JP2019536439A5 - - Google Patents
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Description
一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、貧血を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、サラセミアを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、骨髄異形成症候群（myelodysplastinc syndrome）を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、骨髄線維症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、異常ヘモグロビン症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、鎌状赤血球症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、それを必要とする患者において輸血負荷を低減するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、エリスロポエチンレベルが、年齢および性別が同様である１または複数の健康な患者のエリスロポエチンレベルと比べて内因的に高い患者を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロマー複合体を、貧血を有し、ＥＰＯ（またはその誘導体またはＥＰＯ受容体アゴニスト）を用いた処置に対して不応答性または不耐容性である患者を処置するために使用することができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＡＬＫ７スーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目２)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目１に記載のヘテロ多量体。
(項目３)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目２に記載のヘテロ多量体。
(項目４)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４に記載のヘテロ多量体。
(項目６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５に記載のヘテロ多量体。
(項目７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６に記載のヘテロ多量体。
(項目８)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７に記載のヘテロ多量体。
(項目９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目４から８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目４から８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６７０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４または５に記載のヘテロ多量体。
(項目１２)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のヘテロ多量体。
(項目１４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１２または１３に記載のヘテロ多量体。
(項目１５)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１５に記載のヘテロ多量体。
(項目１７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１５または１６に記載のヘテロ多量体。
(項目１８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１８に記載のヘテロ多量体。
(項目２０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１７または１８に記載のヘテロ多量体。
(項目２１)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から１１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２１に記載のヘテロ多量体。
(項目２３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２２に記載のヘテロ多量体。
(項目２４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２３に記載のヘテロ多量体。
(項目２５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２４に記載のヘテロ多量体。
(項目２６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目２１から２５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目２１から２５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２８)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２１または２２に記載のヘテロ多量体。
(項目２９)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１２から１４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３０)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２９に記載のヘテロ多量体。
(項目３１)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２９または３０に記載のヘテロ多量体。
(項目３２)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１５から１７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３２に記載のヘテロ多量体。
(項目３４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３２または３３に記載のヘテロ多量体。
(項目３５)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１８から２０までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３５に記載のヘテロ多量体。
(項目３７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３５または３６に記載のヘテロ多量体。
(項目３８)
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目１に記載のヘテロ多量体。
(項目３９)
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目３８に記載のヘテロ多量体。
(項目４０)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目４１)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載のヘテロ多量体。
(項目４２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４１に記載のヘテロ多量体。
(項目４３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４２に記載のヘテロ多量体。
(項目４４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４３に記載のヘテロ多量体。
(項目４５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目４０から４４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目４６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目４０から４４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目４７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６７０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０または４１に記載のヘテロ多量体。
(項目４８)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目４９)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４８に記載のヘテロ多量体。
(項目５０)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４８または４９に記載のヘテロ多量体。
(項目５１)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５１に記載のヘテロ多量体。
(項目５３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５１または５２に記載のヘテロ多量体。
(項目５４)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５４に記載のヘテロ多量体。
(項目５６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５４または５５に記載のヘテロ多量体。
(項目５７)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５８)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７に記載のヘテロ多量体。
(項目５９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５９に記載のヘテロ多量体。
(項目６１)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６０に記載のヘテロ多量体。
(項目６２)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目５７から６１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目５７から６１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６５)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６５に記載のヘテロ多量体。
(項目６７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６５または６６に記載のヘテロ多量体。
(項目６８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６８に記載のヘテロ多量体。
(項目７０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６８または６９に記載のヘテロ多量体。
(項目７１)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目７２)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目７１に記載のヘテロ多量体。
(項目７３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７１または７２に記載のヘテロ多量体。
(項目７４)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含み、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目７５)
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目７４に記載のヘテロ多量体。
(項目７６)
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目２に記載のヘテロ多量体。
(項目７７)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含み、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目７８)
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目７７に記載のヘテロ多量体。
(項目７９)
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目７８に記載のヘテロ多量体。
(項目８０)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８１)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８２)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８３)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８４)
配列番号３１のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目８０から８３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８５)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目８０から８３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８６)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８７)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８８)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８７に記載のヘテロ多量体。
(項目８９)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９０)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８９に記載のヘテロ多量体。
(項目９１)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９２)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目９１に記載のヘテロ多量体。
(項目９３)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目９２に記載のヘテロ多量体。
(項目９４)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９１から９３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９５)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２
Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９６)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９５に記載のヘテロ多量体。
(項目９７)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４
Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９８)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９７に記載のヘテロ多量体。
(項目９９)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１００)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目９９に記載のヘテロ多量体。
(項目１０１)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目９９に記載のヘテロ多量体。
(項目１０２)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０３)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１０４)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１０３に記載のヘテロ多量体。
(項目１０５)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１０６)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１０５に記載のヘテロ多量体。
(項目１０７)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｃ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｄ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｅ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｆ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｇ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｈ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｉ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｊ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｋ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｌ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｍ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｎ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｏ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｐ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｑ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｒ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｓ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｔ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｕ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｖ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｗ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｘ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｙ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｚ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ａａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｂｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｃｃ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｄｄ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｅｅ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｆｆ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｇｇ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｈｈ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｉｉ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質である、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１０８)
ａ）第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、かつ
ｂ）第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含む、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１０９)
ａ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質；
ｂ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質；
ｃ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｄ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｅ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｆ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｇ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質；
ｈ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｉ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｊ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｋ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｌ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｍ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｎ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｏ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｌ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｍ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｎ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｏ）ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｐ）ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｑ）ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質
を含む、項目１０８に記載のヘテロ多量体。
(項目１１０)
ａ）第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
ｂ）第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含む、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１１)
ａ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｂ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｃ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｄ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｅ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｆ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｇ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｈ）ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｉ）ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｊ）ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質
を含む、項目１１０に記載のヘテロ多量体。
(項目１１２)
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１４のアミノ酸２２〜３４（例えば、アミノ酸残基２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８（例えば、アミノ酸残基９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、および１１８）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１４のアミノ酸２２〜１１８；
ｃ）配列番号１４のアミノ酸３４〜９５；ならびに
ｄ）配列番号１４、１５、１２４、１２６、４１３、または４１４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ１ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１３)
前記ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１８のアミノ酸２１〜３５（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および３５）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３（例えば、アミノ酸残基９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、および１２３）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１８のアミノ酸３５〜９９；
ｃ）配列番号１８のアミノ酸２１〜１２３；ならびに
ｄ）配列番号１８、１９、１３６、１３８、４２１、および４２２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ２ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１４)
前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号２２のアミノ酸２４〜６１（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、および６１）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２（例えば、アミノ酸残基１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、および１５２）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号２２のアミノ酸６１〜１３０；
ｃ）配列番号２２のアミノ酸２４〜１５２；ならびに
ｄ）配列番号２２、２３、１１５、１１７、４０７、および４０８のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ３ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号２６または８３のアミノ酸２３〜３４（例えば、アミノ酸残基２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号２６または８３のアミノ酸１０１〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号２６または８３のアミノ酸３４〜１０１；
ｃ）配列番号２６または８３のアミノ酸２３〜１２６；ならびに
ｄ）配列番号２６、２７、８３、８４、１０４、１０６、４０３、および４０４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ４ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１６)
前記ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３０または８７のアミノ酸２５〜３６（例えば、アミノ酸残基２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、および３６）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３０または８７のアミノ酸１０６〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３０または８７のアミノ酸３６〜１０６；
ｃ）配列番号３０または８７のアミノ酸２５〜１２６；ならびに
ｄ）配列番号３０、３１、８７、８８、１３９、１４１、４２３、および４２４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ５ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１７)
前記ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３４のアミノ酸１４〜３２（例えば、アミノ酸残基１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、および３２）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３４のアミノ酸３２〜１０２；
ｃ）配列番号３４のアミノ酸１４〜１２６；
ｄ）配列番号３４、３５、９１、９２、１４２、１４４、４２５、４２６のいずれか１つのアミノ酸配列、
ｅ）
ｉ）配列番号９１のアミノ酸２６〜６２（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、および６２）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６（例えば、アミノ酸残基１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、および１５６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｆ）配列番号９１のアミノ酸６２〜１３２；ならびに
ｇ）配列番号９１のアミノ酸２６〜１５６
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ６ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１８)
前記ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２１〜２８（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、および２８）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸９２〜１１３（例えば、アミノ酸残基９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、および１１３）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２８〜９２；
ｃ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２１〜１１３；ならびに
ｄ）配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０、３１３、１１２、１１４、４０５、および４０６のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ７ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１９)
前記ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号９のアミノ酸２１〜３０（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５（例えば、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号９のアミノ酸３０〜１１０；
ｃ）配列番号９のアミノ酸２１〜１３５；ならびに
ｄ）配列番号９、１０、１１、１１８、１２０、４０９、および４１０のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＡドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２０)
前記ＡｃｔＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９（例えば、アミノ酸残基２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、アミノ酸残基１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１の２９〜１０９；
ｃ）配列番号１の２０〜１３４；
ｄ）配列番号１の２５〜１３１；ならびに
ｅ）配列番号１、２、３、４、５、６、１００、１０２、４０１、および４０２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２１)
前記ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号４６または７１のアミノ酸２７〜３４（例えば、アミノ酸残基２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号４６または７１のアミノ酸１２３〜１５０（例えば、アミノ酸残基１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、および１５０）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号４６または７１のアミノ酸３４〜１２３；
ｃ）配列番号４６または７１のアミノ酸２７〜１５０；ならびに
ｄ）配列番号４６、４７、７１、７２、１２１、１２３、４１１、および４１２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＢＭＰＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２２)
前記ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号６７のアミノ酸２３〜４４（例えば、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１（例えば、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０または１９１）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号６７のアミノ酸４４〜１６８；
ｃ）配列番号６７のアミノ酸２３〜１９１；
ｄ）
ｉ）配列番号４２のアミノ酸２３〜５１（例えば、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、および５１）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６（例えば、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、および１６６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｅ）配列番号４２のアミノ酸５１〜１４３；
ｆ）配列番号４２のアミノ酸２３〜１６６；ならびに
ｇ）配列番号４２、４３、６７、６８、１２７、１２９、１３０、１３２、４１５、４１６、４１７、および４１８のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＴＧＦＢＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２３)
前記ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１７〜２４（例えば、アミノ酸残基１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１１６〜１４９（例えば、アミノ酸残基１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、および１４９）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸２４〜１１６；
ｃ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１７〜１４９；ならびに
ｄ）配列番号５０、５１、７５、７６、７９、および８０のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＭＩＳＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、または第２のＩ型融合タンパク質が、前記Ｉ型ドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、または第２のＩＩ型融合タンパク質が、前記ＩＩ型ドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２６)
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号６２）、ＴＧＧＧＧ（配列番号６０）、ＳＧＧＧＧ（配列番号６１）、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ（配列番号５８）、ＧＧＧＧ（配列番号５９）、およびＳＧＧＧ（配列番号１８）から選択される、項目１２４または１２５に記載のヘテロ多量体。
(項目１２７)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２８)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、グリコシル化されている、項目１２７に記載のヘテロ多量体。
(項目１２９)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目１２８に記載のヘテロ多量体。
(項目１３０)
前記ヘテロ多量体または融合タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ノーダル、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ＭＩＳ、およびレフティーからなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３１)
ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ノーダル、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ＭＩＳ、およびレフティーからなる群から選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３２)
前記リガンドシグナル伝達が、細胞に基づくアッセイにおいて測定される、項目１３１に記載のヘテロ多量体。
(項目１３３)
ヘテロ二量体である、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３４)
１つまたは複数のアミノ酸修飾が、ｐＩを少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７、０．８． ０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．３、２．５、２．７、３．０、３．３、３．５、３．７、または少なくとも４．０）変化させる、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３５)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質とＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３６)
前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３７)
前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３８)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体と薬学的に許容される担体とを含む医薬調製物。
(項目１３９)
実質的にパイロジェンフリーである、項目１３８に記載の医薬調製物。
(項目１４０)
前記項目のいずれかに記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、および／または第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む組換え核酸。
(項目１４１)
前記項目のいずれかに記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、および／または第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む組換え核酸。
(項目１４２)
項目１４０に記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４３)
項目１４１に記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４４)
項目１４０に記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列および項目１４０に記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４５)
項目１４０から１４４までのいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目１４６)
項目１４０から１４４までのいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドまたは項目１４５に記載のベクターを含む細胞。
(項目１４７)
ＣＨＯ細胞である、項目１４６に記載の細胞。
(項目１４８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４２に記載の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４３に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１４９)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４４に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１５０)
第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞を第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４２に記載の第１の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４２に記載の第２の組換えポリヌクレオチドを含み、項目１４２に記載の第１の組換えポリヌクレオチドと項目１４２に記載の第２の組換えポリヌクレオチドが異なるＩ型受容体ポリペプチドをコードする、方法。
(項目１５１)
第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞を第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４３に記載の第１の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４３に記載の第２の組換えポリヌクレオチドを含み、項目１４３に記載の第１の組換えポリヌクレオチドと項目１４３に記載の第２の組換えポリヌクレオチドが異なるＩＩ型受容体ポリペプチドをコードする、方法。
(項目１５２)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）第１の細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第１の細胞が、項目１４２に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと、
ｂ）そのように発現したＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を回収するステップと、
ｃ）第２の細胞をＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第２の細胞が、項目１４３に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと、
ｄ）そのように発現したＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を回収するステップと、
ｅ）回収されたＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および回収されたＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質をＩ型：ＩＩ型ヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップと
を含む方法。
(項目１５３)
前記ヘテロ多量体を回収するステップをさらに含む、項目１５０から１５２までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質を、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１５０から１５３までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１５０から１５４までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５６)
前記ＴＰＡリーダーが、配列番号９８のコード配列を含む、項目１５４または１５５に記載の方法。
(項目１５７)
前記細胞がＣＨＯ細胞である、項目１５５から１５６までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５８)
前記ヘテロ多量体がヘテロ二量体である、項目１５０から１５６までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５９)
本明細書に記載の障害または状態を有する患者を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６０)
前記障害または状態が、貧血である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６１)
前記障害または状態が、サラセミアである、項目１５９に記載の方法。
(項目１６２)
前記障害または状態が、骨髄異形成症候群である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６３)
前記障害または状態が、骨髄線維症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６４)
前記障害または状態が、異常ヘモグロビン症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６５)
前記障害または状態が、鎌状赤血球症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６６)
それを必要とする患者において輸血負荷を低減するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６７)
エリスロポエチンレベルが、年齢および性別が同様である１または複数の健康な患者のエリスロポエチンレベルと比べて内因的に高い患者を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６８)
貧血を有し、ＥＰＯ（またはその誘導体またはＥＰＯ受容体アゴニスト）を用いた処置に対して不応答性または不耐容性である患者を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＡＬＫ７スーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目２)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目１に記載のヘテロ多量体。
(項目３)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目２に記載のヘテロ多量体。
(項目４)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４に記載のヘテロ多量体。
(項目６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５に記載のヘテロ多量体。
(項目７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６に記載のヘテロ多量体。
(項目８)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７に記載のヘテロ多量体。
(項目９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目４から８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目４から８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６７０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４または５に記載のヘテロ多量体。
(項目１２)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のヘテロ多量体。
(項目１４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１２または１３に記載のヘテロ多量体。
(項目１５)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１５に記載のヘテロ多量体。
(項目１７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１５または１６に記載のヘテロ多量体。
(項目１８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１８に記載のヘテロ多量体。
(項目２０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目６から１０までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１７または１８に記載のヘテロ多量体。
(項目２１)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から１１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２１に記載のヘテロ多量体。
(項目２３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２２に記載のヘテロ多量体。
(項目２４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２３に記載のヘテロ多量体。
(項目２５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２４に記載のヘテロ多量体。
(項目２６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目２１から２５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目２１から２５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目２８)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２１または２２に記載のヘテロ多量体。
(項目２９)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１２から１４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３０)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２９に記載のヘテロ多量体。
(項目３１)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２９または３０に記載のヘテロ多量体。
(項目３２)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１５から１７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３２に記載のヘテロ多量体。
(項目３４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３２または３３に記載のヘテロ多量体。
(項目３５)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３までおよび１８から２０までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目３６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３５に記載のヘテロ多量体。
(項目３７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目２３から２７までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３５または３６に記載のヘテロ多量体。
(項目３８)
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目１に記載のヘテロ多量体。
(項目３９)
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目３８に記載のヘテロ多量体。
(項目４０)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目４１)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０に記載のヘテロ多量体。
(項目４２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４１に記載のヘテロ多量体。
(項目４３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４２に記載のヘテロ多量体。
(項目４４)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１００のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４３に記載のヘテロ多量体。
(項目４５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目４０から４４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目４６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目４０から４４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目４７)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６７０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４０または４１に記載のヘテロ多量体。
(項目４８)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目４９)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４８に記載のヘテロ多量体。
(項目５０)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４８または４９に記載のヘテロ多量体。
(項目５１)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５２)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５１に記載のヘテロ多量体。
(項目５３)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５１または５２に記載のヘテロ多量体。
(項目５４)
ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５４に記載のヘテロ多量体。
(項目５６)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５４または５５に記載のヘテロ多量体。
(項目５７)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３８または３９に記載のヘテロ多量体。
(項目５８)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７に記載のヘテロ多量体。
(項目５９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５９に記載のヘテロ多量体。
(項目６１)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１００のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１００のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６０に記載のヘテロ多量体。
(項目６２)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、項目５７から６１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、項目５７から６１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６５)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６６)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６５に記載のヘテロ多量体。
(項目６７)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６５または６６に記載のヘテロ多量体。
(項目６８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目６９)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、配列番号３３００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６８に記載のヘテロ多量体。
(項目７０)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６８または６９に記載のヘテロ多量体。
(項目７１)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目５７または５８に記載のヘテロ多量体。
(項目７２)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目７１に記載のヘテロ多量体。
(項目７３)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、項目５９から６３までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７１または７２に記載のヘテロ多量体。
(項目７４)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含み、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目７５)
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目７４に記載のヘテロ多量体。
(項目７６)
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目２に記載のヘテロ多量体。
(項目７７)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含み、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
(項目７８)
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目７７に記載のヘテロ多量体。
(項目７９)
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
項目７８に記載のヘテロ多量体。
(項目８０)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８１)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８２)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８３)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８４)
配列番号３１のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目８０から８３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８５)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目８０から８３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８６)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８７)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目８８)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８７に記載のヘテロ多量体。
(項目８９)
ＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質）およびＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目８０から８５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９０)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目８９に記載のヘテロ多量体。
(項目９１)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９２)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目９１に記載のヘテロ多量体。
(項目９３)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目９２に記載のヘテロ多量体。
(項目９４)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９１から９３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９５)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２
Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９６)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９５に記載のヘテロ多量体。
(項目９７)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４
Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９３から９５までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４
Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目９８)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９７に記載のヘテロ多量体。
(項目９９)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置にシステイン（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にトリプトファン（Ｔ１４４Ｗ）、および配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置にシステイン（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置にセリン（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置にアラニン（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置にバリン（Ｙ１８５Ｖ）を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１００)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目９９に記載のヘテロ多量体。
(項目１０１)
配列番号３１００のＨ２１３に対応する位置の酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目９９に記載のヘテロ多量体。
(項目１０２)
前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０３)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ２ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１０４)
前記ＩｇＧ２ Ｆｃドメインが、配列番号３２００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１０３に記載のヘテロ多量体。
(項目１０５)
第１のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）および第２のＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質（第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質）を含む組換えヘテロ多量体であって、
ａ）前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、かつ
ｂ）前記第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、項目９９から１０１までのいずれか一項に記載のＩｇＧ１アミノ酸置換に対応する１つまたは複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含む、
組換えヘテロ多量体。
(項目１０６)
前記ＩｇＧ４ Ｆｃドメインが、配列番号３５００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１０５に記載のヘテロ多量体。
(項目１０７)
ａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｃ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｄ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｅ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｆ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｇ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｈ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｉ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｊ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｋ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｌ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｍ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｎ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｏ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｐ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｑ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｒ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｓ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｔ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｕ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｖ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｗ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｘ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｙ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｚ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ａａ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｂｂ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｃｃ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｄｄ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｅｅ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｆｆ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｇｇ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｈｈ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質であり；
ｉｉ）前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質であり、前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質である、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１０８)
ａ）第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、かつ
ｂ）第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩ型受容体ポリペプチドを含む、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１０９)
ａ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質；
ｂ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質；
ｃ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｄ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｅ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｆ）ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｇ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質；
ｈ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｉ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｊ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｋ）ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｌ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質；
ｍ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｎ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｏ）ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｌ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質；
ｍ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｎ）ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｏ）ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質；
ｐ）ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質；
ｑ）ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質およびＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質
を含む、項目１０８に記載のヘテロ多量体。
(項目１１０)
ａ）第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
ｂ）第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質から選択され、
前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質が、異なるＴＧＦβスーパーファミリーＩＩ型受容体ポリペプチドを含む、
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１１)
ａ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｂ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｃ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｄ）ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｅ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｆ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｇ）ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｈ）ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｉ）ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質；
ｊ）ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質およびＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質
を含む、項目１１０に記載のヘテロ多量体。
(項目１１２)
前記ＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ１−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１４のアミノ酸２２〜３４（例えば、アミノ酸残基２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１４のアミノ酸９５〜１１８（例えば、アミノ酸残基９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、および１１８）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１４のアミノ酸２２〜１１８；
ｃ）配列番号１４のアミノ酸３４〜９５；ならびに
ｄ）配列番号１４、１５、１２４、１２６、４１３、または４１４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ１ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１３)
前記ＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ２−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１８のアミノ酸２１〜３５（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および３５）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１８のアミノ酸９９〜１２３（例えば、アミノ酸残基９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、および１２３）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１８のアミノ酸３５〜９９；
ｃ）配列番号１８のアミノ酸２１〜１２３；ならびに
ｄ）配列番号１８、１９、１３６、１３８、４２１、および４２２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ２ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１４)
前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号２２のアミノ酸２４〜６１（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、および６１）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２（例えば、アミノ酸残基１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、および１５２）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号２２のアミノ酸６１〜１３０；
ｃ）配列番号２２のアミノ酸２４〜１５２；ならびに
ｄ）配列番号２２、２３、１１５、１１７、４０７、および４０８のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ３ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号２６または８３のアミノ酸２３〜３４（例えば、アミノ酸残基２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号２６または８３のアミノ酸１０１〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号２６または８３のアミノ酸３４〜１０１；
ｃ）配列番号２６または８３のアミノ酸２３〜１２６；ならびに
ｄ）配列番号２６、２７、８３、８４、１０４、１０６、４０３、および４０４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ４ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１６)
前記ＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ５−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３０または８７のアミノ酸２５〜３６（例えば、アミノ酸残基２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、および３６）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３０または８７のアミノ酸１０６〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３０または８７のアミノ酸３６〜１０６；
ｃ）配列番号３０または８７のアミノ酸２５〜１２６；ならびに
ｄ）配列番号３０、３１、８７、８８、１３９、１４１、４２３、および４２４のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ５ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１７)
前記ＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ６−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３４のアミノ酸１４〜３２（例えば、アミノ酸残基１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、および３２）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３４のアミノ酸１０２〜１２６（例えば、アミノ酸残基１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、および１２６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３４のアミノ酸３２〜１０２；
ｃ）配列番号３４のアミノ酸１４〜１２６；
ｄ）配列番号３４、３５、９１、９２、１４２、１４４、４２５、４２６のいずれか１つのアミノ酸配列、
ｅ）
ｉ）配列番号９１のアミノ酸２６〜６２（例えば、アミノ酸残基２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、および６２）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号９１のアミノ酸１３２〜１５６（例えば、アミノ酸残基１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、および１５６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｆ）配列番号９１のアミノ酸６２〜１３２；ならびに
ｇ）配列番号９１のアミノ酸２６〜１５６
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ６ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１８)
前記ＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ７−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２１〜２８（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、および２８）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸９２〜１１３（例えば、アミノ酸残基９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、および１１３）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２８〜９２；
ｃ）配列番号３８、３０５、または３０９のアミノ酸２１〜１１３；ならびに
ｄ）配列番号３８、３９、３０１、３０２、３０５、３０６、３０９、３１０、３１３、１１２、１１４、４０５、および４０６のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ７ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１１９)
前記ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号９のアミノ酸２１〜３０（例えば、アミノ酸残基２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号９のアミノ酸１１０〜１３５（例えば、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４または１３５）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号９のアミノ酸３０〜１１０；
ｃ）配列番号９のアミノ酸２１〜１３５；ならびに
ｄ）配列番号９、１０、１１、１１８、１２０、４０９、および４１０のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＡドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２０)
前記ＡｃｔＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９（例えば、アミノ酸残基２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、アミノ酸残基１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１の２９〜１０９；
ｃ）配列番号１の２０〜１３４；
ｄ）配列番号１の２５〜１３１；ならびに
ｅ）配列番号１、２、３、４、５、６、１００、１０２、４０１、および４０２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２１)
前記ＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＢＭＰＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号４６または７１のアミノ酸２７〜３４（例えば、アミノ酸残基２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、および３４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号４６または７１のアミノ酸１２３〜１５０（例えば、アミノ酸残基１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、および１５０）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号４６または７１のアミノ酸３４〜１２３；
ｃ）配列番号４６または７１のアミノ酸２７〜１５０；ならびに
ｄ）配列番号４６、４７、７１、７２、１２１、１２３、４１１、および４１２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＢＭＰＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２２)
前記ＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＴＧＦＢＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号６７のアミノ酸２３〜４４（例えば、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号６７のアミノ酸１６８〜１９１（例えば、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０または１９１）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号６７のアミノ酸４４〜１６８；
ｃ）配列番号６７のアミノ酸２３〜１９１；
ｄ）
ｉ）配列番号４２のアミノ酸２３〜５１（例えば、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、および５１）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号４２のアミノ酸１４３〜１６６（例えば、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、および１６６）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｅ）配列番号４２のアミノ酸５１〜１４３；
ｆ）配列番号４２のアミノ酸２３〜１６６；ならびに
ｇ）配列番号４２、４３、６７、６８、１２７、１２９、１３０、１３２、４１５、４１６、４１７、および４１８のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＴＧＦＢＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２３)
前記ＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＭＩＳＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１７〜２４（例えば、アミノ酸残基１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１１６〜１４９（例えば、アミノ酸残基１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、および１４９）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸２４〜１１６；
ｃ）配列番号５０、７５、または７９のアミノ酸１７〜１４９；ならびに
ｄ）配列番号５０、５１、７５、７６、７９、および８０のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＭＩＳＲＩＩドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、または第２のＩ型融合タンパク質が、前記Ｉ型ドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、または第２のＩＩ型融合タンパク質が、前記ＩＩ型ドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２６)
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号６２）、ＴＧＧＧＧ（配列番号６０）、ＳＧＧＧＧ（配列番号６１）、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ（配列番号５８）、ＧＧＧＧ（配列番号５９）、およびＳＧＧＧ（配列番号１８）から選択される、項目１２４または１２５に記載のヘテロ多量体。
(項目１２７)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１２８)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、グリコシル化されている、項目１２７に記載のヘテロ多量体。
(項目１２９)
前記ヘテロ多量体、Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型融合タンパク質、第２のＩ型融合タンパク質、ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型融合タンパク質、第２のＩＩ型融合タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目１２８に記載のヘテロ多量体。
(項目１３０)
前記ヘテロ多量体または融合タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ノーダル、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ＭＩＳ、およびレフティーからなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３１)
ＢＭＰ２、ＢＭＰ２／７、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ４／７、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６／ＢＭＰ１３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９ｂ／ＢＭＰ１５、ＧＤＦ１１／ＢＭＰ１１、ＧＤＦ１５／ＭＩＣ１、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣ、アクチビンＢＥ、ノーダル、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミン、パーセフィン、ＭＩＳ、およびレフティーからなる群から選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３２)
前記リガンドシグナル伝達が、細胞に基づくアッセイにおいて測定される、項目１３１に記載のヘテロ多量体。
(項目１３３)
ヘテロ二量体である、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３４)
１つまたは複数のアミノ酸修飾が、ｐＩを少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７、０．８． ０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．３、２．５、２．７、３．０、３．３、３．５、３．７、または少なくとも４．０）変化させる、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３５)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質とＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３６)
前記第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３７)
前記第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質と第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１３８)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体と薬学的に許容される担体とを含む医薬調製物。
(項目１３９)
実質的にパイロジェンフリーである、項目１３８に記載の医薬調製物。
(項目１４０)
前記項目のいずれかに記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、および／または第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む組換え核酸。
(項目１４１)
前記項目のいずれかに記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質、および／または第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む組換え核酸。
(項目１４２)
項目１４０に記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４３)
項目１４１に記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４４)
項目１４０に記載のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列および項目１４０に記載のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１４５)
項目１４０から１４４までのいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目１４６)
項目１４０から１４４までのいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドまたは項目１４５に記載のベクターを含む細胞。
(項目１４７)
ＣＨＯ細胞である、項目１４６に記載の細胞。
(項目１４８)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４２に記載の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４３に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１４９)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４４に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１５０)
第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞を第１のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４２に記載の第１の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４２に記載の第２の組換えポリヌクレオチドを含み、項目１４２に記載の第１の組換えポリヌクレオチドと項目１４２に記載の第２の組換えポリヌクレオチドが異なるＩ型受容体ポリペプチドをコードする、方法。
(項目１５１)
第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞を第１のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および第２のＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、項目１４３に記載の第１の組換えポリヌクレオチドおよび項目１４３に記載の第２の組換えポリヌクレオチドを含み、項目１４３に記載の第１の組換えポリヌクレオチドと項目１４３に記載の第２の組換えポリヌクレオチドが異なるＩＩ型受容体ポリペプチドをコードする、方法。
(項目１５２)
Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質およびＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）第１の細胞をＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第１の細胞が、項目１４２に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと、
ｂ）そのように発現したＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を回収するステップと、
ｃ）第２の細胞をＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第２の細胞が、項目１４３に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと、
ｄ）そのように発現したＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を回収するステップと、
ｅ）回収されたＩ型−Ｆｃ融合タンパク質および回収されたＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質をＩ型：ＩＩ型ヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップと
を含む方法。
(項目１５３)
前記ヘテロ多量体を回収するステップをさらに含む、項目１５０から１５２までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５４)
前記Ｉ型−Ｆｃ融合タンパク質を、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１５０から１５３までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５５)
前記ＩＩ型−Ｆｃ融合タンパク質を、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１５０から１５４までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５６)
前記ＴＰＡリーダーが、配列番号９８のコード配列を含む、項目１５４または１５５に記載の方法。
(項目１５７)
前記細胞がＣＨＯ細胞である、項目１５５から１５６までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５８)
前記ヘテロ多量体がヘテロ二量体である、項目１５０から１５６までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１５９)
本明細書に記載の障害または状態を有する患者を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６０)
前記障害または状態が、貧血である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６１)
前記障害または状態が、サラセミアである、項目１５９に記載の方法。
(項目１６２)
前記障害または状態が、骨髄異形成症候群である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６３)
前記障害または状態が、骨髄線維症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６４)
前記障害または状態が、異常ヘモグロビン症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６５)
前記障害または状態が、鎌状赤血球症である、項目１５９に記載の方法。
(項目１６６)
それを必要とする患者において輸血負荷を低減するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６７)
エリスロポエチンレベルが、年齢および性別が同様である１または複数の健康な患者のエリスロポエチンレベルと比べて内因的に高い患者を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
(項目１６８)
貧血を有し、ＥＰＯ（またはその誘導体またはＥＰＯ受容体アゴニスト）を用いた処置に対して不応答性または不耐容性である患者を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む方法。
Claims (20)
- ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質およびＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質を含む組換えヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えヘテロ多量体。
- ａ）前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
請求項１に記載のヘテロ多量体。 - ａ）前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による置換を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による置換を含む、
請求項２に記載のヘテロ多量体。 - 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、請求項４に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、請求項４に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、請求項１に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、請求項１に記載のヘテロ多量体。
- ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
請求項１に記載のヘテロ多量体。 - 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項９に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１００のＹ１２７に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１００のＴ１４４に対応する位置におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１００のＬ１４６に対応する位置におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１００のＹ１８５に対応する位置におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、請求項１０に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１ Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４に対応する位置におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含む、請求項１０に記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号２２のアミノ酸２４〜６１（例えば、アミノ酸残基２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、および６１）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸１３０〜１５２（例えば、アミノ酸残基１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、および１５２）のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号２２のアミノ酸６１〜１３０；
ｃ）配列番号２２のアミノ酸２４〜１５２；ならびに
ｄ）配列番号２２、２３、１１５、１１７、４０７、および４０８のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡＬＫ３ドメインを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載のヘテロ多量体。 - 前記ＡｃｔＲＩＩ−Ｆｃ融合タンパク質、第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質、または第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１のアミノ酸２０〜２９（例えば、アミノ酸残基２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９）のいずれか１つで始まり、かつ
ｉｉ）配列番号１のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、アミノ酸残基１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終わる
ポリペプチド；
ｂ）配列番号１の２９〜１０９；
ｃ）配列番号１の２０〜１３４；
ｄ）配列番号１の２５〜１３１；ならびに
ｅ）配列番号１、２、３、４、５、６、１００、１０２、４０１、および４０２のいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢドメインを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載のヘテロ多量体。 - 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ３ドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢドメインと前記Ｆｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載のヘテロ多量体。
- 前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号６２）、ＴＧＧＧＧ（配列番号６０）、ＳＧＧＧＧ（配列番号６１）、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ（配列番号５８）、ＧＧＧＧ（配列番号５９）、およびＳＧＧＧ（配列番号１８）から選択される、請求項１６に記載のヘテロ多量体。
- ヘテロ二量体である、請求項１〜１７のいずれかに記載のヘテロ多量体。
- 前記ＡＬＫ３−Ｆｃ融合タンパク質とＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、請求項１〜１８のいずれかに記載のヘテロ多量体。
- 請求項１〜１９のいずれか一項に記載のヘテロ多量体と薬学的に許容される担体とを含む医薬調製物。
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