JP2019531328A - セレブロン系のヘテロ二量体化可能なキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
4.1.1.キメラ抗原受容体構築物
本明細書に提供するのは、(a)セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド及び(b)セレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含むキメラ抗原受容体(CAR)であり、ここで、該第一のポリペプチドもしくは第二のポリペプチド、または両方のポリペプチドは、CARの残りの成分、例えば、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞シグナル伝達ドメイン、及び/または共刺激ドメインを含む。該CARの該第一及び第二のポリペプチドは、セレブロン結合化合物の存在下、免疫細胞中(例えば、Tリンパ球またはナチュラルキラー細胞中)で一緒に発現されると、該第一のポリペプチドのセレブロン(またはその機能部分)及び該第二のポリペプチドの該セレブロン関連タンパク質(またはその機能部分)は、該セレブロン結合化合物に結合し、CAR機能を有するヘテロ二量体の形成をもたらす。従って、本明細書に記載のCARの活性(例えば、インビボ活性)は、該CARの該第一及び第二のポリペプチドを発現する細胞(例えば、当該CARを発現するように操作されたTリンパ球)をセレブロン結合化合物と接触させることによって選択的に制御することができる。本明細書で使用される、「膜貫通ドメイン」としては、該膜貫通ドメインを含むタンパク質が細胞内及び細胞外ドメインの両方を含むパススルー膜貫通ドメイン、ならびに該膜貫通ドメインを含むタンパク質が細胞内ドメインを含むが細胞外ドメインは含まない膜アンカードメインが挙げられる。
本明細書に提供するCARは、セレブロンもしくはその機能部分またはセレブロン関連タンパク質(例えば、AiolosまたはIkaros)もしくはそのいずれかの機能部分を含むポリペプチドを含む。本明細書で使用される、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の「機能部分」という用語は、セレブロン結合化合物と結合することができるセレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の一部と定義される。いくつかの実施形態において、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、該セレブロンまたは該セレブロン関連タンパク質の全ポリペプチドコード配列を含む。他の実施形態において、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、それぞれ、該セレブロンまたは該セレブロン関連タンパク質の切断短縮されたものを含む。当業者には、機能を維持するために必要な、及び/またはセレブロン結合化合物への各タンパク質の結合を確保するために必要な各タンパク質の成分が認識されよう。他の実施形態において、セレブロンまたはセレブロン関連タンパク質の機能部分は、それぞれ、該セレブロンまたは該セレブロン関連タンパク質由来のペプチド配列を含む。当業者には、機能を維持するために必要な、及び/またはセレブロン結合化合物への各タンパク質の結合を確保するために必要な各タンパク質の成分が認識されよう。
本明細書に提供するCARの抗原結合ドメインは、抗原に結合する任意のポリペプチドドメイン、モチーフ、または配列であり得る。
本明細書に記載のCARの膜貫通ドメインは、膜貫通ドメインとして機能することが当技術分野で知られる、例えば、CARとの関連で機能することが当業者に知られる任意の分子を含むことができる。本明細書に記載のCARの膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られ得、またはそれに由来し得、かかる膜貫通ドメインのすべて、または一部を含み得る。
本明細書に記載のCARの一次細胞シグナル伝達ドメインは、細胞シグナル伝達ドメインとして機能することが当技術分野で知られる、例えば、CARとの関連で機能することが当業者に知られる任意の分子を含むことができる。特定の実施形態において、本明細書に記載のCARの細胞シグナル伝達ドメインは、一次T細胞シグナル伝達ドメインを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のCARの該第一及び/または第二のポリペプチドは、共刺激ドメインを含む。本明細書に記載のCARの共刺激ドメイン(複数可)は、共刺激ドメインとして機能することが当技術分野で知られる、例えば、CARとの関連で機能することが当業者に知られる任意の分子を含むことができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のCARの該第一及び/または第二のポリペプチドはさらに、調節剤(すなわち、セレブロン結合化合物以外の薬剤)に反応する二量体化ドメインを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供するCARの該第一及び/または第二のポリペプチドは、例えば、アシル化、アミド化、グリコシル化、メチル化、リン酸化、硫酸化、SUMO化、及び/またはユビキチン化(または他のタンパク質修飾)によって修飾される。
本明細書に提供するのは、本明細書に記載のCARをコードする核酸、すなわち、本明細書に記載のCARの該第一のポリペプチドをコードする核酸及び該第二のポリペプチドをコードする核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載のCARの第一のポリペプチドは、第一の核酸(ポリヌクレオチド)によってコードされ、本明細書に記載のCARの第二のポリペプチドは、第二の核酸(ポリヌクレオチド)によってコードされる。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載のCARの該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの両方をコードする核酸(ポリヌクレオチド)である。
本明細書に提供するCARは、CARの発現が有用な細胞において発現させることができ、すなわち、細胞は、該細胞において当該核酸が発現すると、該細胞が本明細書に記載のCARを発現するように、本明細書に提供するCARをコードする核酸を含むように操作される。例えば、本明細書に記載のCARは、Tリンパ球またはナチュラルキラー細胞において発現され得る。本明細書に記載のCARを発現する本明細書に提供する細胞は、「CAR細胞」と呼ばれる。
本明細書に記載のCAR細胞、例えば、本明細書に記載のCARを含む/発現するように修飾されたTリンパ球細胞は、該細胞によって標的化される(例えば、死滅させる)ことが望ましい1つ以上の細胞型を有する個体を治療するために使用することができる。
本明細書で使用される、「セレブロン結合化合物」という用語は、セレブロン(またはその機能部分)と結合することができ、かつセレブロン関連タンパク質(またはその機能部分)、例えば、Aiolos(またはその機能部分)またはIkaros(またはその機能部分)と結合することができる分子(例えば、小分子またはタンパク質/ポリペプチド(例えば、抗体))を指す。特定の実施形態において、セレブロン結合化合物は、セレブロン(またはその機能部分)及びAiolos(またはその機能部分)の両方と結合することができ、セレブロン(またはその機能部分)及びAiolos(またはその機能部分)の間に関連、例えば、ヘテロ二量体の形成をもたらす。別の特定の実施形態において、セレブロン結合化合物は、セレブロン(またはその機能部分)及びIkaros(またはその機能部分)の両方と結合することができ、セレブロン(またはその機能部分)及びIkaros(またはその機能部分)の間に関連、例えば、ヘテロ二量体の形成をもたらす。
4.2.1.細胞死ポリペプチド構築物
また、本明細書に提供するのは、セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、及びセレブロン関連タンパク質またはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含む二量体化可能な人工細胞死受容体であり、これは、細胞、例えば、Tリンパ球またはNK細胞にて発現された場合、セレブロン結合化合物の存在下で該細胞の死をもたらし得る。セレブロン、セレブロン関連タンパク質、及びセレブロン結合化合物は、上記第4.1節に詳述されている。
本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体をコードする核酸、すなわち、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチドをコードする核酸及び第二のポリペプチドをコードする核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチドは、第一の核酸(ポリヌクレオチド)によってコードされ、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第二のポリペプチドは、第二の核酸(ポリヌクレオチド)によってコードされる。特定の実施形態において、本明細書に提供するのは、本明細書に記載の二量体化可能な人工細胞死受容体の第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの両方をコードする核酸(ポリヌクレオチド)である。
本明細書に提供する人工細胞死受容体は、発現が有用な細胞において発現され得、すなわち、細胞は、該細胞において当該核酸が発現すると、該細胞が本明細書に記載の人工細胞死受容体を発現するように、本明細書に提供する人工細胞死受容体をコードする核酸を含むように操作される。例えば、本明細書に記載の人工細胞死受容体は、Tリンパ球またはナチュラルキラー細胞において発現され得る。本明細書に記載の人工細胞死受容体を発現する本明細書に提供する細胞は、「細胞死受容体細胞」と呼ばれる。
本明細書に提供する人工細胞死受容体及びCARを含む本明細書に提供する細胞、例えば、Tリンパ球、は、本明細書に記載の細胞によって標的化されることが望まれる1つ以上の細胞型、例えば、死滅させる1つ以上の細胞型を有する個体を治療するために使用することができ、該細胞死受容体細胞の活性は、セレブロン結合化合物の投与によって制御され得る。特に、該細胞死受容体細胞は、それらのCAR成分の効果としての治療に使用することができ、それらの細胞死受容体成分の効果として、必要に応じて死滅させられ、該細胞死は、該細胞死受容体細胞をセレブロン結合化合物と接触させることによって達成される。
図1に示すCARを標準的な方法を用いて調製する。
上記CAR構築物のT細胞による発現を調べる。T細胞を単離するため、末梢血単核細胞(PBMC)を健常ドナー血から分離する(例えば、Ficoll−Paque Plus(商標)密度勾配遠心法(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を用いて全血から得たバフィーコートからPMBCを分離する)。汎T細胞は、PMBCから陰性選択する(例えば、製造業者の指示に従って汎T単離キットII(Miltenyi Biotec,Cambridge,MA)を用いて)。
T細胞上の該第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドのCARは、ポマリドミドまたはレナリドミド及び腫瘍抗原への曝露で活性化される。ポマリドミドまたはレナリドミドは、ヒトにおいて良好な耐容性を示す。
T細胞における該第一及び第二のポリペプチドの機能評価を行う(例えば、HER2−CARの機能評価、以下参照)。T細胞を該第一及び第二のポリペプチドで安定にトランスフェクトし、ポマリドミドまたはレナリドミドの非存在下もしくは存在下、固定化した腫瘍抗原Fcキメラタンパク質で刺激する。CD28共刺激の陽性対照として、CD3ζ ITAM細胞内ドメインの包含及びセレブロンの除外を除いて該第一のポリペプチドとして設計されたCAR構築物と同一である別の構築物を生成する。陰性対照として、第一のポリペプチドのモックトランスフェクション(すなわち、第二のポリペプチドのみトランスフェクトする)、第二のポリペプチドのモックトランスフェクション(すなわち、第一のポリペプチドのみトランスフェクトする)、及び第一及び第二の両ポリペプチドのモックトランスフェクション(すなわち、第一及び第二のポリペプチドのいずれもトランスフェクトしない)を行う。
ある個体は、少なくとも1つの所属リンパ節に広がっているステージ3の乳癌を呈している。がん組織の切除手術後、この個体に、第一及び第二のキメラ受容体(上記の第一及び第二のポリペプチド等)を含む、109〜1010個の修飾Tリンパ球の200mL生理食塩水溶液を30分間静注により投与する。該第一のキメラ受容体は、HER2に結合する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、CD28の細胞内共刺激ドメイン、及びセレブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質(例えば、Aiolos)、及びCD3ζ由来のシグナルトランスフェクションドメインを含む。
ある個体は、所属リンパ節にも他のリンパ節にも広がっていないステージT2の前立腺癌を呈している(N0、M0)。組織学的グレードはG2と確定されている。全体的に見て、この個体はステージIIの前立腺癌を有すると確定されている。この個体に、該第一及び第二のキメラ受容体(上記の第一及び第二のポリペプチド等)を含む、109〜1010個の修飾Tリンパ球の200mL生理食塩水溶液を30分間静注により投与する。該第一のキメラ受容体は、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、細胞内共刺激ドメインCD28、及びセレブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質(例えば、Aiolos)、及びCD3ζ由来のシグナルトランスフェクションドメインを含む。
ある個体は、ステージIIIの多発性骨髄腫(国際分類システムまたはDurie−Salmonシステムによる)を呈しており、少なくとも1回の治療過程、例えば、レナリドミドまたはポマリドミドで以前に治療されている。この個体に、該第一及び第二のキメラ受容体(上記の第一及び第二のポリペプチド等)を含む、108〜1010個の修飾Tリンパ球の200mL生理食塩水溶液を30分間静注により投与する。該第一のキメラ受容体は、BCMAに結合する細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン、細胞内共刺激ドメインCD28、及びセレブロンドメインを含む。該第二のキメラ受容体は、膜貫通ドメイン、セレブロン関連タンパク質(例えば、Aiolos)、及びCD3ζ由来のシグナル伝達ドメインを含む。
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際には、本明細書に説明されるものに加えて、本明細書に提供する主題の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (93)
- (a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫通ドメイン、Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物と結合することができる前記Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプチドを含む第二のポリペプチド含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜貫通ドメイン、及び前記セレブロンまたはその機能部分を含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、及び一次T細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドを含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び前記膜貫通ドメインを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次T細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドを含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、請求項1〜3のいずれかに記載のCAR。
- 前記第二のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、請求項1〜4のいずれかに記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、共刺激ドメインを含む、請求項1〜5のいずれかに記載のCAR。
- (a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含み、共刺激ドメインを含まない前記第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫通ドメイン、Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物と結合することができる前記Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチド含むCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記CAR。
- 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項7に記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含む、請求項7に記載のCAR。
- 一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、CD3ζである、請求項1〜9のいずれかに記載のCAR。
- 一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)であるか、またはこれを含む、請求項1〜9のいずれかに記載のCAR。
- ITAMを含む前記ポリペプチドが、FcRγ、FcRβ、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD20、CD79a、CD79b、CD278(ICOS)、FcERI、CD66d、DAP10、及び/またはDAP12のうちの1つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、請求項11に記載のCAR。
- 請求項4〜12のいずれかに記載のCARであって、前記共刺激ドメインが、1つ以上の共刺激ドメインであり、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、CDS、ICAM−L LFA−1(CD11a/CD18)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19a、DAP10、DAP12、CD83のリガンド、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、及び/またはシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの1つ以上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、前記CAR。
- 前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、またはCD154由来の膜貫通ドメインである、請求項1〜13のいずれかに記載のCAR。
- 前記抗原結合ドメインが、前記抗原の受容体である、請求項1〜14のいずれかに記載のCAR。
- 前記抗原結合ドメインが、前記抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである、請求項1〜14のいずれかに記載のCAR。
- 前記抗体が、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、請求項17に記載のCAR。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)または腫瘍特異的抗原(TSA)である、請求項1〜17のいずれかに記載のCAR。
- 前記TAAまたはTSAが、4−1BB、5T4、8H9、B7−H6、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA9、癌胎児抗原、CA−125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA−IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C−MET、CNT0888、CTLA−4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン−B、葉酸受容体−a、葉酸受容体1、G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、HGF、HLA−AI MAGE A1、HLA−A2 NY−ES0−1、HMW−MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgGl、IL−6、IL−13、IL−13受容体a2、IL−11受容体a、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1−CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb−009、MS4A1、MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N−グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリガンド、NPC−1C、PDGF−R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF−I3、TL1A、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGF受容体、VEGFR−1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ以上である、請求項18に記載のCAR。
- 請求項1〜19のいずれかに記載のCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、T細胞またはNK細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、前記CARが一次活性化シグナル、または一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達し、T細胞またはNK細胞を活性化することができる、前記CAR。
- 請求項1〜20のいずれかに記載のCARを構成する前記第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、請求項21に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能に連結される、請求項20〜23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に連結される、請求項20〜23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、請求項20〜23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項21〜27のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
- 細菌細胞である、請求項28に記載の細胞。
- 哺乳類細胞である、請求項28に記載の細胞。
- 前記細胞がT細胞である、請求項30に記載の細胞。
- 前記T細胞がCD4+T細胞である、請求項31に記載の細胞。
- 前記T細胞がCD8+T細胞である、請求項31に記載の細胞。
- 前記T細胞がTエフェクター細胞である、請求項31に記載の細胞。
- 前記T細胞がT記憶細胞である、請求項31に記載の細胞。
- 前記細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項30に記載の細胞。
- T細胞またはNK細胞を、(a)抗原結合ドメインが特異的である抗原、及び(b)セレブロン結合化合物と接触させることを含む、前記T細胞またはNK細胞を活性化する方法であって、前記T細胞は、請求項1〜20のいずれかに記載のCARの前記第一及び第二のポリペプチドを発現するように修飾されており、前記セレブロン結合化合物は、前記第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドに二量体化を引き起こし、これらに前記T細胞またはNK細胞を活性化させる、前記方法。
- 前記抗原結合ドメインが、4−1BB、5T4、8H9、B7−H6、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA9、癌胎児抗原、CA−125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA−IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C−MET、CNT0888、CTLA−4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン−B、葉酸受容体−a、葉酸受容体1、G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、HGF、HLA−AI MAGE A1、HLA−A2 NY−ES0−1、HMW−MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgGl、IL−6、IL−13、IL−13受容体a2、IL−11受容体a、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1−CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb−009、MS4A1、MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N−グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリガンド、NPC−1C、PDGF−R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF−I3、TL1A、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGF受容体、VEGFR−1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ以上に対して特異的である、請求項37に記載の方法。
- 標的細胞を死滅させる方法であって、前記標的細胞を、請求項37または請求項38に記載の活性化T細胞またはNK細胞と接触させることを含む、前記方法。
- 前記標的細胞が、がん細胞である、請求項39に記載の方法。
- 前記がん細胞が血液がん細胞である、請求項40に記載の方法。
- 前記がん細胞が固形腫瘍細胞である、請求項40に記載の方法。
- 前記標的細胞が、4−1BB、5T4、8H9、B7−H6、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B−リンパ腫細胞、C242抗原、CA9、癌胎児抗原、CA−125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA−IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C−MET、CNT0888、CTLA−4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン−B、葉酸受容体−a、葉酸受容体1、G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、HGF、HLA−AI MAGE A1、HLA−A2 NY−ES0−1、HMW−MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF−1受容体、IGF−I、IgGl、IL−6、IL−13、IL−13受容体a2、IL−11受容体a、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1−CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb−009、MS4A1、MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N−グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリガンド、NPC−1C、PDGF−R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF−I3、TL1A、TRAIL−R1、TRAIL−R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF−A、VEGF受容体、VEGFR−1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ以上を発現する、請求項39〜42のいずれかに記載の方法。
- (a)アポトーシス誘導ドメイン、及びセレブロンまたはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)アポトーシス誘導ドメイン、及びAiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分であり、セレブロン結合化合物に結合することができる前記Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含む、二量体化可能な人工細胞死受容体であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下で二量体を形成し、アポトーシス誘導シグナルを生じる、前記二量体化可能な人工細胞死受容体。
- 前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第二のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記AiolosまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、前記第二のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記AiolosまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、請求項44に記載の細胞死受容体。
- 前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメインが、カスパーゼである、請求項44〜50のいずれかに記載の細胞死受容体。
- 前記カスパーゼが、カスパーゼ9である、請求項51に記載の細胞死受容体。
- 前記カスパーゼが、カスパーゼ8である、請求項51に記載の細胞死受容体。
- 前記カスパーゼが、カスパーゼ3である、請求項51に記載の細胞死受容体。
- 請求項44〜54のいずれかに記載の細胞死受容体の前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、請求項55に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項56に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項56に記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能に連結される、請求項55〜58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に連結される、請求項55〜58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、請求項55〜58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項55〜61のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
- 細菌細胞である、請求項62に記載の細胞。
- 哺乳類細胞である、請求項62に記載の細胞
- 前記哺乳類細胞がT細胞である、請求項64に記載の細胞。
- 前記T細胞がCD4+T細胞である、請求項65に記載の細胞。
- 前記T細胞がCD8+T細胞である、請求項65に記載の細胞。
- 前記T細胞がTエフェクター細胞である、請求項65に記載の細胞。
- 前記T細胞がT記憶細胞である、請求項65に記載の細胞。
- 前記哺乳類細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項64に記載の細胞。
- 前記細胞が、さらにキメラ抗原受容体(CAR)を含む、請求項62〜70のいずれかに記載の細胞。
- 前記CARが、請求項1〜20のいずれかに記載のCARである、請求項71に記載の細胞。
- 前記CARが、第一世代のCARである、請求項71に記載の細胞。
- 前記CARが、第二世代のCARである、請求項71に記載の細胞。
- 前記CARが、第三世代のCARである、請求項71に記載の細胞。
- 前記CARが、2つ以上の細胞外抗原標的ドメインを含むCARである、請求項71に記載の細胞。
- 前記CARが、T細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに結合する細胞外ドメイン、及びT細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体由来の細胞内ドメインを含む、請求項71に記載の細胞。
- アポトーシス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含む請求項28〜36のいずれかに記載の細胞であって、前記ポリペプチドは、二量体化剤を用いて二量体化可能であり、前記ポリペプチドが二量体化されると、前記ポリペプチドは、前記細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じる、前記細胞。
- 前記二量体化剤が、セレブロン結合化合物ではない、請求項78に記載の細胞。
- 前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、請求項79に記載の細胞。
- 前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、請求項80に記載の細胞。
- 前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、請求項80または請求項81に記載の細胞。
- 前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、請求項80に記載の細胞。
- 細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、請求項44〜54のいずれかに記載の人工細胞死受容体を発現するものであり、前記細胞をセレブロン結合化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が、請求項62〜77のいずれかに記載の細胞である、請求項84に記載の方法。
- 細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、請求項78〜83のいずれかに記載の細胞であり、前記細胞を二量体化剤と接触させることを含む、前記方法。
- 前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、請求項79に記載の方法。
- 前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、請求項80に記載の方法。
- 前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、請求項80または請求項81に記載の細胞。
- 前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、請求項80に記載の細胞。
- 前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)、レナリドミド(3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)、ポマリドミド(4−アミノ−2−[(3RS)−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)、3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン、または3−(4−((4−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンである、請求項1〜20のいずれかに記載のCAR。
- 前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)、レナリドミド(3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)、ポマリドミド(4−アミノ−2−[(3RS)−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)、3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン、または3−(4−((4−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンである、請求項37〜43のいずれかに記載の方法。
- 前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン)、レナリドミド(3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン)、ポマリドミド(4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン)、3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン、または3−(4−((4−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンである、請求項44〜54のいずれかに記載の細胞死受容体。
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