头或颈癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述的药物组合物的步骤。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，三氟乙酸，甲酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离 子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文中所使用的，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物，优选为水合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其包含1到20个碳原子。术语“C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的直链或支链烷基，更优选是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，即C 1-6烷基，更优选是C 1-4烷基，最优选是C 1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基，优选是C 1-6烷氧基，更优选是C 1-4烷氧基，更优选是C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文中所使用的，术语“烷硫基”指具有-S-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C 1-10烷硫基”指具有1到10个碳原子的烷硫基，优选是C 1-6烷硫基，更优选C 1-4烷硫基，更优选C 1-3烷硫基。具体实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、异丁硫基、戊硫基等。
如本文中所使用的，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C 2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳双键的烯基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C 2-6烯基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C 2-4烯基。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C 2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳三键的炔基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C 2-6炔基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C 2-4炔基。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“卤代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-4烷基，更优选为卤代C 1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文中所使用的，术语“卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-4烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(C 3-20)，优选包含3至12个碳原子(C 3-12)，更优选包含3至10个碳原子(C 3-10)，最优选包含3至6个碳原子(C 3-6)。所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。当为单环环烷基时，所述单环环烷基为饱和或部分不饱和的，优选为包含3至8个环碳原子(即3至8元或C 3-8)的单环环烷基，更优选包含3至6个环碳原子，单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为 一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包含3至20个环原子(即3至20元或C 3-20)，其中一个或多个(优选为1至4个)环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。优选包含3至12个环原子，更优选包含3至10个环原子，其中1～4个是杂原子。
在本发明的一些实施方案中，“杂环基”是指单环杂环基，所述单环杂环基是饱和或部分不饱和的，优选包含3至8个环原子(即3至8元或C 3-8)，其中1～3个是杂原子的单环杂环基。更优选包含3至6个环原子(即3至6元或C 3-6)，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。最优选包含5或6个环原子(即5或6元或C 5-6)，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O) m，m是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。上述单环杂环基上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。在本发明的一些实施方案中，“杂环基”是指多环杂环基，包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基 团。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指包含6至14个环原子(即6至14元或C 6-14)的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，环体系中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为包含6至10个环原子(即6至10元或C 6-10)的芳基。环体系中的每个环包含5或6个环原子。术语“芳基”与“芳基环”可互换使用。在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指单芳基或多芳基环，其非限制性实例包括：苯基，联苯基等。在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环，所述芳香稠合多环为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合的多环基团，其非限制性实例包括：萘基，蒽基等。在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环(优选为9或10元芳香稠合多环)，所述芳香稠合多环为单芳基环(优选为苯基)与一个或多个非芳香环稠合的多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元单环杂环基环，优选为5或6元单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环，优选为5或6元单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为单芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成9或10元芳香稠合双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环基环，所述5或6元单环杂环基环如文中所定义，所形成的9或10元芳香稠合双环也可以称为9或10元苯基杂环烷基环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成9或10元芳香稠合双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义，所形成的9或10元芳香稠合双环也可称为9或10元苯基环烷基环。其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020089328-appb-000051
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指包含1至4个杂原子，具有5至14个环原子(即5至14元或C 5-14)，优选为5至10个环原子(即5至10元或C 5-10)，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中杂原子选自氧、硫和氮，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。术语“杂芳基”与“杂芳基环”可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)， 单杂芳基的非限制性实例包括：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环既包括单芳基环(优选为苯基)与单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)稠合的多环基团(优选为9或10元双杂芳基环)，也包括单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)与单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)稠合的多环基团(优选为8至10元双杂芳基环)。上述单杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
Figure PCTCN2020089328-appb-000052
Figure PCTCN2020089328-appb-000053
稠合多杂芳基环的非限制性实例包括：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单杂芳基、或单芳基环与单杂芳基环稠合的多环基团、或单杂芳基与单杂芳基稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为多环基团时，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环、芳基环、单环环烷基环或单环杂环基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020089328-appb-000054
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环为单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合的多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，所述非芳 香环包括但不限于：3至6元(优选为5或6元)单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元(优选为5或6元)单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成8至10元双杂芳基即指由5或6元单杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环基环，所述5或6元单环杂环基环如文中所定义，所形成的8至10元双杂芳基也可以称为8至10元杂芳基杂环烷基环。
在本文中，所述的5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成8至10元双杂芳基即指由5或6元单杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义，所形成的8至10元双杂芳基也可以称为8至10元杂芳基环烷基环。其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020089328-appb-000055
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，“3至6元饱和或部分不饱和单环”是指含3至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。所述单环的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。3至6元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等。
如本文所用，“3至6元饱和或部分不饱和单杂环”是指3至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O) t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。所述单杂环的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。3至6元饱和或部分不饱和单杂环的实例包括(但不限于)氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶等。
如本文所用，术语“羟基”指-OH基团。
如本文所用，术语“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CHOHCH 3。
如本文所用，术语“氰基甲基”指-CH 2CN，“氰基乙基”指-CH 2CH 2CN或-CHCNCH 3。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“氨基”指-NH 2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO 2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH 2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH 3。
如本文中所使用的，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
应理解下述实施例中分离得到的立体异构体其绝对构型均为任意指定的。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本文中，室温是指约为20-25℃。
实施例中所得产物的保留时间的检测方法(LCMS法)：柱：ZORBAX Extend-C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：H 2O(0.02％FA)；流动相B：ACN(0.02％FA)；梯度：流动相B从20％至95％至20％；运行时间：3min；流速:1.5ml/min；柱温:40℃。
缩写说明：ACN：乙腈；IPA：异丙醇；AMMN：7M氨的甲醇溶液；DEA：二乙胺；FA：甲酸，Hex：己烷，EtOH：乙醇，HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
实施例2：制备6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-2)和6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-3)
Figure PCTCN2020089328-appb-000056
步骤1：8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(8.8g,39.1mmol)及(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(24.1g,70.4mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，反应液降温至0℃，加入叔丁醇钾(7.88g,70.4mmol)，反应液慢慢升至25℃搅拌18小时。反应液用稀氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取(150mL x 2)，有机相拥盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到8-甲氧基亚甲基叔丁基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(7.25g,产率：73％)。ES-API:[M+H] +＝254.2。
步骤2：8-甲氧基亚甲基叔丁基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(7.25g,28.7mmol)，一水合对甲苯磺酸(5.72g,30.1mmol)及水(1.03g,57.3mmol)加入到丙酮(150mL)中，25℃搅拌18小时，反应液不经处理直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤3：过硫酸氢钾复合盐(OXONE)(36.7g,57.32mmol)及水(7mL)加入到上步反应液中，反应液25℃反应2小时，反应液用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，有机相合并后用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得到3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(3.3g,产率：45％)ES-API:[M+H] +＝256.1。
步骤4：3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(100mg,0.39mmol)，5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(286mg,1.96mmol),HATU(179mg,0.47mmol)，三乙胺(79mg,0.78mmol)在二氯甲烷(2mL)中，25℃搅拌2小时，反应液盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(45mg，产率：30％)，ES-API:[M+H] +＝384.2。
步骤5：8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯及氯化氢(四氢呋喃溶液，3.5M，150m)25℃搅拌2小时，旋蒸脱溶得到(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(50mg，粗品)，直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝284.2。
步骤6：(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(50mg,0.156mmol)及4-氯-6-氰基嘧啶(22mg,0.16mmol)，碳酸钾(43mg,0.31mmol)，三乙胺(32mg,0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，25℃搅拌2小时，反应液用水淬灭，乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相合并后用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈粗品通过制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min， B/A＝20％-90％；柱温:室温)分离得到2个外消旋体：
Z-2(保留时间：39.1min)：为6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈的一个外消旋体(峰1，7.0mg，产率：12％)，ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),7.32-7.15(m,3H),6.99(s,1H),6.70(s,1H),5.38(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.33(s,1H),3.88-3.18(m,6H),2.87-2.69(m,4H),1.58(d,J＝18.2Hz,2H).
Z-3(保留时间：40.46min)：为6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈的另一个外消旋体(峰2，3.5mg,产率：6％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.33-7.12(m,5H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),5.36(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.43-3.18(m,3H),2.88-2.69(m,3H),2.01-1.66(m,5H),1.44(d,J＝9.0Hz,2H).
实施例3：制备(3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000057
步骤1：(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(70mg,0.25mmol)及4-氯-6-甲氧基嘧啶(30mg,0.2mmol)及二异丙基乙胺(67mg,0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，反应液于70℃反应16小时，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相水洗(30mL)，有机相分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)分离得到(3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-4，1.7mg,产率6％)。ES-API:[M+H] +＝392.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.26(s,1H),7.31-7.15(m,5H),6.96(s,1H),5.67(s,1H),5.39(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.55-3.23(m,4H),2.79-2.68(m,3H),1.87-1.81(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,4H)。
实施例4：制备(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-5)
Figure PCTCN2020089328-appb-000058
步骤1：(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(70mg,0.25mmol)及2-甲氧基-4-氯嘧啶(30mg,0.2mmol)，二异丙基乙胺(67mg,0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，反应液70℃反应16小时，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗(30mL)，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％； 柱温:室温)分离得到(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-5，6.1mg，产率：7％)。ES-API:[M+H] +＝392.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(d,J＝6.2Hz,1H),7.31-7.13(m,5H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),6.06(d,J＝6.2Hz,1H),5.39(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.46-3.40(m,3H),2.85-2.61(m,3H),1.85(s,2H),1.60-1.52(m,5H)。
实施例5：制备6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-6)
Figure PCTCN2020089328-appb-000059
步骤1：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈粗品(15mg,0.04mmol)及氢氧化钠(18mg,0.5mmol)溶于水(0.5mL)及乙腈(0.1mL)中，反应液中加入双氧水(0.14mL)，反应液室温搅拌20小时，加入亚硫酸钠(20mg)并搅拌10分钟，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗(30mL)，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-6，3.2mg，产率：20％)。ES-API:[M+H]+＝405.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),7.79(s,1H),7.32-7.13(m,6H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),5.51(s,1H),5.39(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.47-3.27(m,4H),2.86-2.61(m,3H),1.86(s,2H),1.55(s,4H)。
实施例6：制备6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈(Z-7)
Figure PCTCN2020089328-appb-000060
步骤1：3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(100mg,0.392mmol)，5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(357mg,1.96mmol)，HATU(179mg,0.471mmol)，二异丙基乙胺(101mg,0.784mmol)在二氯甲烷(2mL)中，反应液25℃搅拌2小时，反应液盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(130mg，产率：40％)。ES-API:[M+H] +＝420.2
步骤2：8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(130mg,0.31mmol)及氯化氢(3.5M四氢呋喃溶液，5mL)，反应液25℃反应0.5 小时，脱溶得到(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(70mg,粗品)，无需纯化直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝320.2。
步骤3：3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(70mg,0.156mmol)，4-氯-6-氰基嘧啶(22mg,0.156mmol)，碳酸钾(43mg,0.312mmol)，三乙胺(32mg,0.312mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，25℃搅拌1小时，反应液用水淬灭，乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，制备液相分离(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-腈(Z-7，8.9mg，产率：14％)。ES-API:[M+H]+＝423.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.73-6.60(m,4H),5.34(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.36(bs,1H),3.78-3.13(m,5H),2.88-2.53(m,3H),1.59(d,J＝11.4Hz,4H).
实施例7：制备(3-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-8)
Figure PCTCN2020089328-appb-000061
步骤1：(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(70mg,0.25mmol)及2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(30mg,0.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入二异丙基乙胺(67mg,0.52mmol)，反应液125℃反应16小时，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗(30mL)，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，制备薄层色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(3-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-8，1.9mg，产率：2％)。ES-API:[M+H] +＝395.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.13(m,5H),6.94(s,1H),5.39(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),4.69(bs,2H),3.98-3.27(m,5H),3.16(t,J＝4.2Hz,1H),2.77-2.64(m,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,4H)。
实施例8：制备6-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9)、6-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9-1)、6-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9-2)、6-((3aR,5s,6aS)-5-((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9-3)和6-((3aR,5r,6aS)-5-((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000062
步骤1：(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊基[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(800mg,3.556mmol)及(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(2.189g,6.4mmol)在四氢呋喃(15mL)中，0℃下加入叔丁醇钾(797mg,7.11mmol)，反应液25℃反应18小时，稀氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到叔丁基(3aR,6aS)-5-甲氧基亚甲基六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸酯(400mg，45％)。ES-API:[M+H] +＝254.2。
步骤2：(3aR,6aS)-5-甲氧基亚甲基六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg,1.6mmol)，一水合对甲苯磺酸(320mg,1.68mmol)，水(56mg,0.32mmol)在丙酮(10mL)中，反应液25℃搅拌18小时，反应液直接用于下步反应。ES-API:[M+H]+＝240.1。
步骤3：过硫酸氢钾复合盐(OXONE，5.36g,8.36mmol)及水(10mL)加入到步骤2的反应液中，25℃反应2小时，反应液用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相拥盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得到(3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊基[c]吡咯-5-羧酸(370mg,产率：87％)。ES-API:[M+H] +＝256.1。
步骤4：(3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊基[c]吡咯-5-羧酸(370mg,1.45mmol)，5-苯基-4,5-二氢吡唑(1.06g,7.25mmol),HATU(661mg,1.74mmol),三乙胺(293mg,2.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中，25℃反应2小时，反应液盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到叔丁基(3aR,6aS)-5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸酯(200mg，产率：36％)。ES-API:[M+H]+＝384.2。
步骤5：(3aR,6aS)-5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.522mmol)及氯化氢(四氢呋喃溶液，3.5M，15mL)，25℃搅拌2小时，旋蒸脱溶，得到(3aR,6aS)-(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(210mg,粗品)，无需纯化直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝284.2。
步骤6：(3aR,6aS)-(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(210mg,0.657mmol)，4-氯-6-氰基嘧啶(91.7mg，0.657mmol)、碳酸钾(181mg,1.314mmol)，三乙胺(133mg,1.314mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液25℃反应2小时，反应液用水淬灭，乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 旋蒸脱溶，制备液相色谱(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)纯化得到6-(3aR,6aS)-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-9，45mg，18％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(dd,J＝18.6,1.2Hz,1H),7.36-6.95(m,6H),6.68(s,1H),6.52(s,1H),5.34(dt,J＝11.1,5.3Hz,1H),3.79-2.74(m,9H),1.84(s,2H)。
步骤7：上述步骤得到的Z-9经SFC分离(色谱柱型号:AD-H(4.6*100mm 5um)；流动相:CO 2；共溶剂：45％MeOH(添加0.2％氨的甲醇溶液)；流速:4ml/min,T＝40℃)，得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构为任意指定的)。
异构体1(保留时间1.37min)，任意指定为Z-9-1，6-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(4.8mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。
异构体2(保留时间:1.75min)，任意指定为Z-9-2，6-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(4.5mg,纯度：97.5％，ee值：95.1％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。
异构体3(保留时间:2.04min)，任意指定为Z-9-3，6-((3aR,5s,6aS)-5-((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(4.9mg,纯度：92.7％，ee值：85.3％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。
异构体4(保留时间：5.24min)，任意指定为Z-9-4，6-((3aR,5r,6aS)-5-((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(4.8mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。
实施例9：制备6-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-10)
Figure PCTCN2020089328-appb-000063
步骤1：(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(70mg,0.25mmol)，4-氯-6-氰基嘧啶(38mg,0.27mmol)在乙腈(2mL)中，向反应液中加入二异丙基乙胺(79mg,0.62mmol)，反应液100℃反应2小时，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗(30mL),有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝21/1)得到6-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-10，60mg，产率：63％)。
步骤2：6-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(60mg，0.15mmol)及氢氧化钠(75mg,1.8mmol)在水/乙腈(2mL/1.5mL)中，向反应液中加入双氧水(0.54mL)，室温搅拌2小时，亚硫酸钠(20mg)淬灭反应并搅拌10分钟，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗(30mL),有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，薄层制备色谱(乙酸乙酯)分离得到6-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯 -2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-10，42.7mg,产率68％)。ES-API:[M+H] +＝405.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝17.5Hz,1H),7.80(d,J＝6.7Hz,1H),7.32-6.93(m,6H),5.84-5.71(m,1H),5.33(ddd,J＝12.0,4.9,1.9Hz,1H),3.83-3.35(m,5H),2.95-2.79(m,3H),2.22-1.71(m,5H)。
实施例10：制备6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-11)
Figure PCTCN2020089328-appb-000064
步骤1：2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-羧酸(130mg,0.51mmol)在二氯甲烷(5mL)中，向其中加入5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(278mg,1.53mmol)，HATU(233mg,0.61mmol)及三乙胺(103mg,1.02mmol)，反应液室温搅拌3小时，水淬灭反应，水相用二氯甲烷(25mL)萃取，有机相合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0到3/2)得到5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(110mg,产率：53％)。ES-API:[M+H] +＝420.2。
步骤2：5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸酯(110mg,0.51mmol)溶于氯化氢(1，4-二氧六环溶液，6mL)，反应室温搅拌2小时，旋蒸脱溶得到(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊烷[C]吡咯-5-基)甲酮盐酸盐(89mg，粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤3：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊烷[C]吡咯-5-基)甲酮盐酸盐(89mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，滴加三乙胺(50mg,0.50mmol)，然后加入碳酸钾(69mg,0.50mmol)，4-氯-6-氰基嘧啶(35mg,0.25mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应液70℃反应18小时，乙酸乙酯(15mL)稀释，水洗(10mL)，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，薄层制备色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-11，5mg,产率：24％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(dd,J＝15.3,1.2Hz,1H),7.12-6.72(m,5H),5.34(dt,J＝11.7,5.0Hz,1H),3.86-3.50(m,5H),2.93-2.78(m,3H),2.34-1.72(m,5H)。
实施例11：制备(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-12)
Figure PCTCN2020089328-appb-000065
步骤1：(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(188mg,0.59mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，滴加三乙胺(119mg,1.18mmol)，向溶液中加入碳酸钾(162mg,1.18mmol)，4-氯-6-甲氧基嘧啶(85mg,0.59mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，反应液70℃搅拌18小时，乙酸乙酯(15mL)稀释，水洗(10mL)，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，薄层色谱制备分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-12，30mg,产率：15％)。ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29(d,J＝15.7Hz,1H),7.38-6.89(m,6H),5.58-5.52(d,J＝15.7Hz,1H),5.34(dd,J＝11.9,4.9Hz,2H),3.89(d,J＝10.1Hz,3H),3.78-3.28(m,4H),2.98-2.74(m,3H),2.32-2.07(m,2H),2.04-1.60(m,4H)。
实施例12：制备(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-13)
Figure PCTCN2020089328-appb-000066
步骤1：(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(120mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，滴加三乙胺(76mg,0.75mmol)，向溶液中加入碳酸钾(104mg,0.75mmol)，2-甲氧基-4-氯嘧啶(54mg,0.38mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，反应液70℃搅拌18小时，乙酸乙酯(15mL)稀释，水洗(10mL)，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，薄层色谱制备分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-13，25mg,产率：15％)。ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95(dd,J＝19.0,5.9Hz,1H),7.35-6.94(m,6H),5.93(dd,J＝24.1,6.0Hz,1H),5.34(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.91(d,J＝10.7Hz,3H),3.83-1.54(m,13H)。
实施例13：制备(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-14)
Figure PCTCN2020089328-appb-000067
步骤1：(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(70mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，滴加二异丙基乙胺(70mg,0.55mmol)，2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(38mg,0.26mmol)，反应液100℃搅拌18小时，乙酸乙酯(15mL)稀释，水洗(10mL)，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，薄层色谱制备分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑 -1-基)甲酮(Z-14，4.5mg,产率：5％)。ES-API:[M+H] +＝393.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-6.91(m,5H),5.34(d,J＝11.5Hz,1H),4.77(bs,2H),3.96-3.14(m,5H),2.85-2.76(m,4H),2.26-1.54(m,4H)。
实施例14：制备(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-15)
Figure PCTCN2020089328-appb-000068
步骤1：氮气保护下，向25mL单口圆底烧瓶中加入6mL无水N,N-二甲基甲酰胺、4-氯-2-甲氧基嘧啶(200mg，1.383mmol)和六氢吡咯烷基叔[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(294mg，1.383mmol),最后加入碳酸钾(382mg，2.767mmol)，室温搅拌过。TLC[PE:EA＝1:1，V/V]监测原料点消失，反应停止。向体系中加入100mL乙酸乙酯，用氯化钠洗5次(60mL×5)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到目标化合物5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.5g，产率:75％)。ES-API:[M+H] +＝320.9。
步骤2：氮气保护下，向50mL单口圆底烧瓶中加入3mL盐酸(4M)二氧六环溶液和5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.625mmol),室温搅拌过夜。TLC[PE:EA＝1:1，V/V]监测原料点消失，反应停止。减压旋干溶剂后得到粗品目标化合物2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(208mg，crude)。ES-API:[M+H] +＝221.2。
步骤3：氮气保护下，向50mL单口圆底烧瓶中加入N,N'-羰基二咪唑(56mg，0.345mmol)和2mL二氯甲烷，室温搅拌12小时。然后将2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(104mg，0.312mmol)的二氯甲烷(2mL)加入到上述溶液中，室温搅拌48小时。反应完毕后溶剂减压旋干，粗品制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到目标化合物(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-15，44mg，产率：35％)。ES-API:[M+H] +＝393.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.18(t,J＝7.1Hz,3H),6.93(s,1H),6.10(d,J＝5.9Hz,1H),5.15(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),3.73(d,J＝8.5Hz,4H),3.35(d,J＝2.2Hz,5H),3.29-2.79(m,4H),2.58-2.47(m,2H)。
实施例16：制备6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-17)
Figure PCTCN2020089328-appb-000069
步骤1：3,5-二氟苯甲醛(5g,35.2mmol)和甲酰甲撑基三苯基磷(11.8g,38.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL),80℃反应16小时。减压浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)，得到3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(5.2g，产率：88％)。ES-API:[M+H] +＝169.0。
步骤2：3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(2.56g,15.2mmol)溶于乙醇(5mL),滴加到50℃的水合肼(1.1mL)和醋酸(1.5mL)中，加完保温80℃反应16小时。减压浓缩，甲苯(10mL x 3)带干三次，得5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(3g，粗品)。直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝183.0。
步骤3：2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(1.4g,5.5mmol)，5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(1g,5.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.77g,13.8mol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，2.28g，6.0mmol)加入到二氯甲烷(25mL)中，25℃反应16小时。二氯甲烷萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-45％)得5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(650mg，产率：28％)。ES-API:[M+H-56] +＝364.0。
步骤4：5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(650mg,1.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应4小时。减压浓缩，得(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤5：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(300mg,0.94mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(131mg,0.94mmol)，碳酸钾(389mg,2.82mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-40％)得黄色油状物6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(200mg,产率：50％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。
步骤6：6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(200mg,0.47mmol)溶于乙腈/水(5mL/0.5mL),加入氢氧化钠(56mg,1.41mmol)，双氧水(1mL)，室温搅拌2小时，乙酸乙酯萃取，亚硫酸钠溶液洗，制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)分离得6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-17，103mg,产率：50％)。ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.56(d,J＝11.3Hz,1H),7.98(bs,2H),7.16-6.94(m,2H),6.69(dd,J＝7.7,3.9Hz,3H),5.67(s,1H),5.32(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.74-3.45(m,6H),3.06-2.72(m,3H),2.29-1.82(m,3H)。
实施例17：制备2-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-18)、2-((3aR，5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-18-1)、2-((3aS，5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-18-2)、2-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-18-3)、2-((3aR,5r,6aR)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-18-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000070
步骤1：3,5-二氟苯甲醛(20.0g,140mmol)和甲酰甲撑基三苯基磷(20g,140mmol)溶于四氢呋喃(250mL)加热到80℃回流过夜。反应液减压浓缩，粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)得到3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(黄色固体，20g，产率：84％)。ES-API:[M+H] +＝169.0。
步骤2：3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(25g,150mmol)溶于乙醇(500mL),滴加到50℃的水合肼(17.5g，350mmol)中，控制滴加时间约2小时，加完保温50℃反应过夜。反应液旋干，甲苯带干三次，得5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(32g,产率：100％)直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝183.0。
步骤3：将5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(32g，176mmol)溶解在四氢呋喃中(80mL)，加入二碳酸二叔丁酯(76g，351mmol)。室温反应过夜。反应液减压浓缩，粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯：3/1)，以及乙腈重结晶得到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑-1-羧酸叔丁酯(浅黄色固体，8g，19％)。ES-API:[M-55] +＝227.0。
步骤4：将5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑-1-碳酸叔丁酯(700mg，2.48mmol)溶解在二氯甲烷中(7mL)，加入三氟乙酸(2.5mL)。反应液室温反应半小时。反应液减压浓缩，得到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(700mg，产率：100％)直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝183.1。
步骤5：将(3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(696mg，2.73mmol)溶解 在二氯甲烷中(8mL)，加入三乙胺(1mL)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.56g，4.09mol)和5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(700mg，2.48mmol)。室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯：3/2)得到(3aR,6aS)-5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(棕色液体，650mg，产率：57％)。ES-API:[M-55] +＝364.1。
步骤6：将(3aR,6aS)-5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(650mg，1.55mmol)溶解在二氯甲烷中(15mL)，加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌反应40分钟。反应液减压浓缩，得到((5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐粗品(500mg，产率：100％)。
步骤7：将((5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐粗品(500mg，1.55mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-氯嘧啶-4-甲腈(260mg，1.86mmol)和碳酸钾(642mg，4.65mmol)。50℃反应过夜。乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1/1)得到2-(3aR,6aS)-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(513mg，产率：78％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。
步骤8：将2-(3aR,6aS)-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(513mg，1.2mmol)溶解在乙腈/水(9mL，V/V＝2/1)中，加入氢氧化钠(72mg，1.8mmol)和过氧化氢(3mL，30％的水溶液)。室温反应1小时。乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1/5)得到2-(3aR,6aS)-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-18，白色固体，210mg，产率：40％)。ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(dd,J＝15.3,4.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,3H),7.02-6.86(m,1H),6.67(dd,J＝10.1,7.5Hz,3H),5.49(s,1H),5.30(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.87-3.66(m,3H),3.59(d,J＝11.5Hz,2H),3.42(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),2.85(s,1H),2.77(dd,J＝18.9,4.7Hz,1H),2.26(ddd,J＝33.7,18.4,10.4Hz,2H),1.80(s,2H).
步骤9：将上述步骤得到的Z-18(210mg)用手性拆分(流动相:正己烷(0.1％DEA):乙醇(0.1％DEA)＝60:40)；柱:IE(4.6*250mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:40℃)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构为任意指定的)：
异构体1(保留时间:12.589min)，任意指定为化合物Z-18-1，2-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(14mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
异构体2(保留时间:14.751min)，任意指定为化合物Z-18-2，2-((3aS,5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(76mg,纯度：100％，ee值：99.8％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
异构体3(保留时间：18.265min)，任意指定为化合物Z-18-3，2-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(13mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
异构体4(保留时间：25.228min)，任意指定为化合物Z-18-4，2-((3aR,5r,6aR)-5-((R)5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-羧酰胺(72mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
实施例18：制备6-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-19)
Figure PCTCN2020089328-appb-000071
步骤1：2,5-二氟苯甲醛(10.16g,0.072mol)和甲酰甲撑基三苯基磷(21.77g,0.072mol)溶于四氢呋喃(200mL)加热到80℃回流过夜。反应液减压浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)得到3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(11g,产率：91％)。ES-API:[M+H] +＝169.0。
步骤2：3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(3g,0.018mol)溶于叔丁醇(40mL),滴加到50℃的水合肼(3mL)中，控制滴加时间约1小时，加完保温50℃反应过夜。反应液旋干，甲苯带干三次，得5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(3.3g,产率：100％)直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝183.0。
步骤3：叔丁醇钾(102.3g,0.91mol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化磷鎓(415.6g,1.22mol)加入到四氢呋喃(2L)中,搅拌0.5h后，加入N-叔丁氧羰基-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(45.6g,0.2mol)，加完后室温反应一小时。减压浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到5-(甲氧基亚甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(40g,产率：90％)
步骤4：5-(甲氧基亚甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(40g,0.2mol)溶于四氢呋喃(1L)中,加入对甲苯磺酸一水合物(39.9g,0.21mol),水(3.8g,0.4mol)，25℃反应2小时，反应液用于下一步。
步骤5：上述反应液加入水(200mL)，过硫酸氢钾复合盐(247g,0.4mol),25℃反应2小时低温旋掉四氢呋喃，加入二氯甲烷(1L)水洗后干燥，减压浓缩,柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(13g,产率：26％)。ES-API:[M-H] +＝254。
步骤6：2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(3.67g,0.014mol)，5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(3.28g,0.018mol)，N,N-二异丙基乙胺(4.6g,0.036mol)，2-(7-偶氮 苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.2g，0.022mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，25℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-45％)得5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2g,产率：34％)ES-API:[M+H] +＝420.0。
步骤7：5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(523mg,1.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2小时。旋干得(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤8：(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(六氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(399mg,1.25mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(174mg,1.25mmol)，碳酸钾(345mg,2.5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-45％)得6-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-19，560mg,产率：100％)，取200mg制备得产物90mg。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(d,J＝16.2Hz,1H),7.09-6.91(m,3H),6.76(m,J＝8.3,5.6,3.0Hz,1H),6.62(d,J＝24.3Hz,1H),5.54(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),3.82-2.82(m,9H),2.25-1.60(m,4H)。
实施例19：制备6-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-20)
Figure PCTCN2020089328-appb-000072
步骤1：6-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-19，400mg,0.95mmol)溶于乙腈/水(4mL/2mL),加入氢氧化钠(42mg,1.04mmol)，双氧水(2mL)，室温搅拌2小时，乙酸乙酯萃取，亚硫酸钠溶液洗，有机相浓缩后粗品制备液相分离(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得6-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-20，155mg,产率：41％)。ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(dd,J＝15.3,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.14-6.72(m,5H),5.64(s,1H),5.54(dt,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.95-3.46(m,6H),3.02-2.81(3,3H),2.35-1.83(m,4H)。
实施例20：制备(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-21)
Figure PCTCN2020089328-appb-000073
步骤1：(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(六氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙 酸盐(252mg,0.79mmol)，2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(117mg,0.79mmol)，碳酸钾(218mg,1.58mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热110℃反应5小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：40％-90％)得到(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-21，95mg，产率：28％)。ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.03-6.75(m,4H),5.55(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.80(bs,2H),3.82-3.32(m,6H),2.93(s,2H),2.79(dd,J＝18.7,5.4Hz,1H),2.15-1.83(m,4H)。
实施例21：制备2-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22)、2-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22-1)、2-((3aR,5s,6aS)-5-((R)-5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22-2)、2-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22-3)、2-((3aR,5r,6aS)-5-((R)-5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000074
步骤1：(3aR,6aS)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2小时。旋干得(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(303mg,产率100％)。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤2：(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(303mg,0.95mmol)，2-氯嘧啶-4-甲腈(133mg,0.95mmol)，碳酸钾(393mg,2.85mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％～40％)得黄色油状物2-(3aR,6aS)-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(330mg,产率82％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。
步骤3：2-(3aR,6aS)-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(320mg,0.76mmol)溶于乙腈/水(4mL/2mL),加入氢氧化钠(34mg, 0.84mmol)，双氧水(1mL)，室温搅拌2小时，乙酸乙酯萃取，亚硫酸钠溶液洗，有机相浓缩后粗品制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到2-(3aR,6aS)-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(Z-22，172mg,产率59％)。ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(dd,J＝15.3,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.14(dd,J＝19.2,1.0Hz,1H),7.07-6.89(m,3H),6.79-6.72(m,1H),5.64(s,1H),5.54(m,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.95-3.69(m,3H),3.46(dd,J＝18.1,12.7Hz,3H),3.02(s,2H),2.81(dd,J＝18.9,5.2Hz,1H),2.35-2.14(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.83(m,1H).
步骤4：将上述步骤得到的Z-22用如下方法手性拆分(柱:CHIRALPAKAD-3(AD30CD-SK010)0.46cm I.D.×15cm L；流动相：EtOH＝100％；流速:1.0ml/min；柱温:35℃；HPLC仪器：Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-09)得到4个单一构型的异构体：
异构体1：任意指定为Z-22-1(1mg；LCMS保留时间:1.70min；纯度:92.3％；ee值:84.6％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.01(dt,J＝9.1,4.3Hz,1H),6.94(s,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),5.56–5.51(m,2H),3.81(d,J＝7.1Hz,3H),3.47(s,2H),2.98(s,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.02(s,2H).
异构体2：任意指定为Z-22-2(2.4mg；LCMS保留时间:1.72min；纯度:93.8％；ee值:87.6％)； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(dt,J＝9.2,4.6Hz,1H),6.90(ddd,J＝12.1,7.9,3.5Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.7,5.7,3.0Hz,1H),5.52(dd,J＝11.9,5.5Hz,2H),3.72(q,J＝5.6,3.9Hz,3H),3.58(d,J＝11.6Hz,3H),2.87–2.81(m,2H),2.29(ddd,J＝33.7,13.2,6.5Hz,2H),1.82(s,2H).
异构体3：任意指定为Z-22-3(2.3mg；LCMS保留时间:1.73min；纯度:96.2％；ee值:91.4％)； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),6.90(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.8,5.8,3.1Hz,1H),5.52(dd,J＝12.1,5.4Hz,2H),3.73(p,J＝4.5Hz,3H),3.62–3.41(m,3H),2.85(dd,J＝7.8,4.4Hz,2H),2.36–2.19(m,2H),1.82(s,2H).
异构体4：任意指定为Z-22-4(1.1mg；LCMS保留时间:1.70min；纯度:95.6％；ee值:91.2％)； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.01(td,J＝9.1,4.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.53(dd,J＝12.2,5.4Hz,2H),3.82(t,J＝7.8Hz,3H),3.47(t,J＝11.4Hz,3H),2.98(s,2H),2.23–2.18(m,2H),2.01(d,J＝6.6Hz,2H).
实施例22：制备(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23)、((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23-1)、((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23-2)、((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23-3)、((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环 戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000075
步骤1：(3aR,6aS)-5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(650mg,1.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应4小时。减压浓缩，得粗品(3aR,6aS)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(520mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤2：(3aR,6aS)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1-基)(六氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(300mg,0.94mmol)，2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(139mg,0.94mmol)，碳酸钾(389mg,2.82mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加热100℃反应16小时。乙酸乙酯萃取，高效液相色谱法制备得(3aR,6aS)-(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-23，160mg,产率：40％)。ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.84(m,1H),6.95(m,1H),6.80-6.56(m,3H),5.43-5.28(m,1H),4.83(bs,2H),3.86-3.31(m,6H),2.78-2.75(m,2H),2.28-2.25(m,2H),1.92-1.69(m,3H)。
步骤3：上述步骤得到的Z-23(150mg)通过手性拆分(柱:CHIRALPAK IG(IG00CE-UC011)0.46cm I.D.×25cm L；流动相:MeOH＝100％；流速:1.0ml/min；柱温:35℃；HPLC仪器:Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-06)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1：任意指定为Z-23-1，((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(9.5mg，LCMS保留时间:5.60min；纯度:99.29％；ee值:98.517％)；ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.85(s,1H),6.91(s,1H),6.69-6.66(m,3H),5.32-5.28(m,1H),4.78(bs,2H),3.80-3.68(m,3H),3.44-3.31(m,3H),2.90-2.71(m,3H),2.15-1.84(m,4H)。
异构体2：任意指定为Z-23-2，((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(9.6mg，LCMS保留时间:6.24min；纯度:99.39％；ee值:99.092％)；ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.85(s,1H),6.91(s,1H),6.69-6.66(m,3H),5.32-5.28(m,1H),4.80(bs,2H),3.80-3.68(m,3H),3.44-3.31(m,3H),2.90-2.71(m,3H),2.15-1.84(m,4H)。
异构体3：任意指定为Z-23-3，((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(64.6mg，LCMS保留时间:7.27min；纯度:99.10％；ee值:99.569％)；ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.81(s,1H),6.93(s,1H),6.68-6.65(m,3H),5.32-5.28(m,1H),4.74(bs,2H),3.65-3.37(m,6H),2.78-2.72(m,3H),2.28-2.19(m,2H),1.78-1.73(m,2H)。
异构体4：任意指定为Z-23-4，((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(56mg，LCMS保留时间:16.01min；纯度:99.15％；ee值:100％)；ES-API:[M+H] +＝431.2。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.80(s,1H),6.93(s,1H),6.68-6.65(m,3H),5.32-5.28(m,1H),4.75(bs,2H),3.63-3.37(m,6H),2.78-2.72(m,3H),2.28-2.19(m,2H),1.78-1.73(m,2H)。
实施例23：制备2-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-24)
Figure PCTCN2020089328-appb-000076
步骤1：5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(213mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(1mL),加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应2小时。旋干得(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(163mg,产率：100％)。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤2：(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(163mg,0.51mmol)，2-氯嘧啶-4-甲腈(72mg,0.51mmol)，碳酸钾(140mg,1.02mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-40％)得黄色油状物2-(5-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-24，105mg,产率：52％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(dd,J＝16.3,4.7Hz,1H),7.01(m,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.97-6.86(m,2H),6.77-6.68(m,2H),5.51(m,J＝9.7,4.8Hz,1H),3.88-3.67(m,3H),3.48-3.40(m,2H),2.95(s,2H),2.88-2.69(m,2H),2.27-2.09(m,2H),1.97(s,1H),1.89-1.80(m,1H)。
实施例24：6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-25)和6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-26)
Figure PCTCN2020089328-appb-000077
步骤1：将对甲苯磺酰氯(20.76g，108.9mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，在冰浴(0-5℃)条件下，缓慢加入到2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈(11g,99mmol)和三乙烯二胺(13.88g，123.7mmol)的二氯甲烷(135mL)溶液中，室温搅拌1h，加入乙醚(100mL),过滤，滤饼用乙醚(50mL)洗涤，滤液用0.5％盐酸(30mL)洗涤，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩,柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)，得到(1-(氰基甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(22g，产率：83％)。ES-API:[M+H] +＝266.1。
步骤2：(1-(氰基甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(20g，75.3mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中(15mL)，在70℃的条件下，慢慢滴加到2-(苄基氨基)乙醇(22.7g,150.6mmol)、无水碳酸钾(10.4g,75.3mmol)和碘化钠(1.13g,7.53mmol)的无水二甲亚砜(75mL)的溶液中。氮气保护下，70℃反应16小时，冷却，反应液加入到水(300mL)中，用乙醚(150mL x 3)萃取,合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)，得到2-(1-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)环丙基)乙腈(10g，产率：50％)。ES-API:[M+H] +＝245.1。
步骤3：将2-(1-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)环丙基)乙腈(10g,40.9mmol)和氢氧化钾(36.6g,654.4mmol)加入到水中(150mL)。回流反应48小时，冷却室温，加入浓盐酸调至pH为3-4,减压浓缩至干，加入盐酸甲醇溶液(100mL)，加热回流过夜。冷却至室温，减压浓缩，加入0.5M氢氧化钠调至pH为9-10。用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩,柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)，得到2-(1-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(6g，产率：53％)。ES-API:[M+H] +＝278.1。
步骤4：将2-(1-((苄基(2-羟乙基)氨基)甲基)环丙基)乙酸甲酯(1g，3.6mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，氯化亚砜(0.86g，7.2mmol)慢慢滴加到反应液中，室温下搅拌2小时，减压浓缩，粗品直接进行下一步反应。粗品溶解在干燥的二甲亚砜(8mL)中，加入到叔丁醇钾(1g，9.0mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中，氮气保护，室温下搅拌4小时。反应液 加入到水中(40mL),乙醚(30mL x 3)萃取三次，有机相合并，食盐水(10mL x 2)洗涤两次，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得到5-苄基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸甲酯(500mg，产率：54％)。ES-API:[M+H] +＝260.1。
步骤5：将5-苄基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸甲酯(500mg，1.72mmol)溶解在20mL甲醇中，加入10％钯碳(150mg 0.3w/w),在氢气氛围室温搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到5-氮杂螺[5-]辛烷-8-羧酸甲酯(280mg，产率：粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝170.1。
步骤6：将5-氮杂螺[5-]辛烷-8-羧酸甲酯(290mg，1.70mmol)加入到甲醇(5mL)中，滴加氢氧化钠溶液(2M，4mL)，室温反应24小时。反应结束后，加入稀盐酸(2M)，调至pH值6-7，减压浓缩，得到5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(800mg，产率：粗品，含氯化钠盐)。ES-API:[M+H] +＝156.1。
步骤7：将5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(800mg，1.70mmol)、N,N-二异丙基乙胺(671mg，5.2mmol)、6-氯嘧啶-4-甲腈(236mg,1.70mmol)加入到乙腈(10mL)中，50℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(150mg,产率：34％)。ES-API:[M+H] +＝259.1。
步骤8：将5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(150mg，0.58mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入氯化亚砜(2mL),室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩干，浓缩后的粗品溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(106mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(374mg,2.9mmol)的二氯甲烷(5mL)中。室温下搅拌两小时，加入乙酸乙酯(100mL),用水洗涤(20mL x 2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过经薄层层析(PE/EA＝2/1)纯化得到2个外消旋体；
Z-25(Rf为0.25)：6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个外消旋体(4.6m，产率：1.8％，LCMS保留时间：1.92min)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.55(s,1H),6.99(s,1H),6.85-6.63(m,4H),5.37(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),3.97(d,J＝12.9Hz,1H),3.68-3.39(m,2H),3.14(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.20-1.77(m,4H),0.75-0.35(m,4H)。
Z-26(Rf为0.3)：6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个外消旋体(4.1mg，产率：1.7％，LCMS保留时间：1.93min)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),7.08-6.96(m,1H),6.95-6.63(m,4H),5.37(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),3.82(br,2H),3.48(m,1H),3.17(t,J＝4.9Hz,1H),2.82(m,1H),2.04(m,4H),1.00-0.35(m,4H)。
步骤9：将上述得到的化合物Z-25(35mg)用SFC手性拆分得(流动相：CO 2，共溶剂:MeOH(含0.2％氨甲醇溶液))；柱:AD-H(4.6*100mm 5um)；流速:1.0ml/min；T:40.3℃)得到2个单一异构体：
异构体Z-25-1：6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个单一构型的异构体(LCMS保留时间:0.96min，16mg,P：92％，ee值： 100％)。ES-API:[M+H] +＝423.2。
异构体Z-25-2：6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个单一构型的异构体(LCMS保留时间:1.73min，15mg,P：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝423.2。
实施例25：制备6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-27)
Figure PCTCN2020089328-appb-000078
步骤1：5-氟吡啶-3-甲醛(15g,120mmol)和2-(三苯基亚正膦)乙醛(38.3g,126mmol)溶于四氢呋喃(200mL)加热到50℃过夜。反应液旋干,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(17g，产率：94％)。ES-API:[M+H] +＝152.0。
步骤2：水合肼(434mg,6.95mmol)溶于乙醇(10mL),加入醋酸(596mg,9.93mmol),加热至45℃，3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(1g,6.62mmol)30分钟内分批加入到反应液中，加完保温100℃反应过夜。反应液旋干，加入水，碳酸氢钠调pH至7左右，二氯甲烷萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(1.1g，产率：粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝166.0。
步骤3：2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(1.7g,6.67mmol)，3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(1.1g,6.67mol)，N,N-二异丙基乙胺(1.72g,13.34mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，3.04g，8mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，25℃反应2小时。有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.3g，产率：86％)。ES-API:[M+H] +＝403.2。
步骤4：5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.3g,5.72mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入三氟乙酸(10mL)，25℃反应2小时。旋干得到(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(粗品)。ES-API:[M+H] +＝303.1。
步骤5：5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(1g,2.4mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(368mg,2.64mmol)，碳酸钾(728mg,5.28mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得粗产物，再制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-27，160mg,产率：16％)。ES-API:[M+H] +＝406.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63-8.52(m,1H),8.45-8.24(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.08-6.95(m,1H),6.66-6.52(m,1H),5.38(dd,J＝12.0, 5.1Hz,1H),4.00-3.42(m,6H),3.28-1.83(m,7H)。
实施例26：制备6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-28)和6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-29)
Figure PCTCN2020089328-appb-000079
步骤1：6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-27，140mg,0.346mmol)溶于乙腈/水(1.5mL/4.5mL),加入氢氧化钠(15mg,0.381mmol)，冰水冷却在加入30％双氧水(1.5mL)，25℃反应2小时。亚硫酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B％＝20％-100％，柱温:室温)得到2个外消旋体：
Z-28(保留时间：14.69min)：6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺的一个外消旋体(26.6mg,产率:18％)。ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.17(dt,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝1.3Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.38(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),3.87-3.30(m,6H),2.82(ddd,J＝18.9,5.2,1.8Hz,3H),2.28(tq,J＝14.1,7.3,6.7Hz,2H),1.77(s,2H)。
Z-29(保留时间：16.43min)：6-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺的另一个外消旋体(18mg,产率:12％)。ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(dd,J＝15.3,1.2Hz,1H),8.38(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.21-7.06(m,2H),7.02-6.95(m,1H),5.57(d,J＝10.5Hz,1H),5.38(dt,J＝12.1,4.7Hz,1H),3.95-3.20(m,5H),3.06-2.76(m,3H),2.38-1.77(m,4H)。
实施例27：制备(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-30)
Figure PCTCN2020089328-appb-000080
步骤1：5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(500mg,1.2mmol)，2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(194mg,1.32mmol)，碳酸钾(364mg,2.64mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热115℃反应14小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1/1)得粗产物，制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到类白色固体(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1- 基)甲酮(Z-30，7mg,产率1.4％)。ES-API:[M+H] +＝414.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(t,J＝1.7Hz,1H),5.39(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),4.73(s,2H),3.59(dt,J＝11.4,5.2Hz,3H),3.45(d,J＝11.7Hz,3H),2.84-2.75(m,2H),2.30-2.16(m,2H),2.01(d,J＝6.0Hz,1H),1.82-1.66(m,2H)。
实施例28：制备2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-31)
Figure PCTCN2020089328-appb-000081
5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(900mg,2.4mmol)，2-氯嘧啶-4-甲腈(331mg,2.38mmol)，碳酸钾(728mg,5.28mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1/1)得粗产物，制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-31，120mg,产率：14％)。ES-API:[M+H] +＝406.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47-8.34(m,2H),8.30(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝6.6Hz,1H),6.72(dd,J＝14.3,4.7Hz,1H),5.39(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.80-3.64(m,3H),3.57-3.42(m,3H),3.01-2.76(m,3H),2.28(s,2H),1.75(s,2H)。
实施例29：制备2-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32)、2-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32-1)、2-((3aR,5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32-2)、2-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32-3)、2-((3aR,5r,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000082
步骤1：(3aR,6aS)-2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(1.4g,5.5mmol)，5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1氢-吡唑(1g,5.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.77g,13.8mol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.28g，6.0mmol)加入到二氯甲烷(25mL)中，25℃反应16小时。二氯甲烷萃取，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10％-45％)得黄色油状物(3aR,6aS)-5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.7g,产率：30％)。ES-API:[M+H-56] +＝364.0。
步骤2：(3aR,6aS)-5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(700mg,1.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应4小时。减压浓缩，得粗品(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(600mg,产率：粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.0。
步骤3：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮三氟乙酸盐(400mg,1.25mmol)，2-氯嘧啶-4-甲腈(174mg,1.25mmol)，碳酸钾(518mg,3.75mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热50℃反应2小时。乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗品高效液相色谱制备(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B/A＝20％-100％；柱温:室温)得到：
白色固体2-(3aR,6aS)-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-32，290mg，产率：55％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,J＝4.7Hz,1H),7.26(s,0H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H),6.70(d,J＝4.7Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),5.29(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.69-3.37(m,7H),2.84-2.73(m,3H),2.76(m,1H),2.38-2.18(m,2H),1.87-1.62(m,2H)。和
白色固体2-(3aR,6aS)-(5-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-59，40mg,产率：7.6％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ8.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.23(dt,J＝6.4,2.1Hz,2H),6.87(tt,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.72(d,J＝4.7Hz,1H),4.06(t,J＝10.3Hz,2H),3.82-3.69(m,3H),3.61(dd,J＝12.0,3.6Hz,2H),3.17(dd,J＝11.0,9.5Hz,2H),2.87(dt,J＝7.1,3.4Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.86(s,2H)。
步骤4：将上述步骤得到的Z-32(200mg)经手性拆分(柱:CHIRALPAK IG(IG00CE-UC011)0.46cm I.D.×25cm L；流动相:MeOH/CAN＝90/10(V/V)；流速:1.0ml/min；柱温:35℃；HPLC仪器：Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-06)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1(保留时间：6.480min)；任意指定为Z-32-1；ee值：89.423％；纯度：96.50％；ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,J＝4.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.75-6.66(m,4H),5.30(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.69-3.37(m,6H),2.97-2.73(m,3H),2.18-1.62(m,4H)。
异构体2(保留时间：7.426min)；任意指定为Z-32-2；ee值：100％；纯度：99.76％；ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,J＝4.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.75-6.66(m,4H),5.29(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.72-3.38(m,7H),2.86-2.73(m,3H),2.38-2.18(m,2H),1.82-1.62(m,2H)。
异构体3(保留时间：8.701min)；任意指定为Z-32-3；ee值：98.217％；纯度：91.84％；ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(d,J＝4.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.75-6.66(m,4H),5.29(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.82-3.76(m,3H),3.46-3.38(m,3H),2.79-2.73(m,3H),2.17-1.63(m,4H)。
异构体4(保留时间：14.054min)；任意指定为Z-32-4：ee值：100％；纯度98.16％；ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.75-6.66(m,4H),5.31(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.72-3.38(m,6H),2.85-2.73(m,3H),2.26-2.18(m,2H),1.77-1.62(m,2H)。
实施例30：2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-33)和2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-34)
Figure PCTCN2020089328-appb-000083
步骤1：2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-31，100mg,0.247mmol)溶于乙腈/水(1mL/3mL),加入氢氧化钠(10mg,0.272mmol)，冰水冷却在加入30％双氧水(1mL)，25℃反应2小时。亚硫酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过制备纯化(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，B％＝20％-100％；柱温:室温)得到2个外消旋体：
Z-33(保留时间：18.83min)：2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环 戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺的一个外消旋体(7.3mg,产率7％)。ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.21-7.14(m,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),5.51(s,1H),5.40(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),3.82(dt,J＝16.1,7.8Hz,3H),3.48(dd,J＝17.5,12.2Hz,3H),2.96-2.79(m,3H),2.15-1.86(m,4H)。
Z-34(保留时间：20.82min)：2-(5-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲酰胺的另一个外消旋体(20.2mg)。ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),5.48(s,1H),5.39(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),3.78-3.63(m,3H),3.59-3.42(m,3H),2.84-2.79(m,3H),2.27-1.58(m,4H)。
实施例33：(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37)、((3aR,5s,6aS)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37-1)、((3aR,5s,6aS)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37-2)、((3aR,5r,6aS)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37-3)、((3aR,5r,6aS)-2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000084
步骤1：向250mL圆底烧瓶中加入水合肼(30mL,620mmol)，加热到回流。肉桂醛(20mL,158.8mmol)溶解在正丁醇(30mL)中缓慢滴加到水合肼中，将混合物回流过夜。减压浓缩混合物，向残留物中加水(100ml)，用200mL二氯甲烷萃取混合物三次，用水洗涤合并的水机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相。残留物用combiflash纯化得到黄色油状物5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(14g，产率：60％)。ES-API:[M+H] +＝147.0。
步骤2：向(3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(600mg,2.350mmol),5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(687mg,4.700mmol),三乙胺(475mg,4.700mmol),二氯甲烷(15mL) 中分批加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1072mg,2.82mmol),混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，粗品经combiflash纯化得到油状液体5-(3aR,6aS)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(620mg，产率:69％)。ES-API:[M+H] +＝384.2。
步骤3：5-(3aR,6aS)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(620mg,1.617mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)，室温下缓慢滴加4M盐酸二氧六环溶液(10mL)，混合物室温搅拌过夜，减压浓缩得到(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(540mg,产率:100％),ES-API:[M+H] +＝284.1。
步骤4：(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(270mg,0.954mmol),4-氯-2-甲氧基嘧啶(137mg,0.954mmol),N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中加入碳酸钾(263mg,1.908mmol)，反应混合物加热到70℃搅拌过夜。溶剂减压浓缩后，粗品先经柱层析纯化得到类白色固体(2-(3aR,6aS)-(2-甲氧基嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-37，270mg,产率:72％)。
步骤5：将上述步骤得到的Z-37经手性拆分(柱：OJ-H 4.6*100mm 5um；流动相：CO2，共溶剂：MeOH(含0.2％氨甲醇溶液)；流速:1.8；柱温:30)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1(保留时间：0.67min)；任意指定为Z-37-1(64.2mg)；ES-API:[M+H] +＝392.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.30(t,J1＝7.0Hz,J2＝15.0Hz,2H),7.22(t,J1＝7.5Hz,J2＝17.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),5.29(dd,J1＝5.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.70-3.29(m,6H),2.77(bs,2H),2.69-2.64(m,1H),2.23-2.10(m,2H),1.61-1.51(m,2H).ES-API:[M+H] +＝392.2。ee值：100％。
异构体2(保留时间：0.93min)；任意指定为Z-37-2(61.1mg)；ES-API:[M+H] +＝392.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.30(t,J1＝8.0Hz,J2＝15.5Hz,2H),7.22(t,J1＝7.5Hz,J2＝17.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),5.29(dd,J1＝5.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.70-3.29(m,6H),2.77(bs,2H),2.69-2.64(m,1H),2.23-2.10(m,2H),1.61-1.51(m,2H).ES-API:[M+H] +＝392.2。ee值：100％。
异构体3(保留时间：1.58min)；任意指定为Z-37-3(40.7mg)；ES-API:[M+H] +＝392.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.5Hz,2H),7.23(t,J1＝7.0Hz,J2＝14.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),5.30(dd,J1＝4.5Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.70-3.44(m,4H),3.29-3.25(m,2H),2.84(bs,2H),2.68-2.63(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.76-1.72(m,1H).ES-API:[M+H] +＝392.2。ee值：100％。
异构体4(保留时间为3.37min)；任意指定为Z-37-4(40.5mg).ES-API:[M+H] +＝392.2； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.32(t,J1＝8.0Hz,J2＝15.5Hz,2H),7.23(t,J1＝7.0Hz,J2＝14.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,2H),6.15(d,J＝6.0Hz,1H),5.30(dd,J1＝5.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.70-3.44(m,4H),3.29- 3.25(m,2H),2.83(bs,2H),2.68-2.63(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.86-1.81(m,1H),1.76-1.72(m,1H).ES-API:[M+H] +＝392.2。ee值：100％。
实施例34：6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38)、6-((3aR,5s,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38-1)、6-((3aR,5s,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38-2)、6-((3aR,5r,6aS)-5-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38-3)、6-((3aR,5r,6aS)-5-((R)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000085
步骤1：3,5-二氟苯甲醛(4.237g,29.817mmol)溶解在30mL四氢呋喃，氮气保护下加入2-(三苯基亚正膦)乙醛(10g,32.859mmol),反应混合物加热至80℃搅拌过夜。减压浓缩混合物，粗品用combiflash纯化得到黄色油状物3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(4.0g，产率：80％)。ES-API:[M+H] +＝169.0。
步骤2：向100mL圆底烧瓶中依次加入水合肼(1.7mL,35.625mmol)，乙醇(10mL)，和醋酸(2.3mL,40.469mmol)，混合物加热到45℃,向反应液分批加入3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(4g,23.75mmol)，待加完将混合物升温至45℃反应21小时。减压浓缩混合物，残留物用柱层析纯化得到黄色油状物5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(2.8g，产率:65％)。ES-API:[M+H] +＝183.1。
步骤3：向(3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(200mg,0.784mmol),5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(285mg,1.568mmol),三乙胺(158mg,1.568mmol),二氯甲烷(10mL)中分批加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(358mg,0.941mmol),混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，粗品经combiflash纯化 得到淡黄色油状液体5-(3aR,6aS)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(377mg，产率:99％)。ES-API:[M+H] +＝420.2。
步骤4：5-(3aR,6aS)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(377mg,0.899mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)，室温下缓慢滴加4M盐酸二氧六环溶液(10mL)，混合物室温搅拌过夜，减压浓缩得到((5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮盐酸盐(277mg,产率:99％),ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤5：((5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲酮盐酸盐(277mg,0.867mmol),6-氯嘧啶-4-甲腈(122mg,0.878mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中加入碳酸钾(242mg,1.756mmol)，反应混合物加热到70℃搅拌过夜。溶剂减压浓缩后，粗品经柱层析纯化得到类白色固体(3aR,6aS)-6-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-甲腈(Z-38，98mg,产率:26％)。
步骤6：将上述步骤得到的Z-38经手性拆分(柱：IE-5-5-30MIN(4.6*250mm 5um)；流动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝50:50；流速:1.0ml/min；柱温＝40℃)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1(保留时间：10.501min)；任意指定为Z-38-1(15.3mg)；ES-API:[M+H] +＝423.1； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,2H),7.13-7.10(m,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,2H),5.35-5.31(m,1H),3.72-3.63(m,3H),3.49-3.29(m,3H),2.90-2.85(m,2H),2.73(dd,J1＝4.5Hz,J2＝18.0Hz,1H),2.01-1.98(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.78-1.73(m,1H).ES-API:[M+H] +＝423.1。ee值：100％。
异构体2(保留时间：12.57min)；任意指定为Z-38-2(23.0mg)；ES-API:[M+H] +＝423.1； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,2H),5.34-5.31(m,1H),3.69-3.54(m,3H),3.50-3.29(m,3H),2.85-2.71(m,3H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.61-1.55(m,2H).ES-API:[M+H] +＝423.1。ee值：100％。
异构体3(保留时间：17.551min)；任意指定为Z-38-3(11.3mg)；ES-API:[M+H] +＝423.1； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.14-7.11(m,1H),6.84-6.83(m,2H),5.35-5.32(m,1H),3.74-3.63(m,3H),3.50-3.29(m,3H),2.91-2.86(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.00-1.99(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.79-1.74(m,1H).ES-API:[M+H] +＝423.1。ee值：100％。
异构体4(保留时间：21.515min)；任意指定为Z-38-4(19.6mg).ES-API:[M+H] +＝423.1； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.82(d,J＝6.5Hz,2H),5.34-5.31(m,1H),3.71-3.54(m,3H),3.50-3.29(m,3H),2.85-2.71(m,3H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.61-1.55(m,2H).ES-API:[M+H] +＝423.1。ee值：100％。
实施例35：(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39)、((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-苯基 -4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39-1)、((3aR,5s,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39-2)、((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39-3)、((3aR,5r,6aS)-2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)((R)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000086
步骤1：向250mL圆底烧瓶中加入水合肼(30mL,620mmol)，加热到回流。肉桂醛(20mL,158.8mmol)溶解在正丁醇(30mL)中缓慢滴加到水合肼中，将混合物回流过夜。减压浓缩混合物，向残留物中加水(100ml)，用200mL二氯甲烷萃取混合物三次，用水洗涤合并的水机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相。残留物用combiflash纯化得到黄色油状物5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(14g，产率:60％)。ES-API:[M+H] +＝147.0。
步骤2：向2-(3aR,6aS)-(叔丁氧基羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸(310mg,1.216mmol),5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(355mg,2.431mmol),三乙胺(246mg,2.431mmol),二氯甲烷(15mL)中分批加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(554mg,1.459mmol),混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，粗品经combiflash纯化得到油状液体5-(3aR,6aS)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(388mg，产率:83％)。ES-API:[M+H] +＝384.2。
步骤3：5-(3aR,6aS)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(388mg,1.013mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)，室温下缓慢滴加4M盐酸二氧六环溶液(10mL)，混合物室温搅拌过夜，减压浓缩得到(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(403mg,产率:100％),ES-API:[M+H] +＝284.1。
步骤4：(3aR,6aS)-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(343mg,1.212mmol),2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(125mg,0.848mmol),氯苯(15ml)中加入三乙胺 (245mg,2.424mmol)，反应混合物加热至回流过夜。溶剂减压浓缩后，粗品先经柱层析纯化得到类白色固体(2-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-39，62.5mg,产率:13％)。
步骤5：将上述步骤得到的Z-39经手性拆分(柱：IE-5-5-30MIN(4.6*250mm 5um)；流动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝50:50；流速:1.0ml/min；柱温＝40℃)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1(保留时间：7.70min)；任意指定为Z-39-1(14.79mg)； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.5Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,2H),6.75(s,2H),5.31-5.28(m,1H),3.67-3.43(m,4H),3.24-3.19(m,2H),2.77(bs,2H),2.68-2.63(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.72-1.69(m,1H).ES-API:[M+H] +＝395.1。ee值：97.75％。
异构体2(保留时间：8.65min)；任意指定为Z-39-2(10.65mg)； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝3.5Hz,1H),7.31(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.5Hz,2H),7.23(t,J1＝7.0Hz,J2＝14.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),6.75(s,2H),5.31-5.28(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.57-3.43(m,3H),3.24-3.19(m,2H),2.77(bs,2H),2.67-2.63(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.73-1.69(m,1H).ES-API:[M+H] +＝395.1。ee值：96.52％。
异构体3(保留时间：11.53min)；任意指定为Z-39-3(14.20mg)； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.0Hz,2H),7.23-7.19(m,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.70(s,2H),5.31-5.27(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.50-3.40(m,3H),3.30-3.29(m,2H),2.68-2.63(m,3H),2.20-2.06(m,2H),1.56-1.46(m,2H).ES-API:[M+H] +＝395.1。ee值：100％。
异构体4(保留时间：25.39min)；任意指定为Z-39-4(13.72mg)； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.0Hz,2H),7.23-7.19(m,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.70(s,2H),5.31-5.27(m,1H),3.61-3.40(m,4H),3.30-3.29(m,2H),2.69-2.63(m,3H),2.20-2.06(m,2H),1.56-1.46(m,2H).ES-API:[M+H] +＝395.1。ee值：95.98％。
实施例36：制备(5-(6-甲氧嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-40-1)和(5-(6-甲氧嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-40-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000087
步骤1：将5-苄基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(6g，21.98mmol)溶解在20mL甲醇中，加入10％钯碳(1.8g 0.3w/w)，在氢气氛围室温搅拌24小时。过滤，滤液再次加入10％钯碳(1.8g 0.3w/w)，在氢气氛围室温搅拌24小时。过滤，滤液减压浓缩，得到5-氮杂螺[5-]辛烷-8-羧酸乙酯(4.36g，产率：粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝184.2。
步骤2：将5-氮杂螺[5-]辛烷-8-羧酸乙酯(4.36g，23.7mmol)加入到甲醇(5mL)和水(4mL)中，加入氢氧化钠(1.15g，28.4mmol)，室温反应24小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并水相，用稀盐酸(2M)，调至pH值6-7，减压浓缩，得到5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(5g，产率：粗品含氯化钠盐)。ES-API:[M+H] +＝156.1。
步骤3：将5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(300mg，1.92mmol)、碳酸钾(829mg，6.00mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(300mg，2.30mmol)加入到乙腈(8mL)中，50℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，合并水相，用稀盐酸(2M)，调至pH值6-7，再次用二氯甲烷萃取，合并有机相并减压浓缩，得到5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(150mg，产率：粗品)。ES-API:[M+H] +＝264.1。
步骤4：将5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(150mg，0.57mmol)溶解到二氯甲烷(8mL)中，加入氯化亚砜(0.5mL)，室温下搅拌半小时。反应液减压浓缩干，得到5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酰氯(100mg，产率：粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝278.1(甲醇淬灭)。
步骤5：将5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酰氯(100mg，0.35mmol)溶解在二氯甲烷中(8mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1mL)和5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(130mg，0.89mmol)。室温下搅拌两小时。二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，粗品经薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2个外消旋体：
Z-40-1(收集Rf为0.6的部分)：(5-(6-甲氧嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的一个外消旋体(11.4mg，产率：1.8％，LCMS保留时间为1.74min)；ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.25(s,1H),7.39-7.21(m,3H),7.14(d,J＝7.1Hz,2H),6.94(s,1H),5.71(s,1H),5.38(d,J＝16.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,1H),3.42(dd,J＝18.9,11.6Hz,2H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.12(s,1H),2.92-2.69(m,1H),2.02(s,2H),1.25(s,1H),0.67-0.42(m,3H),0.33(d,J＝8.6Hz,1H)。
Z-40-2(收集Rf为0.3的部分)：(5-(6-甲氧嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的另一个外消旋体(11.8mg，产率：1.8％，LCMS保留时间为 1.75min)；ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.25(s,1H),7.40-7.21(m,3H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),6.93(s,1H),5.72(s,1H),5.44-5.30(m,1H),3.88(s,3H),3.82-3.67(m,2H),3.42(dd,J＝18.9,12.1Hz,1H),3.31(d,J＝13.3Hz,1H),3.21(t,J＝5.2Hz,1H),2.81(dd,J＝19.0,5.0Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,1H),0.55(ddt,J＝14.9,9.1,4.5Hz,2H),0.49-0.37(m,2H).
实施例37：制备(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-41-1)和(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-41-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000088
步骤1：将5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(300mg，1.92mmol)、碳酸钾(829mg，6.00mmol)、4-氯-2-甲氧基嘧啶(270mg，2.30mmol)加入到乙腈(6mL)中，50℃搅拌16小时。反应液加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，合并水相，用稀盐酸(2M)，调至pH值6-7，合并水相并减压浓缩，得到5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2.4g，粗品，含有盐)。ES-API:[M+H] +＝264.1
步骤2：将5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2.4g，粗品，含有盐)，溶解到二氯甲烷(8mL)中，加入氯化亚砜(0.5mL)，室温下搅拌半小时。反应液减压浓缩干，得到5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酰氯(2.4g，粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝278.1(甲醇淬灭)
步骤3：将5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酰氯(2.4g，粗品，含有盐)溶解在二氯甲烷中(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2mL)和5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(150mg，1.02mmol)。室温下搅拌两小时。二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到2个外消旋体：
Z-41-1(收集Rf为0.4的部分)：(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的一个外消旋体(2.9mg，产率：0.7％，LCMS保留时间：1.51min)；ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.18-7.09(m,2H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),6.07(d,J＝6.2Hz,1H),5.38(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.51-3.34(m,3H),3.11(t,J＝5.1Hz,1H),2.80(ddd,J＝18.9,4.9,1.7Hz,1H),2.01(dq,J＝9.0,4.7Hz,3H),0.64-0.47(m,3H),0.34(d,J＝9.3Hz,1H).
Z-41-2(收集Rf为0.3的部分)：(5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的另一个外消旋体(6.4mg，产率：1.5％，LCMS保留时间：1.49min)；ES-API:[M+H] +＝392.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(dd,J＝7.0,1.8Hz,2H),6.93(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.08(d,J＝6.2Hz,1H),5.37(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.83-3.72(m,2H),3.42(ddd,J＝18.9,12.0,1.7Hz,2H),3.20(t,J＝5.2Hz,1H),2.81(ddd,J＝18.9,5.1,1.8Hz,1H),1.99(tt,J＝11.0,7.0Hz,3H),0.56(ddt,J＝16.9,9.5,4.9Hz,2H),0.43(dtt,J＝17.6,9.5,4.4Hz,2H).
实施例38：制备(5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛八基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-42-1)和(5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛八基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(外消旋体，Z-42-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000089
步骤1：将5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(2g，粗品，含有约50％的氯化钠)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(5.29g，38.14mmol)和2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1g，6.75mmol)。100℃搅拌反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，合并水相，用稀盐酸(2N)调节水相的pH为5-6，再次用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到5-(4-胺-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg，产率：39％)。ES-API:[M+H] +＝207.1。
步骤2：将5-(4-胺-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg，2.25mmol)溶解在四氢呋喃中(6mL)，加入三乙胺(800mg，7.92mmol)，4-二甲氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和乙酸酐(459mg，4.5mmol)。60℃反应过夜。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩得到5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(800mg，产率：100％)，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝309.1。
步骤3：将5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(350mg，1.14mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入氯化亚砜(0.5mL)。反应液室温反应30分钟。反应液减压浓缩，得到5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-甲酰氯(350mg，产率：100％)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝323.1。
步骤4：将5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-甲酰氯(150mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(200mg，1.36mmol)。室温反应2小时。反应液用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，得到粗品N-(5-氟-2-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂[2.5]辛烷-5-基)嘧啶-4-基)乙酰胺(350mg，产率：100％)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝437.2。
步骤5：将N-(5-氟-2-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂[2.5]辛烷-5-基)嘧啶-4-基)乙酰胺(350mg，0.8mmol)溶解在甲醇/水中(4mL/2mL)，加入氢氧化钠(100mg，2.4mmol)。室温反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到2个外消旋体：
Z-42-1(收集Rf为0.6的部分)：(5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛八基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的一个外消旋体(1.4mg，产率：1.3％，LCMS保留时间为1.51min)。ES-API:[M+H] +＝395.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(s,1H),7.41–7.30(m,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,3H),6.94(s,1H),5.36(d,J＝11.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.87(s,2H),3.74(d,J＝13.3Hz,1H),3.51–3.31(m,2H),3.24(s,1H),2.90–2.68(m,1H),1.93(d,J＝11.7Hz,2H),0.51(s,2H),0.46–0.31(m,2H).
Z-42-2(收集Rf为0.4的部分)：(5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛八基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮的另一个外消旋体(0.7mg，产率：0.7％，LCMS保留时间为1.52min)。ES-API:[M+H] +＝395.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(s,1H),7.46(s,2H),7.36(q,J＝6.1Hz,3H),6.86(s,1H),4.70(s,2H),3.88(m,3H),3.18(m,1H),3.24(m,2H),2.30(m,2H),1.93(d,J＝11.7Hz,2H),0.60–0.48(m,3H),0.47–0.28(m,1H).
实施例39：制备6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-43-1)和6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-43-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000090
步骤1：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(20mg,0.05mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(2N,0.1mL)，然后加入30％双氧水(0.5mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2个外消旋体：
Z-43-1(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体,(2.7mg，产率：13.4％，LCMS保留时间为1.60min)，ES-API:[M+H] +＝405.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(s,1H),7.92(s,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,3H),7.14(d,J＝7.4Hz,3H),6.95(s,1H),5.63(s,1H),5.38(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.97(d,J＝13.1Hz,1H),3.58-3.36(m,3H),3.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.81(dd,J＝19.3,4.7Hz,1H),2.14-1.94(m,3H),0.58(d,J＝21.8Hz,4H)；
Z-43-2(收集Rf为0.6的部分)：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的另一个外消旋体,(1.6mg，产率：8.6％，LCMS保留时间为1.59min)，ES-API:[M+H] +＝405.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(s,1H),7.92(s,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,3H),7.14(d,J＝7.4Hz,3H),6.95(s,1H),5.63(s,1H),5.38(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.97(d,J＝13.1Hz,1H),3.58-3.36(m,3H),3.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.81(dd,J＝19.3,4.7Hz,1H),2.14-1.94(m,3H),0.58(d,J＝21.8Hz,4H).
实施例40：制备6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-44-1)和6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-44-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000091
步骤1：6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(30mg,0.0678mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(2N,0.1mL)，然后加入30％双氧水(0.5mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2个外消旋体：
Z-44-1(收集Rf为0.5的部分)：6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(7.3mg，产率：24.4％，LCMS保留时间：1.65min)，ES-API:[M+H] +＝441.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(s,1H),7.86(s,1H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.77-6.59(m,3H),5.61(s,1H),5.34(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.94(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(s,1H),3.44(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),3.12(d,J＝5.4Hz,1H),2.78(dd,J＝18.6,4.9Hz,1H),2.11-1.96(m,2H),1.26(s,2H),0.67-0.30(m,4H).
Z-44-2(收集Rf为0.7的部分)：6-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的另一个外消旋体(8.6mg，产率：41.7％，LCMS保留时间为1.64min)，ES-API:[M+H] +＝441.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(s,1H),7.86(s,1H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.77-6.59(m,3H),5.61(s,1H),5.34(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.94(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(s,1H),3.44(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),3.12(d,J＝5.4Hz,1H),2.78(dd,J＝18.6,4.9Hz,1H),2.11-1.96(m,2H),1.26(s,2H),0.67-0.30(m,4H).
实施例41：制备5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-45)
Figure PCTCN2020089328-appb-000092
步骤1：将5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(2g，粗品，含有约50％的氯化钠)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(5.29g，38.14mmol)和2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1g，6.75mmol)。100℃搅拌反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，合并水相，用稀盐酸(2N)调节水相的pH为5-6，再次用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到5-(4-胺-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg，产率：39％)。ES-API:[M+H] +＝207.1。
步骤2：将5-(4-胺-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg，2.25mmol)溶解在四氢呋喃中(6mL)，加入三乙胺(800mg，7.92mmol)，4-二甲氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和乙酸酐(459mg，4.5mmol)。60℃反应过夜。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩得到5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(800mg，产率：100％)， 粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝309.1。
步骤3：将5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-羧酸(350mg，1.14mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入氯化亚砜(0.5mL)。反应液室温反应30分钟。反应液减压浓缩，得到5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-甲酰氯(350mg，产率：100％)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝323.1。
步骤4：将5-(4-乙酰氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-甲酰氯(200mg，0.61mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(200mg，1.0mmol)。室温反应2小时。反应液用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，得到粗品N-(2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基-5-氮杂[2.5]辛烷-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺(400mg，产率：100％)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝473.2。
步骤5：N-(2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-羰基-5-氮杂[2.5]辛烷-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺(400mg，0.84mmol)溶解在甲醇/水中(4mL/2mL)，加入氢氧化钠(120mg，3mmol)。室温反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,Rf值0.3)纯化得到5-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-5-氮杂[2.5]辛烷-8-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(Z-45，5.3mg，产率：4％，LCMS保留时间：1.46min)。ES-API:[M+H] +＝431.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(s,1H),6.92(s,1H),6.76-6.65(m,3H),5.33(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.05-3.93(m,1H),3.85-3.66(m,2H),3.56-3.34(m,2H),3.17(s,1H),2.76(dd,J＝19.0,5.1Hz,1H),1.93(d,J＝5.2Hz,2H),0.64-0.44(m,3H),0.37(d,J＝6.7Hz,1H).
实施例42 制备2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-46-1)和2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-46-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000093
步骤1：将粗品5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(200mg，1.28mmoL)、碳酸钾(532mg，5.2mmoL)、2-氯嘧啶-4-甲腈(179mg,1.28mmol)加入到5mL N，N-二甲基甲酰胺中，50℃搅 拌2小时。反应液加入10mL水，乙酸乙酯/石油醚＝3/1反萃取，水相调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(395mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝259.1。
步骤2：5-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(200mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，二氯亚砜(461mg,11.63mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，得到5-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-碳酰氯(200mg,粗品)。
步骤3：5-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-碳酰氯(200mg,粗品)溶于二氯甲烷(2mL)中，滴入到3-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(180mg,0.99mmol)、N,N-二异丙基乙胺(460mg,3.9mmol)、二氯甲烷(1mL)溶液中，室温反应16小时。加入乙酸乙酯(20mL),用水洗涤(20mL*2)两次，有机相合并，硫酸钠干燥，减压浓缩，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到2个外消旋体：
Z-46’-1:2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个外消旋体；Rf值为0.5；(25mg，产率：7.6％)；ES-API:[M+H] +＝423.1。和
Z-46’-2:2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个外消旋体；Rf值为0.3；(30mg，产率：9.2％)；ES-API:[M+H] +＝423.1。
步骤4：Z-46’-1(25mg,0.06mmol)溶于水/乙腈(1.5mL/0.5mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(4mg,0.09mmol)，然后加入30％双氧水(0.5mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1，Rf＝0.6)得到外消旋体Z-46-1：为2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的一个外消旋体(白色固体，6.3mg，产率：24％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.19(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.75–6.63(m,3H),5.62(s,1H),5.35(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),4.27–4.14(m,1H),3.96(d,J＝13.3Hz,1H),3.75–3.59(m,2H),3.44(dd,J＝18.9,12.1Hz,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.77(dd,J＝18.8,4.9Hz,1H),2.04(p,J＝5.3,4.9Hz,2H),0.56(q,J＝10.3Hz,3H),0.37–0.28(m,1H).
步骤5：Z-46’-2(30mg,0.07mmol)溶于水/乙腈(1.5mL/0.5mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(4.3mg,0.1mmol)，然后加入30％双氧水(0.5mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1，Rf＝0.4)得到外消旋体Z-46-2：为2-(8-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的一个外消旋体(白色固体，1.3mg，Y：4％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.19(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.75–6.63(m,3H),5.62(s,1H),5.35(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),4.27–4.14(m,1H),3.96(d,J＝13.3Hz,1H),3.75–3.59(m,2H),3.44(dd,J＝18.9,12.1Hz,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.77(dd,J＝18.8,4.9Hz,1H),2.04(p,J＝5.3,4.9Hz,2H),0.56(q,J＝10.3Hz,3H),0.37–0.28(m,1H).
实施例43 制备6-(4-(5-(3,5二氟苯基)4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-甲腈(Z-47)
Figure PCTCN2020089328-appb-000094
步骤1：将4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(250mg，1.18mmol)溶解在12mL乙腈中，加入碳酸钾(488mg，3.54mmol)和6-氰基-4-氯嘧啶(197mg，1.42mmol)。50℃反应过夜。反应液用二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，得到7-(6-氰基嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(400mg，粗品)。直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝316.1。
步骤2：将7-(6-氰基嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(140mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌反应半小时。反应液减压浓缩干，得到6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-甲腈(100mg，产率：粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝216.1。
步骤3：氮气氛围下，将羰基二咪唑(45mg，0.27mmol)溶解在超干的二氧六环中(3mL)，加入5-(3,5二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(50mg，0.27mmol)，室温搅拌反应半小时。将6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-甲腈(50mg，0.23mmol)，三乙胺(34mg，0.34mmol)的二氧六环(3mL)溶液加入。加完后，100℃反应过夜。乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.4)得到6-(4-(5-(3,5二氟苯基)4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)嘧啶-4-甲腈(Z-47，3.6mg，产率：3.6％，LCMS保留时间：1.78min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(s,1H),6.87(s,1H),6.74(dd,J＝20.8,8.8Hz,4H),5.29(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H),4.25(d,J＝13.9Hz,1H),3.75(d,J＝12.4Hz,1H),3.53(t,J＝11.6Hz,2H),3.43-3.17(m,1H),2.73(dd,J＝18.6,8.9Hz,2H),1.21(d,J＝31.9Hz,5H),1.06(d,J＝8.5Hz,2H),0.72(dd,J＝17.3,9.4Hz,2H).
实施例44 制备6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-48-1)和6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-48-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000095
步骤1：水合肼(869mg,13.91mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入醋酸(1.19g,19.86mmol),加热至45℃，3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(2g,13.24mmol)分批加入，加热至100℃反应16h。反应液冷却，减压浓缩干溶剂，二氯甲烷溶解，碳酸氢钠调pH至7-8，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(2.2g，粗品)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤2：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2g，12.9mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(1.79g,12.9mmol),碳酸钾(3.56g,25.8mmol)溶于N,N-二甲酰胺(20mL),加热至50℃反应2小时。反应液冷 却至室温，加入水，乙酸乙酯/石油醚＝3/1反萃取，水相调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2.05g，61.6％)。ES-API:[M+H] +＝259.1。
步骤3：5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg,2.33mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，二氯亚砜(1.38g,11.63mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶于二氯甲烷中，滴入到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(384mg,2.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(601mg,4.66mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈粗品通过薄层层析(乙酸乙酯＝100％)得到2个外消旋体：
Z-48-1(收集Rf为0.5的部分)：6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈的一个外消旋体(36mg，产率：3.8％，LCMS保留时间：1.70min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.20(s,1H),7.01(s,1H),6.75(s,1H),5.43(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.91(d,J＝13.0Hz,1H),3.52(dd,J＝18.9,12.0Hz,2H),3.11(s,1H),2.85(dd,J＝18.4,5.0Hz,1H),2.03(s,2H),0.63(d,J＝9.2Hz,1H),0.56(s,2H),0.39(s,1H)。
Z-48-2(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈的另一个外消旋体(32mg，产率：3.4％，LCMS保留时间：1.71min)，ES-API:[M+H] +＝406.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),5.43(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.52(dd,J＝18.9,12.2Hz,1H),3.14(d,J＝5.1Hz,1H),2.85(dd,J＝18.8,5.2Hz,1H),2.14-1.92(m,2H),0.66(d,J＝9.3Hz,1H),0.55(s,2H),0.43(s,1H)。
实施例44.1 制备6-((R)-8-((S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(Z-48-a)、6-((R)-8-((R)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(Z-48-b)、6-((S)-8-((R)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(Z-48-c)、6-((S)-8-((S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(Z-48-d)
Figure PCTCN2020089328-appb-000096
步骤1：水合肼(869mg,13.91mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入醋酸(1.19g,19.86mmol),加热至45℃，3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(2g,13.24mmol)分批加入，加热至100℃反应16h。反应液冷却，减压浓缩干溶剂，二氯甲烷溶解，碳酸氢钠调pH至7-8，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，,得到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(2.2g，粗品)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤2：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2g，12.9mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(1.79g,12.9mmol),碳酸钾(3.56g,25.8mmol)溶于N,N-二甲酰胺(20mL),加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯/石油醚＝3/1反萃取，水相调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2.05g，61.6％)。ES-API:[M+H] +＝259.1。
步骤3：5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(600mg,2.33mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，二氯亚砜(1.38g,11.63mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶于二氯甲烷中，滴入到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(384mg,2.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(601mg,4.66mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品制备纯化得到6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(Z-48，150mg，产率：15.9％，LCMS保留时间：1.63min)。ES-API:[M+H] +＝406.1。HY1107， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.20(s,1H),7.01(s,1H),6.75(s,1H),5.43(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.91(d,J＝13.0Hz,1H),3.52(dd,J＝18.9,12.0Hz,2H),3.11(s,1H),2.85(dd,J＝18.4,5.0Hz,1H),2.03(s,2H),0.63(d,J＝9.2Hz,1H),0.56(s,2H),0.39(s,1H)。
步骤4：将上述得到的Z-48(125mg)用手性拆分得(流动相: Hex:EtOH:AMMN＝80:20:0.2)；柱：Column:IB(4.6*250mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到4个单一构型的异构体：
异构体Z-48-a(保留时间11.823min)：任意指定为6-((R)-8-((S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(33mg,纯度：100％，ee值：100％))。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体Z-48-b(保留时间:13.177min):任意指定为6-((R)-8-((R)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(30mg,纯度：93％，ee值：98.3％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体Z-48-c(保留时间:14.566min):任意指定为6-((S)-8-((R)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(4.0mg,纯度：100％，ee值：98.9％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体Z-48-d(保留时间:15.122min):任意指定为6-((S)-8-((S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(51mg,纯度：100％，ee值：99.5％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
实施例45 制备6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-49-1)和6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-49-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000097
步骤1：6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈粗品(33mg,0.081mmol)溶于水/乙腈(1.5/0.5mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(3.6mg,0.09mmol)，然后加入30％双氧水(0.5mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2个外消旋体：
Z-49-1(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(15.2mg，产率：44.3％，LCMS保留时间：1.47min),ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(s,1H),8.39(d,J＝2.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.80(d,J＝4.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),5.79(d,J＝4.7Hz,1H),5.42(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.2Hz,2H),3.54(ddd,J＝31.0,16.1,9.4Hz,3H),3.12(t,J＝4.9Hz,1H),2.83(dd,J＝19.0,5.0Hz,1H),2.02(dt,J＝8.1,4.6Hz,2H),0.57(q,J＝8.2,5.9Hz,3H),0.34(d,J＝8.6Hz,1H)。
Z-49-2(收集Rf为0.3的部分)：6-(8-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的另一个外消旋体(14.5mg，产率：49.6％，LCMS保留时间：1.48min)，ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H), 5.70(s,1H),5.43(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.51(dd,J＝18.8,12.1Hz,2H),3.14(d,J＝5.0Hz,1H),2.84(dd,J＝18.9,5.2Hz,1H),1.99(p,J＝4.8Hz,2H),0.56(tdd,J＝18.0,9.6,5.7Hz,3H),0.39(q,J＝7.5,6.7Hz,1H)。
实施例46至47
化合物Z-50至Z-51可参照实施例24的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可通过市购或参照本领域技术人员所熟知的现有方法进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
Figure PCTCN2020089328-appb-000098
实施例48 制备6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-52-1)和6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(外消旋体，Z-52-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000099
步骤1：水合肼(195mg,3.12mmol)溶于叔丁醇(2mL)中,加热至70℃，3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(500mg,2.98mmol)溶于叔丁醇(3mL)滴加，70℃反应4h。反应液冷却，减压浓缩干溶剂，得到5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(550mg，粗品)。ES-API:[M+H] +＝183.1。
步骤2：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2g，12.9mmol)，6-氯嘧啶-4-甲腈(1.79g,12.9mmol),碳酸钾(3.56g,25.8mmol)溶于N,N-二甲酰胺(20mL),加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯/石油醚＝3/1反萃取，水相调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过得到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(2.05g，61.6％)。ES-API:[M+H] +＝259.1。
步骤3：5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(500mg,1.94mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，二氯亚砜(1.15g,9.69mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶于二氯甲烷中，滴入到5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(550mg,3.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(501mg,3.88mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈粗品通过薄层层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到2个外消旋体：
Z-52-1(收集Rf为0.5的部分)：6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的一个外消旋体；(6.6mg，产率：0.81％，LCMS保留时间1.85min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),7.09-6.90(m,3H),6.75(s,2H),5.55(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.0Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),3.11(s,1H),2.82(dd,J＝19.1,5.2Hz,1H),2.20-1.89(m,2H),1.25(s,2H),0.59(d,J＝24.9Hz,3H),0.38(s,1H)。
Z-52-2(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈的另一个外消旋体；(10.3mg，产率：1.26％，LCMS保留时间：1.84min)，ES-API:[M+H] +＝423.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),7.04(q,J＝7.8,6.8Hz,1H),6.96(s,2H),6.78(d,J＝9.9Hz,2H),5.55(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),3.81(s,2H),3.47(dd,J＝19.0,12.3Hz,1H),3.16(s,1H),2.82(dd,J＝18.4,5.3Hz,1H),2.02(s,2H),1.25(s,2H),0.72(d,J＝9.3Hz,1H),0.57(s,2H),0.47(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例49 制备6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-53-1)和6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-53-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000100
步骤1：6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈粗品(5mg,0.012mmol)溶于水/乙腈(0.75/0.25mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(0.5mg,0.013mmol)，然后加入30％双氧水(0.25mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2个外消旋体：
Z-53-1(收集Rf为0.5的部分)：6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(LCMS保留时间：1.62min)；ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(s,1H),7.27(s,2H),7.04-6.97(m,3H),6.75(s,1H)5.65–5.53(m,2H),3.97(m,1H),3.60(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.84(m,2H),2.08(m,2H),1.37(m,2H),0.88(m,1H),0.62(m,2H),0.37(m,1H)。
Z-53-2(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-羧酰胺的另一个外消旋体(LCMS保留时间：1.63min)；ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(s,1H),6.96(s,2H),5.64–5.52 (m,2H),3.86(s,2H),3.47(dd,J＝19.1,12.2Hz,1H),3.17(s,1H),2.81(d,J＝18.5Hz,1H),2.02(d,J＝5.9Hz,2H),1.31(d,J＝19.3Hz,2H),0.69(d,J＝8.9Hz,1H),0.58(s,2H),0.44(s,1H)。
实施例50至54
化合物Z-54至Z-55可参照实施例24的类似方法进行制备，化合物Z-56至Z-58可参照实施例8的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可通过市购或参照本领域技术人员所熟知的现有方法进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
Figure PCTCN2020089328-appb-000101
实施例55 制备6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-60-1)和6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈(外消旋体，Z-60-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000102
步骤1：将5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(500mg，1.93mmol)，溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入氯化亚砜(3mL)，室温下搅拌半小时。反应液减压浓缩干，得到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-碳酰氯(700mg，粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝273.1(甲醇淬灭)
步骤2：将5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-碳酰氯(400mg，1mmol,粗品，含有盐)溶解在二氯甲烷中(10mL)，加入到三乙胺(404mg,4mmol)和5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(292mg，2.0mmol)的混合液中。室温下搅拌两小时。二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到2个外消旋体：
Z-60-1(收集Rf为0.4的部分)：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5] 辛基-5-基)嘧啶-4-腈的一个外消旋体(30mg，产率：7.8％，LCMS保留时间：1.89min)；ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(s,1H),6.81(d,J＝48.5Hz,1H),5.38(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.44(dd,J＝18.9,12.1Hz,1H),3.18(s,1H),2.84(d,J＝19.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.26(s,2H),0.66-0.44(m,4H).
Z-60-2(收集Rf为0.5的部分)：6-(8-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)嘧啶-4-腈的另一个外消旋体(40mg，产率：10.3％，LCMS保留时间1.81min)；ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(s,1H),6.81(d,J＝48.5Hz,1H),5.38(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.44(dd,J＝18.9,12.1Hz,1H),3.18(s,1H),2.84(d,J＝19.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.26(s,2H),0.66-0.44(m,4H).
实施例56 制备(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(Z-61)
Figure PCTCN2020089328-appb-000103
步骤1：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(300mg，1.64mmol)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(266mg,1.64mmol),碳酸钾(453mg,3.28mmol)溶于N,N-二甲酰胺(3mL),加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(350mg，80.5％)。ES-API:[M+H] +＝266.1。
步骤2：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(350mg，1.32mmol)溶于四氢呋喃/水(3mL/3mL)中,加入氢氧化锂一水合物(111mg，2.64mmol)，加热至40℃，反应0.5h。反应液冷却，调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(170mg，53.6％)。ES-API:[M+H] +＝238.1。
步骤3：5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应0.5小时，减压浓缩干溶剂，得到粗产物5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(250mg，100％)。ES-API:[M+H] +＝183.1。
步骤4：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(170mg,0.72mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，二氯亚砜(428mg,3.6mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶 于二氯甲烷中，滴入到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(250mg，1.37mmol)、N,N-二异丙基乙胺(186mg,1.44mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物液相制备得到(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(Z-61，4.4mg，产率：1.24％)，ES-API:[M+H] +＝402.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94(s,1H),6.69(p,J＝9.2Hz,3H),5.40-5.26(m,1H),3.84(d,J＝23.9Hz,1H),3.79-3.66(m,2H),3.46(td,J＝21.3,18.8,10.8Hz,1H),3.19-3.00(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.36(s,3H),2.03(d,J＝30.7Hz,2H),0.73-0.56(m,2H),0.56-0.49(m,1H),0.45(s,1H)。
实施例57 制备6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲腈(Z-62)
Figure PCTCN2020089328-appb-000104
步骤1：4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(50mg,0.196mmol),5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(36mg,0.196mmol),N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.49mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(89mg，0.235mmol)溶于N,N-二甲酰胺(1mL)中，20℃反应16小时。反应液乙酸乙酯萃取，用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(30mg，产率：36.5％)。ES-API:[M+H] +＝420.1。
步骤2：7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(30mg,0.072mmol),溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1/1mL)中，25℃反应1h。反应液减压浓缩，得到(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(30mg，粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤3：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(30mg，0.094mmol)溶于N,N-二甲酰胺(1mL),冰水冷却下，加入6-氯嘧啶-4-甲腈(13mg,0.094mmol),碳酸钾(19mg,0.141mmol),0℃反应2小时后，室温反应过夜。反应液水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲腈(Z-62，10.6mg，产率：26.7％)。ES-API:[M+H] +＝423.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(s,1H),7.21(s,1H),6.98(s,1H),6.66(dd,J＝21.6,6.9Hz,3H),5.27(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),4.92(s,1H),3.67(s,1H),3.42(t,J＝15.2Hz,1H),3.22(s,1H),2.78(d,J＝ 19.0Hz,1H),2.21(d,J＝39.8Hz,2H),1.63(d,J＝13.6Hz,1H),1.12(s,2H),0.85(s,2H)。
实施例58 制备(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(外消旋体，Z-63-a)、(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(外消旋体，Z-63-b)、(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(单一构型的异构体，Z-63-1)、(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮(单一构型的异构体，Z-63-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000105
步骤1：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(1000mg，5.46mmol)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(900mg,5.56mmol),碳酸钾(2000mg,14.49mmol)溶于N,N-二甲酰胺(10mL),加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(1500mg，产率：100.0％)。ES-API:[M+H] +＝266.1。
步骤2：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(1.5g，5.9mmol)溶于四氢呋喃/水/甲醇(5mL/5mL/5mL)中,加入氢氧化锂一水合物(1.5g，35.7mmol)，加热至40℃，反应0.5h。反应液冷却，调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(900mg，产率：64.4％)。ES-API:[M+H] +＝238.1。
步骤3：在反应瓶中加入80％水合肼(3g，47.96mmol)，加热到50℃，(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(1.6g，9.5mmol)溶解在350mL叔丁醇中，慢慢滴加到水合肼中，滴加完毕，温度升到80℃，反应16小时。TLC原料反应基本完全，反应液冷却，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL),水洗三次(10mL*3),合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到粗品5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑1.6g(产率：100％)黄色油状物。ES-API:[M+1] +＝183.1
步骤4：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(900mg,3.81mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，二氯亚砜(2000mg,16.8mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶于二氯甲烷中，滴入到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(1.6g，8.77mmol)、N,N-二异丙基乙胺(900mg,6.97mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物液相制备(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min，梯度：在40分钟内，B％＝20％-100％；柱温:室温)得到2个外消旋体：
Z-63-a(第一个峰)：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮的一个外消旋体；(17.8mg，产率：1.16％，LCMS保留时间1.68min)。ES-API:[M+H] +＝402.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.95(s,1H),6.75-6.63(m,3H),5.33(d,J＝13.6Hz,1H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.57-3.38(m,2H),3.15-3.06(m,2H),2.77(d,J＝19.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.07(s,2H),0.61(s,2H),0.54(s,1H),0.38(s,1H).
Z-63-b(第二个峰)：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲酮的另一个外消旋体；(18.0mg，产率：1.18％，LCMS保留时间：1.68min)。ES-API:[M+H] +＝402.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94(s,1H),6.69(s,3H),5.33(s,1H),3.82-3.69(m,3H),3.48-3.39(m,1H),3.15–3.03(m,2H),2.82-2.73(m,1H),2.36(s,3H),2.11-1.94(m,2H),0.69-0.59(m,2H),0.56-0.43(m,2H).
步骤5：将上述步骤得到的Z-63-a(12mg)经手性拆分得(流动相：Hex:EtOH＝60:40)；柱：IF(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到2个对映异构体：
异构体Z-63-1(保留时间：8.972min):(4mg,纯度：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝402.1。
异构体Z-63-2(保留时间：10.769min):(6mg,纯度:100％，ee值：99.9％)。ES-API:[M+H] +＝402.1。
实施例59 制备6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-64-a)、6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(外消旋体，Z-64-b)、6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(单一构型的异构体，Z-64-1)、6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(单一构型的异构体，Z-64-2)
Figure PCTCN2020089328-appb-000106
步骤1：4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(1223mg,4.8mmol),5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(36mg,0.196mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.6g,12.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.2g，5.8mmol)溶于N,N-二甲酰胺(28mL)中，20℃反应16小时。反应液乙酸乙酯萃取，用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(1.749g，产率：87.0％)。ES-API:[M+H] +＝420.1。
步骤2：7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(1.749g,4.2mmol),溶于二氯甲烷/三氟乙酸(5/5mL)中，25℃反应1h。反应液减压浓缩，得到(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(1.7g，粗品)。ES-API:[M+H] +＝320.1。
步骤3：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(1.7g，5.3mmol)溶于N,N-二甲酰胺(10mL),冰水冷却下，加入6-氯嘧啶-4-甲腈(0.6g,4.3mmol),碳酸钾(3.0g,21.7mmol),0℃反应2小时后，室温反应过夜。反应液水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲腈(1.357g，产率：60.3％)。ES-API:[M+H] +＝423.2。
步骤4：6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲腈(1.357g,3.22mmol)溶于水/乙腈(45/15mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(135.7mg,3.39mmol)，然后加入30％双氧水(15mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2个外消旋体。
Z-64-a(收集Rf为0.4的部分)：6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的一个外消旋体，(66mg，产率：4.67％，LCMS保留时间：1.65min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.76–6.52(m,3H),5.65(s,-1H),5.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(s,-1H),3.49–3.33(m,-1H),2.77(d,J＝18.8Hz,-1H),2.00(s,-1H),1.79(s,2H),0.88(t,J＝6.6Hz,4H)。
Z-64-b(收集Rf为0.2的部分)：6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的另一个外消旋体，(90mg，产率：6.367％，LCMS保留时间：1.68min)。ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),7.71(s,1H),6.97(s,1H),6.63(s,3H),5.59(s,1H),5.27(d,J＝9.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.48–3.35(m,1H),2.77(d,J＝17.6Hz,1H),2.31(s,1H),1.99(dd,J＝21.4,12.5Hz,2H),0.81(s,4H).
步骤5：将上述步骤得到的Z-64-a(66mg)用手性拆分得(流动相：Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2)；柱：IB(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到2个对映异构体：
异构体Z-64-1(保留时间：6.542min)(23mg,P：100％，ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
异构体Z-64-2(保留时间：8.146min)(24mg,P：100％，ee值：99.9％)。ES-API:[M+H] +＝441.1。
实施例60 制备6-((R)-7-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(Z-65-1)、6-((S)-7-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(Z-65-2)、6-((S)-7-((R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(Z-65-3)、6-((R)-7-((R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(Z-65-4)
Figure PCTCN2020089328-appb-000107
步骤1：5-氟吡啶-3-甲醛(7g,56mmol)和2-(三苯基亚正膦)乙醛(17.9g,58.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)加热到50℃过夜。反应液旋干,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(8g，产率：94.6％)。ES-API:[M+H] +＝152.0。
步骤2：水合肼(6.62g,106mmol)溶于乙醇(100mL),加入醋酸(7.95g,132.5mmol),加热至45℃，3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(8g,53mmol)30分钟内分批加入到反应液中，加完 保温100℃反应过夜。反应液旋干，加入水，碳酸氢钠调pH至7左右，二氯甲烷萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(10g，产率：粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝166.0。
步骤3：3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(10g，60.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)加入Boc 2O(13.2g,60.6mmol),室温反应过夜。反应液加水、乙酸乙酯，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过过柱纯化，得到5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(2.8g,16.9％)。ES-API:[M+H] +＝266.0。
步骤4：5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.2g,4.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL),冰水冷却下滴加三氟乙酸(5mL),反应0.5小时，旋干溶剂，得到3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶三氟乙酸盐(2g，产率：粗品)，直接用于下一步
步骤5：4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(1g,3.92mmol),3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶三氟乙酸盐(2g，粗品)，N,N-二异丙基乙胺(1.01g,7.84mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.79g，4.7mmol)溶于N,N-二甲酰胺(10mL)中，20℃反应1小时。反应液用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(640mg，40.6％)。ES-API:[M+H] +＝403.2。
步骤6：7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2-4]辛烷-4-羧酸叔丁酯(640mg,1.59mmol),溶于二氯甲烷/三氟乙酸(5/5mL)中，25℃反应1h。反应液减压浓缩，得到(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮(800mg，粗品)。ES-API:[M+H] +＝303.2。
步骤7：((5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮(800mg，粗品)，溶于N,N-二甲酰胺(10mL),冰水冷却下，加入6-氯嘧啶-4-甲腈(221.3mg,1.59mmol),碳酸钾(439mg,3.18mmol),0℃反应2小时后，室温反应过夜。反应液水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过色谱制备得到6-(7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)嘧啶-4-甲腈(Z-65，253mg，39.2％)。ES-API:[M+H] +＝406.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.17(q,J＝8.6Hz,2H),7.03(s,1H),5.36(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),4.91(s,1H),3.66(s,1H),3.49(s,1H),3.19(s,1H),2.84(d,J＝19.0Hz,1H),2.13(s,1H),1.82(s,2H),1.64(dd,J＝36.7,12.8Hz,1H),1.12(s,2H),0.84(t,J＝8.6Hz,2H)。
步骤8：将上述步骤得到的Z-65(50mg)经手性拆分(流动相：ACN:IPA:AMMN＝90:10:0.2)；柱：IG(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到4个单一构型的异构体(4个单一构型的异构体的结构是任意指定的)：
异构体1(保留时间：4.499min)；任意指定为化合物Z-65-1，6-((R)-7-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(6.5mg,纯度：100％，ee值：99.6％))。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体2(保留时间：4.702min)；任意指定为化合物Z-65-2，6-((S)-7-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(6.7mg,纯度：100％， ee值：95.5％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体3(保留时间：8.644min)；任意指定为化合物Z-65-3，6-((S)-7-((R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(8.8mg,纯度：100％，ee值：99.7％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
异构体4(保留时间：10.152min)；任意指定为化合物Z-65-4，6-((R)-7-((R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(10.2mg,纯度：100％，ee值：99.0％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
实施例61 制备6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛丹-4-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-66)
Figure PCTCN2020089328-appb-000108
步骤1:6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛丹-4-基)嘧啶-4-腈(Z-62，5mg,0.012mmol)溶于水/乙腈(0.75/0.25mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(0.5mg,0.013mmol)，然后加入30％双氧水(0.25mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛丹-4-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-66，1.5mg，产率：28.8％),ES-API:[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.76-6.52(m,3H),5.65(s,-1H),5.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(s,-1H),3.49-3.33(m,-1H),2.77(d,J＝18.8Hz,-1H),2.00(s,-1H),1.79(s,2H),0.88(t,J＝6.6Hz,4H)。
实施例62 制备6-(7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-羧酰胺(Z-67)
Figure PCTCN2020089328-appb-000109
步骤1：6-(7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-腈(Z-65，200mg,0.49mmol)溶于水/乙腈(3/1mL)中，冰水冷却下，加入氢氧化钠(22mg,0.54mmol)，然后加入30％双氧水(1mL)，20℃反应2小时。有机相亚硫酸钠溶液，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品通过薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6-(7-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛基-4-基)嘧啶-4-羧酰胺(92mg，产率：44.4％),ES-API:[M+H] +＝424.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,1H),5.68(s,1H),5.35(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),4.91(s,1H),3.66(s,1H),3.47(dd,J＝18.9,12.4Hz,1H),3.21(s,1H),2.82(d,J＝19.0Hz,1H),2.23(d,J＝44.3Hz,1H),1.91(d,J＝13.5Hz,1H),1.19(s,2H),0.84-0.71(m,2H)。
实施例63 制备(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)甲烷(Z-68)
Figure PCTCN2020089328-appb-000110
步骤1：5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-氨基(2g，20.2mmol)，溴化铜(6.8g,30.8mmol),溶于乙腈(20mL),冷却至0℃，然后加入亚硝酸特丁酯(4.8g,46.6mmol),升温至65℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2.1g，产率:74.78％)。ES-API:[M+H] +＝163.1。
步骤2：5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(2.0g，11mmol),2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2.1g，13mmol),碳酸钾(4g，29mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中,加热至50℃，反应2h。反应液冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(3.4g，100.0％)。ES-API:[M+H] +＝266.1。
步骤3：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(3.4g，13.3mmol)溶于四氢呋喃/水/甲醇(10mL/10mL/10mL)中,加入氢氧化锂一水合物(3.4g，80.9mmol)，加热至40℃，反应0.5h。反应液冷却，调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，得到5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(1.4g，产率：76.03％)。ES-API:[M+H] +＝238.1。
步骤4：5-氟烟碱(1g,8mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，2-(三苯基-λ5-膦亚基)乙醛(2.43g,8mmol)加入，升温至80℃反应16小时。反应液冷却后，浓缩旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到(E)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(1g,100％)。ES-API:[M+H] +＝152.1。
步骤5：(E)-3-(5-氟吡啶-3-基)丙烯醛(1g,6.6mmol)溶于叔丁醇(30mL)，然后水合肼(1.7g，34mmol)加入进反应液，升温至80℃反应16小时。TLC原料反应基本完全，反应液冷却，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL),水洗三次(10mL*3),合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到粗品3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶(1g,产率：35.5％)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤6：5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(900mg,3.81mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，二氯亚砜(2000mg,16.8mmol)加入，20℃反应1小时。旋干溶剂，溶于二氯甲烷中，滴入到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(1.6g，8.77mmol)、N,N-二异丙基乙胺(900mg,6.97mmol)、二氯甲烷溶液中，室温反应1小时。有机相0.5N稀盐酸，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物液相制备得到(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)甲烷(Z-68，22.0mg, 产率：0.91％)。ES-API:[M+H] +＝384.1。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),6.99(dt,J＝3.2,1.7Hz,1H),5.42(ddd,J＝12.1,5.2,1.9Hz,1H),3.81-3.64(m,2H),3.55-3.41(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.35(s,3H),2.03(ddt,J＝18.9,14.6,4.6Hz,2H),0.63-0.54(m,2H),0.53-0.46(m,1H),0.40(dd,J＝20.4,3.9Hz,1H).
实施例64 制备6-((S)-7-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-69)和制备6-((S)-7-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺(外消旋体，Z-71)
Figure PCTCN2020089328-appb-000111
步骤1：5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.6mmol)，溶于二氯甲烷(1mL),然后滴加三氟乙酸(1mL),室温反应1小时。反应结束后压缩旋干得到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(109mg，产率:100.00％)。ES-API:[M+H] +＝182.1。
步骤2：5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(109mg，0.6mmol),4-(叔丁氧羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(100mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,然后滴加N，N-二异丙基乙胺(1.5mmol)，调至PH＝8到9，呈弱碱性为止，室温反应16h。反应液冷却，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，薄层析柱层析(PE：EA/3：1)得到：
6a(极性较小，Rf＝0.4),7-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的一个外消旋体(50mg，产率:43.1％)。ES-API:[M+H] +＝419.2；和
6b(极性较大，Rf＝0.3),7-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5] 辛烷-4-羧酸叔丁酯的一个外消旋体(70mg，产率:43.20％),ES-API:[M+H] +＝419.2。
步骤3：将6a(50mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时，减压浓缩干溶剂，得到粗产物7a，(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(38mg，产率:100.00％)。ES-API:[M+H] +＝319.1。
步骤4：将6-羟基嘧啶-4-羧酸(5.0g,35.7mmol)溶于三氟乙酸(20mL)，升温至115℃反应16小时。粗产物液相制备得到6-氯嘧啶-4-羰基氯(5.0mg，产率:79.55％)，ES-API:[M+H] +＝176.0。
步骤5：6-氯嘧啶-4-羰基氯(2.5g.14.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL),然后加入二甲胺的四氢呋喃溶液(6mL)，然后降温到0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(6.3g.48.8mmol),然后氮气置换，保持0℃反应一个小时，然后回温至室温反应一个小时，反应完成后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩旋干后，薄层析柱层析(EA/PE＝1/3)得到产物6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺(300mg，产率:11.42％)。ES-API:[M+H] +＝185.0。
步骤6：将7a(38mg，0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL),然后滴加N，N-二异丙基乙胺(1mL)，调至PH为9，预热油锅至50℃然后加入6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺(100mg,0.54mmol),在50℃下反应16小时，粗品制备(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min；；B％＝20％-100％；柱温:室温)得Z-71，6-((S)-7-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-N，N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺的一个消旋体(4mg,产率:7.17％)；LCMS保留时间为1.68min，ES-API:[M+H] +＝468.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.72–6.54(m,3H),5.26(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),3.65(s,1H),3.42(dd,J＝19.0,12.0Hz,1H),3.09(s,3H),3.06(s,3H),2.77(dd,J＝19.0,5.1Hz,1H),2.25–2.17(m,1H),1.26(s,4H),1.16(s,2H),0.86(d,J＝7.6Hz,1H),0.78(t,J＝8.2Hz,2H).
步骤7：将6b(70mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时，减压浓缩干溶剂，得到粗产物7b，(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮三氟乙酸盐(76mg，产率:100.00％)。ES-API:[M+H] +＝319.1。
步骤8：将7b(76mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL),然后滴加N，N-二异丙基乙胺(1mL)，调至PH为9，预热油锅至60℃然后加入6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺(100mg,0.54mmol),在50℃下反应16小时，粗品制备(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min；；B％＝20％-100％；柱温:室温)得Z-69，6-((S)-7-((S)-5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛-4-基)-N，N-二甲基嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(2.0mg,产率:1.79％)；LCMS保留时间为1.66min,ES-API:[M+H] +＝468.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(s,1H),7.13(s,1H),6.97(s,1H),6.71–6.59(m,3H),5.27(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.64(d,J＝11.7Hz,1H),3.41(dd,J＝18.9,12.0Hz,1H),3.20(s,1H),3.09(s,3H),3.06(s,3H),2.76(dd,J＝19.0,5.0Hz,1H),2.29(s,1H),1.95(d,J＝13.4Hz,1H),0.79(s,1H),0.70(s,1H).
实施例65 制备化合物Z-70-a、Z-70-b
Figure PCTCN2020089328-appb-000112
步骤1：5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.6mmol)，溶于二氯甲烷(1mL),然后滴加三氟乙酸(1mL),室温反应1小时。反应结束后压缩旋干得到5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(109mg，产率:100.00％)。ES-API:[M+H] +＝182.1。
步骤2：5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(109mg，0.6mmol),4-(叔丁氧羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酸(100mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,然后滴加N，N-二异丙基乙胺(0.5mmol)，调至pH＝8到9，呈弱碱性为止，室温反应16h。反应液冷却，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，薄层析柱层析(PE：EA/3：1)得到7-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(108mg，产率:65.73％)。ES-API:[M+H] +＝419.2。
步骤3：7-(5-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(108mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时，减压浓缩干溶剂，得到粗产物(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮(82mg，产率:100.00％)。ES-API:[M+H] +＝319.1。
步骤4：6-羟基嘧啶-4-羧酸(5.0g,35.7mmol)溶于三氟乙酸(20mL)，升温至115℃反应16小时。粗产物液相制备得到6-氯嘧啶-4-羰基氯(5.0mg，产率:79.55％)，ES-API:[M+H] +＝176.0。
步骤5：6-氯嘧啶-4-羰基氯(2.5g.14.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL),然后加入甲胺的四氢呋喃溶液(6mL)，然后降温到0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(6.3g.48.8mmol),然后氮气置换，保持0℃反应一个小时，然后回温至室温反应一个小时，反应完成后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩旋干后，薄层析柱层析(EA/PE＝1/3)得到产物6-氯-N-甲基嘧啶-4-羧酰胺(300mg，产率:12.35％),ES-API:[M+H] +＝171.0
步骤6：(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮(82mg，0.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL),然后滴加N，N-二异丙基乙胺(1mL)，调至pH为9，预热油锅至60℃然后加入6-氯-N-甲基嘧啶-4-羧酰胺(300mg，1.75mmol),在60℃下反应16小时，粗品制备液相(柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；流动相体系:A:纯化水；B:纯乙腈；流速:80ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)制得：
Z-70-a(保留时间:1.73min)：6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛丹-4-基)-N-甲基嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(15.5mg,产率:26.49％)；ES-API: [M+H] +＝454.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝5.9Hz,1H),7.67(s,1H),6.96(s,1H),6.73–6.57(m,3H),5.26(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),4.89(s,1H),3.65(s,1H),3.41(ddd,J＝18.9,12.0,1.6Hz,1H),3.19(s,1H),2.99(d,J＝5.1Hz,3H),2.76(ddd,J＝18.9,5.1,1.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.25(s,4H),0.79(t,J＝8.3Hz,2H)。和
Z-70-b(保留时间:1.75min)：6-(7-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛丹-4-基)-N-甲基嘧啶-4-羧酰胺的一个外消旋体(10.0mg,产率:17.09％)。ES-API:[M+H] +＝454.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(s,1H),6.97(q,J＝1.8Hz,1H),6.69–6.61(m,3H),5.27(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.92(s,1H),3.66(td,J＝11.5,5.7Hz,1H),3.45–3.36(m,1H),3.22(s,1H),2.99(d,J＝5.1Hz,3H),2.76(ddd,J＝18.9,5.0,1.8Hz,1H),2.30(s,1H),1.93(d,J＝13.6Hz,1H),1.30–1.15(m,4H),0.81–0.70(m,2H).
实施例66 制备6-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-72)
Figure PCTCN2020089328-appb-000113
步骤1：5-氧代六氢环戊基[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(800mg,3.556mmol)及(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(2.189g,6.4mmol)在四氢呋喃(15mL)中，0℃下加入叔丁醇钾(797mg,7.11mmol)，反应液25℃反应18小时，稀氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到5-甲氧基亚甲基六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg，45％)。ES-API:[M+H] +＝254.2。
步骤2：5-甲氧基亚甲基六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg,1.6mmol)，一水合对甲苯磺酸(320mg,1.68mmol)，水(56mg,0.32mmol)在丙酮(10mL)中，反应液25℃搅拌18小时，反应液直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤3：过硫酸氢钾复合盐(OXONE，5.36g,8.36mmol)及水(10mL)加入到步骤2的反应液中，25℃反应2小时，反应液用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相拥盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得到2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊基[c]吡咯-5-羧酸(370mg,产率：87％)。ES-API:[M+H] +＝256.1。
步骤4：2-(叔丁氧基羰基)八氢环戊基[c]吡咯-5-羧酸(370mg,1.45mmol)，5-苯基-4,5-二氢吡唑(1.06g,7.25mmol),HATU(661mg,1.74mmol)，三乙胺(293mg,2.9mmol)在二氯 甲烷(10mL)中，25℃反应2小时，反应液盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg，产率：36％)。ES-API:[M+H] +＝384.2。
步骤5：5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.522mmol)及氯化氢(四氢呋喃溶液，3.5M，15mL)，25℃搅拌2小时，旋蒸脱溶，得到(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(210mg,产率：粗品)，无需纯化直接用于下步反应。ES-API:[M+H] +＝284.2。
步骤6：(八氢环戊烷[c]吡咯-5-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮盐酸盐(210mg,0.657mmol)，碳酸钾(181mg,1.314mmol)，三乙胺(133mg,1.314mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液25℃反应2小时，反应液用水淬灭，乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶，制备液相色谱纯化得到6-(5-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)六氢环戊烷[C]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4-腈(Z-72，45mg，18％)。ES-API:[M+H] +＝387.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(dd,J＝18.6,1.2Hz,1H),7.36-6.95(m,6H),6.68(s,1H),6.52(s,1H),5.34(dt,J＝11.1,5.3Hz,1H),3.79-2.74(m,9H),1.84(s,2H)。
实施例67 制备6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(Z-73)
Figure PCTCN2020089328-appb-000114
步骤1：将5-(6-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸(50mg，0.193mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(88mg,0.232mmol),N,N-二异丙基乙胺(47mg,0.386mmol),3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑,室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷(30mL),用水洗涤(5mL x 3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶板制备纯化得到6-(8-(3-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)嘧啶-4-甲腈(Z-73，4.6m，Y：5.7％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝107.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,2H),6.79(q,J＝15.2,12.1Hz,4H),3.99(d,J＝13.1Hz,1H),3.77(d,J＝11.5Hz,2H),3.17(d,J＝5.4Hz,1H),2.15-1.95(m,2H),1.58(s,4H),1.29(d,J＝21.2Hz,1H),0.94-0.39(m,4H)。
生物测试
以下测试例中所使用的U937细胞株来源于ATCC，编号：CRL-1593.2，批号：63479999，培养液：RPMI-1640+10％FBS。
所使用的试剂、其供应商、货号如下：
RPMI-1640，Gibco，11875-093；
FBS，Gibco，10099-141；
Trypsin-EDTA，Gibco，25200-072；
PS，Gibco，15140-122；
CellTiter Glo，Progema，G7573；
DMSO，VWR AMRESCO，0231-500ML；
TNF-α蛋白(人，重组)，Peprotech，300-01A；
Q-VD-Oph，MCE，HY-12305；
V型底板，Corning，3894；
384孔低法兰白色平底微孔板，Corning，3570；
RIPK1，Eurofins，16-022；
MOPS，BDH，441644J；
EDTA，Sigma，E5134；
髓鞘碱性蛋白，Sigma，M1891-25.00MG；
醋酸镁，Merck，DU008026；
ATP(非放射性标记)，Sigma，A-7699；
ATP(放射性标记)，Hartmann Analytic，DU008054；
磷酸，Metlab，DU003000。
测试例1：化合物对RIPK1酶的抑制活性
将待测化合物溶解在DMSO中，按照3.16倍用DMSO稀释成系列浓度梯度，之后使用MOPS pH 7.0缓冲溶液稀释至最终浓度，和36nMRIPK1(终浓度)，底物MBP混匀。之后加入10mM的镁离子，磷33同位素标记的ATP进行反应，室温反应2小时后加入磷酸终止。最终反应体系经处理后使用液体闪烁计数器进行检测。检测后的结果和阳性对照组的IC50换算成活性百分比，和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，获得化合物对RIPK1酶活抑制的IC 50值，从实验结果可知，本发明的示例化合物对RIPK1酶具有较高的抑制活性，IC 50值均小于200nM，甚至小于100nM。
表1
化合物编号 RIPK1酶抑制活性IC 50(nM)
Z-9-1 29
Z-10 95
Z-11 89
Z-12 123
Z-13 63
Z-25-2 42
Z-48-d 50
Z-72 168
测试例2：化合物对TNF-a诱导的细胞程序性坏死的抑制活性
待测化合物溶解在DMSO中，用DMSO稀释成系列浓度梯度。5000个/孔U937细胞接种于384孔白板中，各孔中加入相应浓度的化合物与细胞混合均匀，同时加入人TNF-α 和Q-VD-Oph诱导细胞发生程序性坏死，将细胞放置于37℃，5％CO 2培养箱中继续培养48小时。检测使用CellTiter-Glo试剂，充分裂解反应后使用酶标仪检测化学发光读值。检测结果使用公式计算存活率SR(％)＝(RLU化合物-RLU空白)/(RLU high control-RLU空白)×100％，存活率和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，计算化合物对TNF-a诱导的细胞程序性坏死的抑制IC 50值，从实验结果可知，本发明的示例化合物对U937细胞具有较高的抑制活性，IC 50值均小于500nM，甚至小于100nM，其中部分化合物的实验结果如表2所示：
表2 化合物对U937细胞抑制活性
化合物编号 U937IC 50(μM) 化合物编号 U937IC 50(μM)
Z-25 0.004 Z-70-a 0.021
Z-26 0.244 Z-2 0.156
Z-46-1 0.004 Z-3 0.322
Z-40-1 0.009 Z-72 0.030
Z-25-2 0.001 Z-9-1 0.157
Z-48-1 0.030 Z-10 0.153
Z-48-2 0.361 Z-11 0.138
Z-49-1 0.279 Z-13 0.146
Z-41-1 0.005 Z-14 0.165
Z-44-2 0.022 Z-17 0.248
Z-60-2 0.007 Z-18 0.094
Z-43-2 0.045 Z-20 0.272
Z-62 0.007 Z-22 0.070
Z-52-1 0.004 Z-37-2 0.022
Z-52-2 0.041 Z-23 0.052
Z-53-1 0.026 Z-24 0.181
Z-53-2 0.331 Z-30 0.449
Z-66 0.020 Z-31 0.408
Z-61 0.053 Z-32 0.060
Z-65 0.052 Z-34 0.380
Z-67 0.115 Z-38-2 0.027
Z-48-d 0.007 Z-38-4 0.082
Z-63-a 0.032 Z-39-4 0.088
Z-64-a 0.010 Z-23-4 0.041
Z-63-2 0.021 Z-32-4 0.061
Z-64-1 0.006 Z-22-2 0.048
Z-65-4 0.014 Z-18-4 0.062
Z-68 0.364 Z-69 0.127
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (34)

  1. 一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100001
    式中，
    R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
    R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基或卤代C 1-10烷氧基；
    R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
    R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    A为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)所示结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100002
    式中X 1为N或CR 4；X 2为N或CR 5；
    R 4、R 5各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基；
    m1、m2各自独立地为0、1或2；
    (R 01) n表示环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2、3、4、5或6，每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基或卤代C 1-10烷氧基；
    R a、R b与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；所述3至6元饱和或部分不饱和单环、3至6元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自以下S2组的取代基取代，S2组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR eR f、-C(O)NR eR f、-SO 2NR eR f，其中所述C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S21组的取代基取代，S21组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR gR h、-C(O)NR gR h、-SO 2NR gR h；R e、R f、R g、R h各自独立地为氢、羟乙基、羟甲基或C 1-3烷基；
    Z 1为N或CR 6；Z 2为N或CR 7；
    R 6、R 7各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基；
    (R 02) t表示环上的氢被t个R 02取代，t为0、1、2、3、4、5或6，每个R 02相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基或卤代C 1-10烷氧基；
    W 1为N或CR 8；W 2为N或CR 9；
    R 8、R 9各自独立地为氢、羟基、氰基、羟甲基、氰基甲基或C 1-10烷基；
    (R 03) r2表示环上的氢被r2个R 03取代，r2为0、1、2、3、4、5或6，每个R 03相同或不同，各自独立地为氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷基或卤代C 1-10烷氧基；
    r1为0、1、2或3；
    B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、卤代C 1-10烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基、-CO 2C 1-10烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
    其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
    R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
    u为0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，S3组取代基为氰基、乙酰基、羟基、羧基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、卤代C 1-3烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONHNR aR b、-NHCOC 1-3烷基、-CO 2C 1-3烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-3烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-苯基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
    其中S3组取代基中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
    R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基或乙酰基取代；
    u为0、1、2或3。
  3. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R 1中所述的C 6-10芳基为苯基、苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环、或为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
  4. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R 1中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基、苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基、或为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
  5. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R 1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5或6元单杂芳基，所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基。
  6. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B中所述的C 6-10芳基为苯基、苯基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环、或为苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
  7. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基、苯基与5或6元单 杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基、5或6元单杂芳基与一个5或6元单环杂环基环稠合形成的8至10元双杂芳基、或为5或6元单杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基。
  8. 如权利要求4或7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R 1、B中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
  9. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，式(A)、式(B)分别为式(A-1)、式(B-1)所示结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100003
    式中R 01、n、m1、m2、X 1、X 2如权利要求1中所定义；
    A1环为3至6元饱和单环或3至6元饱和单杂环；
    (R s2) m4表示A1环上的氢被m4个R s2取代，m4为0、1、2或3，每个R s2相同或不同，各自独立地为选自S2组的取代基。
  10. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，式(A)、式(B)分别为式(A-2)、式(B-2)所示结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100004
    式中R 01、n、m1、m2、X 1、X 2如权利要求1中所定义；m3为1、2、3或4。
  11. 一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(I-1-1-4)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100005
    式中，
    R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的 C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
    R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基或卤代C 1-10烷氧基；
    R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
    R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、卤代C 1-10烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基、-CO 2C 1-10烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
    其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
    R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
    u为0、1、2、3或4。
  12. 如权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(I-a-1-4)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100006
    式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B如权利要求11中所定义。
  13. 一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(I-2-1-4)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100007
    式中，
    R 1为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
    R 1’为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基或卤代C 1-10烷氧基；
    R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱和或部分不饱和单杂环；
    R 3为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    B为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、卤代C 1-10烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基、-CO 2C 1-10烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
    其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的 取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
    R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
    u为0、1、2、3或4。
  14. 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(I-b-1-4)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100008
    式中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、B如权利要求13中所定义。
  15. 一种双杂环羰基取代的二氢吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，所述化合物的结构如式(Ⅰ-3-1-1)或式(I-3-1-2)所示：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100009
    式中，
    R 1各自独立地为氢、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环环烷基或取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S1组的取代基取代，S1组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基，其中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S11组的取代基取代，S11组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR iR j、-C(O)NR iR j、-SO 2NR iR j；R i、R j各自独立地为氢或C 1-3烷基；
    R 1’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基或卤代C 1-10烷氧基；
    R 2、R 2’各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    或者R 2、R 2’与相连的碳原子共同形成3至6元饱和或部分不饱和单环或3至6元饱 和或部分不饱和单杂环；
    R 3各自独立地为氢、氰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤素、C 1-10烷基、卤代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、卤代C 1-10烷氧基或C 3-6单环环烷基；
    B各自独立地为取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的C 5-10杂芳基、取代或未取代的C 3-6单环杂环基；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自以下S3组的取代基取代，S3组取代基选自：氰基、乙酰基、羟基、羧基、硝基、卤素、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷硫基、卤代C 1-10烷氧基、NR aR b、-CONR aR b、-CONR aNR aR b、-NR aCOC 1-10烷基、-CO 2C 1-10烷基、-SO 2NR aR b、-SO 2C 1-10烷基、-CO-C 3-6单环杂环基、-(CH 2) u-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) u-C 6-10芳基、-(CH 2) u-5或6元单杂芳基、-(CH 2) u-C 3-6单环杂环基；
    其中S3组取代基中所述C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、C 6-10芳基、5或6元单杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自以下S31组的取代基取代，S31组取代基选自：乙酰基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、苯基、5或6元单杂芳基、NR cR d、-C(O)NR cR d、-SO 2NR cR d的取代基取代；
    R a、R b、R c、R d各自独立地为氢、羟甲基、羟乙基、C 1-3烷基、C 3-6单环环烷基或C 3-6单环杂环基；其中所述C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；并且所述C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个C 1-3烷基、乙酰基取代；
    u为0、1、2、3或4。
  16. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为如下结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100010
    其中B1环为苯环、5或6元单杂芳基环；其中所述5或6元单杂芳基环选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
    (R b3) p表示环上的氢被p个R b3取代，p为0、1、2或3，每个R b3相同或不同，各自独立地为选自S3组的取代基；
    R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；
    或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单 环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
  17. 如权利要求16所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B1环为苯环，R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
  18. 如权利要求16所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B1环为5或6元单杂芳基环，其中所述5或6元单杂芳基环选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
    R b1、R b2代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；或者R b1、R b2与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、或稠合的5或6元单环环烷基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环各自具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环、稠合的5或6元单环杂环基环、稠合的5或6元单环环烷基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
  19. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为如下结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100011
    其中B2环为5或6元单环杂环基环；其中所述5或6元单环杂环基环选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢恶唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4- 二氢-2H-1,4-恶嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、恶唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,3-恶嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶；
    (R b6) q表示环上的氢被q个R b6取代，q为0、1、2或3，每个R b6相同或不同，各自独立地为选自S3组的取代基；
    R b4、R b5代表相邻环原子上的取代基，其各自独立地为氢或选自S3组的取代基；
    或者R b4、R b5与其连接的环原子共同形成一个稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环；其中所述稠合的5或6元单杂芳基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述稠合的苯环、稠合的5或6元单杂芳基环任选地被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
  20. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5或6元单杂芳基，所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自S3组的取代基取代。
  21. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的哒嗪、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的嘧啶并咪唑、取代或未取代的嘧啶并吡唑、取代或未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶、取代或未取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、取代或未取代的喹喔啉、取代或未取代的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮、取代或未取代的1,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、取代或未取代的嘧啶-4(3H)-酮；所述“取代”是指基团中的1、2或3个氢原子被独立地选自S3组的取代基取代。
  22. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为选自下组的结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100012
    Figure PCTCN2020089328-appb-100013
    所述结构为未取代的或被1、2或3个独立选自S3组的取代基取代。
  23. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B为选自下组的结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100014
    Figure PCTCN2020089328-appb-100015
    所述结构为未取代的或被1、2或3个独立选自卤素、C 1-3烷基的取代基取代。
  24. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，B选自下组结构：
    Figure PCTCN2020089328-appb-100016
    Figure PCTCN2020089328-appb-100017
    Figure PCTCN2020089328-appb-100018
  25. 如权利要求1、9或10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，m1、m2为1。
  26. 如权利要求1、9或10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，X 1为N；X 2为N或CH。
  27. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R a、R b与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单环选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
  28. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R a、R b与相连的碳原子共同形成环丙基环。
  29. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，R a、R b与相连的碳原子共同形成的3至6元饱和或部分不饱和单杂环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
  30. 如权利要求1和11-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，其特征在于，式(Ⅰ)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。
  31. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
  32. 如权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药、或如权利要求31所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自：炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
  33. 如权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药、或如权利要求31所述药物组合物作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
  34. 如权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药、或如权利要求31所述药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途，所述肿瘤或癌症选自：结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、骨癌、头或颈癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS) 肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
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