JP2020037588A5

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Publication number: JP2020037588A5
Application number: JP2019208032A
Authority: JP
Filing date: 2019-11-18
Publication date: 2021-03-11

Description

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を過飽和させるステップは、例えば、ヘプタン、ヘキサン、エタノールなどの貧溶媒、もしくは有機溶媒と混和性のある別の極性もしくは非極性液体をゆっくりと添加するステップ、溶液を冷却させるステップ（溶液に種晶を添加して、または添加せずに）、溶液の体積を減少させるステップ、またはこれらの任意の組合せを含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を過飽和させるステップは、貧溶媒を添加するステップ、溶液を周辺温度またはそれ未満へと冷却するステップ、および例えば、溶液から溶媒を蒸発させることにより溶液の体積を減少させるステップを含む。特定の実施形態では、溶液を冷却させるステップは、受動的（例えば、溶液を周辺温度で静置させる）または能動的（例えば、氷浴または冷凍庫内で溶液を冷却する）であってよい。

磁気撹拌棒、半球状加熱マントルおよび内部温度プローブを備えた１５０ｍＬ３つ口丸底フラスコ内で、イソプロパノール：トルエン：水（３６．８ｍＬ：２４．６ｍＬ：３．２ｍＬ、３２体積）の混合物中にＣＢ−８３９遊離塩基、形態Ｂ（２．０２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を懸濁させた。薄黄色のスラリーを内部温度７０℃まで９０分間かけて加熱した。加熱マントルを除去して、黄色の溶液を周辺温度に冷却させた。反応物スラリーを１８時間撹拌し、次いで、吸引濾過で収集した。７０℃オーブン内でフィルターケーキを一定の重量まで真空下で乾燥させることによって、結晶性２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（ＣＢ−８３９）、遊離塩基、形態Ａを得た；１．６０ｇ（７９％）の収量。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.20-8.17 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 7.77-7.75 (t, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.89 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）

の構造を有する化合物の結晶塩。
（項２）
前記塩が、塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩または臭化水素酸塩である、上記項１に記載の結晶塩。
（項３）
前記塩が、塩酸塩である、上記項２に記載の結晶塩。
（項４）
２θ値１６．７０；１７．２６；２１．０９；２２．６９を有する、上記項３に記載の結晶塩。
（項５）
２θ値１６．７０；１７．２６；１８．１８；２１．０９；２２．６９；２３．４６；２５．２２；２５．４９；２６．７２を有する、上記項４に記載の結晶塩。
（項６）
２θ値９．５３；１１．６３；１６．７０；１７．２６；１８．１８；１９．１０；１９．８０；２１．０９；２２．１６；２２．６９；２３．４６；２４．６３；２５．２２；２５．４９；２５．９１；２６．７２；２８．４５；２９．３８；３１．３９；３１．８２；３４．９１を有する、上記項５に記載の結晶塩。
（項７）
２θ値８．６２；９．５３；１１．６３；１５．８９；１６．７０；１７．２６；１８．１８；１９．１０；１９．８０；２１．０９；２２．１６；２２．６９；２３．４６；２４．６３；２５．２２；２５．４９；２５．９１；２６．７２；２８．４５；２９．３８；３１．３９；３１．８２；３２．７６；３３．６１；３３．７４；３４．２７；３４．９１；３５．５３；３９．３６；３９．７３を有する、上記項６に記載の結晶塩。
（項８）
図１に実質的に示されているＸＲＤパターンを有する、上記項７に記載の結晶塩。
（項９）
２θ値８．３４；１８．８３；２１．１０を有する、上記項３に記載の結晶塩。
（項１０）
２θ値６．２６；８．３４；１５．８２；１８．８３；２１．１０；２３．４２；２４．１０；２４．４５；２５．２５；２５．７４を有する、上記項９に記載の結晶塩。
（項１１）
２θ値６．２６；８．３４；１１．０２；１２．５８；１４．８０；１５．６１；１５．８２；１７．５８；１８．２０；１８．８３；１９．８１；２０．００；２１．１０；２２．５８；２３．４２；２４．１０；２４．４５；２５．２５；２５．７４；２６．３６；２７．８３；２８．７０；２９．８４；３０．４６；３１．８１；３２．３８を有する、上記項１０に記載の結晶塩。
（項１２）
２θ値３．１０；６．２６；８．３４；９．０４；９．９６；１１．０２；１２．５８；１３．４７；１４．８０；１５．６１；１５．８２；１６．１５；１７．５８；１８．２０；１８．８３；１９．８１；２０．００；２１．１０；２２．０２；２２．５８；２３．４２；２４．１０；２４．４５；２５．２５；２５．７４；２６．３６；２７．２２；２７．８３；２８．７０；２９．８４；３０．４６；３１．８１；３２．３８；３３．２３；３５．６８；３６．５７；３７．４０；３９．３６；４１．７９を有する、上記項１１に記載の結晶塩。
（項１３）
図２に実質的に示されているＸＲＤパターンを有する、上記項１２に記載の結晶塩。
（項１４）
式（Ｉ）

の構造を有する化合物の塩であって、
前記塩は、二塩酸塩である、塩。
（項１５）
上記項１から１４のいずれか一項に記載の塩と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（項１６）
上記項１から１４のいずれか一項に記載の塩または上記項１５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置または予防する方法。
（項１７）
前記がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含む、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
１種または複数種の化学療法剤を共投与することをさらに含む、上記項１６または上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記１種または複数種の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＭＫ２２０６、トラメチニブ、ＢＥＺ２３５、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、パゾパニブ、またはＧＳＫ１１２０２１２を含む、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
がん処置の１種または複数種の非化学的方法を投与することをさらに含む、上記項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記１種または複数種の非化学的方法が放射線治療を含む、上記項２０に記載の方法。
（項２２）
前記１種または複数種の非化学的方法が、手術、温熱切除、集束超音波治療、凍結治療、または前述の任意の組合せを含む、上記項２０に記載の方法。
（項２３）
１種または複数種の免疫調節剤を共投与することをさらに含む、上記項１６から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記免疫調節剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモド、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ケモカイン、合成シトシンリン酸グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、アプレミラスト、ＣＣ−１２２、ＣＣ−１１００６、ＣＣ−１００１５、レナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイド、またはサリドマイド類似体である、上記項２３に記載の方法。
（項２５）
式（Ｉ）

の構造を有する化合物の結晶塩を調製するための方法であって、
ａ）第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基混合物を準備するステップと、
ｂ）前記遊離塩基混合物を、前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で、試薬溶液と接触させるステップであって、前記試薬溶液が、酸、および必要に応じて第２の有機溶媒を含む、ステップと、
ｃ）前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を結晶化するステップと
を含む、方法。
（項２６）
前記結晶塩が、塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、または臭化水素酸塩である、上記項２５に記載の方法。
（項２７）
前記第１の有機溶媒と、存在する場合前記第２の有機溶媒が、同じである、上記項２５に記載の方法。
（項２８）
前記第１の有機溶媒と、存在する場合前記第２の有機溶媒が、異なる、上記項２５に記載の方法。
（項２９）
前記第１の有機溶媒および前記第２の有機溶媒が、それぞれ独立して、エタノールおよび／またはアセトニトリルを含む、上記項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記酸が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、または臭化水素酸である、上記項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
ステップｂ）の前記酸が、前記遊離塩基混合物中の前記式（Ｉ）の化合物のモル量の約１．０〜約１．５倍であるモル量で前記試薬溶液中に存在する、上記項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む前記混合物が溶液であり、前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を結晶化する前記ステップが、前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を溶液から沈殿させるために前記溶液を過飽和させるステップを含む、上記項２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記溶液を過飽和させる前記ステップが、貧溶媒をゆっくりと添加するステップ、前記溶液を冷却させるステップ、前記溶液の体積を減少させるステップ、またはこれらの任意の組合せを含む、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
前記溶液を過飽和させる前記ステップが、前記溶液を周辺温度またはそれ未満に冷却するステップを含む、上記項３２に記載の方法。
（項３５）
前記結晶塩を単離するステップをさらに含む、上記項２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
前記結晶塩を単離するステップが、前記混合物から前記結晶化塩を濾過するステップを含む、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記結晶塩を減圧下で乾燥させるステップをさらに含む、上記項３５または上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記結晶塩が、上記項１から１９のいずれか一項に記載の結晶塩である、上記項２５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
式（Ｉ）

の構造を有する結晶化合物。
（項４０）
２θ値１８．３９；１９．１０；２１．３７；２４．６５を有する、上記項３９に記載の結晶化合物。
（項４１）
２θ値７．９２；１８．３９；１９．１０；２０．１２；２１．３７；２４．１０；２４．６５；２５．１４を有する、上記項４０に記載の結晶化合物。
（項４２）
２θ値７．３２；７．９２；１１．９８；１５．５４；１５．８７；１８．０６；１８．３９；１９．１０；２０．０６；２０．１２；２１．３７；２２．４１；２２．７４；２４．１０；２４．６５；２５．１４；２５．７８；２７．３２を有する、上記項４１に記載の結晶化合物。
（項４３）
２θ値３．６４；７．３２；７．９２；８．５３；９．３０；９．３８；１１．０２；１１．９８；１４．７０；１５．５４；１５．８７；１６．５０；１６．５９；１８．０６；１８．３９；１９．１０；２０．０６；２０．１２；２０．６１；２１．３７；２１．８９；２２．４１；２２．７４；２３．７２；２４．１０；２４．６５；２５．１４；２５．７８；２６．４９；２７．３２；２７．５５；２８．２６；２９．８８；３１．２０；３１．８０；３１．５２；３２．８０；３４．３０；３５．２０；３６．４１；３８．５３；４０．０８；４０．９４；および４３．８６を有する、上記項４２に記載の結晶化合物。
（項４４）
図６に実質的に示されているＸＲＤパターンを有する、上記項４３に記載の結晶化合物。
（項４５）
２θ値７．５７；１８．５０；１８．６９を有する、上記項３９に記載の結晶化合物。
（項４６）
２θ値７．５７；９．６７；１１．００；１２．９３；１５．２０；１８．５０；１８．６９；２３．３３；２４．８７を有する、上記項４５に記載の結晶化合物。
（項４７）
２θ値５．４７；７．５７；９．６７；１１．００；１２．９３；１４．１４；１５．２０；１７．７４；１８．５０；１８．６９；１９．４０；２０．５４；２１．１３；２３．３３；２４．３７；２４．８７；２５．５２を有する、上記項４６に記載の結晶化合物。
（項４８）
２θ値５．４７；６．０１；７．５７；９．２０；９．６７；１０．１５；１１．００；１２．９３；１４．１４；１５．２０；１５．８１；１６．５６；１７．７４；１８．５０；１８．６９；１９．４０；１９．９４；２０．５４；２０．５９；２１．１３；２２．００；２２．６０；２３．３３；２３．９８；２４．３７；２４．８７；２５．５２；２６．２７；２６．６２；２７．７９；２９．５９；３０．６４；３３．３０；３５．０１；３７．９３；３８．７２を有する、上記項４７に記載の結晶化合物。
（項４９）
図７に実質的に示されているＸＲＤパターンを有する、上記項４８に記載の結晶化合物。

Claims

式（Ｉ）：

の構造を有する化合物の結晶塩であって、
ここで、前記塩が、臭化水素酸塩である、結晶塩。
２θ値５．０８；６．５８；１０．８３；２０．５４；および２１．１３を有する、請求項１に記載の結晶塩。
２θ値５．０８；６．５８；１０．２０；１０．８３；１９．９６；２０．５４；２１．１３；２２．９２；２５．８４；および２６．４９を有する、請求項２に記載の結晶塩。
２θ値５．０８；６．５８；１０．２０；１０．８３；１２．５２；１５．１９；１７．２８；１９．９６；２０．５４；２１．１３；２１．７６；２２．３４；２２．９２；２５．７７；２５．８４；２６．４３；および２６．４９を有する、請求項３に記載の結晶塩。
２θ値５．０８；６．５８；１０．２０；１０．８３；１２．５２；１２．８９；１５．１９；１５．９８；１６．３２；１７．２８；１８．６０；１９．３６；１９．９６；２０．５４；２１．１３；２１．７６；２２．３４；２２．９２；２４．４４；２５．７７；２５．８４；２６．４３；２６．４９；および３０．２７を有する、請求項４に記載の結晶塩。
以下：

に実質的に示されているＸＲＤパターンを有する、請求項５に記載の結晶塩。
請求項１に記載の結晶塩と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
がんまたは免疫疾患または神経疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶塩または請求項７に記載の薬学的組成物の使用。
前記がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含む、請求項８に記載の使用。
前記がんは、肺がんである、請求項９に記載の使用。
前記がんは、乳がんである、請求項９に記載の使用。
前記がんは、多発性骨髄腫である、請求項９に記載の使用。
前記がんは、腎細胞がんである、請求項９に記載の使用。
前記医薬は、１種または複数種の化学療法剤との共投与のためのものである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬は、１種または複数種の免疫調節剤との共投与のためのものである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の使用。
がんまたは免疫疾患または神経疾患の処置または予防における使用のための組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶塩または請求項７に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
前記がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含む、請求項１６に記載の組成物。
前記がんは、肺がんである、請求項１７に記載の組成物。
前記がんは、乳がんである、請求項１７に記載の組成物。
前記がんは、多発性骨髄腫である、請求項１７に記載の組成物。
前記がんは、腎細胞がんである、請求項１７に記載の組成物。
前記医薬は、１種または複数種の化学療法剤との共投与のためのものである、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の組成物。
前記医薬は、１種または複数種の免疫調節剤との共投与のためのものである、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の組成物。
式（Ｉ）：

の構造を有する化合物の結晶塩を調製するための方法であって、
ａ）第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基混合物を準備するステップと、
ｂ）前記遊離塩基混合物を、前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で、試薬溶液と接触させるステップであって、前記試薬溶液が、酸、および必要に応じて第２の有機溶媒を含む、ステップと、
ｃ）前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を結晶化するステップと
を含み、
ここで、前記結晶塩が、臭化水素酸塩である、
方法。
前記第１の有機溶媒と、存在する場合前記第２の有機溶媒が、同じである、請求項２４に記載の方法。
前記第１の有機溶媒と、存在する場合前記第２の有機溶媒が、異なる、請求項２４に記載の方法。
前記第１の有機溶媒および前記第２の有機溶媒が、それぞれ独立して、エタノールおよび／またはアセトニトリルを含む、請求項２４に記載の方法。
前記酸が、臭化水素酸である、請求項２４に記載の方法。
ステップｂ）の前記酸が、前記遊離塩基混合物中の前記式（Ｉ）の化合物のモル量の１．０〜１．５倍であるモル量で前記試薬溶液中に存在する、請求項２４に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む前記混合物が溶液であり、前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を結晶化する前記ステップが、前記式（Ｉ）の化合物の前記塩を溶液から沈殿させるために前記溶液を過飽和させるステップを含む、請求項２４に記載の方法。
前記溶液を過飽和させる前記ステップが、貧溶媒をゆっくりと添加するステップ、前記溶液を冷却させるステップ、前記溶液の体積を減少させるステップ、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項３０に記載の方法。
前記結晶塩を単離するステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記結晶塩を単離するステップが、前記混合物から前記結晶化塩を濾過するステップを含む、請求項３２に記載の方法。
前記結晶塩を減圧下で乾燥させるステップをさらに含む、請求項３２または３３に記載の方法。
前記結晶塩が、請求項１に記載の結晶塩である、請求項２４に記載の方法。