JP5611222B2 - アクチビンiib受容体ポリペプチドの変異体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年11月26日に出願された米国仮特許出願第61/200,250号及び2009年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/259,060号の優先権を主張し、その全開示は確認され、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の技術分野は、トランスフォーミング成長因子−β(TGF β)ファミリーメンバー、及び改善された性質を有する可溶性TGF−β受容体、並びに様々の疾患を治療するためにTGF−βファミリーメンバーの活性を調節する方法に関する。
トランスフォーミング成長因子β(TGF−β)ファミリータンパク質には、トランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)、アクチビン、骨形成タンパク質(BMP)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、及び増殖分化因子(GDF)が含まれる。これらファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化、及びその他の機能などの幅広い範囲の生物学的過程の制御に関与する。
本発明は、アクチビン、GDF−11及びミオスタチンと結合してその活性を阻害することができ、かつ、改善された製造性特性によって特徴付けられる安定化ヒトアクチビン受容体IIB(svActRIIBと表される)を含む、単離されたタンパク質を提供する。安定化ActRIIBポリペプチドは、配列番号2の28番目及び44番目の両方の位置にアミノ酸置換を有することによって特徴付けられる。
本発明は、安定化ヒトアクチビンIIB受容体(svActRIIB)ポリペプチドを含む、単離されたタンパク質を提供する。本発明のタンパク質及びポリペプチドは、3つのTGF−βタンパク質、ミオスタチン(GDF−8)、アクチビンA、又はGDF−11の少なくとも1つと結合し、これらタンパク質の少なくとも1つの活性を阻害する能力、及びその他のActRIIB可溶性受容体と比較して、改善された製造性特性を有することによって特徴づけられる。安定化ヒトアクチビンIIB受容体ポリペプチドは、配列番号2において示されるActRIIBの細胞外ドメインに対する、E28及びS44の両方の位置のアミノ酸置換によって特徴づけられる。1つの実施形態においては、安定化ヒトアクチビンIIB受容体ポリペプチドは、配列番号2の64番目の位置にアラニンの置換をさらに有していてもよい。
本明細書で使用されるとき、アクチビンII型B受容体(ActRIIB)という用語は、アクセッション番号NP_001097を有するヒトアクチビン受容体又はその変異体を意味し、それらは例えば64番目の位置のアルギニンがアラニンに置換されている。可溶性ActRIIB(野生型)という用語は、ActRIIBの細胞外ドメイン、配列番号2の1から134のアミノ酸(シグナル配列を含む)、又は19から134のアミノ酸(シグナル配列を含まない)を意味する。
本発明は、安定化ActIIB受容体ポリペプチド(本明細書では「svActRIIBポリペプチド」と示される)を含む、単離されたタンパク質を提供する。本明細書で使用されるとき、「svActRIIBタンパク質」という用語は、安定化ActRIIBポリペプチドを含むタンパク質を意味する。本明細書で使用されるとき、「単離された」という用語は、内因性材料からある程度精製されたタンパク質又はポリペプチド分子を意味する。これらのポリペプチド及びタンパク質は、アクチビンA、ミオスタチン、又はGDF−11のいずれか1つに結合し、かつ、活性を阻害する能力によって、加えて改善された製造性製造性特性によって特徴づけられる。
シグナル配列を含むsvActRIIB(E28W、S44T)
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mefglswvflvallrgvqcetryciyynanwelertnqtglercegeqdkrlhcyaswrnssgtielvkkgcwlddfncydrqecvateenpqvyfcccegnfcnerfthlpeaggpevtyeppptaptggggsvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(配列番号16)
gagacacggtactgcatctactacaacgccaactgggagctggagcgcaccaaccagaccggcctggagcgctgcgaaggcgagcaggacaagcggctgcactgctacgcctcctggcgcaacagctctggcaccatcgagctcgtgaagaagggctgctggctagatgacttcaactgctacgataggcaggagtgtgtggccactgaggagaacccccaggtgtacttctgctgctgtgagggcaacttctgcaacgagcgcttcactcatttgccagaggctgggggcccggaagtcacgtacgagccacccccgacagcccccaccggagggggaggatctgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgttgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号17)
etryciyynanwelertnqtglercegeqdkrlhcyaswrnssgtielvkkgcwlddfncydrqecvateenpqvyfcccegnfcnerfthlpeaggpevtyeppptaptggggsvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(配列番号18)
本発明は、本発明のsvActRIIBポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む、安定化ActRIIBポリペプチドに結合する抗体をさらに含む。本明細書で使用されるとき、「特異的に結合する」という用語は、svActRIIBポリペプチドに対する結合親和性(Ka)が106M−1以上の抗体を意味する。本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体(例えば、抗体:Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Lane(eds),Cold Spring Harbor Press,(1988)を参照)、及びモノクローナル抗体(例えば、米国特許RE32,011、4、902,614、4,543,439、及び4,411,993、並びにMonoclonal Antibodies:A New Dimension in Biological Analysis,Plenum Press,Kennett,McKearn and Bechtol(eds.)(1980)を参照)を含む、完全な抗体を意味する。本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、F(ab)、F(ab’)、F(ab’)2、Fv、Fc、並びに、組み換えDNA技術又は完全な抗体の酵素的若しくは化学的開裂によって生産される一本鎖抗体などの抗体断片もまた意味する。「抗体」という用語は、2つの異なる重/軽鎖対及び2つの異なる結合部位を有する人工的なハイブリッド抗体である、二重特異性又は二価抗体もまた意味する。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合、又はFab’断片の結合を含む様々な方法によって生産することができる(Songsivilai et al,Clin.Exp.Immunol.79:315−321(1990),Kostelny et al.,J.Immunol.148:1547−1553(1992)を参照)。
本発明のタンパク質及びポリペプチドを含有する医薬組成物もまた提供される。それらの組成物は、治療上又は予防上効果量のポリペプチド又はタンパク質を薬学的に許容可能な材料及び生理的に許容できる処方材料との混合物として含む。医薬組成物は、例えば、pH、容量オスモル濃度、粘性、透明度、色、等張性、臭気、不妊性、安定性、溶解又は放出速度、組成物の吸収又は透過性を改変、維持、又は保存するための処方材料を含有してもよい。好適な処方材料は、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなど);抗菌剤;抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝液(ホウ酸、重炭酸、トリス−HCl、クエン酸、リン酸、その他の有機酸など);増量剤(マンニトール又はグリシンなど)、キレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど);充填剤;単糖;二糖及びその他の炭水化物(グルコース、マンノース、又はデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど);着色剤;香料及び賦形剤;乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩を形成する対イオン(ナトリウムなど);防腐剤(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトール又はソルビトールなど);懸濁化剤;界面活性剤又は湿潤剤(プルロニック類、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベート80などのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール(tyloxapal)など);安定性増進剤(ショ糖又はソルビトール);等張性増進剤(ハロゲン化アルカリ金属など(好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトール・ソルビトール);送達媒体;希釈剤;賦形剤及び/又は医療用佐剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,A.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Company,1990)を含むが、これらには限定されない。
本発明は、インビボ及びインビトロにおいて、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11の量又は活性を、減少させる又は中和するための方法及び医薬組成物を提供する。svActRIIBポリペプチドはミオスタチン、アクチビンA及びGDF−11に対する高い結合親和性を有し、かつ、ミオスタチン、アクチビンA及びGDF−11の少なくとも1つの生物学的活性を低下させ、かつ、阻害することができる。
svActRIIBポリペプチドの発現及び精製
安定化ActRIIBポリペプチドの発現及び精製には下記の方法を用いた。
220mLのMabSelect(商標)カラムプロテインAカラム(GEヘルスケア)に、約5Lの馴化培地を直接ロードした。カラムをPBS(リン酸緩衝生理食塩水:2.67mM塩化カリウム、138mM塩化ナトリウム、1.47mMリン酸二水素カリウム、8.1mMリン酸水素二ナトリウム、pH7.4)中で前平衡化した。カラムをOD280での測定値がおよそゼロになるまで平衡化緩衝液で洗い、その後タンパク質を0.1M酢酸を用いて溶出した。
ポリペプチドの解析
上述のように、MabSelect(商標)工程を通して精製したsvActRIIB−Fc(E28W、S44T)(配列番号10)ポリペプチド、及びSP−HPカラム工程を通して精製したActRIIB−Fc(E28W)(配列番号21)ポリペプチドの試料をPBS、pH7.4を用いて0.2mg/mLに希釈した。その後、ポリペプチドのグリコシル化プロファイルをSECを用いて以下のように決定した。
リガンドのActRIIB−Fcポリペプチドへの結合解離平衡(KD)を決定するために、KinExA(商標)(Sapidyne Instruments,Inc.)技術を用いた、液体ベースの平衡結合アッセイを使用した。UltraLink Biosupport ビーズ(Pierce)を、それぞれ約100μg/mLのミオスタチン、GDF−11、及びアクチビンAで一晩プレコーティングし、その後BSAでブロッキングした。リガンドでコーティングしたビーズ中を通す前に、1pM及び3pMのActRIIB−Fc(E28W)(配列番号21)及びsvActRIIB−Fc(E28W、S44T)(配列番号10)試料を、様々な濃度(0.7fMから160pM)のミオスタチン、アクチビンA及びGDF−11それぞれと共に、サンプル緩衝液中、室温で8時間、温置した。ビーズに結合した可溶性受容体の量を、superblock中に1mg/mLの、蛍光(Cy5)標識したヤギ抗−ヒト‐Fc抗体によって定量した。結合シグナルは、示したミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11濃度での平衡において、遊離した可溶性受容体の濃度に比例した。KDは、KinExA(商標)ソフトウェア(Sapidyne Instruments,Inc.)中で提供された、双対曲線一部位異種結合モデルを用いた競合曲線の非線形回帰から得られた。それぞれについて得られたKD値を下記の表に示す。
ActRIIB−Fc(E28W)(配列番号21)及びsvActRIIB−Fc(E28W、S44T)(配列番号10)の、アクチビンA、GDF−11、又はミオスタチンの野生型アクチビンIIB受容体−Fcへの結合を阻害する能力を、以下に記載したように細胞を使用した活性アッセイを用いて試験した。
商業上の生産過程においてウイルスを不活化させる工程が、典型的には低いpH、例えば、約3.0から4.0の間で行われることから、低いpHにおけるタンパク質の安定性は、タンパク質の製造性を考える上で有用な指標である。
インビボでの効果の決定
11週齢のメスのC57Bl/6マウスをCharles River Laboratoriesから購入した。マウス(1群につき10匹)にsvActRIIB−Fc(E28W、S44T)(配列番号10)又は媒体(PBS)を単回投与(10mg/kg)した。それぞれの群の10匹の動物において、用量投与後3、4、10及び14日の時点での除脂肪体重を、NMR(PIXImus、GE LUNAR Corporation)によって決定した。それぞれの群のマウスにおける結果を図2に示した。svActRIIB−Fc(E28W、S44T)の単回投与が、動物において除脂肪体重を有意に増加させることがわかる。(P<0.001、反復測定ANOVAに基づく。n=10動物/群)。
改変されたヒンジリンカーを含む改善された製造性
安定化ActRIIB(E28W、S44T)ポリペプチドのタンパク質発現及び製造性のさらなる改善を試験するために、さらにリンカー及び改変されたヒンジ領域のコンストラクトを作成した。ヒンジリンカー#1の変更に基づく改変されたリンカー/ヒンジ配列を、Mikaelian et al.,Methods in Molecular Biology,57,193−202(1996)及びよく知られた方法論に従って、オーバーラップ伸長PRC突然変異生成法を用いて生成した。
ggagggggaggatctgtcgagtgcccaccgtgccca(配列番号26)
GGGGSVECPPCP(配列番号27)
ggagggggaggatctgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgc(配列番号37)
GGGGSERKCCVECPPC(配列番号38)
ggagggggaggatctggtggaggtggttcaggtccaccgtgc(配列番号39)
GGGGSGGGGSGPPC(配列番号40)
ggagggggaggatctggtggaggtggttcaggtccaccggga(配列番号41)。
GGGGSGGGGSGPPG(配列番号42)
ggagggggaggatctgagcgcaaatgtccaccttgtgtcgagtgcccaccgtgc(配列番号43)
GGGGSERKCPPCVECPPC(配列番号44)
GPASGGPASGPPCP(配列番号45)
GPASGGPASGCPPCVECPPCP(配列番号46)
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号47)
GGGGSVDKTHTCPPCP(配列番号48)
GGGGSVDKTHTGPPCP(配列番号49)
GGGGSGGGGSVDKTHTGPPCP(配列番号50)
Claims (35)
- 安定化アクチビンIIB受容体ポリペプチドを含む、単離されたタンパク質であって、
前記ポリペプチドは、
(a)配列番号4、6、12及び14からなる群において示された配列からなるポリペプチド;
(b)(a)に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドであって、
配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能なポリペプチド;及び
(c)(a)に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチドであって、
配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能なポリペプチド;
からなる群より選択される、単離されたタンパク質。 - ポリペプチドが、少なくとも1つの異種タンパク質に結合している、請求項1に記載のタンパク質。
- 異種ポリペプチドが、IgGFcドメインである、請求項2に記載のタンパク質。
- 異種ポリペプチドが、リンカー配列によってポリペプチドに結合している、請求項2に記載のタンパク質。
- リンカーが、配列番号25、配列番号27、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号48、配列番号49及び配列番号50からなる群より選択される、請求項4に記載のタンパク質。
- (a)配列番号8、10、16及び18からなる群において示された配列からなるポリペプチド;
(b)(a)に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドであって、
配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能な前記ポリペプチド;及び
(c)(a)に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチドであって、
配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能な前記ポリペプチド;
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項3に記載のタンパク質。 - 配列番号2の64番目の位置のアミノ酸残基がアラニンである、請求項1に記載のタンパク質。
- 安定化アクチビンIIB受容体ポリペプチド(svActRIIB)を含む、単離されたタンパク質であって、前記ポリペプチドは、
(a)配列番号2の28番目の位置にW及びYからなる群から選択される1アミノ酸置換があり、かつ、配列番号2の44番目の位置がTになる1アミノ酸置換がある、配列番号2で示された配列からなるポリペプチド;
(b)配列番号2の28番目の位置にW及びYからなる群から選択される1アミノ酸置換があり、かつ、配列番号2の44番目の位置がTになる1アミノ酸置換がある、配列番号2のアミノ酸19から134に示される配列からなるポリペプチド;
(c)配列番号2の28番目の位置にW及びYからなる群から選択される1アミノ酸置換があり、かつ、配列番号2の44番目の位置がTになる1アミノ酸置換がある、配列番号2のアミノ酸23から134に示される配列からなるポリペプチド;
(d)配列番号2の28番目の位置にW及びYからなる群から選択される1アミノ酸置換があり、かつ、配列番号2の44番目の位置がTになる1アミノ酸置換がある、配列番号2のアミノ酸25から134に示される配列からなるポリペプチド;及び
(e)(a)から(d)のいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドであって、配列番号2の28番目の位置にW及びYからなる群から選択される1アミノ酸置換、及び、配列番号2の44番目の位置がTになる1アミノ酸置換があり、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11と結合することが可能な、前記ポリペプチド;
からなる群より選択される、単離されたタンパク質。 - 請求項8に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子。
- (a)配列番号4、6、12及び14からなる群において示された配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能であり、(a)に対して少なくとも90%の配列同一性を有する前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能であり、(a)に対して少なくとも95%の配列同一性を有する前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子。 - ポリヌクレオチドが、配列番号3、5、11及び13、又はその相補鎖からなる群より選択された配列を有する、請求項10に記載の核酸分子。
- ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの異種タンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項10に記載の核酸分子。
- (a)配列番号8、10、16及び18からなる群において示された配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能であり、(a)に対して少なくとも90%の配列同一性を有する前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
(c)配列番号2の28番目の位置にW又はY、かつ、配列番号2の44番目の位置にTを有し、ミオスタチン、アクチビンA、又はGDF−11に結合することが可能であり、(a)に対して少なくとも95%の配列同一性を有する前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項12に記載の核酸分子。 - ポリヌクレオチドが、配列番号7、9、15及び17、又はその相補鎖からなる群より選択された配列を有する、請求項13に記載の核酸分子。
- ポリヌクレオチドが、転写又は翻訳調節配列に機能的に連結された、請求項10に記載の核酸分子。
- 請求項10に記載の核酸分子を含む、組み換えベクター。
- 請求項16に記載の組み換えベクターを含む、宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳動物の細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
- svActRIIBタンパク質を生産する方法であって、svActRIIBタンパク質の発現を促進する条件下で請求項17に記載の宿主細胞を培養する工程、及びタンパク質を回収する工程を含む、生産方法。
- 有効量の請求項1に記載のタンパク質を、薬学的に許容可能な担体と混合して含む、医薬組成物。
- 対象においてミオスタチン活性又はアクチビン活性を阻害するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 対象において除脂肪体重を増加させる、又は除脂肪体重の脂肪量に対する率を増加させるための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 対象において筋消耗疾患又は代謝性障害を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 筋消耗疾患が、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、鬱血性閉塞肺疾患、慢性心不全、癌性悪液質、エイズ、腎不全、尿毒症、関節リウマチ、加齢によるサルコペニア、器官萎縮、手根管症候群、アンドロゲン欠乏、火傷、糖尿病、及び長期臥床、脊髄損傷、発作、骨折、加齢、又は微少重力への暴露による筋消耗から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 代謝性障害が、糖尿病、肥満、高血糖及び骨量の減少から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 対象においてアクチビンが過剰発現している疾患を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患が癌である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項16に記載のベクターを含む、対象において筋消耗若しくは代謝性又はアクチビンに関係した障害を治療するための医薬組成物であって、前記ベクターが対象においてsvActRIIBポリペプチドの発現を誘導させることが可能である、医薬組成物。
- ポリペプチドが配列番号6である、請求項1に記載のタンパク質。
- リンカーによって異種タンパク質に結合しているポリペプチドを含む、請求項29に記載のタンパク質。
- リンカーがペプチドリンカーを含み、異種タンパク質がヒト抗体Fcドメインを含む、請求項30に記載のタンパク質。
- リンカーが配列番号27を含み、異種タンパク質が配列番号22を含む、請求項30に記載のタンパク質。
- 配列番号10を含む、請求項30に記載のタンパク質。
- 配列番号10からなる、請求項30に記載のタンパク質。
- 疾患が卵巣癌である、請求項26に記載の医薬組成物。
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