JP6700311B2 - キナーゼ阻害剤である複素環式アミド - Google Patents

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Description

本発明は、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する複素環式アミド、ならびにその製造方法および使用方法に関する。
受容体共役タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼは（当初はＲＩＰと呼称）は、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、Ｎ末端キナーゼドメインとＣ末端デスドメイン(death domain)を有するＲＨＩＭドメイン含有タンパク質である((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159)。ＲＩＰ１のデスドメインは、ＦａｓおよびＴＮＦＲ−１((1995) Cell 81 513-523)、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１およびＴＲＡＩＬ−Ｒ２((1997) Immunity 7, 821-830)、ならびにＴＲＡＤＤ((1996) Immunity 4, 387-396)を始めとする他のデスドメイン含有タンパク質との相互作用を媒介し、一方、ＲＨＩＭドメインは、ＴＲＩＦ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507)、ＤＡＩ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922)およびＲＩＰ３((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9、539-542)などの他のＲＨＩＭドメイン含有タンパク質との結合に重要であり、その作用の多くをこれらの相互作用を介して発揮する。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の中枢的レギュレーターであり、以下に述べる生存促進経路とプログラム細胞死経路の両方の媒介に関与する。
細胞シグナル伝達におけるＲＩＰ１の役割は、様々な条件下で評価されてきた［ＴＬＲ３((2004) Nat Immunol. 5, 503-507)、ＴＬＲ４((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566)、ＴＲＡＩＬ(Cell Signal. 2015 Feb;27(2):306-14)、ＦＡＳ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)を含む]が、デス受容体ＴＮＦＲ１の下流のシグナルを媒介することに関して最も良く理解されている((2003) Cell 114, 181-190)。ＴＮＦによるＴＮＦＲの会合は、そのオリゴマー化、および直鎖Ｋ６３結合型ポリユビキチン化ＲＩＰ１((2006) Mol. Cell 22, 245-257)、ＴＲＡＦ２／５((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539)、ＴＲＡＤＤ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046)およびｃＩＡＰ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783)を含む複数のタンパク質の、受容体の細胞質テールへの動員をもたらす。足場タンパク質としてのＲＩＰ１に依存する（すなわち、キナーゼ非依存性の）この複合体は、複合体Ｉと呼ばれ、ＮＦκＢ経路およびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を介した生存促進シグナル伝達のプラットフォームを提供する((2010) Sci. Signal. 115, re4)。あるいは、ＲＩＰ１の脱ユビキチン化（Ａ２０およびＣＹＬＤなどのタンパク質によるかまたはｃＩＡＰの阻害による）を促進する条件下でのＴＮＦのその受容体への結合は、受容体のインターナリゼーションおよび複合体ＩＩまたはＤＩＳＣ（細胞死誘導シグナル伝達複合体(death-inducing signaling complex)）の形成をもたらす((2011) Cell Death Dis. 2, e230)。ＲＩＰ１、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤおよびカスパーゼ８を含有するＤＩＳＣの形成は、ＲＩＰ１キナーゼ非依存的な様式でも、カスパーゼ８の活性化およびプログラムされたアポトーシス細胞死の誘導をもたらす((2012) FEBS J 278, 877-887)。アポトーシスは、主として休止型の細胞死であり、発生および細胞ホメオスタシスなどの通常のプロセスに関与している。
ＤＩＳＣが形成し、ＲＩＰ３が発現されるがアポトーシスが阻害される条件下では（例えば、ＦＡＤＤ／カスパーゼ８の欠失、カスパーゼ阻害またはウイルス感染）、第３のＲＩＰ１キナーゼ依存的可能性が存在する。ＲＩＰ３は、この場合には、この複合体に入り、ＲＩＰ１によりリン酸化されるようになり、ＭＬＫＬおよびＰＧＡＭ５の活性化を介してカスパーゼ非依存性のプログラムされた壊死性の細胞死を誘導することができる((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327)。アポトーシスとは対照的に、プログラムされた壊死（プログラムされていない受動的壊死と混同すべきではない）は、細胞からの危険関連分子パターン(danger associated molecular patterns)（ＤＡＭＰ）の放出をもたらす。これらのＤＡＭＰは、周囲の細胞および組織に「危険シグナル」をもたらし、インフラマソームの活性化、サイトカイン産生および細胞動員を含む炎症性応答を惹起することができる((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289)。
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介されるプログラムされた細胞死の調節不全は、ＲＩＰ３ノックアウトマウスの使用（ＲＩＰ１により媒介されるプログラムされた壊死が完全に遮断される場合）により、また、ネクロスタチン−１（経口バイオアベイラビリティが低いＲＩＰ１キナーゼ活性のツール阻害剤）により実証されるように、種々の炎症性疾患に関連付けられている。ＲＩＰ３ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）((2011) Nature 477, 330-334)、乾癬((2011) Immunity 35, 572-582)、網膜剥離誘発性光受容器壊死((2010) PNAS 107, 21695-21700)、色素性網膜炎((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603)、セルレイン誘発性急性膵炎(pancreatits) ((2009) Cell 137, 1100-1111)および敗血症／全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）((2011) Immunity 35, 908-918)において保護的であることが示されている。ネクロスタチン−１は、虚血性脳傷害((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119)、網膜虚血／再潅流傷害((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576)、ハンチントン病((2011) Cell Death Dis. 2 e115)、腎虚血再潅流傷害((2012) Kidney Int. 81, 751-761)、シスプラチン誘発性腎傷害((2012) Ren. Fail. 34, 373-377)および外傷性脳傷害((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858)の緩和に有効であることが示されている。ＲＩＰ１依存性のアポトーシス、壊死またはサイトカイン産生によって少なくとも部分的に調節される他の疾患または障害としては、造血系および実質臓器の悪性腫瘍((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649)、細菌感染およびウイルス感染((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35)（限定されるものではないが、結核およびインフルエンザを含む）((2013) Cell 153, 1-14))およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449）が含まれる。
ＲＩＰ１キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、ＲＩＰ１依存性細胞壊死を遮断し、それにより、ＤＡＭＰ、細胞死、および／または炎症に関連する疾患またはイベントに治療利益を提供するであろう。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、あるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基、あるいはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによってさらに置換されていてもよい置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９−１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、ここで
前記フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３-Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである］
で表される化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関するが、化合物がシクロヘキシル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンでないことが条件である。
式（Ｉ）による化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩は、ＲＩＰ１キナーゼの活性および／または機能を阻害する。このため、これら化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に特に有用であり得る。そのようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性により媒介される疾患または障害であり、それゆえ、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益をもたらすであろう疾患または障害である。
具体的には、ＲＩＰ１キナーゼの活性および／または機能を阻害する式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）により定義されたとおりである］
で指定する立体化学を有する。本明細書に記載されたＲ２およびＲ３の定義に基づき、概して、＊キラル炭素中心での立体化学は（Ｓ）である。
＊キラル炭素中心で（Ｒ）立体化学を有する式（Ｉ）の化合物（概して、本明細書に記載されたＲ２およびＲ３の定義に基づく）は、活性（Ｓ）光学異性体の的確な効果を確認する上で役に立つ陰性対照としての有用なツール化合物となり得る。
さらに、本発明は、療法において使用するための、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、非置換インドイル、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、フェニル、あるいは５〜６員ヘテロアリール基、あるいはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによってさらに置換されていてもよい置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル-アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ，シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、ここで
前記フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはメチルである］
による化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
実施例１３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った２．５時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例１９３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１９３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った３時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例２０３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例２０３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った２．５時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例２０３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦのｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例２０３の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦのｉ．ｖ．投与を行った７．５時間後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 （Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形である。
発明の具体的説明
一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）による化合物であって、式中、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−あるいは５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−あるいは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され、
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関するが、化合物がシクロヘキシル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンでないことが条件である。
別の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基であって、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員 ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつＲ３ はＨであり；
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩である。
また、本発明は式（ＩＩＩ）による化合物であって、式中、
Ｒ１は、非置換インドイルあるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ4−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９員ヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）による化合物であって、式中、
Ｒ１は、非置換インドイルあるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは５〜６員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）による化合物であって、式中、
Ｒ１は、非置換インドイルあるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルあるいは５〜６員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、ここで前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｈまたはメチルである
化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
一つの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、シクロヘキシル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンまたはその塩を除く。
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物 は、以下の化合物を除く。
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フラニル−メタノン、
［５−（２−フラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ピリジニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル−メタノン、
［５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、および
（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−チエニル−メタノン、
またはそれらの塩。
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物 は、以下の化合物を除く。
［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］（２−フルオロフェニル）−メタノン、
［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、
１−［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ヘキサノン、
１−［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ブタノン、
１−［５−（２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−プロパノン、
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン、
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］（２−フルオロフェニル）−メタノン、
［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、
１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ペンタノン、
１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−ブタノン、
１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−プロパノン、
［４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル−メタノン、
（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈピラゾール−１−イル）−４−ピリジニル−メタノン、および
［５−（２−フラニル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル−メタノン
またはそれらの塩。
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物 は、以下の化合物を除く。
（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈピラゾール−１−イル）フェニル−メタノン、
１−［（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フェニル−１−プロパノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル−メタノン、
（２−クロロフェニル）［４，５−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］（２−メチルフェニル）−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］（４−メチルフェニル）−メタノン、
［４，５−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル−メタノン、
［２，５−ジヒドロ−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−ピリジニル−メタノン、および
［２，５−ジヒドロ−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル−メタノン
またはそれらの塩。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素基を表す。用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキル」などの置換基用語が、例えば、「（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル」のように、別の置換基用語と組み合わせて使用される場合、架橋置換基用語（例えば、アルキル）は、複価部分を包含することが意図され、その場合、結合点はその架橋置換基を介したものである。概して、架橋置換基は、二価である。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル−メチル−が挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１個、最大３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を意味する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を意味する。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分を含有する「ハロアルキル−オキシ−」基を意味し、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する部分を意味する。例示的「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＦ３（トリフルオロエトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
炭素環式基は、環員の総てが炭素原子である環式基であり、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。用語「炭素環式」には、シクロアルキル基およびアリール基が含まれる。
「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素基を意味する。例えば、用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された上記に定義されるシクロアルキル部分を含有する基を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有し、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する、芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）が挙げられる。一般に、アリールはフェニルである。
用語「９〜１０員炭素環式アリール」は、５〜６員飽和または部分的飽和炭素環式部分に縮合したフェニル部分を特異的に含んでなる二環式基または部分を意味する。「９〜１０員炭素環式アリール」基の例としてジヒドロインデニル（インダニル）およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
複素環式基は、少なくとも２つの異なる元素の原子を環員として有する環式基であり、前記環式基は飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であり、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１以上の（一般に１つまたは２つの）環ヘテロ原子を含有する、３〜１０環原子を含有する非芳香族、単環式または二環式基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル(thiiranyl)、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
「４員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６環原子を含有する、完全飽和である非芳香族単環式基を表す。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０環原子を含有する芳香族単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分またはシクロアルキル環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基も包含する。
ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
用語「９〜１０員複素環式アリール」は、５〜６員飽和または部分的飽和複素環式部分に縮合したフェニル部分を特異的に含んでなる二環式基または部分を意味する。「９〜１０員複素環式アリール」基の例として２，３−ジヒドロベンゾフリル（ジヒドロベンゾフラニル）、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「５〜６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６環原子を含有する芳香族単環式基を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。５員ヘテロアリール基の例としては、フリル（フラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキソ−オキサジアゾリルが挙げられる。選択される６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
二環式ヘテロアリール基には、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ−１，３−ジオキシル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
特に断りのない限り、総ての二環式環系は、いずれの環上のいずれの好適な位置でも結合可能である。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよく」は、基（アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基など）または環または部分（例えば、炭素環式または複素環式環または部分）は非置換型であるか、または基、環または部分は定義されたように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの別の基から選択される得る場合、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」は、２以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択され、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
本発明の化合物は、キラル炭素またはキラル−ＳＯ−部分等の１つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有する。本発明の化合物中に存在するキラル炭素中心の立体化学は、概して、本明細書に例示された化合物名および／または化学構造において表されている。１つ以上のキラル中心を含有している本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にまたはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
本発明の化合物中に存在するキラル炭素中心の立体化学が化合物名または付随の化学構造において表されていない場合、化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物として存在していることを理解されよう。当業者であれば、本明細書に記載された任意の立体異性化合物の混合物の（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかを、本明細書に記載された分割技術またはその他の従来的分割技術を用いて得ることができることを理解されよう。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割する（または立体異性体の混合物を富化する）ことができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
本明細書を通して記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の種々の基および置換基の代替的な定義は、個別的に本明細書に開示された各化合物種、同様に１つ以上の化合物種の基を具体的に説明することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組合わせを含む。本発明の化合物は、当業者であれば理解されるように、「化学的に安定」であると意図されるもののみである。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離型の酸または塩基形態として、または塩、特にその薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む）、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物を意味する。
よって、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物が、本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本明細書の範囲内に含まれるが、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物が、様々な活性レベル、異なるバイオアベイラビリティおよび処方目的での異なる取り扱い特性を持ち得ると理解される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−あるいは置換または非置換（Ｃ２Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基あるいはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ，シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員 ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−，置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール-ＣＯ-または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員 ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、ここで前記フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−あるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基あるいはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；あるいは、ここで
前記置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ，シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい ９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−，置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、ここで前記置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよく；あるいは
前記置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、ここで前記フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、ここで前記置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい。
他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで
前記置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは、
前記置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、 （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−である。特定の実施態様において、Ｒ１は、メトキシメチル−またはベンジルオキシメチル−である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、非置換（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基である。特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−ブタン−１−イルまたは２，３−ジメチル−ブタン−１−イルである。精選された実施態様において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ基で置換された、置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基である。他の実施態様において、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ基で置換された、（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基である。特定の実施態様において、Ｒ１は、１−シアノ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ−エチル−または３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシルまたは（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ基で置換された、置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基である。他の実施態様においてＲ１は、ヒドロキシル または（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ基で置換された、（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基である。特定の実施態様において、Ｒ１は、（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ−エチル−または３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、フェニルで置換された置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニルエチニル−である。
他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−基である。特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−基である。より特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルメチル−である。
他の実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシアノで置換された、置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル基である。特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（メチル）シクロプロプ−１−イル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロプ−１−イル、１−（シアノ）シクロプロプ−１−イルまたは１−（シアノ）シクロペント−１−イルである。
一層他の実施態様において、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。一層他の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい、置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここでヘテロシクロアルキル基は、１つの酸素原子を含有している。特定の実施態様において、Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。より詳細には、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−３−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）またはテトラヒドロピラン−４−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）である。
別の実施態様において、Ｒ１は、置換６−員ヘテロシクロアルキル基であり、ここでヘテロシクロアルキル基は、１つの窒素原子を含有している。この実施態様において、Ｒ１は、置換ピペリジニル基である。 別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい、置換ピペリジニル基である。
別の実施態様において、Ｒ１が、１つの窒素原子を含有している置換６−員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）である場合、このヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ-、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換された、置換６員 ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ１が１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）の場合、このヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、ここで置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−またはハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＣＯ−で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、フェニル−ＳＯ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および９員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換された、置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、フェニル−ＳＯ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および９員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択された置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している、置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、かつ、ここでこの置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換される。
特定の実施態様において、Ｒ１は、置換ピペリジン−４−イル基である。この実施態様において、Ｒ１は、置換ピペリジン−４−イルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、フェニル−ＳＯ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい ５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および９員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、ここで前記置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換された、置換ピペリジン−４−イル基である。この実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、フェニル−ＳＯ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および９員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここで前記置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで
この置換ピペリジン−４−イル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１は、置換ピペリジン−４−イル基である。この実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択された置換基で置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここで前記置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＯ−、ＣＦ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯ−、シクロプロピル−ＣＯ−、シクロブチル−ＣＯ−、シクロペンチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＯ−、ピリジン−２−イル−ＣＯ−、ピリジン−３−イル−ＣＯ−、ピリジン−４−イル−ＣＯ−、５−クロロ−ピリジン−２−イル−ＣＯ−、５−フルオロ−ピリジン−２−イル−ＣＯ−、６−クロロ−ピリジン−２−イル−ＣＯ−、６−クロロ−ピリジン−３−イル−ＣＯ−、４−メチル−ピリジン−２−イル−ＣＯ−、６−メチル−ピリジン−２−イル−ＣＯ−、ピリミジン−２−イル、フェニル−ＣＯ−、フェニル−ＳＯ２−、４−クロロフェニル−ＣＯ−、４−フルオロフェニル−ＣＯ−、４−メトキシフェニル−ＣＯ−、４−シアノフェニル−ＣＯ−、２，４−ジフルオロフェニル−ＣＯ−、３，５−ジフルオロフェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、チアゾール−２−イル−ＣＯ−、チアゾール−４−イル−ＣＯ−、チアゾール−５−イル−ＣＯ−，イソチアゾール−３−イル−ＣＯ−，イソチアゾール−４−イル−ＣＯ−、イソチアゾール−５−イル−ＣＯ−、オキサゾール−２−イル−ＣＯ−、オキサゾール−４−イル−ＣＯ−、オキサゾール−５−イル−ＣＯ−、イソキサゾール−５−イル−ＣＯ−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−ＣＯ−、１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル−ＣＯ−、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−ＣＯ−、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ＣＯ−、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−ＣＯ−、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−ＣＯ−、２−メチルオキサゾール−４−イル−ＣＯ−、２−メチルオキサゾール−５−イル−ＣＯ−、５−メチスオキサゾール−３−イル−ＣＯ−（5-methyisoxazol-3-yl-CO-）、５−メチスオキサゾール−４−イル−ＣＯ−（5-methyisoxazol-4-yl-CO-）、５−メチルチエン−２−イル−ＣＯ−（５−メチル−チオフェン−２−イル−ＣＯ−）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−ＣＯ−、２−メチルチアゾール−４−イル−ＣＯ−、２−メチルチアゾール−５−イル−ＣＯ−、４−メチルチアゾール−２−イル−ＣＯ−、５−メチルチアゾール−２−イル−ＣＯ−、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル−ＣＯ−、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−ＣＯ−、１Ｈ−ピラゾール−３−イル−ＣＯ−、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル−ＣＯ−、１Ｈ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル−ＣＯ−、１Ｈ−１，２，３−チアジアゾール−５−イル−ＣＯ−、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル−ＣＯ−、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−ＣＯ−、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル−ＣＯ−、１Ｈ−インドール−２−イル−ＣＯ−、１Ｈ−インドール−３−イル−ＣＯ−、１Ｈ−インダゾール−６−イル−ＣＯ−１Ｈ−インダゾール−６−イル−ＣＯ−，イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル−ＣＯ−、５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イルまたは４−モルホリノフェニルで置換された、置換ピペリジン−４−イル基である。
具体的には、Ｒ１は、上記置換基によりＮで置換されたピペリジン−４−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＦ３ＣＯ−または１−メチル−１Ｈ−ピロルｌ−２−イル−ＣＯ−で置換された、置換ピペリジン−４−イル基である。具体的には、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ−， ＣＦ３ＣＯ−， または１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル−ＣＯ−によってＮで置換されたピペリジン−４−イルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＯ−で置換された、ピペリジン−４−イル基である。このため、特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（アセチル）ピペリジン−４−イル−、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル−または１−（１−メチル−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル−である。他の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（アセチル）ピペリジン−４−イル−である。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはフルオロで置換され、かつＣＨ３ＣＯ−またはフェニル−ＣＯ−でさらに置換された、ピペリジン−４−イル基である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１が、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）である場合、このヘテロシクロアルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよく、かつ、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールでさらに置換され、ここでこの置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１が、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）である場合、このヘテロシクロアルキル（置換ピペリジニル基）は、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され、ここでこの置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基でさらに置換され、ここでこの置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこの ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、ここでこの置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよく、かつ、非置換フェニル、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリール、非置換９員ヘテロアリールでさらに置換され、ここでこの置換６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、１つの窒素原子を含有している置換６員ヘテロシクロアルキル基（置換ピペリジニル基）であり、ここでこのヘテロシクロアルキル基は、非置換フェニル、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリールまたは非置換９員ヘテロアリールで置換され、ここでこの置換６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、かつ非置換フェニル、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリールあるいは非置換９員ヘテロアリールでさらに置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここでこの置換６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、非置換フェニル、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリールあるいは非置換９員ヘテロアリールで置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここでこの置換６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
別の実施態様において、Ｒ１ は、非置換フェニルまたは９員ヘテロアリールで置換された置換ピペリジン−４−イルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、かつ１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリールでさらに置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここで前記置換６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
別の実施態様において、Ｒ１は、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換または非置換６員ヘテロアリールでさらに置換された、置換ピペリジン−４−イルであり、ここで前記置換６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、かつ非置換フェニルまたはベンゾキサゾリルあるいはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、特にフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルでさらに置換された、置換ピペリジン−４−イル基である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は、非置換フェニルまたはベンゾキサゾリルあるいはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、特にフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルで置換された、置換ピペリジン−４−イル基である。
より詳細な実施態様において、Ｒ１は、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、４−メチル−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（または１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルまたは５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルである。
より詳細な他の実施態様において、Ｒ１は、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルまたは５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は、非置換インドイルであり；具体的には、Ｒ１は、インドイル−２−イルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、非置換フェニルである。式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ１は、置換フェニルであり、ここで、このフェニルは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換され；具体的には、Ｒ１は、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）または４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）である。
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された置換５員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、非置換５員ヘテロアリールであり、具体的にはＲ１は、チエン−２−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員 酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員 炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリール、または９〜１０員複素環式アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員 酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、
置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、ここで
前記置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２は、非置換フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、 ５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基あるいは置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２は、非置換フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基；あるいは置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２は、非置換フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基あるいは置換フェニルまたは６員ヘテロアリールであり、ここでこの置換フェニルまたは６員ヘテロアリールは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２ は、非置換フェニル、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基あるいは置換フェニルまたは６員ヘテロアリールであり、ここでこの置換フェニルまたは６員ヘテロアリールは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ２は、置換または非置換６員ヘテロアリールである場合、６員ヘテロアリールは、１つまたは２つの窒素原子を含有している。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換フェニルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。厳選された実施態様において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。厳選された実施態様において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。他の厳選された実施態様において、Ｒ２は、置換フェニルであり、ここでこの置換フェニルは、１または２個のハロ置換基、具体的には、１または２個のフルオロ基で置換されている。特定の態様において、Ｒ２は、２個のフルオロ基で置換されているフェニルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルまたは４−クロロ−３−フルオロフェニルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニルまたは３−フルオロ−４−メチルフェニルである。他の特定の実施態様において、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、具体的には、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ２は、非置換５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、具体的には、Ｒ２は、非置換６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、具体的には、テトラヒドロピラン−２−イル （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）である。
別の実施態様において、Ｒ２は、非置換５員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｒ２は、非置換オキサゾリル、具体的には、オキサゾール−４−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素原子を含有している置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいピリジニルまたはピラジニルである。別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい置換されていてもよいピリジニルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいピリジニルまたはピラジニルである。別の実施態様において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいピリジニルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−ピリジン−２−−イル−ピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イルまたは５−メチルピラジン−２−イルである。
厳選された実施態様において、Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは非置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、特にクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい９員ヘテロアリール基、具体的には、非置換インドリル（１Ｈインドリル）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、インドール−４−イル、インドール−５−イル、またはインドール−６−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい９〜１０員炭素環式アリール基、具体的には、非置換インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい９〜１０員複素環式アリール基、具体的には、非置換ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルである。特定の実施態様において、Ｒ２は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルである。
式（ＩＩＩ）の化合物の厳選された実施態様において、Ｒ３はＨである。式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、詳細にはブロモ（bromo）である。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、非置換（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３は、Ｈである。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基であり、ここで前記置換（Ｃ２−Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシルまたは（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ基で置換され；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択された置換基で置換された置換ピペリジン−４−イルであり、ここで前記置換５員ヘテロアリール−ＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルあるいは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換された置換ピペリジン−４−イルであり；Ｒ２は、置換または非置換フェニルであり、ここでこの置換フェニルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関し、式中Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、非置換フェニルまたはベンゾキサゾリルあるいは置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルで置換された、置換ピペリジン−４−イル基であり；Ｒ２は、置換または非置換フェニルあるいは置換または非置換ピリジルであり、ここでこの置換フェニルまたは置換ピリジルは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；Ｒ３はＨである。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を遊離塩基として、かつその塩として、例えば、その薬学的に許容可能な塩として包含することを理解されよう。一つの実施態様において、本発明は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に関する。さらに、一つの実施態様において、本発明は、遊離塩基の形態の実施例における化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の実施例における化合物に関する。
本発明の化合物は、以下の本明細書に記載された化合物を、遊離塩基として、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩として含む。
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−フェニルピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−フェニルピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
シクロヘキシル（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
シクロペンチル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
２−シクロペンチル−１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、
１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
シクロヘキシル（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジメチルブタン−１−オン、
（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
２−メチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
シクロブチル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン、
２−メチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オン、
２−シクロペンチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、
２，３−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オン、
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（ｐ−トリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（オキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（ｏ−トリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
２，２−ジメチル−１−（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
２，２−ジメチル−１−（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
４−（１−ピバロイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
３−（１−ピバロイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
ベンジル（（２Ｒ）−１−オキソ−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
さらに、本発明の代表的化合物は、以下の化合物を遊離塩基として、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩として含む。
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
１−（４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−フェニルピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−４−（１−ピバロイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン、
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
２−メトキシ−２−メチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン、
１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）シクロペンタンカルボニトリル、
（３−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（３−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−メチル−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−ピコリノイルピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（４−モルホリノベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−クロロピコリノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（６−メチルピコリノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（６−クロロピコリノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（６−クロロニコチノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピコリノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
２−フェニル−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（チアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
オキサゾール−４−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（２−メチルオキサゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（２−メチルチアゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（４−メチルピコリノイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−メチルチオフェン−２−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（２−メチルチアゾール−５−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
イソチアゾール−５−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（２−メチルオキサゾール−５−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−メチルイソキサゾール−３−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
２−（ベンジルオキシ）−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、
（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
４−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル、
（１−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル、
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
３−フェニル−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
オキサゾール−５−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
オキサゾール−２−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−メチルチアゾール−２−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
イソキサゾール−５−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（チアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
イソキサゾール−３−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
イソチアゾール−４−イル（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（４−メチルチアゾール−２−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（５−メチルオキサゾール−４−イル）（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）メタノン、
（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
２−メトキシ−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン、
（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
２−シクロヘキシル−１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−メチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
４−（１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
Ｎ−エチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
１−（３−ブロモ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（４−（５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（（１−メチルシクロプロピル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（１−（４−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル、
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン。
一つの実施態様において、本発明は、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様において、本発明は、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンに関する。一層別の実施態様において、本発明の化合物は、図５のＰＸＲＤ図形を特徴とする、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの結晶形に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子で置換されていてもよい。当業者ならば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の重水素化形態の合成方法を知っている。例えば、市販の重水素化出発材料は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物の重水素化類似体の調製に使用可能であり、またはそれらは重水素化試薬を使用する従来の技術を用いて（例えば、重水素化リチウムアルミニウムもしくは重水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によるか、または金属−ハロゲン交換とその後のＤ２Ｏまたはメタノール−ｄ３によるクエンチングによる）合成することもできる。
当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる場合に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩の溶媒和物を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（特に、水和物）が形成され得ることを認識するであろう。本発明は、その範囲内に、可能性のあるあらゆる化学量論的および非化学量論的塩および／または水和物形態を含む。
開示の化合物またはその塩が命名されているか、または構造により示される場合、その化合物または塩は、その溶媒和物（特に、水和物）を含め、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解されるべきである。本化合物またはその塩、または溶媒和物（特に、水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。命名されているか、または構造により示される場合、開示の化合物またはその溶媒和物（特に、水和物）はそのあらゆる多形体も含むと理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。
使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形の取得に関与する他のパラメーターは、回折図形における回折線の外観、強度および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者には周知であり、理解されている。
当業者であれば、結晶化合物のサンプルが、公知の形態と同一の形態を有するかまたは異なる形態を有するか、そのＰＸＲＤ図形を比較することにより決定することができる。例えば、当業者であれば、結晶形の試験サンプルのＰＸＲＤ図形を、公知の形態のＰＸＲＤ図形と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、サンプルのＰＸＲＤ図形が、公知の形態のＰＸＲＤ図形に実質的に一致するか否かすぐに決定することができる。ＰＸＲＤ図形が、公知の形態のＰＸＲＤ図形に実質的に一致する場合、サンプル形態は、公知の結晶形と同一の形態を有すると容易に、かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＰＸＲＤ図形から得られた所与の回折角（°２θで表す）が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
例えば、ＰＸＲＤ図形は図５のものと同一であり得るか、またはそれはいくらか異なり得る可能性が高い。このようなＰＸＲＤ図形は、本明細書に示される回折図形の回折線のそれぞれを示す必要は必ずしもなく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、回折線の外観、強度、または位置のシフトに若干の変化を示し得る。当業者ならば、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの結晶形のサンプルのＰＸＲＤ図形を図５のＰＸＲＤ図形と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＰＸＲＤ図形が図５のＰＸＲＤ図形と実質的に一致するかどうかを容易に決定することができる。そのＰＸＲＤ図形が図５と実質的に一致すれば、そのサンプル形態は、本明細書に記載の（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの結晶形と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＰＸＲＤ図形から得られた所与の回折角（°２θで表す）が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
本発明の１つの実施態様は、図５と実質的に一致するＰＸＲＤ図形をもたらす（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの結晶形に関する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能なものである。
薬学的に許容可能でない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の作製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。
塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで形成されてもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基で、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物が塩として単離される場合には、その化合物の対応する遊離酸形態は、無機または有機酸で、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。本発明はまた、本発明の化合物のある塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の塩、例えば硫酸塩への変換を提供する。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩は、その遊離塩基を酸で処理するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。このようにして形成される薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２−オキソグルタル酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、および４−アミノサリチル酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンなどの生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が挙げられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が、２つ以上の塩基性部分を含有している場合、塩形成の化学量論には、１つまたは２つ以上の当量の酸が含まれ得ることを理解されよう。このような塩には、１つ、２つ以上の酸対イオン、例えば、ジアセタートまたは二塩酸塩が含まれるであろう。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能な塩は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に特に有用であり得る。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。
本発明において、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの生産によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離（および変性）、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、若年性特発性関節炎（全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ））、乾癬性関節炎を含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、アセトアミノフェン中毒、腎障害／損傷（腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬剤の投与、例えば、シスプラチン、急性腎損傷（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶（移植臓器、組織および細胞の拒絶）、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、新生児低酸素脳損傷（neontal hypoxic brain injury）、虚血性脳損傷、外傷性脳傷害、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、火傷、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、たばこ煙による損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、新生腫瘍、歯周病、ＮＥＭＯ−突然変異（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（NF-kappa-B essential modulator gene）（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）の突然変異、特に、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１（heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1）欠損）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体（linear ubiquitin chain assembly complex）（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌およびマイコバクテリウム（結核））、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）、スティーブンス＝ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症、緑内障、脊髄損傷、膵管腺癌、肝細胞癌、中皮腫、黒色腫、急性肝不全および放射線防護／軽減、騒音性聴覚損失およびシスプラチン等の耳毒性に関する薬物等の聴覚障害であり、もしくは細胞の、活力および機能を保持するためのｅｘ ｖｉｖｏ治療のためである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、次のＲＩＰ１キナーゼ媒介疾患または障害：炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離（およびＶ）、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶（移植臓器、組織および細胞の拒絶）、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、新生児低酸素脳損傷（neontal hypoxic brain injury）、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、火傷、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、たばこ煙による損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、、新生腫瘍、歯周病、、ＮＥＭＯ−突然変異（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（NF-kappa-B essential modulator gene）（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）の突然変異、特に、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１（heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1）欠損）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(linear ubiquitin chain assembly complex)（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌およびマイコバクテリウム（結核））、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）、スティーブンス＝ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症の治療、および／または細胞の、活力および機能を保持するためのｅｘ ｖｉｖｏ治療に特に有用であり得る。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、以下のＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、即ち、ＲＩＰ１キナーゼによって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、たばこ煙による損傷、嚢胞性線維症、乾癬、網膜剥離および変性、色素性網膜炎、黄斑変性、アトピー性皮膚炎、火傷、歯周病、細菌感染およびウイルス感染（限定することなく、インフルエンザ、ブドウ球菌および／またはマイコバクテリウム（結核）を含む病原菌との感染）、全身性強皮症（特に、固くなったおよび／または引きつった皮膚周辺の局所的治療）、および／または実質臓器／移植拒絶の虚血再かん流傷害（特に、ドナー臓器（特に、腎臓、肝臓および心臓および／または肺移植）の局所的治療、臓器移植者の輸液）の治療、および腸の局所的治療に特に有用であり得る。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、緑内障の治療に特に有用であり得る。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、膵管腺癌、肝細胞癌、中皮腫または黒色腫の治療に特に有用であり得る。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、次のＲＩＰ１キナーゼ媒介疾患または障害の治療に特に有用であり得る：関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）および乾癬。
上記の疾患／障害の治療は、より具体的には、記載の疾患／障害の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害後の脳組織傷害もしくは損傷の改善、または心筋梗塞後の組織傷害もしくは損傷の改善、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病に関連する脳組織傷害またもしくは損傷の改善、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、または原発性硬化性胆管炎またはアセトアミノフェンの過剰摂取に関連する肝臓組織傷害もしくは損傷の改善に特に有用であり得る。
本発明の化合物は、放射線療法の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善あるいは脊髄組織傷害または脊髄組織傷害に続く損傷の改善あるいは肝臓組織傷害または急性肝不全に関連する損傷の改善に特に有用であり得る。本発明の化合物は、騒音性聴覚損失等の聴覚障害および耳毒性に関する薬物またはシスプラチン等の物質の投与後の聴覚障害の改善に特に有用であり得る。
本発明の化合物は、実質臓器（特に、腎臓、肝臓および心臓および／または肺）の傷害あるいは移植または腎毒性薬物またはシスプラチン等の物質の投与後の損傷の改善に特に有用であり得る。そのような組織損傷の改善は、可能であれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩での前治療（例えば、シスプラチン投与前の患者の前治療あるいは臓器または移植手術前の臓器移植者の前治療）で達成され得ることを理解されよう。そのような組織損傷の改善は、移植手術中における式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩での治療で達成され得る。また、そのような組織損傷の改善は、移植手術後における、患者への式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の短期治療で達成され得る。
一つの実施態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、網膜剥離、黄斑変性および色素性網膜炎の治療に有用であり得る。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
一つの実施態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、外傷性脳傷害の治療に有用であり得る。
別の実施態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病の治療に有用であり得る。
網膜剥離、黄斑変性、色素性網膜炎、多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病の治療は、より詳細には、これら疾患／障害の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関係し得る。例えば、本発明の化合物は、脳組織傷害または外傷性脳傷害後の損傷の改善あるいはハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病に関連する脳組織傷害または損傷の改善に特に有用であり得る。別の実施態様において本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は網膜剥離、黄斑変性、色素性網膜炎の治療ならびに多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびニーマン・ピック病の結果としての脳組織傷害または損傷の改善に有用であり得る。
ＲＩＰ１媒介病態の治療は、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を単剤療法として、または特に難治性症例の治療のための二重もしくは多重併用療法で、例えば、当技術分野で公知のような治療上有効な量で投与され得る他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて用いて達成することができる。
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または１つ以上の他の治療薬（例えば、薬学的に活性な化合物または生物製剤（例えば、モノクローナル抗体））と組み合わせて使用することができる。よって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤の投与を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種類の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種類の他の治療上有効な薬剤の投与を含んでなる。
例えば、組織損傷の改善は、移植手術中における、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤での治療により達成され得る。また、組織損傷の改善は、移植手術後における、患者への式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤の短期治療で達成され得る。また、ｅｘ ｖｉｖｏでの組織損傷の改善、即ち、組織、臓器および細胞のｅｘ ｖｉｖｏ保存は、移植手術前または最中における、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤での、組織、臓器および細胞の短期治療で達成され得る。
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療薬剤の量および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる態様において、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。一つの態様では、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。
よって、本発明の一つの態様において、本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは本発明の化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またははその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、１種類以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。
本発明の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物を１種含有している。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を１種より多く含有している。他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加的治療薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤を含んでなり得る。
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口用または局所用コルチコステロイド、抗ＴＮＦ薬、５−アミノサリチル酸およびメサラミン製剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳｙＫ阻害剤、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１薬、抗ＩＬ１７生物製剤、抗ＣＤ２２、抗インテグリン薬、抗ＩＦＮａ、抗ＣＤ２０またはＣＤ４生物製剤を含む抗炎症性生物剤および他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する生物製剤またはインターロイキンを含む、上記の適応症のいずれかに対する他の抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。
ＣＶＡの処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、血栓溶解剤（組織プラスミノゲン活性化因子(TPA（商標）)、Activase（商標）、Lanoteplase（商標）、Reteplase（商標）、Staphylokinase（商標）、Streptokinase（商標）、Tenecteplase（商標）、Urokinase（商標）等)、抗凝血剤（ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル（Plavix（商標）等）および血小板凝集阻害剤（ジピリダモール（Persantine（商標））、チクロピジンＨＣＬ（Ticlid（商標））、エプチフィバチド（Integrillin（商標））、および／またはアスピリン等）と組合せて投与してもよい。
ＳＩＲＳの処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、広域抗生物質（バンコマイシン（vacomycin）等）または他の抗ＭＲＳＡ治療（セフェプリム（Maxipime（商標））、ピペラシリン／タゾバクタム（Zosyn（商標））、カルバペネム（carbapenem）（イミペネム、メロペネム、ドリペネム）、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン等）、およびヒドロコルチゾン等の低用量ステロイドと組合せて投与してもよい。
炎症性腸疾患（特に、クローン病および／または潰瘍性大腸炎）の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ベドリズマブ（Entyvio（商標））、アリカフォルセン（alicaforsen）、またはレメステムセル-L（Prochymal（商標））と組合せて投与してもよい。
乾癬の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、イクセキズマブ、チルドラキズマブ（ＭＫ−３２２２）またはセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）と組合せて投与してもよい。
歯周病の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗菌薬（クロルヘキシジン（Peridex（商標）、PerioChip（商標）、PerioGard（商標）等））または抗生物質（ドキシサイクリン（Vibrox（商標）、Periostat（商標）、 Monodox（商標）、Oracea（商標）、 Doryx（商標）等）またはミノサイクリン（Dynacin（商標）、Minocin（商標）、Arestin（商標）、Dynacin（商標）等）と組合せて投与してもよい。
喘息の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、例えばフルチカゾンプロプリオネート（fluticasone proprionate）（Flovent（商標）フルチカゾンフロエート（Veramyst（商標）／Avamys（商標））、ベクロメタゾンジプロピオネート（QVAR（商標））、ブデソニド（Pulmicort）、トリアムシノロンアセトニド（trimcinolone acetonide）（Azmacort（商標））、フルニソリド（Aerobid（商標））、モメタゾンフロエート(（mometasone fuorate)（Asmanex（商標）、Twisthaler（商標））、またはシクレソニド（Alvesco（商標））等の（ＩＣＳ））、長時間作用型アゴニスト（フマル酸ホルモテロール（Foradil（商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Serevent（商標））、インダカテロール（Arcapta（商標）Neohaler（商標））等の（ＬＡＢＡ））；ＩＣＳとＬＡＢＡの組合せ（フルチカゾンフロエートとビランテロール（Breo Ellipta（商標）／Relvar Ellipta（商標））、ホルモテロール／ブデソニド吸入（Symbicort（商標））、モメタゾンフロエート／ホルモテロールフマレート二水和物（Dulera（商標））、ベクロメタゾンジプロピオネート／ホルモテロール（Inuvair（商標））、フルチカゾンプロピオネート／ホルモテロールフマレート二水和物（eformoterol fumarate dehydrate）（Flutiform（商標））およびフルチカゾンプロピオネート／サルメテロール（Advair（商標））等、短時間作用型ベータ作動薬（サルブタモール乾燥粉末吸入、アルブテロール硫酸塩（ProAir（商標）、Proventil HFA（商標）、Ventolin HFA（商標）、AccuNeb（商標）吸入液等の（ＳＡＢＡ））、レバルブテロール酒石酸塩（Xopenex（商標） HFA）、イプラトロピウム臭化物等の抗ムスカリン薬（Atrovent（商標） HFA）、イプラトロピウム臭化物／アルブテロール等のベータ拮抗薬と組み合わせた抗ムスカリン薬（Combivent（商
標） Respimat（商標））；長時間作用型抗ムスカリン薬（（ＬＡＭＡ）例えば、ウメクリジニウム臭化物（Incruse（商標））またはチオトロピウム臭化物（Spiriva（商標）HandiHaler）；ウメクリジニウム臭化物とビランテロール等のLAMAとLABAの組合わせ（Anoro（商標））、ロイコトリエン調整剤（モンテルカストナトリウム（Singulair（商標）等）、ザフィルルカスト（Accolate（商標））、またはジロートン（Zyflo（商標））、および抗ＩｇＥ（オマリズマブ（Xolair（商標））等）、メチルキサンチン気管支拡張薬（テオフィリン（Accurbron（商標）、Aerolate（商標）、Aquaphyllin（商標）、Asbron（商標）、Bronkodyl（商標）、Duraphyl（商標）、Elixicon（商標）、Elixomin（商標）、Elixophyllin（商標）、Labid（商標）、Lanophyllin（商標）、 Quibron-T（商標）、Slo-Bid（商標）、Slo-Phyllin（商標）、Somophyllin（商標）, Sustaire（商標）, Synophylate（商標）, T-Phyll（商標）, Theo-24（商標）、Theo-Dur（商標）、Theobid（商標）、Theochron（商標）、Theoclear（商標）、Theolair（商標）、Theolixir（商標）、Theophyl（商標）、Theovent（商標）、Uni-dur（商標）、 Uniphyl（商標）等）、肥満細胞阻害剤 （クロモグリク酸ナトリウム（cromulyn sodium）（Nasalcrom（商標）等）およびネドクロミルナトリウム（Tilade（商標）））と組合せて投与してもよい。
喘息の治療の併用療法において使用する好適となり得る他の薬剤には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（マシチニブ）、ＣＲＴＨ２／Ｄ-プロスタノイド受容体拮抗薬 （prostanoid receptor antangonist）（ＡＭＧ ８５３）、インダカテロール（Arcapta（商標） Neohaler（商標））、エピネフリン吸入エアゾール（Ｅ００４）、レスリズマブ、VecturaのVR506、レブリキズマブ（ＲＧ３６３７）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−３および（ＰＤＥ）−４阻害剤の組合せ（ＲＰＬ５５４）が含まれる。
ＣＯＰＤの処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＡＢＡ（サルメテロールキシナホ酸塩（Serevent）、アルフォルモテロール酒石酸塩（Brovana（商標））、フマル酸ホルモテロール吸入粉末（Foradil（商標））、インダカテロールマレイン酸塩（indacterol maleate）（Arcapta（商標） Neohaler（商標））、長時間作用型吸入抗コリン作用薬（またはウメクリジニウム（Incruse Ellipta（商標））、チオトロピウム臭化物（Spiriva（商標）等のムスカリン性拮抗薬）およびアクリジニウム臭化物（Tudorza（商標） Pressair（商標））、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ｒ）阻害剤（ロフルミラスト、Daliresp（商標）等）、組合せＩＣＳ／ＬＡＢＡ（フルチカゾンフロエート およびビランテロール（Breo Ellipta（商標）／Relvar Ellipta（商標）等）、フルチカゾンプロピオネート／サルメテロール（Advair（商標））、ブデソニド／ホルモテロール（Symbicort（商標））、モメタゾン／ホルモテロール（Dulera（商標））またはフルチカゾンプロピオネート／ホルモテロールフマレート二水和物（eformoterol fumarate dehydrate）（Flutiform（商標））；抗ムスカリン薬、例えばイプラトロピウム臭化物（Atrovent（商標））；イプラトロピウム臭化物／アルブテロール（Combivent（商標）Respimat（商標））ベータ作用薬と組み合わせた抗ムスカリン薬; 長時間作用型ムスカリン薬（long-acting antimuscarinic）、例えばウメクリジニウム臭化物（Incruse（商標））またはチオトロピウム臭化物（Spiriva（商標））；ウメクリジニウム臭化物／ビランテロール（Anoro Ellipta（商標））；ＬＡＭＡとＬＡＢＡの組合わせ、例えばウメクリジニウム臭化物とビランテロール（Anoro（商標））と組み合わせて投与してもよい。
ＣＯＰＤの処置の併用療法において使用する好適となり得る他の薬剤には、ＳＣＨ５２７１２３（ＣＸＣＲ２拮抗薬）、グリコピロニウム臭化物（glycoprronium bromide ）（（ＮＶＡ２３７）Seebri（商標） Breezhaler（商標））、グリコピロニウム臭化物およびインダカテロールマレイン酸塩（（ＱＶＡ１４９） Ultibro（商標） Breezhaler（商標））、グリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロール（ＰＴ００３）、インダカテロールマレイン酸塩（ＱＶＡ１４９）、オロダテロール（Striverdi（商標） Respimat（商標））、チオトロピウム（Spiriva（商標））／オロダテロール（Striverdi（商標） Respimat（商標））、およびアクリジニウム／ホルモテロール吸入が挙げられる。
マイコバクテリア（結核）感染の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗抗酸菌薬（イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール（ehambutol）（Myambutol（商標））、リファンピン（Rifadin（商標））、およびピラジナミド（ＰＺＡ）等）、殺菌性抗生物質（rifabutin） （Mycobutin（商標））またはリファペンチン（Priftin（商標））等）、アミノグリコシド（カプレオマイシン（商標））、フルオロキノロン（fluorquinolone）（レボフロキサシン、モキシフロキサシン（moxifloxicin）、オフロキサシン）、チオアミド（エチオナミド（ehionamide））、シクロスポリン（Sandimmune（商標））、パラ−アミノサリチル酸（Paser（商標））、シクロセリン（Seromycin（商標））、カナマイシン（Kantrex（商標））、ストレプトマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン（Capastat（商標）））、ベダキリンフマル酸塩（Sirturo（商標））、オキサゾリジノン（Sutezolid（商標））、またはデラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）と組合せて投与してもよい。
全身性強皮膚症の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口コルチコステロイド（プレドニゾロン（Delatsone（商標）、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred等）、免疫抑制剤（メトトレキサート（Rhuematrex（商標）、Trexall（商標）等）、シクロスポリン（Sandimmune（商標））、抗胸腺細胞グロブリン（Atgam（商標））、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept（商標））、シクロホスファミド（Cytoxan（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド（Thalomid（商標））、クロラムブシル（Leukeran（商標））、アザチオプリン（Imuran（商標）、Azasan（商標）））、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン（Procardia（商標）、Adalat（商標））またはニカルジピン（Cardene（商標））等）、局所緩和薬（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害剤（リシノプリル（Zestril（商標）、Prinivil（商標）等)、ジルチアゼム（diltaizem） （Cardizem（商標）、Cardizem SR（商標）、Cardizem CD（商標）、Cardia（商標）、Dilacor（商標）、Tiazac（商標））等）、 セロトニン再摂取阻害剤（フルオキセチン（Prozac（商標））等）、エンドセリン−１受容体阻害剤（ボセンタン（Tracleer（商標））またはエポプロステノール（Flolan（商標）、Veletri（商標）、Prostacyclin（商標））等）、抗線維化薬（コルヒチン（Colcrys（商標））、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＫＭＳＯ）、およびＤ−ペニシラミン（Cuprimine（商標）、Depen（商標））、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ（ＩＮＦ−ｇ）等）、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール（Prilosec（商標）等）、メトクロプラミド（Reglan（商標））、ランソプラゾール（Prevacid（商標））、エソメプラゾール（Nexium（商標））、パントプラゾール（Protonix（商標））、ラベプラゾール（Aciphex（商標）
））またはイマチニブ（Gleevec（商標））ＡＲＧ２０１（arGentis Pharmaceutical）、ベリムマブ（Benlysta（商標））、トシリズマブ（Actema（商標））と組合せて投与してもよい。
嚢胞性線維症の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）増強剤（イバカフトル（ivacftor）（Kalydeco（商標）））、粘液溶解薬（ドルナーゼアルファ（Pulmozyme（商標））等）、 膵酵素（パンクレリパーゼ（Creon（商標）、Pancreaze（商標）、Ultresa（商標）、Zenpep（商標））等）、気管支拡張薬（アルブテロール（AccuNeb（商標）、ProAir（商標）、Proventil HFA（商標）、VoSpire ER（商標）、Ventolin HFA（商標））等）、抗生物質（吸入用トブラマイシン溶液等の吸入、経口または非経口を含む（TOBI（商標）、Bethkis（商標）、TOBI Podhaler（商標））、アズトレオナム吸入（Azactam（商標）, Cayston（商標））、コリスチンメタン酸ナトリウム（Coly-Mycin（商標））、セファロスポリン（セファドロキシル水和物（Duricef（商標））、セファゾリン（Kefzol（商標））、セファレキシン（Keflex（商標））、セファゾリン（Ancef（商標）等）、フルオロキノロン（モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン等）、アジスロマイシン（Zithromax（商標））、ゲンタマイシン（Garamycin（商標））、ピペラシリン／タゾバクタム（tazobacam）（Zosyn（商標））、セファレキシン（Keflex）、セフタジジム（Fortaz、 Tazicef）、シプロフロキサシン（ciprofloxin）（Cipro XR、Proquin XR）、トリメトプリム／スルファメトキサゾール（Bactrim DS、Septra DS）、クロラムフェニコール））、または イバカフトル（ivacftor）（Kalydeco（商標））／ルマカフトル（ＶＸ−８０９）、アタルレン（Translarna（商標））と組合せて投与してもよく、または標準治療への追加としてチオトロピウム臭化物（tiopropium bromide）（Spiriva（商標）Handihaler（商標））と組合せて、標準的な治療に追加として投与してもよい。
網膜色素変性の処置において、 ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、毛様体神経栄養成長因子（ciliary neurtotrophic growth factor）（ＮＴ−５０１−ＣＮＴＦ）または遺伝子導入薬、UshStat（商標）と組合せて投与してもよい。
黄斑変性の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、眼（opthalmalic）硝子体内注射（アフリベルセプト（afibercept）（Eylea（商標）））または抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（ラニビズマブ（Lucentis（商標））またはペガプタニブナトリウム（Macugen（商標））等）、毛様体神経栄養成長因子薬（ＮＴ５０１）、ｉＳＯＮＥＰ（商標）、またはベバシズマブ（Avastin（商標））と組合せて投与してもよい。
インフルエンザの処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン（Afluria（商標）、Fluarix（商標）、Flucelvax（商標）、FluLaval（商標）、Fluvirin（商標）、Fluzone（商標）等）、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン（Fluarix（商標） Quadrivalent、Flulaval（商標） Quadrivalent、Fluzone（商標） Quadrivalent等）、三価組換えインフルエンザワクチン（FluBlok（商標）等）、四価弱毒化生インフルエンザワクチン（FluMist（商標） Quadrivalent等）、抗ウイルス薬（オセルタミビル（Tamiflu（商標））、ザナミビル（Relenza（商標））、リマンタジン（Flumadine（商標）等）、またはアマンタジン（Symmetrel（商標）））、またはFluad（商標）、Fludase、FluNhance（商標）、PreflucelまたはVaxiGrip（商標）と組合せて投与してもよい。
ブドウ球菌感染の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗生物質（β-ラクタムセファロスポリン（Duricef（商標）、 Kefzol（商標）、 Ancef（商標）、Biocef（商標）等）、ナフシリン（Unipen（商標））、 スルホンアミド（スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム（Bacrim（商標）、Septra（商標））スルファサラジン（Azulfidine（商標））、アセチルスルフイソキサゾール（Gantrisin（商標））等）またはバンコマイシン（Vancocin（商標））等）と組合せて投与してもよい。
移植拒絶の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、高用量コルチコステロイド（プレドニゾン（Deltasone（商標））、メチルプレドニゾロン（SoluMedrol（商標））等）、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン（Sandimmune（商標）、Neoral（商標）、Gengraf（商標））、タクロリムス（Prograf（商標）、Astragraf XL（商標）））、ｍＴｏｒ阻害剤（シロリムス（Rapamune（商標））またはエベロリムス（Afinitor（商標）））、抗増殖薬（アザチオプリン（Imuran（商標）、Azasan（商標））、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept（商標））またはミコフェノール酸ナトリウム（Myfortic（商標））等）、モノクローナル抗体（ムロモナブ-ＣＤ３（Orthoclone OKT3（商標））等）、インターロイキン−２受容体拮抗薬（（Basiliximab（商標）、Simulect（商標））、ダクリズマブ（Zenapax（商標））、またはリツキシマブ（Rituxan（商標）））、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン（Atgam（商標））、またはウサギ抗胸腺細胞グロブリン（Thymoglobulin（商標））等）、抗ＣＤ４０拮抗薬（ＡＳＫＰ−１２４０）、ＪＡＫ阻害剤（ＡＳＰ０１５Ｋ）、またはマウス抗ＴＣＲ ｍＡｂ（ＴＯＬ１０１）と組合せて投与してもよい。
アトピー性皮膚炎の処置において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、局所的免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤（ピメクロリムス(Elidel（商標））またはタクロリムス軟膏（Protopic（商標））等）、外用コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン（hydrocortizone）（Synacort（商標）、Westcort（商標））、ベタメタゾン（Diprolene（商標））、フルランドレノリド（Cordan（商標））、フルチカゾン（Cutivate（商標））、トリアムシノロン（Kenalog（商標））、フルオシノニド（Lidex（商標））、およびクロベタゾール(Temovate（商標））等）、経口コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン （Cortef（商標））、メチルプレドニゾロン（Medrol（商標））、またはプレドニゾロン（Pediapred（商標）、Prelone（商標）等）、免疫抑制剤（シクロスポリン（Neoral（商標））またはインターフェロンガンマ（Alferon N（商標）、Infergen（商標）、Intron A、Roferon-A（商標））等）、抗ヒスタミン剤（Atarax（商標）, Vistaril（商標）, Benadryl（商標）等のそう痒用）、抗生物質（ペニシリン由来フルクロキサシリン（Floxapen（商標））またはジクロキサシリン（Dynapen（商標））、エリスロマイシン（Eryc（商標）、T-Stat（商標）、Erythra-Derm（商標）等）等）、非ステロイド系免疫抑制剤（アザチオプリン(Imuran（商標）、Azasan（商標））、メトトレキサート（Rhuematrex（商標）、Trexall（商標））、シクロスポリン（Sandimmune（商標））、またはミコフェノール酸モフェチル（CellCept（商標））等） と組合せて投与してもよい。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノゲン活性化因子、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤から選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンＨＣＬ、エプチフィバチド、およびアスピリンから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、脳血管障害である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、広域抗生物質、抗−ＭＲＳＡ治療、および低用量ステロイドから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、バンコマイシン（vacomycin）、セフェプリム（cefeprime）、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、およびヒドロコルチゾンから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、全身性炎症性応答症候群である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、アリカフォルセンまたはレメステムセル−Ｌである。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、イクセキズマブまたはチルドラキズマブである。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、乾癬である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、抗菌薬または抗生物質である。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、クロルヘキシジン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、歯周病である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調整剤、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリン性拮抗薬から選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、フルチカゾンプロピオネート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリムシノロンアセトニド、フルニソリド、モメタゾンフオレート（mometasone fuorate）またはシクレソニド、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、フルチカゾンフロエートとビランテロールの組合せ、ホルモテロールとブデソニド吸入の組合せ、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロールの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとサルメテロールの組合せ、硫酸アルブテロール、レバルブテロール酒石酸塩、臭化イプラトロピウムとアルブテロールの組合せ、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブ テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム（cromulyn sodium）、ネドクロミルナトリウム、モメタゾンフロエートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄ−プロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアゾール、およびホスホジエステラーゼ−３ 阻害剤 と ホスホジエステラーゼ−４阻害剤の組合せから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、マシチニブ、ＡＭＧ ８５３、インダカテロール、Ｅ００４、フルチカゾンフロエート とフルチカゾンプロプリオネート（fluticasone proprionate）の組合せ、ビランテロール（vinanterol）フルチカゾンフロエートの組合せ、フルチカゾンプロピオネート とフマル酸ホルモテロール二水和物（eformoterol fumarate dihydrate）の組合せ、 レスリズマブ、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、ホルモテロールとブデソニドの組合せ、フルチカゾンフロエート、ＶＲ５０６、レブリキズマブ、およびＲＰＬ５５４組合せから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、喘息である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、長時間作用型ベータ作動薬、長時間作用型吸入抗コリン薬またはムスカリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入コルチコステロイド長時間作用型ベータ作動薬、短時間作用型 ベータ作動薬、および吸入コルチコステロイドの組み合わせから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、サルメテロールキシナホ酸塩、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、ウメクリジニウム、アルフォルモテロール酒石酸塩、フマル酸ホルモテロール、インダカテロールマレイン酸塩（indacterol maleate）、フルチカゾンプロピオネートとフマル酸ホルモテロール二水和物（eformoterol fumarate dehydrate）の組合せ、チオトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、ロフルミラスト、フルチカゾンフロエートとビランテロールの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとサルメテロールの組合せ、ブデソニドとホルモテロールの組合せ、モメタゾンとホルモテロールの組合せ、臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールの組合せ、アルブテロールとイプラトロピウムの組合せ、臭化イプラトロピウム、硫酸アルブテロール、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびベクロメタゾンジプロピオネートから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、ＳＣＨ５２７１２３、グリコピロニウム臭化物（glycoprronium bromide）、グリコピロニウム臭化物とマレイン酸インダカテロールの組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの組合せ、マレイン酸インダカテロール、オロダテロール、チオトロピウム、オロダテロール、アクリジニウムとホルモテロールの組合せから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 ＣＯＰＤである。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、抗抗酸菌薬または殺菌性抗生物質である。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、イソニアジド、エタンブトール（ehambutol）、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（moxifloxicin）、オフロキサシン、エチオナミド（ehionamide）、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、ＰＮＵ−１００４８０、およびデラマニドから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、マイコバクテリア感染である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、経口コルチコステロイド,抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所緩和薬、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、エンドセリン−１受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン軟膏、リシノプリル、ジルチアゼム（diltaizem）、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ−アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、Ｄ−ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ（ＩＮＦ−ｇ））、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、全身性強皮症である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、 抗生物質、またはイバカフトル（ivacftor）／ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム臭化物（tiopropium bromide）から選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、イバカフトル（ivacftor）、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、アルブテロール、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチンメタン酸ナトリウム、セファドロキシル水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン,ピペラシリン/タゾバクタム（tazobacam）、セフタジジム、シプロフロキサシン（ciprofloxin）、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、またはイバカフトル（ivacftor）／ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム臭化物（tiopropium bromide）。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 嚢胞性線維症である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、毛様体神経栄養因子（ciliary neurtotrophic growth factor）または遺伝子導入薬である。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、ＮＴ−５０１−ＣＮＴＦまたはマイオシンＶＩＩＡ（ＭＹ０７Ａ）をコードしている遺伝子導入薬である。一つの実施態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、網膜色素変性である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、眼（opthalmalic）硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、および毛様体神経栄養因子薬から選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、アフリベルセプト（afibercept）、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＮＴ５０１、ヒト化スフィンゴマブ、およびベバシズマブから選択される。これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、黄斑変性である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、または不活化インフルエンザワクチンから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、またはアマンタジンから選択される。これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、インフルエンザである。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、β−ラクタム、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、およびバンコマイシンから選択される。一つの態様において、これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ブドウ球菌感染である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤、およびネズミ由来抗ＴＣＲ ｍＡｂから選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、ムロモナブ−ＣＤ３、ＡＳＫＰ−１２４０、ＡＳＰ０１５Ｋ、およびＴＯＬ１０１から選択される。これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、移植拒絶である。
本発明の一つの実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、局所的免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、インターフェロンガンマ、 抗ヒスタミン剤、または抗生物質から選択される。別の実施態様において、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤は、ピメクロリムス、タクロリムス、ヒドロコルチゾン（hydrocortizone）、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、 フルオシノニド、 クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、インターフェロンアルファタンパク質、組換え合成Ｉ型インターフェロン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される。これら薬剤で治療するＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。
このように、本発明の１つの実施態様は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼ を阻害する方法に関する。本発明の別の実施態様は、細胞を式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼ を阻害する方法に関する。本発明の具体的な実施態様は、細胞を式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼ を阻害する方法である。
別の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。具体的な実施態様において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に開示の化合物、あるいはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。一つの特定の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。
また、本発明は、療法に使用するための式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療において使用するための式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法に使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、またはその薬学的な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンを提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療に使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩 を提供する。別の特定の実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療に使用するための（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療に使用するための（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンを提供する。
本発明は、具体的には、有効治療物質としての式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療における有効治療物質としての式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。一つの実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的な実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの使用を提供する。
本発明はさらに、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明はまた、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一つの実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。 別の実施態様において、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの使用を提供する。
治療上「有効な量」は、そのような処置を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ１キナーゼの活性を変調および／または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、処置を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の処置期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、処置を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、本明細書に記載されるように、例えば、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。総一日用量は１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。
療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。一つの実施態様において、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様において、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様において、図５のＰＸＲＤ図形を有する結晶（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
さらに、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とを含んでなる医薬組成物に関する。一つの実施態様において、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様において、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。さらなる実施態様において、図５のＰＸＲＤ図形を有する結晶（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤、詳細には、１または２種の他の治療上有効な薬剤、より詳細には、１種の他の治療上有効な薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ１により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。本発明の化合物と使用するために好適な従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび液剤などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、１または複数の本発明の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。よって、本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法である。本発明の別の実施態様は、図５のＰＸＲＤ図形を有する結晶（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンを１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法である。
一つの態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、クリーム、軟膏、ローション、ペーストまたはゲルなどの局所投与形に関する。無水クリームおよび軟膏等の親油性処方物は、一般に脂肪アルコールおよびポリエチレングリコールに由来する塩基を有する。追加的な添加剤には、アルコール、非イオン性界面活性剤および酸化防止剤が含まれる。軟膏としては、通常、塩基は油状物または油状物とワックス（例えば、石油）との混合物となるだろう。また通常、酸化防止剤も少量含まれるだろう。組成物が局所的に適用され、かつ有効用量が適用される合計組成物で調整されるため、組成物中の有効成分の百分率は広く変動し得る。便宜的な濃度は０．５％〜２０％の範囲である。
また、局所適用されたゲルは、有効成分として本発明の化合物、１種以上の増粘剤と場合により分散剤／湿潤剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、推進剤、酸化防止剤、追加的発泡剤、キレート剤／金属イオン封鎖剤、溶媒、香料、着色料、保存料を含んでなる発泡性懸濁ゲルであってもよく、このゲルは水性であり、均一なフォームを形成する。
一つの態様において、本発明は、吸入によって投与することができる局所投与形、即ち、経鼻投与および経口吸入投与に関する。エアロゾル処方物または計量服用吸入器等のこのような投与に適切な投与形は、従来的技術によって調製してもよい。経鼻投与スプレーは、増粘剤、緩衝塩あるいはｐＨを調製するための酸またはアルカリ、等張性調整剤または酸化防止剤等の薬剤を添加して水性または非水性ビヒクルと剤型化してもよい。噴霧療法による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤または抗菌剤等の薬剤を添加して水性ビヒクルと剤型化してもよい。
吸入または発泡可能なゲルによる投与のための処方物には、好適な推進剤の使用が必要なことが多い。吸入器（inhalerまたはinsufflator）に使用するためのカプセル剤およびゲルのカートリッジは、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末ベースを用いて剤型化してもよい。
別の実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。
本明細書に記載の反応は、本明細書に定義されるように、種々の異なる置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を製造するために適用可能である。当業者ならば、特定の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合には、その置換基を、その反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができることが分かるであろう。保護基はその一連の反応の好適な時点で除去し所望の中間体または目的化合物を提供することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いた種々の置換基の保護および脱保護のための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 （http://www.acdlabs.com/）から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA （www.cambridgesoft.com）から入手可能なChemBioDraw Ultraの一部としてのChemDraw, Struct=Name Pro 12.0の命名プログラムソフトウエアを用いて生成した。
当業者ならば、ある場合には、これらのプログラムは構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体と命名する場合があることを認識するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物に対するいずれの言及も、このような化合物の総ての互変異性体およびそれらの互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されるものと理解されるべきである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、全て４００ＭＨｚで稼働するBruker DPX 400, Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 spectrometerまたはJEOL Deltaのいずれかで、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６のいずれかに記録した。使用した内部標準は、ＣＤＣｌ３では７．２５ｐｐｍまたはＤＭＳＯ−ｄ６では２．５０ｐｐｍで、テトラメチルシランまたは残基プロトン化溶媒のいずれかである。
質量スペクトルは、代替スキャンポジティブまたはネガティブモードエレクトスプレーイオン化を用いてWaters ZQ質量分析計に記録された。コーン電圧：２０または５Ｖ。
ＬＣ／ＭＳ法１：ＨＰＬＣを、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム（２．５μｍ ３０×４．６ｍｍ ｉｄ）で、流速１．８ｍｌ／分で、４０℃にて、次の溶出勾配、０−３分：５％〜１００％Ｂ，３−４分１００％Ｂを使用して、行った。
ＬＣ／ＭＳ法２：ＵＰＬＣ分析を、４０℃で、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するAcquity UPLC CSH C18カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、ｉ．ｄ．１．７μｍパッキング直径）で、流速１ｍＬ／分で、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の合計シグナルのＵＶ検出で、次の溶出勾配、０分：９７％／３％（Ａ／Ｂ）、１．５分５％／９５％（Ａ／Ｂ）、１．９分５％／９５％（Ａ／Ｂ）、２分９７％／３％（Ａ／Ｂ）を使用して、行った。
ＬＣ／ＭＳ法３：ＵＰＬＣ分析を、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するAcquity UPLC BEH C18カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、ＩＤ、１．７ｍｍ）で、流速０．６〜１ｍＬ／分で、３５または４０℃にて、２１０〜３５０ｎｍのＵＶ検出範囲で、次の溶出勾配、０−３．８分：３％〜９８％Ｂ、３．８−４．５分９７％Ｂを使用して、行った。
ＬＣ／ＭＳ法４：ＨＰＬＣを、移動相：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ：１００％アセトニトリルで溶出するX-Bridge C-18（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）で、流速１．０ｍＬ／分で、４０℃にて、次の溶出勾配、−時間／％Ｂ： ０／５，１．５／５，３／１５，７／５５，１０／９５，１５／９５，１７／５，２０／５を使用して、行った。希釈剤７０：３０（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）。
ＬＣ／ＭＳ法５：分析ＨＰＬＣを、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム（２．５μｍ ３０×４．６ｍｍ ｉｄ）で、流速１．８ｍｌ／分で、４０℃にて、次の溶出勾配、０−４分：０％〜５０％Ｂを使用して、行った。希釈剤７０：３０（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）。
ＬＣ／ＭＳ法６：分析ＨＰＬＣを、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するX-Select CSH C18 XPカラム（２．５μｍ ３０×４．６ｍｍ ｉｄ）で、流速１．８ｍｌ／分で、４０℃にて、次の溶出勾配、０−４分：０％〜５０％ Ｂを使用して、行った。希釈剤７０：３０（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）。
分析キラルＳＦＣを、流速３ｍＬ／分で、３０℃および圧力１００ｂａｒにて、メタノール中０．５％ＤＥＡの４０％調整剤で溶出するChiralpak IC（４．６×２５０ｍｍ）５μＣＯ２で行った。
分析キラルＨＰＬＣ法１：ＡＤ−Ｈでは、流速１ｍＬ／分で、４．６×１５０ｍｍカラム、２５４ｎｍで５０：５０ ＥｔＯＨ：ヘプタンと０．１％イソプロピルアミンを使用した。分析キラル HPLC法 2:Chiralpak IE ２５０×４．６ ５μｍ，Ｃ７／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．１％ＴＦＡ＋０．３％ＴＥＡ，１．５ｍＬ／分、４０℃。
以下の実験説明では、次の略号を使用する場合がある。
調製１
５−メチルニコチンアルデヒド
工程１：ｒｔで、ＮａＢＨ４（３．３１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、メチル５−メチルニコチネート（２．３７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、６時間ｒｔで撹拌し、次いで、還流で一晩加熱した。反応物を、ｒｔに冷まし、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを慎重に添加することによって急冷した。懸濁物をｒｔで２時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、濾過して減圧下で濃縮し、１．８５ｇ（９７％）の粗（５−メチルピリジン−３−イル）メタノールを産出し、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。
MS(m/z)124(M+H+)。
工程２：ＭｎＯ２（４６．２ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（５−メチルピリジン−３−イル）メタノール撹拌溶液に添加した。懸濁物を４時間ｒｔで撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、１．９１ｇ（６０％）の５−メチルピリジン−３−カルバルデヒドを得た。粗生成物をさらなる精製なく使用した。
MS(m/z)122(M+H+)。
調製２
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（６９０μＬ、９．７１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中塩化オキサリル冷（−７８℃）溶液（４１０μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）に添加した。５分間の撹拌後、テトラヒドロピラン−２−メタノール（５００μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応物を室温まで温めた。ＴＬＣにより観察してアルコールが完全に消費された後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で急冷し、５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。粗オキサン−２−カルバルデヒドの溶液は、生成物には揮発性があると疑われることから損失を回避するために減圧下で濃縮せずに、次の工程で溶液として使用した。
調製３
（Ｅ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オール
工程１：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４／１（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチルピラジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル｛［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン（３．９８ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間還流（外気温〜１００℃）で加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、有機混合物を水とＥｔＯＡｃとに分けた。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗褐色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，３４０ Snap カートリッジ，１００％ Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）で精製し、表題化合物を得た（２．５７ｇ、８４％）。
MS(m/z) 265(M+H+)。
工程２：ＴＨＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中ＴＢＡＦ１．０Ｍを、０℃で乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中２−［（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ−１−エン−１−イル］−５−メチルピラジン（２．５７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を２．６３ｇの固体ＮａＨＣＯ３の添加により急冷し、懸濁物を１．５時間ｒｔで撹拌した。懸濁物を濾過し、減圧下で濃縮して７．９９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage SP, １００ｇカートリッジ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、１．４０ｇ（９６％）の（２Ｅ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オールを得た。
MS (m/z) 151 (M+H+)。
工程３：ＭｎＯ２（２０．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中（２Ｅ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オールの撹拌溶液に添加した。懸濁物を、４時間ｒｔで撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、740ｍｇ（５４％）の（２Ｅ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロプ−２−エナール（(2E)-3-(5-methylpyrazin-2-yl)prop-2-enal）を得た。 粗生成物をさらなる精製なく使用した。
MS (m/z) 149 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製４
５−クロロニコチンアルデヒド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中（５−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２９２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３．５４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｏ．ｎ、ｒｔにて撹拌した。固体を濾過し（ＤＣＭで洗浄し）、溶液を蒸発乾燥させて表題化合物（１２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、純度：ＮＭＲにより８５％，回収率：４４％）を得た。
MS (m/z) 142, 144 (M+H+)。
調製５
（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中、３−ヨードピリジン（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アリルアルコール（１．９１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（１．０９５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（７．２２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．１２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を酸素雰囲気下で１６時間６０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応完了を示し、混合物をｒｔに冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で漱ぎながらセリット（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して表題化合物（１ｇ，純度７３％，収率２２％）を得た。
MS(m/z) 134 (M+H+)。
調製６
（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド
室温にて窒素下で撹拌した密封試験管中の、ＮＭＰ（６０ｍＬ）中３−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ヘルマン触媒（０．５３３ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．５６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間窒素で脱気した後、アクリルアルデヒド（１．７５２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間１４０℃で撹拌した。ＴＬＣはＳＭが完了したことを示し、その後それをｒｔに冷まし、水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムで精製し、（Ｅ）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（２．０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を淡黄色固体として得て、それをスペクトル分析で確認した。
MS (m/z) 152 (M+H+)。
調製７
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
乾燥トルエン（２５ｍｌ）中、ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．６ｍｌ、３４．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．３７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（２１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、次いでｒｔに冷ました。水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １／０〜８／２）で精製して表題化合物（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、純度：ＵＶにより９７％ａ／ａ，回収率：６６％）を得た。
MS (m/z) 239 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製８
１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）でピペリジン−４−カルボン酸エチル（１５．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔでオキサゾール−５−カルボン酸（１１．００ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．９２ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間ｒｔで撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾し出して蒸発乾燥させた。残渣を、クロマトグラフィー［シリカ、ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ ３：１）１００／０〜７５／２５］で精製し、表題化合物（２３．６ｇ，純度：ＬＣＭＳにより＞９５％，回収率：９６％）を黄色油状物として得た。
LCMS (m/z) 253 (M+H)+, 保持時間：１．６８分，方法１ ２０Ｖ。
調製９
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
水中、２ＭのＮａＯＨ（９．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９ｍｌ）中、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間ｒｔで撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（４．７５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）中ＨＣｌの４Ｍ溶液を添加して急冷した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１，１５ｍｌ）中に溶解し、１時間撹拌状態に置いた。固体を濾過し、濾液を蒸発乾燥させて表題化合物（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、純度：ＵＶにより１００％ａ／ａ，回収率：６４％）を白色−黄色粉末として得た。
MS (m/z) 225 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製１０
１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリミジン（０．７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流に加熱し、一晩この温度で撹拌した。溶媒を蒸発させて粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，Ｃｙ／ＥｔＯＡＣ １／０〜０／１）で精製して表題化合物（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、純度：ＵＶにより＞９７％ａ／ａ，回収率：２０％）を得た。
MS (m/z) 222 (M+H+)。
調製１１
塩化１−フェニルピペリジン−４−カルボニル
０℃にて窒素下で撹拌した、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸（５００ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．８８９ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を５分間滴状添加した。反応混合物を、１６時間０〜２５℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示し、混合物を真空下（窒素雰因気下）で濃縮して塩化１−フェニルピペリジン−４−カルボニル（５２０ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをＴＬＣで確認して次の工程で使用した。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。塩化オキサリルまたはGhosezの試薬の代わりに塩化チオニルを用いてもよい。
調製１２
（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド
工程１：乾燥ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中、6-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド （２g、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．５９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をo.n.、４０℃で撹拌した。 溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：９／１〜０／１）によって精製し、所望化合物（３．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、純度:ＵＶにより100％ＵＶa/a, 回収率:９９％）を得た。
MS (m/z) 208 (M+H+)。
工程２:−７８℃で、乾燥トルエン（３０ｍｌ）中、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３１．９ｍｌ）中、１ＭのＤＩＢＡＬ溶液を滴状添加し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを−７８℃で分割して添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ｒｔに達するまで放置した。混合物を１時間ｒｔで撹拌した。固体を濾過し（ＤＣＭで洗浄し）、溶液を濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：８／２〜４／６）によって精製して（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール(２．０９ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ，純度ＵＶにより＞９９％a/a, 回収率:８７％）を得た。
MS (m/z) 166 (M+H+)。
工程３: 乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中、（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール（２．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１６．５５ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間ｒｔで撹拌した。固体を濾過で除去し（ＤＣＭで洗浄し）、濾液を蒸発乾燥させて（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド(１．９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、純度:ＵＶにより＞９９％a/a, 回収率:９２％）を得た。
MS (m/z) 164 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製１３
（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
工程１:乾燥ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中、４−ホルミルベンゾニトリル（１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩４０℃で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３５％の溶液で洗浄し、有機溶媒を真空下で除去して３．９ｇの粗製材料を得た。粗製材料を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌａｓｈ（ＳＮＡＰ１００，Ｃｙ＝１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製し、画分を回収して１．６４ｇ（１０７％）の所望化合物を得た。
MS (m/z) 202 (M+H+)。
工程２:（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エン酸エチル（１．６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥トルエン中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ溶液（トルエン中１Ｍ、２２．３ｍｌ、２２．２６ｍｍｏｌ）を４０分間滴状添加し、反応物を１．５時間この温度で撹拌した。反応物を、−３０／２０℃に温め、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）、飽和水性ナトリウムカリウム酒石酸塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩）(３０ｍｌ）で急冷し、その後３０分間激しく撹拌した。水分（The aqueous）をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して６１２ｍｇをアルコールと対応するアルデヒドの混合物として得た。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜０／１）で精製して混合物(４１９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３３％）として得た。
MS (m/z) 163 (アルデヒド)および 160 (ニトリル) (M+H+)。
工程３: ＮＭＰ（６ｍｌ）中、上記混合物の溶液（４１９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間１００℃で、次に５時間１１０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜２／８）で精製して所望アルコール（２３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、純度:７３％byＵＶa/a、回収率:５７％）を得た。
MS (m/z) 160 (M+H+)。
工程４：乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、アルコールの溶液（２３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ２（１．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間室温で撹拌した。固体を濾過で除去し（ＤＣＭで洗浄し）、濾液を蒸発乾燥させて表題化合物（１９３ｍｇ、純度: ＵＶにより９２％a/a、回収率８２％）を得た。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製１４
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒド
トリフェニルホスホリニリデンアセトアルデヒド（１．０８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、４−クロロベンゾアルデヒド（０．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩ｒｔで撹拌した。ＵＰＬＣは、不完全な反応を示し、反応混合物を８時間４０℃で加熱し、一晩ｒｔに放置した。ＵＰＬＣでは依然として不完全ではあったが、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％でのＮａＨＣＯ３の冷溶液中で洗浄した（２５ｍｌ×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料（１．２ｇ）をさらなる精製なしで次の工程で使用した。
MS (m/z) 167 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよびトルエンをＤＭＦの代わりに使用してもよい。温度を最大８０℃まで上昇させてもよい。
調製１５
３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
工程１: 乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中、１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３．４３ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｏ．ｎ、４０℃で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５％）の溶液で洗浄した。相を分離し、有機層を真空下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝９５/５〜７/３）で精製して所望エステル（２．１６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、純度：異性体の混合物９５％、回収率：９７％）を 白色固体として得た。
MS (m/z) 216 (M+H+)。
工程２:ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、ＮａＨ（４８１ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エステル（２．１６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間０℃で撹拌した後、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．８７ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を混合物に分割して添加し、５時間ｒｔで撹拌した。ＵＰＬＣは、生成物と出発材料の存在を示した。反応混合物を０℃に冷却し、さらにＮａＨ（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３８２ｍｇ）を添加した。反応混合物をｏ．ｎ、ｒｔで撹拌した。ＵＰＬＣチェックの翌日も依然として出発材料の存在が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（８０ｍｇ）を添加し、次いで２時間ｒｔで撹拌した。ＮＨ４Ｃｌｓａｔ．溶液とブラインを混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝１/０〜８/２）で精製して表題化合物（３．２７９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、純度９７％bｙＵＶa/a、回収率:８８％）を桃色フォームとして得た。
MS (m/z) 370 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製１６
３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
工程１: ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、ＮａＨ（６２０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１．５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。２０分間ｒｔで撹拌した後、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．９５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、一晩ｒｔで撹拌したままにした。ＵＰＬＣにより生成物および出発材料の存在が示された。ＮＨ４Ｃｌｓａｔ溶液を混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、５．４７ｇの粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅＳｐ１Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＮＡＰ３４０、Ｃｙ＝１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝８/２）で精製し、１．４８ｇ（４８％）のトシル化アルデヒドを得た。
MS (m/z) 300 (M+H+)。
工程２: 乾燥ＣＨ３ＣＮ（１６ｍｌ）中、１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１．４６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間４０℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５％）の溶液で洗浄し、有機溶媒を真空下で除去し２．８ｇの粗製材料を得、これをＢｉｏｔａｇｅＳｐ４ｓｙｓｔｅｍ（ＳＮＡＰ１００、Ｃｙ＝１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝８/２）で精製して１．２６（６９％）の表題化合物を得た。
MS (m/z) 370 (M+H+)。
調製１７
（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）アクリルアルデヒド
工程１:ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸（２．８８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、EDC（３．４９ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１２ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、エタノール（１０．１２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮してＤＣＭ中に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、その後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮させて３．０６ｇの粗製材料を得た。サンプルをさらなる精製なく次の反応に使用した。
1H NMR (DMSO-d6) d ppm: 7.60-7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (td, J=8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, 1H), 6.71 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)
工程２:ＤＣＭ（２ｍＬＤＣＭ／ｍｍｏｌエステル）中、３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３．０６ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＤＣＭ中、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）の滴状添加により緩やかに処置した。得られた混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨで急冷し、時間をかけて外気温にまで温めた。反応物を一晩撹拌させることで、ＮａＯＨが、残留ＤＩＢＡＬを分散した。有機層を水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して８１ｇの粗製材料を得た。 残渣をさらなる精製なく、次の反応にそのまま使用した。
1H NMR (DMSO-d6) d: 7.36 (td, J=7.8, 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 6.53-6.61 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H)
工程３:ＤＣＭ（２４ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（１．８１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、８グラムのＣｅｌｉｔｅ、続けてＰＣＣ（３．８５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了した後、混合物を濾過し濃縮した。褐色油状物を１０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン６０％まで順相精製で精製した。純粋画分を回収し、濃縮して１．１２ｇの表題化合物（６３％）を得た。ＮＭＲは、構造について一貫していた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 7.67 (dt, J=10.23, 1.96 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.51 (td, J=7.89, 5.94 Hz, 1 H) 7.23 - 7.40 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=16.04, 7.71 Hz, 1 H)
調製１８
５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン（６．８４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を還流に加熱した。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中、桂皮アルデヒド（cinnamaldehyde）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加し、混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗製材料をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（９．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。生成物をさらなる精製なく次の反応に持ち越した。
MS (m/z) 147 (M+H+)。
調製１９
５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール

ヒドラジン（６．８４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を還流に加熱した。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中、桂皮アルデヒド（cinnamaldehyde）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加し、混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗製材料をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（９．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。生成物をさらなる精製なく次の反応に持ち越した。
MS (m/z) 147 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
調製２０
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリジン
ヒドラジン一価水和物（水中６５％ｗ／ｗ、２．４６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中、３−（５−フルオロピリジン−３−イル）プロプ−２−エナール（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を一晩８０℃で加熱し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ＝１００％〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９７／３）を溶出剤として）で精製して３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリジン（０．８００ｇ、回収率７３．２％）を橙色油状物として得た。
MS (m/z) 156 (M+H+)。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて、反応温度８０〜９５℃で、合成した。幾つかの場合において、ｔｅｒｔ−ブタノールをエタノールで置き換えた。幾つかの場合において、粗製反応混合物をＤＣＭ等の有機溶媒と水で分け；有機相を乾燥させて濃縮し、単離した粗生成物をさらなる精製なく、次の工程で使用した。
調製２１
３−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（２．６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ(１０ｍＬ）中に溶解した（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エン−２−オン（１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、反応混合物を１８時間撹拌し、この間反応混合物をr.tに温めた。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分け、aq.相を分離し、さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機画分を真空濃縮し、黄色油状物、１．１５３ｇを得た。
MS (m/z) 147 (M+H+) 161.1。
標題の実施例化合物の調製に使用した以下の中間体は、上記の方法と類似の方法を用いて合成した。
実施例１
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
乾燥ＤＣＥ（１ｍｌ）中、塩化オキサリルの溶液に、０℃で一滴のＤＭＦを添加した。混合物を、１０分間撹拌し、乾燥ＤＣＥ（２ｍｌ）中、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで乾燥ＤＣＥ（２ｍｌ）中、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリジン（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴状添加した。混合物を放置してｒｔに到達させ、３０分間この温度で撹拌した。溶液を濃縮して逆相精製にかけ（２×）、表題化合物（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、純度:ＵＶにより９９％a/a、回収率:１１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.28 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=1.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J=19.0, 12.1, 1.5 Hz, 1H), 3.29-3.39 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.84 (ddd, J=18.9, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.69-1.88 (m, 2H), 1.31-1.52 (m, 2H). MS (m/z) 369 (M+H+).
以下の中間体を類似の方法で合成した。
以下の化合物を類似の方法で合成した。化合物は、ラセミ化合物として単離した。選択した実施例に対して、構造により示されるような単独活性光学異性体を分離するために、キラルＨＰＬＣ分離を行った。実施例１３に記載されるように、光学異性体としての（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンの指定に基づき、各場合において活性光学異性体の絶対的配置には、（Ｓ）をあてがった。分取方法（ＰｒｅｐＭｅｔｈｏｄ）:ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム３０ｍｍ×２５ｃｍ;３０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、流速 ＝３０ｍＬ／分、波長２１５ｎｍ。
実施例１３
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン
工程１:ヒドラジン（６．８４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を還流に加熱した。ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中、桂皮アルデヒド（cinnamaldehyde）［１０ｇ、７６ｍｍｏｌ］の溶液を滴状添加し、混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗製材料をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（９．４ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。生成物をさらなる精製なく次の反応に持ち越した。
MS (m/z) 147 (M+H+)。
工程２:ＤＣＭ（３ｍＬ）中、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７６ｍＬ、２．１５５ｍｍｏｌ）、続けて塩化ピバロイル（０．１５３ｍＬ、１．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、非常に発熱性であった。１５分後、ＬＣ／ＭＳをとり、完了していることが示された。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り出し、分取ＨＰＬＣで精製して純粋ラセミ化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.55 (ddd, J=18.7, 4.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.37 (ddd, J=18.8, 11.9, 1.6 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=11.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 7.18 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H). MS (m/z) 231 (M+H+)。
光学異性体を、逆相ＨＰＬＣ（ＩＣカラムＥｔＯＨ：ヘプタン＝１０：９０）でのキラルクロマトグラフィーで分離し、７５ｍｇ（３０％）の（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンを得た。（Ｒ）および（Ｓ）光学異性体の絶対的配置は、最初から（ab initio）ＶＣＤ分析により決定した。
MS (m/z) 231 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) d ppm: 7.28-7.36 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 5.32 (dd, J=11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J=18.9, 11.9, 1.5 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J=18.8, 4.5, 1.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。
以下の化合物を、アミン塩基としてＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを用いながら、工程１にて溶媒としてｔ−ＢｕＯＨまたはＥｔＯＨを用い、かつ、工程２にて溶媒（sovent）としてＤＣＭまたはＤＭＳＯを用いて、類似の方法で合成した。化合物をラセミ化合物として単離した。選択した実施例に対して、構造により示されるような単独活性光学異性体を分離するために、上記の実施例のようなキラルＨＰＬＣ分離を行った。以前に記載したように、光学異性体としての（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンの指定に基づき、各場合において活性光学異性体の絶対的配置には、（Ｓ）をあてがった。ポリマーが結合したＤＩＰＥＡを実施例６８にて使用した（表を参照のこと）。
実施例９０
１−（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
工程１: エチル（２Ｅ）−３−｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝プロプ−２−エノエート（３．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの乾燥トルエン中に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、１Ｍトルエン中、ＤＩＢＡＬ溶液（２３．４ｍｌ、２３．３５ｍｍｏｌ）を４０分間滴状添加し、反応物を１時間この温度で撹拌した。反応物を−３０／２０℃に温め、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）と飽和水性ナトリウムカリウム酒石酸塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩）（５０ｍｌ）で急冷し、その後、その後３０分間激しく撹拌した。水分（The aqueous）をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して２．６ｇ（９５％）の所望アルコールを得た。
MS (m/z) 310 (M-OH)+。
工程２:２５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中、（２Ｅ）−３−｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝プロプ−２−エン−１−オール（２．６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１３．８ｇ、１５８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間ｒｔで撹拌したまま放置した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、２．３６ｇ（９１％）の所望アルデヒドを得た。
MS (m/z) 326 (M+H+)。
工程３：ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中、（２Ｅ）−３−｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝プロプ−２−エナール（２．３６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（水中６５％、２．７ｍＬ、３６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間８０℃で撹拌した。溶媒 を真空除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５％溶液）で洗浄した。有機層を、蒸発させ、ＢｉｏｔａｇｅＳｐ１Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＮＡＰ３４０、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜１／１）で精製して１．８９ｇ（７７％）の所望生成物を得た。
MS (m/z) 340 (M+H+)。
工程４：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中、６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール（０．６７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４５４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ)を添加し、続けて、塩化２，２−ジメチルプロパノイル（０．２５１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応物をｒｔで４時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、ａｑ．飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄して濃縮した。粗製材料を、ＢｉｏｔａｇｅＳｐ１Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＮＡＰ５０、Ｃｙ＝１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製し、５４０ｍｇ（６９％）の所望化合物を得た。
MS (m/z) 424 (M+H+)。
工程５:乾燥ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２，２−ジメチル−１−（５−｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（０．３０３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（０．８０３ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩６０℃で撹拌した。冷却後、氷水と１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して３０９ｍｇの１−（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得、これを分取ＬＣ／ＭＳにかけて表題化合物を５８．４ｍｇ（３０％）得た。
MS (m/z) 270 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.20 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.75 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 6.31 - 6.41 (m, 1 H) 5.39 (dd, J=11.87, 4.29 Hz, 1 H) 3.40 (ddd, J=18.82, 11.87, 1.64 Hz, 1 H) 2.60 (ddd, J=18.76, 4.36, 1.89 Hz, 1 H) 1.15 - 1.35 (m, 9 H)。
以下の化合物を類似の方法で合成した。実施例９２においてＬｉＯＨを ＫＯＨと置き換えた。
実施例９４
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
工程１: 窒素雰因気下、ｒｂｆ中、ヒドラジンを還流に加熱した。還流溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を滴状添加した。混合物を一晩加熱した。翌日、反応物を濃縮し、順相ＨＰＬＣで精製した。使用した条件は、１０分間２０％〜８０％の勾配で、ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨであった。純粋画分を濃縮して１．０８ｇ（４９％）の所望生成物を得た。
MS (m/z) 148 (M+H+)。
工程２:DMSO（２０ｍＬ）中、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−5−イル）ピリジン（０．３ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、続けて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．４６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１．１６３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は黄色に変化し、次いで、２５℃で一晩撹拌した。翌日のＬＣＭＳで生成物が示された。この反応混合物を直ちに分取ＨＰＬＣシステムに射出し、酸性条件下で精製した。純粋画分をわずかな熱と窒素流下で濃縮した。Ｂｏｃ基はこれら条件下で開裂され、次の反応に持ち越された。
MS (m/z) 259 (M+H+)。
工程３:ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ピペリジン−４−イル（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（５００ ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間１００℃で加熱した。ＬＣＭＳは生成物を示した。粗製材料を酸性条件下で精製し、ここで純粋画分を回収し、濃縮して７５ ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。
MS (m/z) 376 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δppm 1.52 - 1.69 (m, 2 H), 1.79 - 1.98 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 3.18 - 3.41 (m, 3 H), 3.55 (ddd, J=19.1, 12.1, 1.6 Hz, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 5.42 - 5.54 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 3 H), 7.24 - 7.44 (m, 4 H), 7.65 - 7.80 (m, 1 H), 7.91 - 8.05 (m, 1 H)。
実施例９５
（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
工程１: ２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｂｏｃ−Ｉｎｐ−ＯＨ（５．１８ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）、 ＨＡＴＵ（１０．９２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、次に５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をクロマトグラフィー［シリカ、ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ ３／１）＝１００／０〜３０/７０］で精製した。残渣を、ジエチルエーテル中で粉末化して４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、純度: ＞９５％ ＬＣＭＳにより 回収率:６１％）を白色粉末として得た。
LCMS (m/z) 302 (M+H+), 保持時間: 2.68分, 方法 1 20V。
工程２: ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＭＥ中、ＨＣｌ３Ｍ（６２．３ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで７２時間撹拌した。沈殿物を濾出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を４５℃にて高真空下で乾燥させて（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，塩酸塩（１３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、純度: ＬＣＭＳにより＞９５％、回収率:９５％）をクリーム粉末として得た。
LCMS (m/z) 258 (M+H+)遊離アミンに相当、 保持時間: 1.00分,方法1 20V。
工程３：２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中、シクロブタンカルボン酸（０．０９６ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、 ＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）次いで（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，塩酸塩（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ０．５Ｍおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカ、ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＝３／１）＝１００／０〜５０／５０で精製し、予想の純粋生成物をガム状物として得た。ジイソプロピルエーテル中への粉末化で（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（９５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、純度:ＬＣＭＳにより＞９５％、回収率:４１％収率)を白色粉末として得た。
LCMS (m/z) 340 (M+H+), 保持時間: 2.26 min, method 1 20V. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) d ppm 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 11.9, 4.8 Hz, 1H), 4.2 (br s, 1H), 3.44 (ddd, J= 18.8, 12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.33 (tt, J=11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.91 (br s, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 5H), 1.65 (m, 2H)。
以下の中間体を類似の方法で合成した。
この中間体の合成に、第二工程が適用された。
以下の化合物を類似の方法で合成した。ＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦを２−ＭｅＴＨＦと置き換えてもよい。Ｔ３ＰをＨＡＴＵと置き換えてもよい。
実施例１５９
（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
ｒｔにて窒素下で撹拌した、２−ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−4−イル）メタノン, 塩酸塩（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、 純ＤＩＰＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０４２ｍｍｏｌ）、続けて純塩化シクロプロパンカルボニル（０．０９３ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間ｒｔで撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて無色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ, ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ＝０／１００〜１００／０）で精製して、予想の純粋生成物を油状物として得た。それをジイソプロピルエーテル中に沈殿させて表題化合物（１４２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、６４．１、純度:＞９５％ＬＣＭＳにより, 回収率:６４％）を白色固体として得た。
LCMS (m/z) 326 (M+H+), 保持時間: 2.09分、方法 1 5V。
以下の化合物を類似の方法で合成した。塩化アシルを、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノンについては塩化スルホニルと、かつ１−（４−メチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンについては無水アセチルと置き換えた。
実施例１７０
（（２Ｒ）−１−オキソ−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（７６３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９８３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＴＥＡ（１．０７３ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩rtで撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを使用）で反応を完了させた後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続けてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製材料を得た。粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムを介して精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収画分:１５〜２０％を減圧下で濃縮して所望生成物（（２Ｒ）−１−オキソ−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率３．４８％）を黄色ガム状物として得た。
MS (m/z) 352 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.45 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.17 - 7.40 (m, 9 H) 7.11 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 5.31 (dd, J=11.87, 4.80 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 4.81 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 3.50 (ddd, J=18.95, 12.00, 1.39 Hz, 1 H) 2.69 (ddd, J=18.95, 4.80, 1.52 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=7.33 Hz, 3 H)
実施例１７１
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
バイアル中で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（３１２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、続けて５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（７８０ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機層 ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。濃縮混合物をDMSO中に溶解し、分取HPLCで精製した。純粋画分を単離し、濃縮して表題化合物をＴＦＡ塩（６５ｍｇ、９．６％）として得た。この反応への鍵は、最後にＨＡＴＵを添加することである。
MS (m/z) 336 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39 - 1.60 (m, 2 H), 1.72 - 1.96 (m, 2 H), 2.68 (ddd, J=19.0, 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 2.99 - 3.14 (m, 2 H), 3.35 - 3.56 (m, 2 H), 4.56 - 4.68 (m, 2 H), 5.31 (dd, J=11.9, 4.6 Hz, 1 H), 6.67 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 4 H), 8.40 (d, J=4.8 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で合成した。幾つかの場合において、ＫＯＨの代わりにＬｉＯＨを用いてもよい。いくつかの化合物は、単一光学異性体を単離するために、逆相ＨＰＬＣによるキラル分離を経た。（５−（４−（ｄｉフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンの実施例において、ＨＡＴＵの代わりにＰｙＢＲＯＰを用いた。ＤＭＳＯの代わりにＤＣＭ、２−ＭｅＴＨＦまたはＤＭＦを用いてもよい。
実施例１８９
（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
窒素下でｒｔにて撹拌した、（４−フルオロピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン，塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．１９８ｍＬ、１．６０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純Ｅｔ３Ｎ（０．４４７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩９０℃で撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸発させて無色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ＝０／１００〜５０／５０）で精製して表題化合物（１９８ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、純度：ＬＣＭＳにより＞９５％，回収率：６６％）を白色固体として得た。
LCMS (m/z) 372 (M+H+), 保持時間：２．６７分、方法１ ５Ｖ。
以下の化合物を類似の方法で合成した。ＴＥＡをＤＩＰＥＡの代わりに用いた。
実施例１９１
Ｎ−エチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
窒素下でｒｔにて撹拌した、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン,塩酸塩（２００ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純エチルイソシアネート（０．１０８ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発して無色油状物を得た。この残渣をクロマトグラフィー［シリカ, （ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝ １:４）／ＣｙＨ＝０／１００〜１００／０］で精製して、表題化合物をフォームとして得、これをジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルに沈殿させ、白色固体（１８５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、純度:ＬＣＭＳにより＞９５％、回収率:８３％）として得た。
LCMS (m/z) 329 (M+H+), 保持時間: 1.92分,方法 1 5V。
実施例１９２
１−（３−ブロモ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
５−フェニルピラゾリジン−３−オン（４３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これにＤＩＰＥＡ（０．９３５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した、続けて塩化ピバロイル（０．３２９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。次いで、反応混合物を１８時間撹拌し、この間に反応混合物をＲＴに温めた。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分け、ａｑ．相を分離し、さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせた有機画分を真空濃縮し、橙色/褐色油状物を得た。これをＥｔＯＡｃ:シクロヘキサン（０−６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカ クロマトグラフィーで精製し、適切な画分を合わせ、真空濃縮し５−フェニル−１−ピバロイルピラゾリジン−３−オン（８４ｍｇ、１３％）、MS(m/z)247(M+H+)を得た。加えて、Ｎ−ピバロイルシナモヒドラジン（３２ｍｇ、５％）を副生成物として単離した。
リン酸オキシブロミド（５４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、５−フェニル−１−ピバロイルピラゾリジン−３−オン（７２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、１時間５０分、窒素雰因気下で還流（８５℃）にて加熱した。ＬＣＭＳは、生成物の最大ピークおよび出発材料の残りが無いことを示した。反応混合物をＲＴに冷まし、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とｓａｔ重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とに分けた。有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を質量分離自動分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。
MS (m/z) 310/312 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 5.52 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1 H) 3.61(dd, J=18.2, 11.9 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=18.2, 5.0 Hz, 1 H) 1.34 (s, 9 H)。
実施例１９３
１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
純ヒドラジン一価水和物（１７．０７ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を還流に加熱した。ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中、桂皮アルデヒド（cinnamaldehyde）（１９．０５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加し、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、真空蒸発させて黄色油状物として得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（OＡｃＯなどｙＨ：０−５０％）で精製し、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１１．６４５ｇ，８０ｍｍｏｌ，収率５６．６％）を黄色油状物として得た。
MS (m/z) 147 (M+H+)。
無水酢酸（３６．５ｍｌ、３８７ｍｍｏｌ）中、ピペリジン−４−カルボン酸（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間１３０℃で加熱した（反応混合物は均一となった）。３時間後、反応混合物を真空蒸発させて褐色油状物を得、これを一晩結晶化させた。固体をｉＰｒ２Ｏ中で粉末化し、濾過して１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（６．４２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率７９％）をクリーム固体として得た。
MS (m/z) 172 (M+H+)。
室温下で撹拌した、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７５７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（２．３８９ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、固形ＨＡＴＵ（３．９０ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。反応混合物に、０．５ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて濃橙色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー［（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝４：１）／ＣｙＨ＝０−１００％）では予想の純粋生成物を得ることができなかった。２回目のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝０−５％）の試みで、純粋１−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９２６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油状物として得た。
MS (m/z) 300 (M+H+)。
光学異性体を逆相 ＨＰＬＣ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、１ｍＬ／分;Ｃ７／ＥｔＯＨ ５０／５０）でのキラルクロマトグラフィーで分離し、１２５ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（Ｒｔ＝１０．１分）および１２５ｍｇ（２５％）の（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オン（Ｒｔ＝１６．３分を白色固体として得た。以前に記載のように、活性光学異性体として（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンの指定に基づき、活性光学異性体の絶対的配置を（Ｓ）と指定した。
MS (m/z) 300 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 -1.58 (m, 2 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.82 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 5.31 (dd, J=11.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.40 Hz, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H)。
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）を結合剤として使用し、かつＤＣＭまたはＤＭＦを溶媒として使用して、 以下の化合物を類似の方法で合成した。
実施例１９６
（Ｓ）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、１−メチルイミダゾール（３．８８ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（０．９５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られる混合物を１時間ｒｔで撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中、 ５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、内容物を１６時間ｒｔで撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水（anh.）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（２．５ｇ）を得た。
粗生成物をＤＣＭ中、０．５−１％ＭｅＯＨを使用してシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムで精製し、１．１ｇの所望化合物を得、これをさらに分取（Prep.）ＨＰＬＣで精製して１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。MS(m/z)318(M+H+)。ラセミ化合物（７１４ｍｇ）を、逆相HPLC（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍカラム、２５４ｎｍにて０．１％イソプロピルアミンで６０：４０＝ＥｔＯＨ：ヘプタン、１ｍＬ／分）でのキラルクロマトグラフィーにより２つの光学異性体に分離して、３１６ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび３０９ｍｇ（４３％）の（Ｒ）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色固体として得た。以前に記載のように、活性光学異性体として（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オンの指定に基づき、活性光学異性体の絶対的配置絶対的配置を（Ｓ）と指定した。
MS (m/z) 318 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 1.98 (s, 3H), 2.54 - 2.84 (m, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 1 H), 3.20 - 3.38 (m, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.82 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.24 - 4.48 (m, 1 H), 5.33 (dd, J=11.9, 4.8 Hz, 1 H), 6.82 - 7.02 (m, 2 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.37 (td, J=8.0, 6.1 Hz, 1 H)。
以下の化合物を類似の方法で合成した。
実施例２０３
（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
工程１:１０℃で機械式撹拌機で撹拌した、Ｈ２Ｏ（１．６Ｌ）中、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．４０７ｍｏｌ）の懸濁液に、純アセトアルデヒド（８７ｍＬ、１．５４８ｍｏｌ）を添加した。１Ｍ溶液ＮａＯＨ（１５４８ｍＬ、１．５４８ｍｏｌ）を５０分間滴状添加した。反応混合物を２４時間ｒｔで撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色油状物を得、これは固化した。ｉＰｒ２Ｏ中での粉末化で３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（５８ｇ、３４５ｍｍｏｌ、純度:９５％、回収率:２４．５％）を黄色粉末として得た。
LCMS (m/z) 169 (M+H+), 保持時間: 2.31分,方法1 20 V. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (tt, J=9.3 and 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=15.9 and 7.6 Hz, 1H)。
工程２：０℃で撹拌した、ＥｔＯＨ（２．２Ｌ）中、ヒドラジン一価水和物（１１８ｍＬ、２４２７ｍｍｏｌ）の溶液に純酢酸（１５０ｍＬ、２．６２９ｍｏｌ）を添加した。添加後、固形３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（３４０ｇ、２．０２２ｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を２１時間１００℃で撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３６５ｇ、２．００４ｍｏｌ、純度:５１％、回収率:９９％）を橙色 油状物として得た。この油状物をさらなる精製なく次の反応で使用した。
LCMS (m/z) 183 (M+H+), 保持時間: 1.93分、方法1 20 V。
工程３Ａ：４−（１Ｈ−イミダゾール−１カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５１２ｇ、２２３３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２Ｌ）中に溶解させた。１，１′−カルボニルジイミダゾール（３８０ｇ、２３４５ｍｍｏｌ）を、分割して添加し、反応混合物を２時間ｒｔで撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）およびＤＣＭを添加した。分離後、有機相を水（２×８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ｉＰｒ２Ｏ中に粉末化し；固体を濾過し、ｉＰｒ２Ｏ（２×８００ｍＬ）で洗浄して、４−（１Ｈ−イミダゾール−１カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２１ｇ、２２２３ｍｍｏｌ、純度:＞９５％、回収率:１００％）を白色粉末として得た。
ＬＣカラムでの、イミダゾリルアミドの加水分解からの酸に相当するLCMS (m/z) 228 (M-H-), 保持時間: 2.07分,方法1 20 V。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (d, J=11.9 and 2.0 Hz, 2H), 3.46 (tt, J=11.2および 3.4 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H), 1.87 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程３Ｂ：ｒｔで撹拌した、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３６５ｇ、２．００４ｍｏｌ）の溶液に、固形４−（１Ｈ−イミダゾール−１カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６０ｇ、２．００４ｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を１時間ｒｔで撹拌し、４時間８０℃で加熱した。反応混合物を真空蒸発させた。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を添加し、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５８ｇ、２．１８１ｍｏｌ、純度:８２％、回収率：１０９％）を橙色油状物として得た。この油状物をさらなる精製なく、次の反応で使用した。
LCMS (m/z) 394 (M+H+), 保持時間: 2.75分,方法1 20 V。
工程４：ｒｔで撹拌した、ＤＣＭ（１．５Ｌ）中、４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５８ｇ、２．１８１ｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＭＥ（１．４５４Ｌ、４．３６２ｍｏｌ）中、ＨＣｌの３Ｍ溶液を分割して添加した。反応混合物を、３０時間ｒｔで撹拌した。固体を濾過し、ｉＰｒ２Ｏ（２×１Ｌ）で、続けてＥｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄して（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，塩酸塩を黄色粉末（４６０ｇ、１．３９５ｍｏｌ、純度：６８％，回収率：６４．０％）として得た。この粉末をさらなる精製なく次の反応に使用した。
LCMS (m/z) 294 (M+H+), 保持時間: 1.19 分, Method 1 20 V. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 7.14 (tt, J=9.3および2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=12.0および4.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=19.1 および 12.0, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=19.1 および5.0および1.4 Hz, 1H), 1.85 (m, 5H)。
工程５：Ｈ２Ｏ（１Ｌ）中、（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，塩酸塩（４６０ｇ、１．３９５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（２．０９２Ｌ、２．０９２ｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間ｒｔで撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×８５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、遊離塩基を淡褐色油状物（４００ｇ）として得た。遊離塩基を、ｒｔでＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を２つの等量のバッチに分けた。固形（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン（３９．５ｇ，各バッチにつき１７０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁物を３０分間８０℃で加熱した。次いで、得られた溶液を真空蒸発させて濃褐色油状固体を得た。最少量のＥｔＯＨを両バッチに添加して固体を懸濁し、次いで還流で加熱し、ＥｔＯＨ（合計して各バッチにつき３．５５Ｌ）を、固体が完全に可溶化するまで添加した。得られた混合物を合わせ（合計７．９Ｌ）、ｒｔに冷ました。得られた固形を濾過し、冷エタノール（３００ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で洗浄して（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン、１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（１８２ｇ、３４６ｍｍｏｌ、純度:＞95％、回収率:２４．８％）を白色粉末として得た。
LCMS (m/z) 294.2 (M+H+), 保持時間: 1.21分,方法 1 20 V. キラル HPLC法 1: 2.60 and 3.32 min, ee=98.5 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.62 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=11.8 および5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=18.9 および 12.1 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.90 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J=19.0, 4.7 および 1.1 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.24 (dt, J=18.0および 3.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.94 (t, J=4.4 Hz, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.29 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
工程６：０℃で、ＤＣＭ（１．３Ｌ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン、１Ｒ−（-）−カンファー−１０−スルホン酸塩（１８２ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１２１ｍＬ、８６６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。純Ａｃ２Ｏ（３２．７ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）を滴状添加し、混合物を２５分間ｒｔで撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８調節した。有機層を０．５ＭＨＣｌ溶液（２×１．２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。この溶液を木炭（２５ｇ）で処理した。溶液を２５分間還流で加熱し、セリットで濾過し、真空濃縮した。残渣を、１時間温Ｅｔ２Ｏ（１．２Ｌ）中に粉末化し；得られた混合物をｒｔに冷まし、濾過して（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１１１ｇ、３３１ｍｍｏｌ、純度:１００％、回収率:９６％）を白色粉末として得た。この生成物を６時間高真空下で乾燥させた。
LCMS (m/z) 336.1 (M+H+), 保持時間: 2.00 分, 方法 1 20 V. キラル HPLC法 1: 6.04および3.32分, ee=99.9 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.24 (s, 1H), 7.12 (tt, J=9.3および1.9 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.34 (dd, J ==12.0および 4.9 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=19.0, 12.1および 1.0 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.74 (ddd, J=19.1, 5.0および1.5 Hz, 1H), 2.62 (qd, J=12.8および2.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.71 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)。
温ジエチルエステル中の粉末化、続けて室温への冷却、濾過で調製した、（Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンのサンプルから、以下のようにして、ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉｆｌｅｘＩＩ ＤｅｓｋｔｏｐＸ 線回折装置を使用して、図５のＰＸＲＤ図形が得られた。材料は、ゼロバックグラウンドスライドサンプルホルダーに載せられ、以下のパラメータに従い、走査した：
開始角＝２ 停止角＝４０
ステップ幅＝０．０２
カウント時間＝１．０
ｋＶ＝３０ｍＡ＝１５
走査軸＝２シータ／シータ
実施例２０４
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
０℃にて窒素下で撹拌した、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−アセチルピペリジン−４−カルボニル塩化物（１．０５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１分間分割して、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、続けて５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１６時間ｒｔで撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。ＴＬＣ移動相：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ値：０．２。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、分離した有機層をｓａｔ．重炭酸溶液（２５ｍｌ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）で精製した。回収した画分を減圧下で濃縮して表題化合物（２９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
LC法 4 保持時間 8.81 分。MS (m/z) 334/336 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.43 (m, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.33 (br.s, 1H), 3.72-3.88 (m, 1 H), 3.40-3.56 (m, 1 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.01 - 3.16 (m, 1 H), 2.52 - 2.74 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.80 (br. d., J=11.6 Hz, 1 H), 1.69 (br. t., J=11.2 Hz, 1 H), 1.21 - 1.55 (m, 2 H)。
塩基として、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのいずれかを使用して、以下の化合物を類似の方法で合成した。
実施例２０７
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ ｇ， ４１ ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を３時間ｒｔで撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、無水（ａｎｈ．）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、収率７％）を黄色半固体として得た。
MS (m/z) 380 (M+Na+)。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間ｒｔで撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１イオン交換樹脂をＰＨ〜８まで添加し、樹脂を濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（１．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
MS (m/z) 258 (M+H+)。
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン-4−イル）メタノン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（０．７６５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、次いでｒｔに冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を無水（anh.）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲルに事前吸収させ、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムを使用し、Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ（６０／４０）で溶出して、順相クロマトグラフィーで精製した。回収した画分を減圧下で濃縮して表題化合物（１３０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率９％）を橙色ガム状物として得た。
MS (m/z) 341 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm, 7.27-7.38 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 3H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 1H), 1.90 (br. d., J=11.4 Hz, 1H), 1.78 (br. d., J=11. 4Hz, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H)
また、以下を実施例９０の方法で調製した。
また、以下を実施例１７１の方法で調製した。
医薬組成物
実施例Ａ−実施例８の化合物を２０％（ｗ／ｗ）とペトロラタム８０％（ｗ／ｗ）を合わせることによって軟膏を調製した。混合物を、一様な濃度が得られるまでロールミルに通した。
実施例Ｂ−エアロゾル噴霧器：以下の成分から溶液を調製した：［成分（量（ｗ／ｗ））］：化合物８（１．００）、プロピレングリコール（５．００）、ポリソルベート（golysorbate）８０（１．００）、エタノール（７８．００）、精製水（１５．００）。溶液をバルブ機能が付いた従来的なエアロゾル容器に入れ、容器に窒素を１００ｐｓｉｇまで充填した。
実施例Ｃ−錠剤を、従来的方法を用いて調製し、次のように剤型化した：［成分（１錠あたりの量）］：化合物（５ｍｇ）、微結晶性セルロース（１００ｍｇ）、ラクトース（１００ｍｇ）、グリコール酸ナトリウムデンプン（３０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）。
実施例Ｄ−カプセル錠を、従来的方法を用いて調製し、次のように剤型化した：［成分（１錠あたりの量）］：化合物（１５ｍｇ）、乾燥デンプン（１７８ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）。
生物アッセイ：
生物ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
本発明の化合物の活性を評価するために、蛍光両極性系結合分析を使用し、その詳細は、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０５９００４第、現国際公開第ＷＯ２０１４／１２５４４４号に開示されている。
ｐＩＣ５０を平均化し最低２つの実験に対する平均値を決定した。
上記方法を用いて決定されるように、実施例１〜２０９の化合物は、約５．０〜９．０のｐＩＣ５０を示した。
例えば、実施例１、２、４−６、９、１１、１３、１４、１５、１８、２０−２２、２５、２７−５０、５３−６３、６５−６９、７１−７７、８０、８１、９０−９４、１７０−１７３、１７５、１７６、１７８−１８１および２０８の化合物は、約６．０〜９．０のｐＩＣ５０を示した。
実施例２、３、５−７、９、１０、１３−１６、１８、１９、２１、２２、２６、２９、３２、３３、３６−３８、４０、４３、４４、５３、５４、５６、５８、６２、６５−６８、７０、７５、７６、７９、８０、８３、８５、８７、９３、９５、１０２、１０５、１０９、１１２−１１４、１１６、１２２−１２５、１３０、１３１、１３３、１３６−１４０、１４３、１４５−１４９、１５１−１５９、１６４、１６８、１６９、１７１、１７２、１７５−１８０、１８３−１８５、１８７−１９０、１９３、１９６−１９９、２０３、２０５および２０７の化合物は、約７．０〜９．０のｐＩＣ５０を示した。さらに、実施例３、７、６８および１８９の化合物は、約８．０〜９．０のｐＩＣ５０を示した。
例えば、実施例２、１３、１５、３２、４０、４２、４４、４８、５０、５６、６２、６６、６８、９１、９３および１７２の化合物は、それぞれ約７．４、７．７、７．１、７．５、７．３、６．７、７．８、６．４、６．２、７．２、７．１、７．５、８．１、６．６、７．０および７．８の平均ｐＩＣ５０で、上記方法でＲＩＰ１キナーゼを阻害した。さらに、実施例１１、１２、１７、５５、７０、８１、２０３および２０９は、それぞれ約７．５、６．３、６．９、６．６、６．４、６．５、７．５および５．６の平均ｐＩＣ５０で、上記方法でＲＩＰ１キナーゼを阻害した。
生物ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の効果は、ＴＮＦに加えてカスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤを使用して、ＴＮＦ駆動全身性炎症反応症候群モデル（Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-９１８）を使用して、マウスでｉｎ ｖｉｖｏにて試験することができる。このモデルは、３時間までに終了する（体温喪失によるＩＡＣＵＣ指針のもと）。ＴＮＦ（またはＴＮＦ／ｚＶＡＤ）による兆候には、体温喪失、周囲の肝臓中の多数のサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１ｂ、ＭＩＰ１μおよびＭＩＰ２を含む）および腸内炎症の産生ならびに血清中の細胞（ＬＤＨおよびＣＫ）および肝損傷（ＡＳＴおよびＡＬＴ）のマーカーの増加が含まれる。これらＴＮＦ／ｚＶＡＤによる兆候の阻害は、選択した化合物でのＩＰ事前投与により示すことができる。例えば、マウス（１グループあたり８個体のマウス）を、マウスＴＮＦ（３０μｇ／マウス）およびｚＶＡＤ（０．４ｍｇ／マウス）の同時ｉ．ｖ．投与の１５分前にビヒクルまたは化合物でＩＰ事前投与した。マウスにおける体温喪失を直腸プローブで測定した。我々のＩＡＣＵＣプロトコルに従い、対照グループだ７度喪失した際に研究を終了させた。全てのデータは、標準±標準誤差として示した。実施例１３、１９３および２０１３の化合物について、経時的かつ２．５、３および２．５時間の時点で示された代表的データは、それぞれ図１Ａ〜３Ｂに示されている。このモデルで試験した、実施例１３，４８，６６，１５５，１５８，１９３および２０３の化合物のデータは、表１に示されている。
モデルは、長期のモダリティで（単独ｉ．ｖ．ＴＮＦを用いて）続けることができ、研究を最大８時間までに終わらせる結果となった（体温喪失によるＩＡＣＵＣ指針のもと）。モデルのＴＮＦ（単独）版については、マウス（１グループあたりマウス８個体）に、マウスＴＮＦ（３０μｇ／マウス）のｉ．ｖ．投与の１５分前にビヒクルまたは試験化合物を１００ｍｇ／ｋｇ経口事前投与した。全てのデータは、標準±標準誤差として示した。このモデルにおいて試験した化合物のデータは、表２に示されている。実施例２０３の化合物について、経時的かつ７．５時間の時点で示された代表的データは、それぞれ図４Ａおよび４Ｂに示されている。
生物ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の効果は、ネクロプトーシスアッセイにおける、ヒト単球性白血病Ｕ９３７またはマウスＬ９２９線維肉腫細胞を使用して、マウスでｉｎ ｖｉｖｏにて試験することができる。He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111および国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０５９００４号、現国際公開第ＷＯ２０１４／１２５４４４号において記載された方法を使用して決定されるように、実施例１−２０９の化合物は、約５．０〜９．０のｐＩＣ５０を示した。
例えば、実施例２、３、６、７、９、１０、１３−１６、１８、１９、２２、４０、４３、４４、５３、５４、５６、５８、６２、６５−６８、７６、７９、８０、８７、１０５、１０８、１１２、１１４、１２２、１２４、１２５、１３０、１３１、１３９、１４０、１４６−１４８、１５１、１５３−１５５、１５８、１６４、１７１、１７２、１７５−１７７、１７９、１８０、１８４、１８５、１８７−１９０の化合物は、上記方法において、約７．０〜９．０の平均ｐＩＣ５０で、Ｕ９３７細胞で壊死を阻害した。
例えば、実施例３、７、１３、１５、４０、４４、５０、５３、５６、６０、６５、６６、６８、７６、７９、９３および１９０の化合物は、上記方法において、約７．０〜９．０の平均ｐＩＣ５０で、Ｕ９３７細胞で壊死を阻害した。
例えば、実施例２、１３、１５、３２、４０、４２、４４、４８、５０、５６、６２、６６、６８、９１、９３および１７２の化合物は、上記方法において、それぞれ約７．８、８．３、７．２、６．８、７．５、６．６、７．８、６．４、６．８、７．５、７．２、８．０、８．６、７．０、７．０および８．０の平均ｐＩＣ５０で、Ｕ９３７細胞で壊死を阻害した。
さらに、実施例１６、１７、２３、６４、８１、１７４および２０９の化合物は、上記方法において、それぞれ約７．９、６．２、６．３、６．５、６．２、６．３および ５．７の平均ｐＩＣ５０で、Ｕ９３７細胞で壊死を阻害した。
例えば、実施例２、１３、１５、４０、４４、４８、５０、５６、６６、６８、９１、９３および１７２の化合物は、上記方法において、それぞれ約６．７、８．３、７．７、７．８、７．４、６．７、７．７、７．３、１１．８、８．３、６．６、７．１および６．２の平均ｐＩＣ５０で、Ｌ９２９細胞で壊死を阻害した。生存能力を、Cell Titer-Gloキットを使用してＡＴＰの細胞レベルを定量化することによって測定した。全てのデータは、標準±標準誤差として示した。
参考文献： WO2010075561A; EP295695 (US4,839,376; US4,990,529); EP322691 (US4,895,947); WO2009086303 (US20090163545); Postovskii, I. Y.; Vereshchagina, N. N., Doklady Akademii Nauk SSSR, 110, 802-804 (1956); Liu, X.-H., Hecheng Huaxue, 15 (2), 212-215 (2007); Santos, J. M.; Lopez, Y.; Aparicio, D.; Palacios, F., J. Org. Chem.,73(2), 550-557 (2008); Liu, X.-H.; Zhu, J.; Pan, C. -X.; Song, B.-A., Yingyong Huaxue, 24 (10), 1162-1166 (2007)。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）による化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＨ２−あるいは置換または非置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル-（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、あるいはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
    ここで、該置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-，シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ-、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい ５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
    ここで、該置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または 置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
    前記置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基で置換され、
    ここで、該フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基であり、
    ここで、該置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；
    Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである］
    またはその塩、ただし、該化合物はシクロヘキシル（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンではない。
  2. Ｒ１が、置換または非置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
    ここで、該置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
    ここで、該置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
    該置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され；
    Ｒ２が、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基であり、
    ここで、該置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
    Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、置換または非置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
    ここで、該置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−または５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシル、（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
    ここで、該置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
    該置換（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールで置換され；
    Ｒ２が、置換または非置換フェニル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキルであり、 ここで、該置換５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；かつ
    Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 式（ＩＩ）：
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１が、置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい、置換または非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、置換ピペリジニル基であり、
    ここで、該置換ピペリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ-、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、
    ここで、該置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ１が、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい置換ピペリジニル基であり、
    ここで、該置換ピペリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣＯ-、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールＣＯ−および置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−から選択される置換基で置換され、
    ここで、該置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＣＯ−、置換されていてもよいフェニル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール−ＣＯ−または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール−ＣＯ−は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル-ＣＯ-、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ１が、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＦ３ＣＯ−または１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル−ＣＯ−で置換された置換ピペリジン−４−イル基である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ１が、置換ピペリジニル基であり、
    ここで、該置換ピペリジニル基は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリールでさらに置換され、
    ここで、該置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロアリールまたは９員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯ−から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ２が、置換または非置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員酸素含有ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基であり、
    ここで、該置換フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、９〜１０員炭素環式アリールまたは９〜１０員複素環式アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ２が、非置換フェニルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ２が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ２が、１つまたは２つの窒素原子を含有している、置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、
    ここで、該ヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ３がＨである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  16. 前記塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  17. （Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. （Ｓ）−１−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンである化合物。
  19. 以下の図と一致するＰＸＲＤ図形をもたらす、請求項１８に記載の化合物の結晶。
  20. 請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  21. 少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を緩和するための医薬組成物。
  23. 請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を緩和するための医薬組成物。
  24. 前記疾患または障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 前記疾患または障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項２３に記載の医薬組成物。
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