JP2019536440A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019536440A5 JP2019536440A5 JP2019518302A JP2019518302A JP2019536440A5 JP 2019536440 A5 JP2019536440 A5 JP 2019536440A5 JP 2019518302 A JP2019518302 A JP 2019518302A JP 2019518302 A JP2019518302 A JP 2019518302A JP 2019536440 A5 JP2019536440 A5 JP 2019536440A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- item
- polypeptide
- seq
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Description
一部の実施形態では、本開示は、体脂肪含量を低下または体脂肪含量の増大速度を減少させ、肥満、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、がん、高血圧、変形性関節症、脳卒中、呼吸器問題および胆嚢疾患など、望ましくない体重増加に関連する障害を処置するための方法であって、本明細書に記載されているバリアントActRIIBポリペプチドを含むActRIIBならびにこれを含むホモ多量体およびヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBポリペプチドであって、K55、F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、バリアントActRIIBポリペプチド。
(項目2)
配列番号2のアミノ酸29〜109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目3)
配列番号2のアミノ酸25〜131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目4)
配列番号2のアミノ酸20〜134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目5)
配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目6)
ActRIIBポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目1から5までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目7)
ActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目6に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目8)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIBポリペプチドドメインおよび前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目6または7に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目9)
前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGGおよびGGGGSから選択される、項目8に記載のバリアント。
(項目10)
配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目11)
配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目12)
A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目1から11までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目13)
配列番号2のK55に対応する位置におけるA置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目14)
配列番号2のK55に対応する位置におけるE置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目15)
配列番号2のF82に対応する位置におけるI置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目16)
配列番号2のF82に対応する位置におけるK置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目17)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目18)
配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目19)
配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目20)
配列番号2のK55に対応する位置におけるA置換を含む、項目18または19に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目21)
配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目22)
配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目23)
配列番号2のK55に対応する位置におけるE置換を含む、項目21または22に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目24)
配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目25)
配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目26)
配列番号2のF82に対応する位置におけるI置換を含む、項目24または25に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目27)
配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目28)
配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目29)
配列番号2のF82に対応する位置におけるK置換を含む、項目27または28に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目30)
配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目31)
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目32)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目30または31に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目33)
配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目34)
配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目35)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目33または34に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目36)
配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目37)
配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目38)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目36または37に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目39)
配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目40)
配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目41)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目39または40に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目42)
前記Fcドメインが、配列番号13〜30のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8または9に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目43)
ホモ二量体タンパク質である、項目1から42までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目44)
第1のActRIIBポリペプチドおよび第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにA24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドと比較して異なるアミノ酸配列を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
(項目45)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目46)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目47)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目48)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目49)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目44から48までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目50)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目44から49までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目51)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目49に記載のヘテロ多量体。
(項目52)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、ActRIIBポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目44から51までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目53)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、ActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目52に記載のヘテロ多量体。
(項目54)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質および/または第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、前記ActRIIBポリペプチドドメインおよび前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目52または53に記載のヘテロ多量体。
(項目55)
前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGGおよびGGGGSから選択される、項目54に記載のヘテロ多量体。
(項目56)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
c.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
d.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;および
e.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目57)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目58)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目59)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目60)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目61)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目62)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目63)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置138におけるグルタミン酸、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置217におけるアスパラギン酸を含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、位置146におけるアラニン、アミノ酸位置162におけるアルギニン、アミノ酸位置179におけるアルギニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目62に記載のヘテロ多量体。
(項目64)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目65)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置138におけるグルタミン酸、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置217におけるアスパラギン酸を含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、位置146におけるアラニン、アミノ酸位置162におけるアルギニン、アミノ酸位置179におけるアルギニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目62に記載のヘテロ多量体。
(項目66)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目67)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置435におけるアルギニンを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、アミノ酸位置146におけるアラニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目66に記載のヘテロ多量体。
(項目68)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目69)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置435におけるアルギニンを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、アミノ酸位置146におけるアラニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目66に記載のヘテロ多量体。
(項目70)
ヘテロ二量体である、項目44から69までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目71)
配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目72)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含む、項目71に記載のヘテロ多量体。
(項目73)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含まない、項目71または72に記載のヘテロ多量体。
(項目74)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目73に記載のヘテロ多量体。
(項目75)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目71から74までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目76)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目75に記載のヘテロ多量体。
(項目77)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目71から76までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目78)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目77に記載のヘテロ多量体。
(項目79)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目71から78までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目80)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目71から79までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目81)
ヘテロ二量体である、項目71から80までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目82)
配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目83)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含む、項目82に記載のヘテロ多量体。
(項目84)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含まない、項目82または83に記載のヘテロ多量体。
(項目85)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目84に記載のヘテロ多量体。
(項目86)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目82から85までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目87)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目86に記載のヘテロ多量体。
(項目88)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目82から87までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目89)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目88に記載のヘテロ多量体。
(項目90)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目82から89までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目91)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目82から90までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目92)
ヘテロ二量体である、項目82から91までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目93)
配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目94)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含む、項目93に記載のヘテロ多量体。
(項目95)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含まない、項目93または94に記載のヘテロ多量体。
(項目96)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目95に記載のヘテロ多量体。
(項目97)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目93から96までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目98)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目97に記載のヘテロ多量体。
(項目99)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目93から98までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目100)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目99に記載のヘテロ多量体。
(項目101)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目93から100までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目102)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目93から101までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目103)
ヘテロ二量体である、項目93から102までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目104)
配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目105)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目104に記載のヘテロ多量体。
(項目106)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含まない、項目103または104に記載のヘテロ多量体。
(項目107)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目106に記載のヘテロ多量体。
(項目108)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目104から107までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目109)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目108に記載のヘテロ多量体。
(項目110)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目104から109までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目111)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目110に記載のヘテロ多量体。
(項目112)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目104から111までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目113)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目104から112までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目114)
ヘテロ二量体である、項目104から113までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目115)
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目116)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目115に記載のヘテロ多量体。
(項目117)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目116に記載のヘテロ多量体。
(項目118)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目116に記載のヘテロ多量体。
(項目119)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)を含まない、項目115から117までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目120)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目119に記載のヘテロ多量体。
(項目121)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目115から120までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目122)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目121に記載のヘテロ多量体。
(項目123)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目115から122までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目124)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目123に記載のヘテロ多量体。
(項目125)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目115から124までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目126)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目115から125までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目127)
ヘテロ二量体である、項目115から126までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目128)
配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目129)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目128に記載のヘテロ多量体。
(項目130)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目129に記載のヘテロ多量体。
(項目131)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目129に記載のヘテロ多量体。
(項目132)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)を含まない、項目128から131までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目133)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目132に記載のヘテロ多量体。
(項目134)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目128から133までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目135)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目134に記載のヘテロ多量体。
(項目136)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目128から135までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目137)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目136に記載のヘテロ多量体。
(項目138)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目128から137までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目139)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目128から138までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目140)
ヘテロ二量体である、項目128から139までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目141)
グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチド。
(項目142)
グリコシル化されており、CHO細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目141に記載のActRIIBポリペプチド。
(項目143)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目144)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、グリコシル化されており、CHO細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目143に記載のヘテロ多量体。
(項目145)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目146)
少なくとも1×10 −7 MのK D で、1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、項目145に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目147)
前記1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドが、BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBCおよびアクチビンBEからなる群から選択される、項目145または146に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目148)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目149)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目148に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目150)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのSmadシグナル伝達を阻害する、項目149に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目151)
細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目148から150までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目152)
BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBCおよびアクチビンBEからなる群から選択される1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、項目148から151までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目153)
項目1から42までのいずれか一項に記載のActRIIBポリペプチド、ならびにALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6、ALK7、ActRIIA、TGFBRII、BMPRIIおよびMISRIIポリペプチドからなる群から選択される第2のポリペプチドまたはその機能的断片を含むヘテロ多量体タンパク質。
(項目154)
前記第2のポリペプチドが、ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目155)
前記ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号54と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目154に記載のヘテロ多量体。
(項目156)
前記ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号54、55、56、57、58、59、60、61、62および63のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目154に記載のヘテロ多量体。
(項目157)
前記第2のポリペプチドが、ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目158)
前記ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号64もしくは65のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目157に記載のヘテロ多量体。
(項目159)
前記ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号64、65、66、67、68、69、70、71、72および73のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目157に記載のヘテロ多量体。
(項目160)
前記第2のポリペプチドが、ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目161)
前記ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号74のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目160に記載のヘテロ多量体。
(項目162)
前記ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号74、75、76、77、80もしくは81のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目160に記載のヘテロ多量体。
(項目163)
前記第2のポリペプチドが、ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目164)
前記ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号84もしくは85のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目163に記載のヘテロ多量体。
(項目165)
前記ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号84、86、85、87、88、89、90、91、92、93、94および95のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目163に記載のヘテロ多量体。
(項目166)
前記第2のポリペプチドが、ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目167)
前記ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号96もしくは97のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目166に記載のヘテロ多量体。
(項目168)
前記ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号96、98、97、99、100、101、102、103、104、105、106および107のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目166に記載のヘテロ多量体。
(項目169)
前記第2のポリペプチドが、ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目170)
前記ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号108もしくは110のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目169に記載のヘテロ多量体。
(項目171)
前記ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118および119のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目169に記載のヘテロ多量体。
(項目172)
前記第2のポリペプチドが、ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目173)
前記ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号120、121もしくは122のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目172に記載のヘテロ多量体。
(項目174)
前記ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、131、132、133、134、135および136のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目172に記載のヘテロ多量体。
(項目175)
前記第2のポリペプチドが、ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目176)
前記ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号137のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目175に記載のヘテロ多量体。
(項目177)
前記ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号137、138、139、140、141、142、143、144、145、146および147のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目175に記載のヘテロ多量体。
(項目178)
前記第2のポリペプチドが、TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目179)
前記TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号204のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目178に記載のヘテロ多量体。
(項目180)
前記TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号161、162、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178および179のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目178に記載のヘテロ多量体。
(項目181)
前記第2のポリペプチドが、BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目182)
前記BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号148もしくは149のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目181に記載のヘテロ多量体。
(項目183)
前記BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号148、150、149、151、152、153、154、155、156、157、158および159のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目181に記載のヘテロ多量体。
(項目184)
前記第2のポリペプチドが、MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目185)
前記MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号180、181もしくは182のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目184に記載のヘテロ多量体。
(項目186)
前記MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号180、183、181、184、182、185、186、187、188、189、190、191、192および193のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目184に記載のヘテロ多量体。
(項目187)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目188)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目189)
約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満または約1%未満のホモ多量体を含む、項目188に記載の医薬調製物。
(項目190)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチド(複数可)の1つまたは複数のコード配列を含む、単離されたおよび/または組換え核酸。
(項目191)
配列番号3、10、31、35、38、41、44または47のいずれか1つに対応する核酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である、項目190に記載の単離されたおよび/または組換え核酸。
(項目192)
項目190または191に記載のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、単離されたおよび/または組換えポリヌクレオチド配列。
(項目193)
項目190から192までのいずれか一項に記載の単離されたおよび/または組換え核酸を含むベクター。
(項目194)
項目190から192までのいずれか一項に記載の単離されたおよび/または組換えポリヌクレオチド配列、または項目193に記載のベクターを含む細胞。
(項目195)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドを作製するための方法であって、前記ActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目196)
発現されたActRIIBポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、第1のActRIIBポリペプチドおよび第2のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクター、および項目190から192までのいずれか一項に記載の第2のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む第2の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目198)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目197に記載の方法。
(項目199)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、
a.第1のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で第1の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと;
b.前記第1のActRIIBポリペプチドを回収するステップと;
c.前記第1のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で第2の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと;
d.前記第2のActRIIBポリペプチドを回収するステップと;
e.ヘテロ多量体形成に適した条件下で前記第1および第2のActRIIBポリペプチドを組み合わせるステップと
を含む方法。
(項目200)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目199に記載の方法。
(項目201)
患者における赤血球レベルまたはヘモグロビンレベルを増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目202)
患者における貧血または貧血に関連する障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目203)
患者における筋量および/または筋力を増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目204)
患者における筋肉関連障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目205)
前記障害が、望ましくなく低い筋肉成長および/または筋衰弱に関連する、項目204に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むバリアントActRIIBポリペプチドであって、K55、F82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、バリアントActRIIBポリペプチド。
(項目2)
配列番号2のアミノ酸29〜109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目3)
配列番号2のアミノ酸25〜131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目4)
配列番号2のアミノ酸20〜134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目5)
配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目6)
ActRIIBポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目1から5までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目7)
ActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目6に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目8)
前記融合タンパク質が、前記ActRIIBポリペプチドドメインおよび前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目6または7に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目9)
前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGGおよびGGGGSから選択される、項目8に記載のバリアント。
(項目10)
配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目11)
配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目12)
A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目1から11までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目13)
配列番号2のK55に対応する位置におけるA置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目14)
配列番号2のK55に対応する位置におけるE置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目15)
配列番号2のF82に対応する位置におけるI置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目16)
配列番号2のF82に対応する位置におけるK置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目17)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目18)
配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目19)
配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目20)
配列番号2のK55に対応する位置におけるA置換を含む、項目18または19に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目21)
配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目22)
配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目23)
配列番号2のK55に対応する位置におけるE置換を含む、項目21または22に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目24)
配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目25)
配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目26)
配列番号2のF82に対応する位置におけるI置換を含む、項目24または25に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目27)
配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目28)
配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目29)
配列番号2のF82に対応する位置におけるK置換を含む、項目27または28に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目30)
配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目31)
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目32)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目30または31に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目33)
配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目34)
配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目35)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目33または34に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目36)
配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目37)
配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目38)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目36または37に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目39)
配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目40)
配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目41)
配列番号2のL79に対応する位置におけるE置換を含む、項目39または40に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目42)
前記Fcドメインが、配列番号13〜30のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目8または9に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目43)
ホモ二量体タンパク質である、項目1から42までのいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチド。
(項目44)
第1のActRIIBポリペプチドおよび第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにA24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜29(例えば、20、21、22、23、24、25、26、27、28または29)のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134(例えば、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133または134)のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドと比較して異なるアミノ酸配列を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
(項目45)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目46)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目47)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目48)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目44に記載のヘテロ多量体。
(項目49)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目44から48までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目50)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82からなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目44から49までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目51)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、K55A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される配列番号2のアミノ酸配列に関する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目49に記載のヘテロ多量体。
(項目52)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、ActRIIBポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目44から51までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目53)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、ActRIIB−Fc融合タンパク質である、項目52に記載のヘテロ多量体。
(項目54)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質および/または第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、前記ActRIIBポリペプチドドメインおよび前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目52または53に記載のヘテロ多量体。
(項目55)
前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGGおよびGGGGSから選択される、項目54に記載のヘテロ多量体。
(項目56)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
c.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
d.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;および
e.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目57)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目58)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目59)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目60)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目61)
a.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目62)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目63)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置138におけるグルタミン酸、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置217におけるアスパラギン酸を含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、位置146におけるアラニン、アミノ酸位置162におけるアルギニン、アミノ酸位置179におけるアルギニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目62に記載のヘテロ多量体。
(項目64)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目65)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置138におけるグルタミン酸、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置217におけるアスパラギン酸を含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、位置146におけるアラニン、アミノ酸位置162におけるアルギニン、アミノ酸位置179におけるアルギニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目62に記載のヘテロ多量体。
(項目66)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目67)
前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置435におけるアルギニンを含み、前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、アミノ酸位置146におけるアラニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目66に記載のヘテロ多量体。
(項目68)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるFcドメインを含む、項目53から55までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目69)
前記第2のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置132におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置435におけるアルギニンを含み、前記第1のActRIIB−Fc融合タンパク質Fcドメインが、アミノ酸位置127におけるシステイン、アミノ酸位置144におけるセリン、アミノ酸位置146におけるアラニンおよびアミノ酸位置185におけるバリンを含む、項目66に記載のヘテロ多量体。
(項目70)
ヘテロ二量体である、項目44から69までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目71)
配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目72)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含む、項目71に記載のヘテロ多量体。
(項目73)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含まない、項目71または72に記載のヘテロ多量体。
(項目74)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目73に記載のヘテロ多量体。
(項目75)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目71から74までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目76)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目75に記載のヘテロ多量体。
(項目77)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目71から76までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目78)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目77に記載のヘテロ多量体。
(項目79)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目71から78までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目80)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目71から79までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目81)
ヘテロ二量体である、項目71から80までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目82)
配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目83)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含む、項目82に記載のヘテロ多量体。
(項目84)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含まない、項目82または83に記載のヘテロ多量体。
(項目85)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の55に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目84に記載のヘテロ多量体。
(項目86)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目82から85までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目87)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目86に記載のヘテロ多量体。
(項目88)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、L79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目82から87までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目89)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目88に記載のヘテロ多量体。
(項目90)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目82から89までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目91)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目82から90までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目92)
ヘテロ二量体である、項目82から91までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目93)
配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目94)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含む、項目93に記載のヘテロ多量体。
(項目95)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含まない、項目93または94に記載のヘテロ多量体。
(項目96)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目95に記載のヘテロ多量体。
(項目97)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目93から96までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目98)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目97に記載のヘテロ多量体。
(項目99)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目93から98までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目100)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目99に記載のヘテロ多量体。
(項目101)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目93から100までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目102)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目93から101までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目103)
ヘテロ二量体である、項目93から102までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目104)
配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目105)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目104に記載のヘテロ多量体。
(項目106)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含まない、項目103または104に記載のヘテロ多量体。
(項目107)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の82に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目106に記載のヘテロ多量体。
(項目108)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目104から107までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目109)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目108に記載のヘテロ多量体。
(項目110)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のL79、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78およびD80のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目104から109までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目111)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79A、L79D、L79E、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80NおよびD80Rからなる群から選択される、項目110に記載のヘテロ多量体。
(項目112)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目104から111までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目113)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目104から112までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目114)
ヘテロ二量体である、項目104から113までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目115)
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目116)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目115に記載のヘテロ多量体。
(項目117)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目116に記載のヘテロ多量体。
(項目118)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目116に記載のヘテロ多量体。
(項目119)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)を含まない、項目115から117までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目120)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目119に記載のヘテロ多量体。
(項目121)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目115から120までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目122)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目121に記載のヘテロ多量体。
(項目123)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目115から122までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目124)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目123に記載のヘテロ多量体。
(項目125)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目115から124までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目126)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目115から125までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目127)
ヘテロ二量体である、項目115から126までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目128)
配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のActRIIBポリペプチド、および配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のActRIIBポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第1のActRIIBポリペプチドが、前記第2のActRIIBポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目129)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目128に記載のヘテロ多量体。
(項目130)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目129に記載のヘテロ多量体。
(項目131)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目129に記載のヘテロ多量体。
(項目132)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)を含まない、項目128から131までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目133)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2の79に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目132に記載のヘテロ多量体。
(項目134)
前記第1のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目128から133までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目135)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、L79P、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目134に記載のヘテロ多量体。
(項目136)
前記第2のActRIIBポリペプチドが、配列番号2のF82、A24、K74、R64、P129、P130、E37、R40、D54、R56、W78、D80およびF82のいずれか1つに対応するアミノ酸位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目128から135までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目137)
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、A24N、K74A、R64K、R64N、K74A、P129S、P130A、P130R、E37A、R40A、D54A、R56A、K74F、K74I、K74Y、W78A、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80M、D80N、D80RおよびF82Aからなる群から選択される、項目136に記載のヘテロ多量体。
(項目138)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目128から137までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目139)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または前記第2のActRIIBポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目128から138までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目140)
ヘテロ二量体である、項目128から139までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目141)
グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチド。
(項目142)
グリコシル化されており、CHO細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目141に記載のActRIIBポリペプチド。
(項目143)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目144)
前記第1のActRIIBポリペプチドおよび/または第2のActRIIBポリペプチドが、グリコシル化されており、CHO細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目143に記載のヘテロ多量体。
(項目145)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目146)
少なくとも1×10 −7 MのK D で、1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、項目145に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目147)
前記1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドが、BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBCおよびアクチビンBEからなる群から選択される、項目145または146に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目148)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目149)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目148に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目150)
1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのSmadシグナル伝達を阻害する、項目149に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目151)
細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目148から150までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目152)
BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBCおよびアクチビンBEからなる群から選択される1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、項目148から151までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目153)
項目1から42までのいずれか一項に記載のActRIIBポリペプチド、ならびにALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6、ALK7、ActRIIA、TGFBRII、BMPRIIおよびMISRIIポリペプチドからなる群から選択される第2のポリペプチドまたはその機能的断片を含むヘテロ多量体タンパク質。
(項目154)
前記第2のポリペプチドが、ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目155)
前記ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号54と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目154に記載のヘテロ多量体。
(項目156)
前記ALK1ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号54、55、56、57、58、59、60、61、62および63のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目154に記載のヘテロ多量体。
(項目157)
前記第2のポリペプチドが、ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目158)
前記ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号64もしくは65のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目157に記載のヘテロ多量体。
(項目159)
前記ALK2ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号64、65、66、67、68、69、70、71、72および73のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目157に記載のヘテロ多量体。
(項目160)
前記第2のポリペプチドが、ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目161)
前記ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号74のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目160に記載のヘテロ多量体。
(項目162)
前記ALK3ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号74、75、76、77、80もしくは81のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目160に記載のヘテロ多量体。
(項目163)
前記第2のポリペプチドが、ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目164)
前記ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号84もしくは85のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目163に記載のヘテロ多量体。
(項目165)
前記ALK4ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号84、86、85、87、88、89、90、91、92、93、94および95のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目163に記載のヘテロ多量体。
(項目166)
前記第2のポリペプチドが、ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目167)
前記ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号96もしくは97のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目166に記載のヘテロ多量体。
(項目168)
前記ALK5ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号96、98、97、99、100、101、102、103、104、105、106および107のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目166に記載のヘテロ多量体。
(項目169)
前記第2のポリペプチドが、ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目170)
前記ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号108もしくは110のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目169に記載のヘテロ多量体。
(項目171)
前記ALK6ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118および119のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目169に記載のヘテロ多量体。
(項目172)
前記第2のポリペプチドが、ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目173)
前記ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号120、121もしくは122のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目172に記載のヘテロ多量体。
(項目174)
前記ALK7ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号120、123、124、125、121、126、122、127、128、129、130、131、132、133、134、135および136のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目172に記載のヘテロ多量体。
(項目175)
前記第2のポリペプチドが、ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目176)
前記ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号137のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目175に記載のヘテロ多量体。
(項目177)
前記ActRIIAポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号137、138、139、140、141、142、143、144、145、146および147のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目175に記載のヘテロ多量体。
(項目178)
前記第2のポリペプチドが、TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目179)
前記TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号204のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目178に記載のヘテロ多量体。
(項目180)
前記TGFBRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号161、162、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178および179のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目178に記載のヘテロ多量体。
(項目181)
前記第2のポリペプチドが、BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目182)
前記BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号148もしくは149のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目181に記載のヘテロ多量体。
(項目183)
前記BMPRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号148、150、149、151、152、153、154、155、156、157、158および159のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目181に記載のヘテロ多量体。
(項目184)
前記第2のポリペプチドが、MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片である、項目153に記載のヘテロ多量体。
(項目185)
前記MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号180、181もしくは182のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目184に記載のヘテロ多量体。
(項目186)
前記MISRIIポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号180、183、181、184、182、185、186、187、188、189、190、191、192および193のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%もしくは100%同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目184に記載のヘテロ多量体。
(項目187)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目188)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目189)
約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満または約1%未満のホモ多量体を含む、項目188に記載の医薬調製物。
(項目190)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチド(複数可)の1つまたは複数のコード配列を含む、単離されたおよび/または組換え核酸。
(項目191)
配列番号3、10、31、35、38、41、44または47のいずれか1つに対応する核酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である、項目190に記載の単離されたおよび/または組換え核酸。
(項目192)
項目190または191に記載のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、単離されたおよび/または組換えポリヌクレオチド配列。
(項目193)
項目190から192までのいずれか一項に記載の単離されたおよび/または組換え核酸を含むベクター。
(項目194)
項目190から192までのいずれか一項に記載の単離されたおよび/または組換えポリヌクレオチド配列、または項目193に記載のベクターを含む細胞。
(項目195)
前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドを作製するための方法であって、前記ActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目196)
発現されたActRIIBポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、第1のActRIIBポリペプチドおよび第2のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクター、および項目190から192までのいずれか一項に記載の第2のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む第2の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目198)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目197に記載の方法。
(項目199)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、
a.第1のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で第1の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと;
b.前記第1のActRIIBポリペプチドを回収するステップと;
c.前記第1のActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で第2の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目190から192までのいずれか一項に記載の第1のActRIIBポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと;
d.前記第2のActRIIBポリペプチドを回収するステップと;
e.ヘテロ多量体形成に適した条件下で前記第1および第2のActRIIBポリペプチドを組み合わせるステップと
を含む方法。
(項目200)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目199に記載の方法。
(項目201)
患者における赤血球レベルまたはヘモグロビンレベルを増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目202)
患者における貧血または貧血に関連する障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目203)
患者における筋量および/または筋力を増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目204)
患者における筋肉関連障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のActRIIBポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目205)
前記障害が、望ましくなく低い筋肉成長および/または筋衰弱に関連する、項目204に記載の方法。
Claims (22)
- 配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、P130R、N83A、F82K、F82W、Y60K、Y60P、V99E、V99K、K55E、K55DおよびK55Rからなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸20〜29のいずれか1つで始まり、配列番号2のアミノ酸109〜134のいずれか1つで終わるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、F82K、F82W、K55E、K55DおよびK55Rからなる群から選択される配列番号2の位置における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29〜109と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25〜131と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20〜134と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号53と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、第1のポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項1から6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがActRIIB−Fc融合タンパク質である、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記融合タンパク質が、前記第1のポリペプチドドメインおよび前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項7または8に記載のポリペプチド。
- 前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGGおよびGGGGSから選択される、請求項9に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8または9に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8または9に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記Fcドメインが、配列番号13〜30のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8または9に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがホモ二量体タンパク質である、請求項1から16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがグリコシル化されており、CHO細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、請求項1から19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、BMP6、BMP7、BMP9、BMP10、GDF3、GDF7、GDF8、GDF11、GDF15、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、アクチビンAC、アクチビンAE、アクチビンBCおよびアクチビンBEからなる群から選択される1つまたは複数のTGF−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1から21のいずれかに記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023006458A JP2023033573A (ja) | 2016-10-05 | 2023-01-19 | バリアントActRIIBタンパク質およびその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662404718P | 2016-10-05 | 2016-10-05 | |
US62/404,718 | 2016-10-05 | ||
PCT/US2017/055421 WO2018067874A1 (en) | 2016-10-05 | 2017-10-05 | Variant actriib proteins and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023006458A Division JP2023033573A (ja) | 2016-10-05 | 2023-01-19 | バリアントActRIIBタンパク質およびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019536440A JP2019536440A (ja) | 2019-12-19 |
JP2019536440A5 true JP2019536440A5 (ja) | 2020-11-12 |
JP7280182B2 JP7280182B2 (ja) | 2023-05-23 |
Family
ID=61831930
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019518302A Active JP7280182B2 (ja) | 2016-10-05 | 2017-10-05 | バリアントActRIIBタンパク質およびその使用 |
JP2023006458A Pending JP2023033573A (ja) | 2016-10-05 | 2023-01-19 | バリアントActRIIBタンパク質およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023006458A Pending JP2023033573A (ja) | 2016-10-05 | 2023-01-19 | バリアントActRIIBタンパク質およびその使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11267865B2 (ja) |
EP (1) | EP3523328A4 (ja) |
JP (2) | JP7280182B2 (ja) |
KR (2) | KR102595559B1 (ja) |
CN (1) | CN110036025B (ja) |
AU (3) | AU2017338916B2 (ja) |
BR (1) | BR112019006918A2 (ja) |
CA (1) | CA3039525A1 (ja) |
MA (1) | MA46471A (ja) |
WO (1) | WO2018067874A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA41052A (fr) | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
RS64214B1 (sr) | 2014-12-03 | 2023-06-30 | Celgene Corp | Antagonisti aktivin-actrii i njihova primena u lečenju mijelodisplastičnog sindroma |
SI3286206T1 (sl) | 2015-04-22 | 2021-07-30 | Biogen Ma Inc. | Novi hibridni proteini ligandske pasti actriib za zdravljenje bolezni zaradi izgube mišične mase |
JOP20190085A1 (ar) * | 2016-10-20 | 2019-04-17 | Biogen Ma Inc | طرق علاج الضمور العضلي ومرض العظام باستخدام بروتينات احتجاز مركب ترابطي actriib هجين حديثة |
JP7051846B2 (ja) | 2016-11-10 | 2022-04-11 | ケロス セラピューティクス インコーポレイテッド | アクチビンIIa型受容体変異体および同変異体を含む医薬組成物 |
EP3706777B1 (en) | 2017-11-09 | 2024-05-22 | Keros Therapeutics, Inc. | Activin receptor type iia variants and methods of use thereof |
KR20200109330A (ko) | 2018-01-12 | 2020-09-22 | 케로스 테라퓨틱스, 인크. | 액티빈 수용체 유형 iib 변이체 및 그의 사용 방법 |
AU2019262139A1 (en) * | 2018-05-03 | 2020-11-26 | Acceleron Pharma Inc. | Multispecific binders of TGFβ-superfamily ligands and uses thereof |
AU2019262143A1 (en) * | 2018-05-03 | 2020-11-26 | Acceleron Pharma Inc. | Novel binders of TGFβ-superfamily ligands and uses thereof |
KR20210006952A (ko) * | 2018-05-09 | 2021-01-19 | 케로스 테라퓨틱스, 인크. | 액티빈 수용체 유형 iia 변이체 및 그의 사용 방법 |
CA3103427A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Acceleron Pharma Inc. | Bi-and tri-functional fusion proteins and uses thereof |
CN109293763B (zh) * | 2018-10-26 | 2021-10-26 | 中国农业科学院特产研究所 | 水貂激活素b蛋白及其制备与应用 |
WO2021189010A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Keros Therapeutics, Inc. | Methods of using activin receptor type iib variants |
WO2021189006A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Keros Therapeutics, Inc. | Methods of using activin receptor type iia variants |
CA3179834A1 (en) * | 2020-06-25 | 2021-12-30 | David S. Block | Ace2-fc fusion proteins and methods of use |
WO2022150590A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
US11945856B2 (en) | 2022-01-28 | 2024-04-02 | 35Pharma Inc. | Activin receptor type IIB variants and uses thereof |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3382562D1 (de) | 1982-09-24 | 1992-06-25 | Us Health | Wiederherstellung von gewebe bei tieren. |
NZ210699A (en) | 1984-01-04 | 1989-06-28 | Int Genetic Eng | Isolation of an osteogenic protein of the p3 immunologically related family |
EP0169016B2 (en) | 1984-07-16 | 2004-04-28 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptide cartilage-inducing factors found in bone |
EP0272253A4 (en) | 1986-03-07 | 1990-02-05 | Massachusetts Inst Technology | METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY. |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US20050186593A1 (en) * | 1991-05-10 | 2005-08-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Cloning and recombinant production of CRF receptor(s) |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
US5677196A (en) | 1993-05-18 | 1997-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Apparatus and methods for multi-analyte homogeneous fluoro-immunoassays |
US5525490A (en) | 1994-03-29 | 1996-06-11 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Reverse two-hybrid method |
US5814565A (en) | 1995-02-23 | 1998-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Integrated optic waveguide immunosensor |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
WO1996032503A1 (en) | 1995-04-11 | 1996-10-17 | The General Hospital Corporation | Reverse two-hybrid systems |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CA2297489A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Emory University | Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems |
EP1147413B1 (en) | 1999-01-21 | 2006-04-05 | Metamorphix, Inc. | Growth differentiation factor inhibitors and uses therefor |
AU2005219441A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Acceleron Pharma Inc. | ALK7 and myostatin inhibitors and uses thereof |
EP3489257A1 (en) | 2004-07-23 | 2019-05-29 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii receptor polypeptides, methods and compositions |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
DK2124999T3 (da) | 2006-12-18 | 2013-01-14 | Acceleron Pharma Inc | Activin-actrii antagonister og anvendelser til behandling af anæmi |
US20100028332A1 (en) | 2006-12-18 | 2010-02-04 | Acceleron Pharma Inc. | Antagonists of actriib and uses for increasing red blood cell levels |
TW201907946A (zh) * | 2007-02-02 | 2019-03-01 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
EP3663318A1 (en) | 2008-01-07 | 2020-06-10 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
KR20180029111A (ko) | 2008-05-02 | 2018-03-19 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 혈관신생 및 혈관주위세포 적용범위의 조정을 위한 alk1 길항제 기재의 방법 및 조성물 |
JP5773868B2 (ja) | 2008-06-26 | 2015-09-02 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | アクチビン−ActRIIaのアンタゴニストおよび赤血球レベルを高めるためのその使用 |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
PL3494986T3 (pl) | 2008-08-14 | 2020-11-16 | Acceleron Pharma Inc. | Pułapki GDF |
EP2387412A4 (en) | 2009-01-13 | 2013-04-03 | Acceleron Pharma Inc | METHODS FOR INCREASING ADIPONECTIN |
JP5755635B2 (ja) | 2009-03-30 | 2015-07-29 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | Bmp−alk3アンタゴニストおよび骨成長促進のためのその使用 |
WO2010151426A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-29 | Acceleron Pharma Inc. | Truncated actriib-fc fusion proteins |
EP3838919A1 (en) * | 2009-08-13 | 2021-06-23 | Acceleron Pharma Inc. | Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels |
EP2475427B1 (en) * | 2009-09-09 | 2016-11-30 | Acceleron Pharma, Inc. | Actriib antagonists and dosing and uses thereof |
US20120302737A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-11-29 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
WO2012027065A2 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Celgene Corporation | Combination therapy for treatment of disease |
CN102850458B (zh) | 2011-06-28 | 2014-10-01 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 新型重组双功能融合蛋白及其制法和用途 |
BR122019023166B1 (pt) | 2011-10-17 | 2021-02-23 | Acceleron Pharma, Inc | Uso de um polipeptídeo para a fabricação de um medicamento paratratar anemia associada à mielofibrose |
WO2013063536A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Acceleron Pharma, Inc. | Actriib binding agents and uses thereof |
WO2015027082A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Acceleron Pharma, Inc. | Tgf-beta receptor type ii variants and uses thereof |
WO2015143403A1 (en) * | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating ineffective erythropoiesis by inhibiting activin b and/or gdf11 |
AU2015247459A1 (en) * | 2014-04-18 | 2016-10-27 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease |
US9850298B2 (en) | 2014-06-13 | 2017-12-26 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for treating ulcers in thalassemia syndrome with an ActRIIB polypeptide |
KR20180002661A (ko) | 2015-04-06 | 2018-01-08 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | ALK7:ActRIIB 이형다합체와 이의 용도 |
MA41919A (fr) | 2015-04-06 | 2018-02-13 | Acceleron Pharma Inc | Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations |
CN107849114B (zh) | 2015-04-06 | 2021-08-20 | 阿塞勒隆制药公司 | 单臂i型和ii型受体融合蛋白和其用途 |
SI3286206T1 (sl) | 2015-04-22 | 2021-07-30 | Biogen Ma Inc. | Novi hibridni proteini ligandske pasti actriib za zdravljenje bolezni zaradi izgube mišične mase |
WO2016205370A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Santa Maria Biotherapeutics, Inc. | Methods of using activin receptor iib-based proteins |
US20200231652A1 (en) | 2015-08-31 | 2020-07-23 | National Research Council Of Canada | Tgf-b-receptor ectodomain fusion molecules and uses thereof |
EP3439741A4 (en) | 2016-04-06 | 2020-05-06 | Acceleron Pharma Inc. | ALK7 ANTAGONISTS AND USES THEREOF |
AU2017293778B2 (en) | 2016-07-07 | 2022-03-24 | Acceleron Pharma Inc. | TGF-beta superfamily heteromultimers and uses thereof |
WO2018067873A2 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta superfamily type i and type ii receptor heteromultimers and uses thereof |
US10934532B2 (en) | 2016-10-05 | 2021-03-02 | Acceleron Pharma Inc. | ALK4.ActRIIB heteromultimers |
JOP20190085A1 (ar) | 2016-10-20 | 2019-04-17 | Biogen Ma Inc | طرق علاج الضمور العضلي ومرض العظام باستخدام بروتينات احتجاز مركب ترابطي actriib هجين حديثة |
JP7051846B2 (ja) | 2016-11-10 | 2022-04-11 | ケロス セラピューティクス インコーポレイテッド | アクチビンIIa型受容体変異体および同変異体を含む医薬組成物 |
-
2017
- 2017-10-05 WO PCT/US2017/055421 patent/WO2018067874A1/en unknown
- 2017-10-05 CA CA3039525A patent/CA3039525A1/en active Pending
- 2017-10-05 BR BR112019006918A patent/BR112019006918A2/pt unknown
- 2017-10-05 AU AU2017338916A patent/AU2017338916B2/en active Active
- 2017-10-05 US US16/340,048 patent/US11267865B2/en active Active
- 2017-10-05 KR KR1020197012902A patent/KR102595559B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-05 JP JP2019518302A patent/JP7280182B2/ja active Active
- 2017-10-05 KR KR1020237036672A patent/KR20230152811A/ko active Application Filing
- 2017-10-05 EP EP17859219.2A patent/EP3523328A4/en active Pending
- 2017-10-05 MA MA046471A patent/MA46471A/fr unknown
- 2017-10-05 CN CN201780074935.6A patent/CN110036025B/zh active Active
-
2022
- 2022-03-07 US US17/687,934 patent/US20220306724A1/en active Pending
- 2022-03-11 AU AU2022201698A patent/AU2022201698A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-19 JP JP2023006458A patent/JP2023033573A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-05 AU AU2024200684A patent/AU2024200684A1/en active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019536440A5 (ja) | ||
CN107847561B (zh) | TGF-β超家族I型和II型受体异多聚体及其用途 | |
CA2828811C (en) | Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs | |
Steverding | The transferrin receptor of Trypanosoma brucei | |
JP2018516092A5 (ja) | ||
JP2018525006A5 (ja) | ||
US20220098274A1 (en) | Engineered pd-1 variants | |
JP2016052315A5 (ja) | ||
JP2020511949A5 (ja) | ||
JP2020530293A5 (ja) | ||
JP2019506166A5 (ja) | ||
US8008259B2 (en) | Neurotrophin-derived peptide sequences | |
JP2019506841A5 (ja) | ||
JP2020505034A5 (ja) | ||
RU2021132097A (ru) | Белки rsv f в предшествующей слиянию конформации и их применение | |
CN111712522A (zh) | 抗pd-1/抗vegf天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 | |
TW201907946A (zh) | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 | |
RU2010122053A (ru) | Иммуносупрессорные полипептиды и нуклеиновые кислоты | |
JP2014508510A5 (ja) | ||
JP2013505713A5 (ja) | ||
JP2019535268A5 (ja) | アクチビンIIa型受容体変異体および同変異体を含む医薬組成物 | |
EP1888629A2 (en) | Neuritogenic peptides | |
JPWO2020181094A5 (ja) | ||
JP2020517260A5 (ja) | ||
JP2019536439A5 (ja) |