JP2019531728A - 免疫調節融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、それぞれがそれらの全体において本明細書に参照により援用される、2016年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/400,338号および2017年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/484,841号の利益および優先権を主張する。
本発明の分野は、分子生物学、特に免疫学および融合タンパク質、例えばサイトカイン受容体融合タンパク質である。
サイトカインは、細胞の増殖および分化ならびに免疫機能の調節を含む広範囲の活性を有する、小さな、分泌される細胞シグナル伝達タンパク質である。サイトカイン、サイトカイン受容体および特定の他の免疫調節タンパク質は、種々の医学的状態を治療するための治療剤として使用されている。しかしながら、例えば皮下または血管の経路によるかかるタンパク質の投与は、不適切な細胞性および細胞外の局在を生じ得、それにより治療活性が限定されおよび/または毒性のリスクが増加する。
本発明は、融合タンパク質、例えばサイトカイン受容体融合タンパク質、例えばTGFβII型(TβRII)受容体融合タンパク質、例えばTGFβトラップの機能を向上するリンカー配列の発見に部分的に基づく。リンカー配列は、融合タンパク質(例えばサイトカイン受容体)のリガンド結合部分を最適にリガンド(例えばサイトカイン)に結合させ得、融合タンパク質の2つ以上の成分(例えば二量体サイトカインの2つのサブユニット)の時間的および空間的な共局在を提供し得、発現ベクター(例えばウイルスベクター)からの発現を最適化し得、免疫原性を低減し得、または融合タンパク質の成分の放出を可能にする切断部位を提供し得る。例えば、リンカー配列は、サイトカイン受容体のリガンド結合ドメインが融合タンパク質に関して天然の立体構造を採用することを可能にする充分な柔軟性を提供し得、治療剤としての使用のための融合タンパク質の潜在的な免疫原性を最小化し得る。
本発明は、以下の図面を参照してより完全に理解され得る。
本発明は、被験体における種々の医学的状態の治療、例えば腫瘍細胞の増殖の阻害、腫瘍増殖の阻害、癌の治療、炎症状態の治療または感染の治療における使用のための単離された融合タンパク質を提供する。例示的な融合タンパク質は、サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第1の部分;アミノ酸リンカー;ならびにサイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第2の部分;免疫グロブリン(Ig)ヒンジ領域;および免疫グロブリン(Ig)Fcドメインの少なくとも1つを含む。ある態様において、リンカーは、約5〜約40アミノ酸残基を含む。本発明の例示的な融合タンパク質としては、サイトカイントラップが挙げられる。
例示的な融合タンパク質は、サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第1の部分;アミノ酸リンカー;ならびにサイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第2の部分;免疫グロブリン(Ig)ヒンジ領域;および免疫グロブリン(Ig)Fcドメインの少なくとも1つを含み得る。サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第1の部分は、サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第2の部分と同じであり得るかまたは異なり得ることが企図される。
本発明の融合タンパク質を作製する方法は当該技術分野で公知である。例えば、開示される融合タンパク質をコードするDNA分子は、本明細書に提供される配列情報を使用して化学的に合成され得る。合成DNA分子を、他の適切なヌクレオチド配列、例えば発現制御配列に連結して、所望の融合タンパク質をコードする従来の遺伝子発現構築物を作製し得る。画定された遺伝子構築物の作製は当該技術分野の常套的な技術の範囲内にある。配列番号:22〜32の融合タンパク質をコードする例示的な核酸配列、配列番号:37〜47は表2に見られ得る。
ある態様において、開示される発現ベクターはウイルスベクターである。用語「ウイルスベクター」および「ウイルス」は、タンパク質合成またはエネルギー生成機構を有さない細胞内絶対寄生菌のいずれかをいうように、本明細書において交換可能に使用される。ウイルスゲノムはRNAまたはDNAであり得る。本発明の実施に有用なウイルスとしては、好ましくはバキュロウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科またはアデノウイルス科から選択される組換えにより改変されて封入されるかまたは封入されないDNAおよびRNAウイルスが挙げられる。ウイルスは、組み換えDNA技術により改変されて、外因性トランスジーンの発現を含み得、複製不完全、条件的複製または複製コンピテントであるように作り変えられ得る。親ベクターの特性のそれぞれの有利な因子を利用するキメラウイルスベクター(例えばFeng et al. (1997) NATURE BIOTECHNOLOGY 15:866-870)も本発明の実施において有用であり得る。治療対象である種由来のウイルスを使用することが一般的に好ましいが、いくつかの例において、好ましい病原性特徴を有する異なる種由来のベクターを使用することが有利であり得る。例えば、ヒト遺伝子治療についてウマヘルペスウイルスベクターがPCT公開公報WO 98/27216に記載される。該ベクターは、ウマウイルスがヒトに対して病原性ではないのでヒトの治療に有用であると記載される。同様に、ヒツジアデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルスベクターに対する抗体を回避することが求められるので、ヒト遺伝子治療に使用され得る。かかるベクターはPCT公開公報WO 97/06826に記載される。
治療剤として使用する場合、融合タンパク質は、親和性および/または特異性などの生化学的特性を向上するため、凝集、安定性、沈殿および/または非特異的相互作用などの生物物理学的特性を向上するためおよび/または免疫原性を低減するために、最適化(例えば親和性成熟)され得る。親和性成熟手順は、当該技術分野における通常の技術の範囲内にある。例えば、DNAシャッフリング、鎖シャッフリング、CDRシャッフリング、ランダム突然変異誘発および/または部位特異的突然変異誘発により多様性を開示される融合タンパク質に導入し得る。
前述の融合タンパク質または発現ベクターを使用して、種々の医学的適応症を治療し得る。ある態様において、前述の融合タンパク質または発現ベクターを使用して、サイトカイン、例えばTGFβにより媒介される医学的適応症を治療し得る。例えば、融合タンパク質および発現ベクターを使用して、種々の癌または炎症性疾患を治療し得る。
以下の実施例は単なる説明であり、いかなる方法においても本発明の範囲または内容を限定することは意図しない。
この実施例には、TGFβR融合タンパク質をコードするプラスミドおよびウイルス発現ベクターの作製が記載される。
この実施例には、開示されるhTGFβR-IgG1融合タンパク質と従来のhTGFβR-IgG1融合タンパク質の間の比較が記載される。
ヒトTGFβRアイソフォームに対するマウス抗体の望ましくない誘導を防ぐために、mTGFβR-IgG1融合遺伝子を有するウイルスであるAd-mTGFβR-IgG1を使用してマウスにおいて実験を行った。トランスジーンを保有するように使用したE1B-19k部位を欠損させた対照ウイルスであるAd-対照も試験した。Ad-mTGFβR-IgG1およびAd-対照ウイルスは、50bp TAV-255欠損を有さず、正常細胞におけるウイルス複製を低減するための弱体化機構として機能する。ウイルスは実施例1に記載されるように調製して、ウイルスの中心的な特徴は上述の表4に簡単に示す。
Ad-hTGFβR-IgG1-1、Ad-mTGFβR-IgG1およびAd-対照ウイルスを使用してヒト細胞株においてTGFβ阻害についてのアッセイを行った。ウイルスは実施例1に記載の通りに調製して、ウイルスの中心的な特徴を簡単に上述の表4に示す。正常(WI-38およびMRC5)および癌性(ADS-12、A549およびMCF7)細胞においてウイルスの効果を試験した。示されるウイルスを感染させた細胞由来の条件づけられた培地を、新しいレポーター細胞にかぶせ、実施例2に記載のようにTGFβを添加した。図6A〜6Bに見られるように、Smad2リン酸化のTGFβ誘導は、Ad-hTGFβR-IgG1-1を感染させた全ての細胞株由来の条件づけられた培地において低下した。要約すると、Ad-hTGFβR-IgG1-1は、癌性細胞においてTGFβの強固な阻害を誘導し、感染正常細胞においてもTGFβ活性を鈍く阻害した。
本明細書で言及される特許文献および科学論文のそれぞれの全開示は、全ての目的で参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実現され得る。そのため、前述の態様は、全ての局面において本明細書に記載される発明の限定ではなく、例示としてみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明に包含されることが意図される。
Claims (107)
- (i)サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第1の部分;
(ii)アミノ酸リンカー;ならびに
(iii)サイトカイン、サイトカイン受容体または免疫調節タンパク質の細胞外ドメイン、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインの第2の部分;
(iv)免疫グロブリン(Ig)ヒンジ領域;および
(v)免疫グロブリン(Ig)Fcドメインの少なくとも1つ
を含む、単離された融合タンパク質。 - リンカーが約5〜約40アミノ酸残基を含む、請求項1記載の単離された融合タンパク質。
- NからC末端の方向に、
(i)サイトカイン受容体の細胞外ドメインの可溶性部分;
(ii)アミノ酸リンカー;
(iii)免疫グロブリン(Ig)ヒンジ領域;および
(iv)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン
を含む、単離された融合タンパク質であって、該リンカーが、約5〜約40アミノ酸残基を含む、単離された融合タンパク質。 - 該リンカーが約5〜約30アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約5〜約20アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約5〜約15アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約10〜約40アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約10〜約30アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約10〜約20アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが約10〜約15アミノ酸残基を含む、請求項1〜3いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが内因性ヒトタンパク質由来の配列を含む、請求項1〜10いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが免疫グロブリン(Ig)CH1ドメインのC末端部分を含む、請求項1〜11いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- Ig CH1ドメインがIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEおよびIgMのCH1ドメインから選択される、請求項12記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:60および配列番号:61から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8および配列番号:9から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13記載の単離された融合タンパク質。
- Ig CH1ドメインがIgG1 CH1ドメインである、請求項14または15記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、配列番号:1、配列番号:60および配列番号:61から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項16記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、配列番号:1のアミノ酸配列を含む、請求項16記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、アルブミンおよびカゼインから選択されるヒトタンパク質由来の配列を含む、請求項1〜11いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、配列番号:10および配列番号:11から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項19記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、サイトカイン、シグナル伝達分子、免疫調節タンパク質またはペプチド由来の配列を含む、請求項1〜11いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが切断部位を含む、請求項1〜21いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該切断部位がタンパク質分解性切断部位である、請求項22記載の単離された融合タンパク質。
- 該タンパク質分解性切断部位が、真核細胞の小胞体またはゴルジ体に存在するプロテアーゼにより切断される、請求項23記載の単離された融合タンパク質。
- 該タンパク質分解性切断部位がフューリン切断部位である、請求項23または24記載の単離された融合タンパク質。
- 該フューリン切断部位がRX1X2R(配列番号:50)を含み、ここでX1が任意のアミノ酸であり、X2がLysまたはArgである、請求項25記載の単離された融合タンパク質。
- フューリン切断部位がRAKR(配列番号:51)を含む、請求項26記載の単離された融合タンパク質。
- 該リンカーが、哺乳動物または植物においてタンパク質分解的に安定なアミノ酸配列を含む、請求項1〜21いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- サイトカイン受容体がヒトTGFβII型受容体である、請求項1〜28いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- サイトカイン受容体の細胞外ドメインの可溶性部分が配列番号:12のアミノ酸配列を含む、請求項29記載の単離された融合タンパク質。
- サイトカイン受容体の細胞外ドメインの可溶性部分が配列番号:12のアミノ酸残基23〜159を含む、請求項29記載の単離された融合タンパク質。
- 該融合タンパク質が、TGF-β、CD80、CD19、CD20、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12B/p40、IL-23A/p19、IL27A/p28、IL-27B/EBI3、CD154、CD86、CD137、CD137L、IFN-α、IFN-β、BORIS/CTCFL、FGF、ICAM、IL-24、MAGE、NY-ESO-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、アセチルコリン、インターフェロン-γ、DKK1/Wnt、p53、チミジンキナーゼ、抗PD-1抗体の重鎖もしくは軽鎖、および抗PD-L1抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはそれらの機能的断片の1つ以上を含む、請求項1〜31いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- Ig Fcドメインおよびヒンジ領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEおよびIgMのFcドメインおよびヒンジ領域から選択される、請求項1〜32いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- Ig Fcドメインおよびヒンジ領域が、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20および配列番号:21から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項33記載の単離された融合タンパク質。
- Ig Fcドメインおよびヒンジ領域がヒトIgG1 Fcドメインおよびヒンジ領域である、請求項34記載の単離された融合タンパク質。
- Ig Fcドメインおよびヒンジ領域が配列番号:13のアミノ酸配列を含む、請求項35記載の単離された融合タンパク質。
- Ig Fc、Igヒンジ領域およびIg CH1ドメインが、単一免疫グロブリンに由来する、請求項1〜36いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該融合タンパク質が、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:62および配列番号:63から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜37いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該融合タンパク質が、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29、配列番号:30、配列番号:31、配列番号:32および配列番号:33から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜37いずれか記載の単離された融合タンパク質。
- 該融合タンパク質が、配列番号:22、配列番号:62および配列番号:63から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項38または39記載の単離された融合タンパク質。
- 該融合タンパク質が、配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項38または39記載の単離された融合タンパク質。
- 請求項1〜41いずれか記載の2つの融合タンパク質を含むサイトカイン結合タンパク質であって、それぞれの融合タンパク質がサイトカイン受容体の細胞外ドメインを含み、2つの融合タンパク質が互いに共有結合し、2つの細胞外ドメインが一緒になって、サイトカインに結合するための結合部位を画定する、サイトカイン結合タンパク質。
- 請求項1〜42いずれか記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 請求項43記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 該発現ベクターが腫瘍崩壊性ウイルスである、請求項44記載の発現ベクター。
- 腫瘍崩壊性ウイルスがアデノウイルスである、請求項45記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが2型または5型アデノウイルスである、請求項46記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが5型アデノウイルスである、請求項47記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、E1b-19Kの開始部位とE1b-55Kの開始部位の間に配置されるE1b-19K挿入部位に挿入される、請求項46〜48いずれか記載の発現ベクター。
- E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する約200ヌクレオチドの欠損を含む、請求項49記載の発現ベクター。
- E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する203ヌクレオチドの欠損を含む、請求項49または50記載の発現ベクター。
- E1b-19K挿入部位が、Ad5ゲノム(配列番号:52)のヌクレオチド1714〜1916に対応する欠損を含む、請求項49〜51いずれか記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号:52)の1714および1916に対応するヌクレオチドの間に挿入される、請求項49〜52いずれか記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、CTGACCTC(配列番号:53)とTCACCAGG(配列番号:54)の間に挿入される、請求項49〜53いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、5'〜3'の方向で、CTGACCTC(配列番号:53)、融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列およびTCACCAGG(配列番号:54)を含む、請求項49〜54いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、Pea3結合部位またはその機能的断片の欠損を含む、請求項46〜55いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、E1aの開始部位の約-300〜約-250上流に対応するヌクレオチドの欠損を含む、請求項56記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、E1aの開始部位の-305〜-255上流に対応するヌクレオチドの欠損を含む、請求項56または57記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、Ad5ゲノム(配列番号:52)の195〜244に対応するヌクレオチドの欠損を含む、請求項56〜58いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、配列GGTGTTTTGG(配列番号:55)を含む、請求項56〜59いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスがE3欠損を含み、E3欠損が、pVIIIの停止部位とFiberの開始部位の間に配置される、請求項46〜60いずれか記載の発現ベクター。
- E3欠損が、E3-10.5Kの停止部位とE3-14.7Kの停止部位の間に配置される、請求項61記載の発現ベクター。
- E3欠損が、約500〜約3185、約500〜約3000、約500〜約2500、約500〜約2000、約500〜約1500、約500〜約1000、約1000〜約3185、約1000〜約3000、約1000〜約2500、約1000〜約2000、約1000〜約1500、約1500〜約3185、約1500〜約3000、約1500〜約2000、約2000〜約3185、約2000〜約3000、約2000〜約2500、約2500〜約3185、約2500〜約3000または約3000〜約3185ヌクレオチドの欠損を含む、請求項61または62記載の発現ベクター。
- E3欠損が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する約500〜約1551、約500〜約1500、約500〜約1000、約1000〜約1551、約1000〜約1500または約1500〜約1551ヌクレオチドの欠損を含む、請求項61〜63いずれか記載の発現ベクター。
- E3欠損が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する約1050ヌクレオチドの欠損を含む、請求項61〜64いずれか記載の発現ベクター。
- E3欠損が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する1064ヌクレオチドの欠損を含む、請求項61〜65いずれか記載の発現ベクター。
- E3欠損が、Ad5 dl309 E3欠損に対応する欠損を含む、請求項61〜66いずれか記載の発現ベクター。
- E3欠損が、Ad5ゲノム(配列番号:52)のヌクレオチド29773〜30836に対応する欠損を含む、請求項61〜67いずれか記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、E3欠損に挿入される、請求項61〜68いずれか記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号:52)の29773および30836に対応するヌクレオチドの間に挿入される、請求項69記載の発現ベクター。
- 融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、CAGTATGA(配列番号:56)とTAATAAAAAA(配列番号:57)の間に挿入される、請求項69または70記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、5'〜3'の方向で、CAGTATGA(配列番号:56)、融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列およびTAATAAAAAA(配列番号:57)を含む、請求項69〜71いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが機能的E2F結合部位の欠損を含まない、請求項46〜72いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが機能的E2F結合部位の欠損を含む、請求項46〜73いずれか記載の発現ベクター。
- アデノウイルスが、
(i)E1b-19KおよびE1b-55Kの開始部位;
(ii)E1b-19K挿入部位に挿入される請求項1〜42いずれか記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列、ここで該挿入部位は、E1b-19Kの開始部位とE1b-55Kの開始部位の間に配置される;ならびに
(iii)改変されたE1a制御配列、ここで少なくとも1つのPea3結合部位またはその機能的部分は欠損する、
を含む、請求項46〜74いずれか記載の発現ベクター。 - 腫瘍崩壊性ウイルスが、過剰増殖細胞中で選択的に複製される、請求項45〜75いずれか記載の発現ベクター。
- 腫瘍崩壊性ウイルスが、過剰増殖細胞中で融合タンパク質を選択的に発現する、請求項45〜76いずれか記載の発現ベクター。
- 請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- (a) 請求項78に記載の宿主細胞を、融合タンパク質を発現する条件下で増殖させる工程;および
(b) 融合タンパク質を精製する工程
を含む、融合タンパク質を作製する方法。 - (i)請求項1〜42いずれか記載の融合タンパク質または請求項44〜77いずれか記載の発現ベクター;および(ii)少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 細胞を、請求項44〜77のいずれか記載の発現ベクターの有効量に暴露して融合タンパク質を発現させる工程を含む、標的細胞中で融合タンパク質を発現させる方法。
- 融合タンパク質が、翻訳後に2つのポリペプチド鎖に切断される、請求項81記載の方法。
- 細胞を、請求項42記載の二量体融合タンパク質の有効量に暴露して腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
- 細胞を、請求項1〜41いずれか記載の融合タンパク質の有効量に暴露して、腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
- 腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体に、請求項42記載の二量体融合タンパク質の有効量を投与して、腫瘍の増殖を阻害する工程を含む、該被験体において腫瘍増殖を阻害する方法。
- 腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体に、請求項1〜41のいずれか記載の融合タンパク質の有効量を投与して、腫瘍の増殖を阻害する工程を含む、該被験体において腫瘍増殖を阻害する方法。
- 癌の治療を必要とする被験体に、請求項42記載の二量体融合タンパク質の有効量を投与する工程を含む、該被験体において癌を治療する方法。
- 癌の治療を必要とする被験体に、請求項1〜41いずれか記載の融合タンパク質の有効量を投与する工程を含む、該被験体において癌を治療する方法。
- 細胞を、請求項42記載の二量体融合タンパク質の有効量に暴露して、TGFβ活性を低減する工程を含む、細胞においてTGFβ活性を低減する方法。
- 細胞を、請求項1〜41いずれか記載の融合タンパク質の有効量に暴露して、TGFβ活性を低減する工程を含む、細胞においてTGFβ活性を低減する方法。
- 炎症状態の治療を必要とする被験体に、請求項42記載の二量体融合タンパク質の有効量を投与する工程を含む、該被験体において炎症状態を治療する方法。
- 炎症状態の治療を必要とする被験体に、請求項1〜41いずれか記載の融合タンパク質の有効量を投与する工程を含む、該被験体において炎症状態を治療する方法。
- 細胞を、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量に暴露して、腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
- 腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体に、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量を投与して、腫瘍の増殖を阻害する工程を含む、該被験体において腫瘍増殖を阻害する方法。
- 癌の治療を必要とする被験体に、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量を投与する工程を含む、該被験体において癌を治療する方法。
- 細胞を、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量に暴露して、TGFβ活性を低減する工程を含む、該細胞においてTGFβ活性を低減する方法。
- 炎症状態の治療を必要とする被験体に、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量を投与する工程を含む、該被験体において炎症状態を治療する方法。
- 感染の治療を必要とする被験体に、請求項44〜77いずれか記載の発現ベクターの有効量を投与する工程を含む、該被験体において感染を治療する方法。
- 癌が、黒色腫、皮膚の扁平上皮癌、基底細胞癌、頭部頸部癌、乳癌、肛門癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、中皮腫、小細胞肺癌、腎細胞癌、前立腺癌、胃食道癌、結腸直腸癌、精巣癌、膀胱癌、卵巣癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、脳および中枢神経系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌(例えば副甲状腺癌腫)、子宮内膜癌、神経内分泌癌、リンパ腫(例えばホジキンおよび非ホジキン)、白血病、メルケル細胞癌、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、子宮癌、肉腫、腎臓癌、眼の癌、膵臓癌ならびに生殖細胞癌(例えば卵巣生殖細胞癌)から選択される、請求項87、88または95いずれか記載の方法。
- 癌が、白血病、乳癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、頭部頸部癌および白血病から選択される、請求項87、88または95いずれか記載の方法。
- 癌が、皮膚癌、頭部頸部癌および肺癌から選択される、請求項100記載の方法。
- 発現ベクターが、手術、放射線照射、化学療法、免疫療法、ホルモン療法およびウイルス療法から選択される1つ以上の治療と組み合わせて投与される、請求項85〜88、91、92、94、95または97〜101いずれか記載の方法。
- 発現ベクターが、リンパ球、例えばT細胞、例えばCAR T細胞と組み合わせて投与される、請求項85〜88、91、92、94、95または97〜101いずれか記載の方法。
- リンパ球がT細胞である、請求項103記載の方法。
- T細胞がCAR T細胞である、請求項104記載の方法。
- 被験体がヒトまたは動物である、請求項85〜88、91、92、94、95または97〜101いずれか記載の方法。
- 被験体が小児のヒトである、請求項106記載の方法。
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