JP7051846B2 - アクチビンIIa型受容体変異体および同変異体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
GAILGRSETQECLX1X2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9X10X11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号1)の配列を有し、配列中、X1はFまたはYであり;X2はFまたはYであり;X3はEまたはAであり;X4はKまたはLであり;X5はDまたはEであり;X6はRまたはAであり;X7はPまたはRであり;X8はYまたはEであり;X9はDまたはEであり;X10はKまたはQであり;X11はDまたはAであり;X12はKまたはAであり;X13はRまたはAであり;X14はRまたはLであり;X15はFまたはYであり;X16はK、R、またはAであり;X17はK、A、Y、F、またはIであり;X18はQまたはKであり;X19はWまたはAであり;X20はLまたはAであり;X21はD、K、R、A、F、G、M、N、またはIであり;X22はI、F、またはAであり;X23はKまたはTであり;X24はKまたはEであり;X25はDまたはEであり;X26はSまたはNであり;かつ、X27はEまたはQであり、かつ前記変異体は、配列番号73の配列を有する野生型細胞外ActRIIaまたは配列番号76~96の配列のうちいずれか1つを有する細胞外ActRIIaに対して少なくとも1つのアミノ酸置換を有する、
ポリペプチドに関する。
GAILGRSETQECLFX2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9KX11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号2)
の配列を有し、配列中、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、およびX27は上記と同じように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4X5RTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号3)
の配列を有し、配列中、X2、X4、X5、X7、X8、X9、X14、X15、X16、X18、X22、X23、X24、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号4)
の配列を有し、配列中、X2、X4、X7、X8、X9、X14、X15、X16、X18、X22、X23、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEPCX8GX9KDKRX14HCFATWKNISGSIEIVKX18GCWLDDINCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号5)
の配列を有し、配列中、X2、X4、X8、X9、X14、X18、X23、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
上述の実施形態のいずれにおいても、位置X24のアミノ酸は、アミノ酸Kで置換可能である。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、1以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上のアミノ酸)のC末端伸長部をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、アミノ酸配列NPである。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、アミノ酸配列NPVTPK(配列番号155)である。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、200pM以上のKDでヒト骨形成因子9(BMP9)と結合する。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、アクチビンおよび/またはミオスタチンと結合し、ヒトBMP9との結合は低い(例えば、弱い)。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、ヒトBMP9とは実質的に結合しない。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、およそ800pM以下のKDでヒトアクチビンBと結合する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチド)をコードする核酸分子に関する。別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の核酸分子を含むベクターに関する。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、方法はアクチビンおよび/またはミオスタチンのそれらの受容体への結合を低減または阻害する。
本明細書で使用する場合、用語「細胞外アクチビンIIa型受容体(ActRIIa)変異体」は、野生型細胞外ActRIIaに対して少なくとも1つのアミノ酸置換(例えば、下記に示す配列番号75の配列の太字部分)を有する1回膜貫通型受容体ActRIIaの可溶型細胞外部分または配列番号76~96の配列のうちいずれか1つを有する細胞外ActRIIaを含むペプチドを指す。野生型ヒトActRIIa前駆体タンパク質の配列を下記に示し(配列番号75)、シグナルペプチドを斜体で、細胞外部分を太字で示す。
野生型ヒトActRIIa前駆体タンパク質(配列番号75):
GRGEAETRECIFYNANWEKDRTNQSGLEPCYGDQDKRRHCFASWKNSSGTIELVKQGCWLDDINCYDRQECVAKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」は、2つの要素、例えば、ペプチドまたはタンパク質ドメインの間の結合を指す。本明細書に記載のポリペプチドは、ある部分に融合された細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含み得る。この部分は、ポリペプチドの安定性を増すか、または薬物動態特性を改善することができる。この部分(例えば、Fcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、またはヒト血清アルブミン)は、リンカーを介してポリペプチドに融合されていてもよい。リンカーは、共有結合またはスペーサーであり得る。用語「結合」は、化学結合、例えば、アミド結合またはジスルフィド結合、または化学反応、例えば、化学共役から作り出されるいずれの種類の結合も指す。用語「スペーサー」は、2つの要素の間に空間および/またはフレキシビリティを設けるために2つの要素、例えば、ペプチドまたはタンパク質ドメインの間に存在する部分(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー)またはアミノ酸配列(例えば、1~200アミノ酸の配列)を指す。アミノ酸スペーサーは、ポリペプチドの一次配列の一部である(例えば、ポリペプチド主鎖により空間が設けられたペプチドに融合されている)。例えば、Fcドメインを形成する2つのヒンジ領域の間のジスルフィド結合の形成は、リンカーと見なされない。
100×(A/Bの分数)
式中、Aは、候補配列と参照配列のアラインメントにおいて同一スコアが与えられたアミノ酸(または核酸)残基の数であり、Bは、参照配列のアミノ酸(または核酸)残基の総数である。いくつかの実施形態では、候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合、参照配列に対する候補配列のアミノ酸(または核酸)配列同一性パーセントは、候補配列に対する参照配列のアミノ酸(または核酸)配列同一性パーセントと等しくないであろう。
本発明において、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチド、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチドをコードする核酸分子、またはそのような核酸分子を含有するベクターを対象に投与することは、対象の体重増加の割合(%)を減少させる。
アクチビンII型受容体は、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β:transforming growth factor β)スーパーファミリーのリガンドに対するシグナルを調節する1回膜貫通ドメイン受容体である。TGF-βスーパーファミリーのリガンドは、宿主において筋肉成長、血管成長、細胞分化、恒常性、および骨形成などの多くの生理学的プロセスに関与する。TGF-βスーパーファミリーのリガンドの例としては、例えば、アクチビン、インヒビン、成長分化因子(GDF:growth differentiation factor)(例えば、GDF8、ミオスタチンとしても知られる)、および骨形成因子(BMP)(例えば、BMP9)が挙げられる。ミオスタチンおよびアクチビンは骨格筋成長の調節において役割を果たすことが知られている。例えば、ミオスタチンを備えていないマウスは骨格筋量の大幅な増加を示す。
GAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS
ヒトActRIIb細胞外部分(配列番号74):
GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT
本明細書に記載のポリペプチドは、配列番号73の配列を有する野生型細胞外ActRIIaまたは配列番号76~96の配列のうちいずれか1つを有する細胞外ActRIIaに対して少なくとも1つのアミノ酸置換を有する細胞外ActRIIa変異体を含む。27箇所の異なる位置の潜在的アミノ酸置換が細胞外ActRIIa変異体に導入され得る(表1)。いくつかの実施形態では、細胞外ActRIIa変異体は、野生型細胞外ActRIIa(配列番号73)の配列と少なくとも85%(例えば、少なくとも85%、87%、90%、92%、95%、97%、またはそれを超える)アミノ酸配列同一性を有し得る。細胞外ActRIIa変異体は、野生型細胞外ActRIIa(配列番号73)の配列に対して1以上(例えば、1~27、1~25、1~23、1~21、1~19、1~17、1~15、1~13、1~11、1~9、1~7、1~5、1~3、または1~2;例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27)のアミノ酸置換を有し得る。いくつかの実施形態では、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1の配列を有する細胞外ActRIIa変異体)は、表1に挙げられているような27箇所の位置の全てにアミノ酸置換を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、細胞外ActRIIa変異体は、表1に挙げられているような27箇所の位置のうち複数の位置、例えば、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、または26箇所にアミノ酸置換を含んでいてもよい。
GAILGRSETQECLFYNANWELERTNQTGVERCEGEKDKRLHCYATWRNISGSIEIVAKGCWLDDFNCYDRTDCVETEENPQVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号150)
の配列を有するActRIIa変異体はin vivoにおいて活性が低減され、X17におけるリシン(K)のアラニン(A)での置換が許容されないことを示す。よって、表1および2の変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)を含む本発明のActRIIa変異体)は、位置X17にアミノ酸Kを保持する。
GAILGRSETQECLFYNANWELERTNQTGVERCEGEKDKRLHCYATWRNISGSIEIVAKGCWLDDFNCYDRTDCVETEENPQVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号150)
の配列を有するActRIIa変異体は、in vivoにおいて活性が低減され、X17におけるKのAでの置換が許容されないことを示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、ポリペプチドの血清半減期を延長するために、免疫グロブリンのFcドメイン単量体またはFcドメインのフラグメントに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。Fcドメイン単量体に融合された細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチドは、2つのFcドメイン単量体間の相互作用を介して二量体(例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体)を形成することができ、これらのFcドメイン単量体は二量体においてFcドメインを形成する。従来から当技術分野で知られているように、Fcドメインは、免疫グロブリンのC末端に見られるタンパク質構造である。Fcドメインは、CH3抗体定常ドメイン間の相互作用によって二量体を形成する2つのFcドメイン単量体を含む。野生型Fcドメインは、Fc受容体、例えば、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb、FcγRIVに結合する最小構造を形成する。いくつかの実施形態では、Fcドメインは、「デッド(dead)」Fcドメインに典型的に、エフェクター機能を欠くように変異させることができる。例えば、Fcドメインは、FcドメインとFcγ受容体の間の相互作用を最小にすることが知られている特定のアミノ酸置換を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、アミノ酸置換L234A、L235A、およびG237Aを含む。いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、アミノ酸置換D265A、K322A、およびN434Aを含む。上記のアミノ酸位置は、Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))に従って定義される。アミノ酸残基のKabatのナンバリングは、所与の抗体に関して、抗体配列の相同性領域を「標準」Kabatナンバリング配列とアラインすることによって決定することができる。さらに、いくつかの実施形態では、Fcドメインは、いずれの免疫系関連応答も誘導しない。例えば、Fcドメイン単量体に融合された細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチドの二量体におけるFcドメインは、FcドメインとFcγ受容体の間の相互作用または結合を低減するように改変されてもよい。細胞外ActRIIa変異体に融合させることができるFcドメイン単量体の配列を下記に示す(配列番号97):
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGPFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、配列番号97の配列に対してアミノ酸置換L12A、L13A、およびG15Aを含む。いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、配列番号97の配列に対してアミノ酸置換D43A、K100A、およびN212Aを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)は、従来の遺伝学的または化学的手段、例えば、化学共役によってFcドメイン単量体(例えば、配列番号97)のN末端またはC末端に融合させることができる。任意選択にて、細胞外ActRIIa変異体とFcドメイン単量体の間にリンカー(例えば、スペーサー)を挿入することができる。Fcドメイン単量体は、細胞外ActRIIa変異体のN末端またはC末端(例えば、C末端)に融合させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、血清タンパク質結合ペプチドに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。血清タンパク質ペプチドとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、フィブロネクチンドメインに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。フィブロネクチンドメインとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、血清アルブミンに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。血清アルブミンとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
本明細書に記載のポリペプチドは、リンカーを介してある部分に融合された細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含み得る。いくつかの実施形態では、その部分は、ポリペプチドの安定性を高める。例としての部分には、Fcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、またはヒト血清アルブミンが含まれる。本発明では、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体(例えば、配列番号97の配列)、野生型Fcドメイン(例えば、配列番号151)、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド(例えば、配列番号152)、フィブロネクチンドメイン(例えば、配列番号153)、またはヒト血清アルブミン(例えば、配列番号154))と細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)の間のリンカーは、1~200個のアミノ酸を含むアミノ酸スペーサーであり得る。好適なペプチドスペーサーは当技術分野で公知であり、例えば、グリシン、アラニン、およびセリンなどのフレキシブルなアミノ酸残基を含むペプチドリンカーを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GA、GS、GG、GGA、GGS、GGG、GGGA(配列番号98)、GGGS(配列番号99)、GGGG(配列番号100)、GGGGA(配列番号101)、GGGGS(配列番号102)、GGGGG(配列番号103)、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、AGGG(配列番号106)、またはSGGG(配列番号107)のモチーフ、例えば、多重または反復モチーフを含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GAまたはGS、例えば、GA、GS、GAGA(配列番号108)、GSGS(配列番号109)、GAGAGA(配列番号110)、GSGSGS(配列番号111)、GAGAGAGA(配列番号112)、GSGSGSGS(配列番号113)、GAGAGAGAGA(配列番号114)、GSGSGSGSGS(配列番号115)、GAGAGAGAGAGA(配列番号116)、およびGSGSGSGSGSGS(配列番号117)のモチーフを含む2~12個のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GGAまたはGGS、例えば、GGA、GGS、GGAGGA(配列番号118)、GGSGGS(配列番号119)、GGAGGAGGA(配列番号120)、GGSGGSGGS(配列番号121)、GGAGGAGGAGGA(配列番号122)、およびGGSGGSGGSGGS(配列番号123)のモチーフを含む3~12個のアミノ酸を含み得る。さらにいくつかの実施形態では、スペーサーは、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、例えば、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、GGAGGGAG(配列番号124)、GGSGGGSG(配列番号125)、GGAGGGAGGGAG(配列番号126)、およびGGSGGGSGGGSG(配列番号127)のモチーフを含む4~12個のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GGGGA(配列番号101)またはGGGGS(配列番号102)、例えば、GGGGAGGGGAGGGGA(配列番号128)およびGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号129)のモチーフを含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、または血清アルブミン)と細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)の間のアミノ酸スペーサーは、GGG、GGGA(配列番号98)、GGGG(配列番号100)、GGGAG(配列番号130)、GGGAGG(配列番号131)、またはGGGAGGG(配列番号132)であり得る。
本発明のポリペプチドは、宿主細胞から生産することができる。宿主細胞とは、必要な細胞成分、例えば、対応する核酸から本明細書に記載のポリペプチドおよび融合ポリペプチドを発現させるために必要とされる細胞小器官を含む媒体を指す。これらの核酸は、当技術分野で公知の従来技術(例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、ダイレクトマイクロインジェクション、または感染など)によって宿主細胞に導入することができる核酸ベクター内に含まれていてもよい。核酸ベクターの選択は、一部は使用する宿主細胞によって異なる。一般に、好ましい宿主細胞は真核生物(例えば、哺乳動物)または原核生物(例えば、細菌)起源である。
本発明のポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当技術分野で公知の様々な方法によって作製することができる。これらの方法には、限定されるものではないが、オリゴヌクレオチド媒介(または部位指定)突然変異誘発およびPCR突然変異誘発が含まれる。本発明のポリペプチドをコードする核酸分子は、例えば、遺伝子合成などの標準技術を用いて得ることができる。あるいは、野生型細胞外ActRIIaをコードする核酸分子は、例えば、QuikChange(商標)突然変異誘発などの当技術分野における標準技術を用いて、特定のアミノ酸置換を含むように変異させることができる。核酸分子は、ヌクレオチド合成装置またはPCR技術を用いて合成することができる。
本発明のポリペプチドを生産するために使用される宿主細胞は、当技術分野で公知であり、選択された宿主細胞の培養に好適な培地で増殖させることができる。哺乳動物宿主細胞に好適な培地の例としては、最小必須培地(MEM:Minimal Essential Medium)、ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM:Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)、Expi293(商標)発現培地、ウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum)を添加したDMEM、およびRPMI-1640が挙げられる。細菌宿主細胞に好適な培地の例としては、選択薬剤、例えば、アンピシリンなどの必要な添加を行ったLuria broth(LB)が挙げられる。宿主細胞は、好適な温度、例えば、約20℃~約39℃、例えば、25℃~約37℃、好ましくは、37℃、および5~10%などのCO2レベルで培養する。培地のpHは、主として宿主生物に応じて、一般に、約6.8~7.4、例えば、7.0である。本発明の発現ベクターでは誘導プロモーターが使用され、プロモーターの活性化に好適な条件下でタンパク質発現が誘導される。
本発明は、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチド)を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療タンパク質として、C末端伸長部(例えば、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の付加的アミノ酸)を有する細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~70(例えば、配列番号6~70)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療タンパク質として、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体、またはその二量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、または血清アルブミン)に融合された細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1~72(例えば、配列番号6~72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを含む本発明の医薬組成物は、療法において、他の薬剤(例えば、治療生物製剤および/または小分子)または組成物と併用することができる。治療有効量のポリペプチドに加え、医薬組成物は1種類以上の薬学上許容される担体または賦形剤を含んでいてもよく、当業者に公知の方法によって調剤することはできる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明のポリペプチドをコードする核酸分子(DNAもしくはRNA、例えば、mRNA)、またはそのような核酸分子を含有するベクターを含む。
治療タンパク質として本発明のポリペプチドを含む医薬組成物は、例えば、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、くも膜下腔内投与、または腹腔内投与向けに調剤されてよい。医薬組成物はまた、経口投与、鼻腔投与、噴霧投与、エアロゾル投与、直腸、もしくは膣投与用に調剤し、またはそれらを介して投与することができる。注射製剤に関しては、種々の有効な医薬担体が当技術分野で知られている。例えば、ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,第18版(2014)を参照されたい。
本発明は、ActRIIbの細胞外部分からActRIIaの細胞外部分へアミノ酸を置換すると、特性が改善されたActRIIa変異体が得られるという発見に基づく。ActRIIbからActRIIaに残基を導入することによって作出されたActRIIa変異体は、より長い血清半減期およびBMP9に対する低い結合親和性などのActRIIaの有益な特性を保持し、かつ、アクチビンAおよびBに対する結合の増強(表4参照)および筋肉量を増加させる能力(実施例1~3および5~6を参照)のようなActRIIbの有益な特性のいくつかを獲得する。これらのActRIIa変異体特性は、リガンド結合に関して内因性のアクチビン受容体と競合し得る有用な治療性(therapeutic)を作出する。ActRIIa変異体は受容体の細胞外部分を含むので、それらは可溶型であり、かつ、細胞内シグナル伝達経路を活性化することなく、リガンド(例えば、アクチビンAおよびB、ミオスタチン、GDF11)と結合してそれらを隔離する(sequester)ことができる。よって、細胞外ActRIIa変異体は、アクチビンシグナル伝達の上昇が関連付けられている疾患または病態(例えば、アクチビン受容体またはアクチビン受容体リガンドの発現の増加に関連する疾患または病態)を治療するために使用することができる。例えば、ミオスタチンの喪失は骨格筋の筋肉量を増加させることが示されており、ミオスタチンが骨格筋の成長を阻害することを示唆している。その結果、ミオスタチンに結合して内因性受容体との相互作用を減少させる治療薬による治療は、筋肉量を増加させるための実行可能なアプローチとなり得ることになる。実際、本発明の細胞外ActRIIa変異体はマウスの筋肉量を増加させる(実施例1~3および5~6を参照)。これらのデータは、本明細書に記載の細胞外ActRIIa変異体が筋肉量を増加させ、筋力低下または筋肉の萎縮をもたらす疾患または病態を有する対象を治療するために使用できることを示している。
C57Bl/6マウスに、以下の6つのポリペプチドのうちの1つをコードするプラスミド構築物の単回のハイドロダイナミックインジェクション(hydrodynamic injection)を行った(n=10/群)。
(2)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa(配列番号73)、
(3)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIb(配列番号74)、
(4)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa変異体(配列番号69)、そして
(5)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIb変異体(配列番号149)。
マウスに、以下の6つのポリペプチドのうちの1つをコードするプラスミド構築物の単回のハイドロダイナミックインジェクションを行った(n=10/群)。
(2)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa(配列番号73)、
(3)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIb(配列番号74)、
(4)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa変異体(配列番号69)、そして
(5)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIb変異体(配列番号149)。
雌C57Bl/6マウス(Taconic Biosciences(ニューヨーク州ハドソン所在))は、トリス緩衝生理食塩水ビヒクルまたは以下の5つの精製組換えポリペプチドのうちの1つを10mg/kgの用量で4週間にわたり週2回腹腔内注射した(n=10/群)。
(2)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa(配列番号73)、
(3)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIb(配列番号74)、
(4)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa/b変異体(配列番号69)、
(5)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa/b9Δ9変異体(配列番号58)、そして
(6)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した細胞外ActRIIa/bΔ9min変異体(配列番号6)。
4週間の投与後、マウスを人道的に屠殺し、剖検を行った。剖検には、全身、ならびに腓腹筋、胸筋、および大腿四頭筋に対する重量の収集が含まれた。筋肉/体重データの統計分析は、GraphPad Prism 7(GraphPad Software(カリフォルニア州ラホヤ所在))で行った(それぞれ図4Aおよび4B)。
ActRIIa変異体とリガンドであるアクチビンA、アクチビンB、成長分化因子11(GDF11)、およびBMP-9との間の相互作用の動態を測定するためにBiacore 3000を使用した。ActRIIa変異体を実施例3に記載の方法に従って発現および精製した。ActRIIa変異体を、適正な配向を確保するためにフローセル2~4において捕捉抗体(GEGEからの抗マウス)を用いてチップ(CM4またはCM5)に固定した。フローセル1は非特異的結合およびバルク効果を差し引くために参照セルとして使用した。GE Healthcare(商標)からのHBS-EP+緩衝液をランニング緩衝液として使用した。物質移動効果を避けるために40μl/分にて、一定の濃度系で各リガンドを流した。各相互作用のKDを計算するため、BioLogic(商標)ソフトウエアによりScrubber2を用いてデータを解析した(表4)。
C57Bl/6マウスに、以下の12のポリペプチドのうちの1つをコードするプラスミド構築物の単回のハイドロダイナミックインジェクションを行った(n=10/群)。
(2)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa(19~127)(配列番号73)、
(3)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIb(41~155)(配列番号74)、
(4)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/b(配列番号69)、
(5)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIb/a(配列番号149)、
(6)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/b+(配列番号150)、
(7)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/b-デルタ9m2(配列番号38)、
(8)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/b-デルタ9m3(配列番号41)、
(9)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/b-デルタ9m4(配列番号44)、
(10)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/bmax1(配列番号70)、
(11)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/bmax2(配列番号71)、そして
(12)GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合したpLEV113-ActRIIa/bmax1(配列番号72)。
8週齢の雄のC57BL/6マウスを9群に体重を合わせた(n=10/群)。群に5mL/kgのビヒクル(Tris緩衝生理食塩水、pH7.4)または4つの濃度のActRIIA/B-Fc(GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した配列番号69)またはActRIIA/BΔ9-Fc(GGGリンカーを介してhFcのN末端に融合した配列番号58)のうちの1つのいずれかを投与した。評価された用量は、20mg/kg、8mg/kg、3mg/kgおよび1mg/kgであった。処置は、週に2回で4週間(8回)腹腔内(IP)投与し、そして試験は試験28日目に終了した。試験中、投与日(図7Aおよび7B)に体重を記録し、試験終了時に、除脂肪および脂肪の質量分析のために群をNMRイメージングし(図8Aおよび8B)、胸筋および腓腹筋の筋肉重量を回収して秤量した(図9Aおよび9B)。
成体雄のC57BL/6マウスを体重が一致した処置群に割り当てた(n=10/群)。全ての動物は、通常の固形飼料(Chow;Purina LabDiet5001(ミズーリ州セントルイス所在))または高脂肪食(HFD;Research Diets(登録商標)D12331(ニュージャージー州ニューブランズウィック所在))で維持した。固形飼料を摂取している群およびHFDを摂取している群を、さらに週に2回、ActRII変異体またはビヒクルのいずれかを60日間投与される群に分けた。体重は処置時に週に2回測定する。ベースライン時(治療剤の投与およびHFDへの移行前)にMiniSpec LF50を使用して、次いで試験終了時まで隔週で体組成を測定する。試験終了日に、目的の組織(血清、血漿、筋肉および脂肪蓄積物)を外科的に取り出し、そして秤量する。続いて、血清サンプルを肥満のバイオマーカーについて評価し、血漿をHba1cレベルについて評価した。
本発明をその特定の実施形態に関して記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う本発明のいずれの変形形態、使用、または適応も包含することが意図され、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が属する技術分野内の既知または関連の実施の範囲内にあり、以上に示す本質的特徴に該当し得ることが理解されるであろう。
Claims (15)
- 細胞外アクチビンIIa型受容体(ActRIIa)変異体を含み、
前記変異体は
GAILGRSETQECLX1X2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9X10X11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号1)の配列を有し、配列中、X1はFまたはYであり;X2はYであり;X3はEであり;X4はLであり;X5はEまたはDであり;X6はRであり;X7はRまたはPであり;X8はEであり;X9はEであり;X10はKまたはQであり;X11はDであり;X12はKであり;X13はRであり;X14はLであり;X15はYまたはFであり;X16はRまたはKであり;X17はKであり;X18はKであり;X19はWであり;X20はLであり;X21はDであり;X22はFまたはIであり;X23はTであり;X24はEまたはKであり;X25はEであり;X26はNであり;かつ、X27はQである、ポリペプチド。 - X 1 はFであり、かつX 10 はKである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が配列番号6~72のうちいずれか1つの配列を有する、請求項1に記載のポリペプチド。
- 1以上のアミノ酸のC末端伸長部をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記C末端伸長部がNPまたはNPVTPKである、請求項4に記載のポリペプチド。
- リンカーを介してポリペプチドのC末端に融合されたFcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換を含むFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、またはヒト血清アルブミンをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記リンカーがアミノ酸スペーサーである、請求項6に記載のポリペプチド。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項8の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載の核酸分子、または請求項9に記載のベクターと、1種類以上の薬学上許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 筋力低下または筋肉の萎縮を含む疾患または病態を有する対象を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載の核酸分子、または請求項9に記載のベクターを含み、前記医薬組成物は前記対象に投与されるものである、医薬組成物。
- 前記疾患または病態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、癌悪液質、または封入体筋炎である、請求項11に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において筋肉量を増加させる医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載の核酸分子、または請求項9に記載のベクター、を含み、前記医薬組成物は前記対象に投与されるものである、医薬組成物。
- 前記対象が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、封入体筋炎、筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、または癌悪液質を有する、請求項13に記載の医薬組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面嚢胞上腕性筋ジストロフィー、封入体筋炎、筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、または癌悪液質を有する対象を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載の核酸分子、または請求項9に記載のベクターを含み、前記医薬組成物は前記対象に投与されるものである、医薬組成物。
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