JP2012519014A - 腫瘍選択的e1aおよびe1b変異体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/156,822号(2009年3月2日出願)(参照によりあらゆる目的でその全体が本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
癌の原因の根底にある分子機構に関して広範な知識が得られているにも関わらず、ほとんどの進行癌が、現行の薬物療法および放射線プロトコルでは未だ治療不能である。腫瘍崩壊性ウイルスは、現在行われている種々の悪性腫瘍の標準的な治療を大幅に増強できる可能性を有するプラットフォーム技術として出現した(Kumar, S.ら, Current opinion in molecular therapeutics 10(4):371-379 (2008);Kirn, D. Expert opinion on biological therapy 1(3):525-538 (2001);Kirn D. Oncogene 19(56):6660-6669 (2000))。ONYX-015はウイルスE1b-55k遺伝子が欠失しており、p53経路に異常を有する腫瘍において腫瘍選択的に複製することが想定されている(Heise, C.ら, Nat Med 3(6):639-645 (1997);McCormick, F. Oncogene 19(56):6670-6672 (2000);Bischoff, J. R.ら, Science 274(5286):373-376 (1996))。E1b-55kはp53に結合してこれを不活性化し、予定外のDNA合成およびウイルス複製を起こさせる。E1b-55kによるp53の不活性化は、正常細胞ではアデノウイルスの効率的な複製に必須である一方、仮説としてp53経路に不活性化変異を有する腫瘍においては重要ではないと考えられている。前臨床試験では、変異型または正常型p53遺伝子配列を有する種々のヒト腫瘍細胞において細胞培養液中でONYX-015が複製されることが証明されており、このことは腫瘍細胞における許容的ウイルス複製がE1b-55kのp53結合作用に厳密には依存しないことを示している(Heise, C.ら, Nat Med 3(6):639-645 (1997);Heise, C.ら, Clin Cancer Res 6(12):4908-4914 (2000);Rogulski, K. R.ら Cancer Res 60(5):1193-1196 (2000);Harada, J. N.ら, J Virol 73(7):5333-5344 (1999);Goodrum, F. D.ら, Journal of virology 72(12):9479-9490 (1998))。過去の研究から、E1b-55kは多機能性タンパク質であり、感染初期のp53への結合および不活性化に加え、感染後期には核膜を通じるmRNAの輸送を促進することが明らかになっている(Babiss, L. E.ら, Mol Cell Biol 5(10):2552-2558 (1985);Leppard, K. N.ら, Embo J 8(8):2329-2336 (1989))。E1b-55kの欠失によってmRNAが効率的に輸送されなくなることにより、腫瘍細胞においても、野生型Ad5に比較してウイルス複製が低下する。詳細な分析により、E1b-55kによるmRNA輸送機能の欠失は腫瘍細胞系において補完されうることが明らかになっており、このことは、腫瘍選択的ウイルス複製の新規の機構を示唆している(O'Shea, C. C.ら, Cancer Cell 8(1):61-74 (2005))。しかしながら、ウイルス遺伝子の欠失によって喪失された機能の補完は、ほとんどの腫瘍細胞において不完全であり、これは腫瘍細胞におけるONYX-015の力価が多くの場合、同じ腫瘍細胞における野生型Ad5より対数で1から2低いためである(Heise, C.ら, Clin Cancer Res 6(12):4908-4914 (2000);Goodrum, F. D.ら, Journal of virology 72(12):9479-9490 (1998))。
I.略称および定義
本明細書で使用する略称は、化学および生物学の分野におけるその慣例的な意味を有する。参照を容易にするために、本明細書で使用する略称を以下のように定義する:
Wt Ad5:野生型アデノウイルス5型
MOI:感染多重度
hpi:感染後時間
A549:肺癌
PANC-1:膵臓癌
AsPC-1:膵臓癌
LNCaP:前立腺癌
HeLa:子宮頸癌
Calu-6:肺癌
SK-Mel-28:メラノーマ
dl309:-498から-395、-305から-141
dl309-6:-393から-304(Pea3 VおよびPea3 IV)
dl340-12:-145から-44
TAV-255:-305から-255(Pea3 III、E2F II、Pea3 II)
dl87:-201から-195(Pea3 I)
dl55:-270から-240(Pea3 II)
dl275:-225から-218(E2F I)
dl200:-299から-293(Pea3 III)
dl212:-287から-281(E2F II)
dl220:-280から-275
dl230:-270から-265(Pea3 II)
dl200+230:-299から-293(Pea3 III)、-270から-265(Pea3 II)
dl212+275:-287から-281(E2F II)、-225から-218(E2F I)
E1aはHAd-5感染後に発現される最初の遺伝子であり、ウイルスがうまく複製されるために必須である(Gaynor, R. B.およびBerk, A. J. (1983). Cis-acting induction of adenovirus transcription. Cell 33: 683-693)。アデノウイルスE1a転写制御領域は、2つのE2F1結合部位および5つのPea3結合部位を含む複数の制御要素を有する(Bruder, J. T.ら, J Virol 65(9):5084-5087 (1991))。これらの転写因子は一般に、腫瘍細胞において異常発現される(de Launoit, Y.ら, Adv Exp Med Biol 480:107-116 (2000);Hanahan, D.ら, Cell 100(1):57-70 (2000))。これらの転写因子の結合部位は複数存在するため、我々は、これらの結合部位のいくつかが正常細胞において効率的にE1aを発現するために重要であるが腫瘍細胞では重要ではないことを確認することを試みた。E1aのmRNAおよびタンパク質が、腫瘍細胞ではヒト・アデノウイルス5型(Ad5)に感染した非形質転換細胞より早期かつ高レベルで発現されることが観察された。この効果の機構を理解するために、我々はE1a転写制御領域を網羅する一連の小欠失が腫瘍細胞および非形質転換呼吸上皮細胞におけるE1a発現に与える影響を検討した。非形質転換呼吸上皮細胞ではE1a開始部位の上流の領域にある種々の欠失によってE1aの発現が低下したが、腫瘍細胞ではE1aの発現に対する影響は最小限であった。特に、TAV-255(E1a開始部位上流の-305から-255に位置する50塩基対領域が欠失している)は、非形質転換細胞ではE1a mRNAおよびタンパク質発現を著しく低下させ、一方、腫瘍細胞ではWt Ad5に匹敵するE1a発現が保持された。更に、この50bpの欠失により、非形質転換細胞ではE1bの発現が著しく低下し、腫瘍細胞ではほぼ正常レベルのE1b発現が保持された。TAV-255は、非形質転換細胞ではかなりの減弱が見られるが、腫瘍細胞系におけるE1aおよびE1bの発現並びに細胞溶解活性は野生型Ad5に匹敵する。
HAd-5 E1a転写制御領域の欠失変異体を作製し、非形質転換細胞および形質転換細胞におけるE1a発現の検討を行った。HAd-5転写制御領域は複数の転写因子の結合部位を含有し、それらの多くは癌細胞で過剰発現される。結果として、形質転換細胞をE1a転写の研究に使用することは、これらの重要な制御配列に影響を与える種々の転写因子の異常発現による影響を受ける。この制限を解決するために、我々は増殖停止させたヒト肺上皮細胞系を使用してE1a遺伝子発現の研究を行い、これらの結果を一連の腫瘍細胞系におけるE1a発現の結果と比較した。Pea3およびE2F結合部位を特に標的として、種々の欠失変異体を作製した。図8aにPea3およびE2Fの結合部位、およびこれらの転写因子部位に広がる欠失変異体を示す。これらの欠失変異体をプラスミド中で作製し、相同組換えによってHAd-5ゲノムに導入した。これらの変異を保有するHAd-5変異体ウイルスを用いてMRC-5(非形質転換肺)細胞およびA549(形質転換肺)細胞を感染させた後、ウェスタンブロット(図8b)およびQ-PCR(図8c)によってE1a発現遺伝子を分析した。非形質転換細胞では、dl309-6(Pea3部位IVおよびVが欠失)がWt HAd-5(dl309)に比較してE1aタンパク質発現が低下した。欠失変異体dl87(Pea3部位Iが欠失)およびdl275(E2F結合部位が欠失)はWt HAd-5に比較してE1a発現の差異を示さなかった。TAV-255(Pea3結合部位IIおよびIII、並びに2つのPea3結合部位の間に位置するE2Fが欠失)およびdl55(Pea3結合部位IIが欠失)は、感染24時間後までに検出可能なE1aタンパク質発現を起こさなかった。TAV-255およびdl55のレーンに存在する薄いバンドはコントロール・レーンのバンドと同様であり、E1a抗血清との非特異的反応を示唆している。感染24時間後に抽出したmRNAについて実施した相対Q-PCRでは、dl309-6はWt HAd5に比較してE1a mRNA発現は2.5倍少なく、dl87欠失ではE1a遺伝子発現に対する有意な影響は見られなかった。変異体dl275はWt HAd5に比較して20%低いE1a mRNA発現を示した。変異体dl55のE1a mRNA発現はWt HAd-5に比較して10倍低下し、TAV-255のE1a mRNA発現は33倍の低下を示した。
ある態様では、E1a制御配列を改変する。「改変型制御配列」は野生型配列に比較して1つまたはそれ以上のヌクレオチドの欠失、置換、または付加を有する。ある態様では、転写因子結合部位の配列を、例えばその一部の欠失によって、または1つの点変異を結合部位に挿入することによって、転写因子の親和性が低下するように改変してもよい。欠失変異は、他の変異体型より向上された安定性を示してもよい。好ましくは、改変型制御配列によって新生細胞では発現が起こるが正常細胞では発現が減弱する。それらの改変型制御配列をウイルスベクターまたは形質転換細胞内で使用してもよく、これについては以下に更に記載する。
ある態様では、改変型E1a制御配列(E1a転写制御領域)は欠失変異体である。すなわち、野生型の制御配列に比較して1つまたはそれ以上のヌクレオチドが欠失している。
前記のように、-305から-255の領域を除去したアデノウイルス・エンハンサーの欠失(TAV-255)によってE1aの腫瘍選択的発現およびこのウイルスの腫瘍細胞における優先的複製が起こる。過去の研究で明らかにされているところによれば、E1aはアポトーシス促進活性を有するので(Flinterman, Gakenら 2003)、E1aの腫瘍選択的発現によって腫瘍細胞の死滅を促進できる可能性が高い。アデノウイルスE1aタンパク質は、RNAスプライシング(主に13s、12s、および9s mRNAを生ずる)によって修飾されたタンパク質の複合体である。
E1プロモーターの改変により、一連の腫瘍細胞系においてE1aおよびE1bタンパク質が選択的に発現される。腫瘍細胞ではE1タンパク質の早期かつ多量発現はE1プロモーター改変体に感染させた起こるが、非形質転換細胞ではより遅い時点で低レベルのタンパク質発現が起こる。しかしながら、この低レベルのタンパク質発現は、試験した非形質転換細胞において感染7日後までに有意な細胞溶解を起こすには不十分であった。一方、E1aおよびE1bの多量発現は、腫瘍細胞では感染後8から12時間後という早さで観察され、一連の腫瘍細胞系において感染3日後に大量の細胞死が観察された。これらの知見は、E1aプロモーター欠失ベクターを、腫瘍細胞における選択的タンパク質発現の有効なプラットフォームとして使用できうることを示している。更に、このベクターを用いて、正常細胞に低レベルのタンパク質を送達することもできうる。従って、E1aプロモーター欠失ベクターは、1)腫瘍細胞に感染させる場合は有効な腫瘍崩壊性、そして2)非形質転換細胞に感染させる場合は有効な免疫活性化またはワクチン特性を有する、有効な二重機能発現ベクターでありうる。我々は、腫瘍崩壊性ワクチンとしてのこのベクターについて記載する。我々は更に、目的のDNA配列をクローニングするための部位としての、E1b-19k領域の新規の利用法について記載する。E1b-19kをクローニング部位として使用することにより、E1aおよびE1b-55kウイルスタンパク質を無傷のまま保持することができる。これらの重要なウイルスタンパク質が保持されることにより、一連の腫瘍細胞系において野生型ウイルスのレベルに匹敵するウイルス複製が可能となる。
ある態様では、本明細書に記載する改変された遺伝子および配列をウイルスベクター内に使用する。「ウイルスベクター」および「ウイルス」という用語は、本明細書では同義に使用し、タンパク質合成またはエネルギー生成機構を有さない任意の偏性細胞内寄生体をいう。ウイルスゲノムは、脂質膜で被覆された構造のタンパク質に包含されるRNAまたはDNAであってもよい。本発明の実施に有用なウイルスには組換えによって改変したエンベロープ型または非エンベロープ型DNAおよびRNAウイルスがあり、好ましくはバキュロビリジアエ(baculoviridiae)、パルボビリジアエ(parvoviridiae)、ピコルノビリジアエ(picornoviridiae)、ヘルペスビリジアエ(herpesviridiae)、ポックスビリジアエ(poxviridae)、またはアデノビリジアエ(adenoviridiae)から選択される。ウイルスは天然型ウイルスであってもよく、またはそのウイルスゲノムは組換えDNA技術によって外来導入遺伝子を発現するように改変されてもよく、複製欠損、条件的複製、または複製可能となるように操作されてもよい。それぞれの親ベクターの特性の有益な要素を利用するキメラウイルスベクター(例えばFengら(1997) Nature Biotechnology 15:866-870参照)も本発明の実施に有用であり得る。ウイルス・バックボーンがウイルスベクターの包含に必要な配列だけを含有し、必要によって導入遺伝子カセットを含有するような最小限のベクターシステムを、本発明の実施に従って作製してもよい。一般的に、治療すべき種由来のウイルスを使用するのが好ましいが、場合によっては、好適な病原性を持つ異なる種から誘導されたベクターを使用するのが有益であり得る。例えばヒト遺伝子治療のためのウマ・ヘルペスウイルス・ベクターはWO98/27216に報告されている。報告によれば、ウマ・ウイルスはヒトに対して病原性を持たないため、このベクターはヒトの治療に有用である。同様に、ヒツジ・アデノウイルスベクターはヒト・アデノウイルスベクターに対する抗体から逃れることが報告されているため、これをヒト遺伝子治療に使用してもよい。それらのベクターはWO97/06826に報告されている。
ベクターを使用してインビトロまたはインビボで細胞を形質転換することができる。細胞は新生細胞および/または正常細胞であってもよい。
ある態様では、組換えウイルスは選択的発現を示す。特に、組換えウイルスは新生細胞において発現を起こすが、正常細胞では発現が減弱される。
本明細書で使用する「疾病の治療法」という用語は、疾病状態、疾病状態から起こる症状、または疾病兆候を治療する方法をいう。疾病の「治療」は以下の1つまたはそれ以上を含む:疾病の生理学的原因への対処、疾病兆候の生理学的原因への対処、疾病の重篤度の低減、疾病の進行の遅延、疾病の兆候の改善、および疾病期間の短縮(例えば寛解の早期化)。
以下の実施例は本発明のある種の態様を例証するものであり、本明細書に記載する本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
細胞系、ウイルス、およびプラスミド:HEK-293A(アデノウイルスE1を形質転換したヒト胎児腎臓細胞)、HeLa(子宮頸癌)、A549(肺癌)、LNCaP(前立腺癌)、Calu-6(肺癌)、PANC-1(膵臓癌)、AsPc-1(膵臓癌)、およびMRC-5、WI-38、およびIMR-90(肺線維芽細胞)をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得て、10%ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)中、5%CO2存在下で培養した。初代細胞を100%の集密度となるまで増殖させて接触阻止させた後、完全培地中で更にインキュベートした。
細胞生存能=(感染細胞のA450nm平均値)/(未感染細胞のA450nm平均値)*100%
ウイルスおよび細胞:A549(肺癌)、Calu-6(肺癌)、Panc-1(膵臓癌)、LnCap(前立腺腺癌)、Hep-3b(肝細胞癌)、そしてMRC-5およびWI-38(肺線維芽)細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得、LnCap以外は、10%ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)中、5%CO2存在下で培養し、LnCapは10%ウシ胎仔血清、1%炭酸ナトリウム、1%ピルビン酸ナトリウム、および1%非必須アミノ酸を含有するRPMI中で維持した。MRC5およびWI-38培養液は100%の集密度となるまで増殖させて接触阻止させ、その後、接触阻止の状態で5日間インキュベートした後、感染を行った。PM975およびdl1500ウイルスはArnold Berk博士(UCLA)より供与された。
ウイルス構築:Ad TAV-255/dl 19kCD154-TNFを以下のように構築した:プラスミドpXC1(Microbix社、カナダ、オンタリオ)を用いて、部位特異的変異導入により、Ad5逆方向末端反復の左腕に対して194-254から50bpのE1Aエンハンサー/プロモーター要素を欠失させた。得られたプラスミドを改変してbp1716にSal I、1916にXhoIを含有させ、これらの酵素の制限消化によってE1b-19KDタンパク質の欠失が起こるようにした。pCDNA3CD154-TNFを用いてCD154-TNFをPCR増幅し、上記のプラスミドのSal IおよびXhoI部位にクローニングした。プラスミドJM17と、膜安定化TNFカセットを含有するpXCl発現プラスミドとの間の相同組換えにより、293細胞中で組換えウイルスを作製した。簡潔に記載すると、293細胞をトランスフェクション当日に60-70%の集密度まで増殖させた。感染後10日目に細胞および上清を回収した。3サイクルの凍結/解凍後、プラークアッセイを行い、個々のプラークを精製し、組換えウイルスからのDNAを単離し、TNF分子の発現についてキャラクタライズを行った。
Claims (30)
- 少なくとも1つのPea3結合部位またはその機能性部分が欠失した、改変されたE1a制御配列を含む組換えウイルス。
- -305から-141の範囲にあるヌクレオチドの少なくとも1つが保持されている、請求項1記載の組換えウイルス。
- Pea3 II、Pea3 III、Pea3 IV、およびPea3 Vの少なくとも1つ、またはその機能性部分が欠失している、請求項1または2記載の組換えウイルス。
- Pea3 IIおよびPea3 IIIの少なくとも1つ、またはその機能性部分が欠失している、請求項1から3のいずれかに記載される組換えウイルス。
- Pea3 IIまたはその機能性部分、およびPea3 IIIまたはその機能性部分が欠失している、請求項1から4のいずれかに記載される組換えウイルス。
- Pea3 IVおよびPea Vの少なくとも1つ、またはその機能性部分が欠失している、請求項1から5のいずれかに記載される組換えウイルス。
- Pea3 Iまたはその機能性部分が保持されている、請求項1から6のいずれかに記載される組換えウイルス。
- 少なくとも1つのE2F結合部位またはその機能性部分が保持されている、請求項1から7のいずれかに記載される組換えウイルス。
- ベクターdl309-6、TAV-255、dl55、dl200、dl230、またはdl200+230を含有する、請求項1記載の組換えウイルス。
- ベクターTAV-255を含有する、請求項9記載の組換えウイルス。
- E1aアイソフォームを選択的に発現する組換えウイルス。
- ウイルスがE1a-12Sを選択的に発現する、請求項11記載の組換えウイルス。
- ウイルスがE1a-13Sを選択的に発現する、請求項11記載の組換えウイルス。
- 1つのE1aアイソフォームが実質的に発現されない組換えウイルス。
- 発現されないE1aアイソフォームがE1a-12SまたはE1a-13Sである、請求項14記載の組換えウイルス。
- E1aアイソフォームをコードする配列が改変されたE1a制御配列に機能的に結合しており、少なくとも1つのPea3結合部位またはその機能性部分が欠失している、請求項11から15のいずれかに記載される組換えウイルス。
- E1b-19k挿入部位に挿入されたDNA配列を含有する組換えウイルス。
- 挿入部位がE1b-19kの開始部位とE1b-55kの開始部位の間に位置する、請求項17記載の組換えウイルス。
- E1b-19k挿入部位がE1b-19kの開始部位に続く202塩基対の欠失を含む、請求項17記載の組換えウイルス。
- DNA配列が腫瘍壊死因子またはその機能性部分をコードする配列である、請求項17から19のいずれかに記載される組換えウイルス。
- DNA配列がkrasまたはその機能性部分をコードする配列である、請求項17から19のいずれかに記載される組換えウイルス。
- DNA配列が改変されたE1a制御配列に機能的に結合しており、少なくとも1つのPea3結合部位またはその機能性部分が欠失している、請求項17から21のいずれかに記載される組換えウイルス。
- ウイルスがアデノウイルスである、請求項1から22のいずれかに記載される組換えウイルス。
- 請求項1から23のいずれかに記載される組換えウイルスで形質転換した細胞。
- 標的細胞においてペプチドを選択的に発現させる方法であって、標的細胞を請求項1から23のいずれかに記載される組換えウイルスと接触させることを含む上記方法。
- 組換えウイルスがペプチドをコードするヌクレオチド配列と機能的に結合した欠失変異体E1a制御配列を含有する、請求項25記載の方法。
- 標的細胞が新生細胞である、請求項25または26記載の方法。
- 標的細胞が正常細胞である、請求項25または26記載の方法。
- 方法がインビボで実施される、請求項25から28のいずれかに記載される方法。
- ウイルスを筋肉内、静脈内、動脈内、または腫瘍内注射する、請求項25から29のいずれかに記載される方法。
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