JP2019530669A - エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年9月9日に出願された米国仮特許出願第62/385,730号に対する優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
5’−ヌクレオチダーゼ(5’−NT)またはエクト−5’−ヌクレオチダーゼ(Ecto 5’NTase)とも呼ばれるCD73は、膜結合している細胞表面酵素であり、その主要な役割は、細胞外ヌクレオチド(例えば、AMP)のこれらの対応するヌクレオシド(例えば、アデノシン)への変換を触媒することである。CD73は、大部分の組織に見出され、リンパ球、内皮細胞、および上皮細胞上に発現する。CD73はまた、多くの腫瘍細胞系において広く発現し、とりわけ、がん組織において上方調節される(Antonioliら、Nat. Rev. Cancer、13巻:842〜857頁、2013年)。
現在のがん処置および化学療法剤の多くは、すべての患者または処置した患者のすべての症状を成功裏に処置することができず、これらの療法の多くは望ましくない副作用を伴う。特定のがんは様々な化学療法剤への耐性を生み出すので、代替のがん療法が必要とされる。よって、がんおよび他の疾患を処置するための追加の化合物および方法に対する必要性が存在する。
式(I)の化合物:
XはO、NR7またはCR7R8であり、
YはOまたはSであり、
ZはNR19、OまたはSであり、
Hetはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
R1aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され、
R1bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、
または
R1aおよびR1bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R2aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択され、
R2bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、または
R2aおよびR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−(CH2)−C(O)OR9から選択され、
R4は、アルキル、−C(O)OR9、−C(O)NR11R12、−S(O)2R10、−P(O)(OR11)(OR12)、および−P(O)(OR11)(NR13R15)から選択され、
R5は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−C(O)OR9から選択され、
R6は、−C(O)OR9および−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
各R7およびR8は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
R9は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択され、
各R10は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各R11およびR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−S(O)2R10、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択されるか、または
R11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、5〜7員のヘテロシクリルを形成し、
各R13は、独立して、Hまたはアルキルであり、
各R14は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
R15は、アルキル、アラルキル、−C(R16)(R17)−C(O)O−R18から選択され、
各R16およびR17は、H、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)C(O)OR9から選択され、
R18は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
R19はHまたはアルキル、好ましくはHであり、
mは1または2であり、
ただし、R3がHであり、R1aおよびR2aがそれぞれヒドロキシである場合、R1bおよびR2bの少なくとも1つはC1〜6アルキルであることを条件とする]または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示されている。
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明の開示の技術分野の当業者により共通して理解されている意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版、1994年);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年); The Glossary of Genetics、第5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年);およびHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)。本明細書で使用される場合、他に特定されていない限り、以下の用語はこれらに帰属する以下の意味を有する。
XはO、NR7またはCR7R8であり、
YはOまたはSであり、
ZはNR19、OまたはSであり、
Hetはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
R1aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され、
R1bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、
または
R1aおよびR1bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R2aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択され、
R2bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、または
R2aおよびR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−(CH2)−C(O)OR9から選択され、
R4は、アルキル、−C(O)OR9、−C(O)NR11R12、−S(O)2R10、−P(O)(OR11)(OR12)、および−P(O)(OR11)(NR13R15)から選択され、
R5は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−C(O)OR9から選択され、
R6は、−C(O)OR9および−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
各R7およびR8は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
R9は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択され、
各R10は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各R11およびR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−S(O)2R10、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択されるか、または
R11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、5〜7員のヘテロシクリルを形成し、
各R13は、独立して、Hまたはアルキルであり、
各R14は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
R15は、アルキル、アラルキル、−C(R16)(R17)−C(O)O−R18から選択され、
各R16およびR17は、H、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)C(O)OR9から選択され、
R18は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
R19はHまたはアルキル、好ましくはHであり、
mは1または2であり、
ただし、R3がHであり、R1aおよびR2aがそれぞれヒドロキシである場合、R1bおよびR2bの少なくとも1つはC1〜6アルキルであることを条件とする]または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Ruは、水素、ハロ、シアノ、−NH2、−NHR20、−NHCOR20、−NR20R21、−R20、−SR20、−OH、および−OR20であり、
Rwは水素、ハロ、−NHR22、−NR22R23、−R22、−OH、および−OR22であり、
RvおよびRxは、独立して、水素、ハロ、ハロC1〜6アルキル、−NH2、−NHR24、−NR24R25、−R24、−SR24、シアノ、−OH、−OR24、−SO2R24、−C1〜6アルキレンNH2、−C1〜6アルキレンNHR24、−C1〜6アルキレンNR24R25、−R24、−C1〜6アルキレンSR24、−C1〜6アルキレンOH、−C1〜6アルキレンOR24、−C1〜6アルキレンSO2R24であり、
RsおよびRtは、独立して、水素、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20とR21、R22とR23、およびR24とR25は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する)である。
各RAは、独立して、ハロ、CN、OH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ(例えば、置換または非置換のベンジルオキシ)、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
kは1、2、または3である)を表す。
以下の番号付けされた実施形態において、特に明記しない限り、
C1〜6アルキルは非置換であり、
C1〜6アルキルオキシのC1〜6アルキルは非置換であり、
ハロC1〜6アルキルは1〜5個のハロ原子で置換されているC1〜6アルキルであり、
ハロC1〜6アルキルオキシは1〜5個のハロ原子で置換されているC1〜6アルキルオキシであり、
C2〜6アルケニルは非置換であり、
C2〜6アルキニルは非置換であり、
C1〜6アルキレン基は非置換であり、
C2〜6アルケニレン基は非置換であり、
必要に応じて置換されているC1〜6アルキルは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されており、
カルボシクリルは、3〜10個の炭素原子を含有する、非置換の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の環であり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルは、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
必要に応じて置換されているアリールは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(非置換のC1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1〜4個または1〜3個のヘテロ原子を含有する非置換の5〜10員のまたは5〜6員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、非置換のC1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、N、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1または2つのCOを必要に応じて含有し、この環内の残りの原子が、フェニルまたは5〜6員のカルボシクリルまたは5もしくは6のヘテロアリール環に必要に応じて縮合している炭素である、非置換の単環式の、飽和したまたは部分的に不飽和の4〜8員環であり、
窒素含有ヘテロシクリルは少なくとも窒素原子を有するヘテロシクリル環であり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているカルボシクリルであり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているアリールであり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
実施形態1では、式(I)の化合物は発明の概要に定義されている通りである。
実施形態2では、その中に含有されている実施形態1および下位実施形態の化合物は、R5がフェニルC1〜6アルキルまたはナフチルC1〜6アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルおよびナフチルが、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキレン−(ヒドロキシ、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmC1〜6アルキレン−Ri、−OCONRmRm、−NRm−CORy、−NRm−CO−NRmRy、−NRm−SO2−Ry、−NRm−SO2−NRmRy、ならびに−CONHSO2Rzから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Rmが水素または−C1〜6アルキルであり、
Ro、Rp、およびRyが独立して、水素または−C1〜6アルキルであり、
Rzが、−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2であり、
フェニルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−OC1〜6アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Riが独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、および−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、ならびに−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、もしくは−NRmCOヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態3では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5がフェニルC1〜6アルキルまたはナフチルC1〜6アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルおよびナフチル(以下それぞれR5フェニルおよびナフチル環とも呼ばれる)が、必要に応じて置換されており、好ましくは、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(−OC1〜6アルキルから独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシル、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCO−ヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmアルキレン−Ri、ならびに−CONHSO2Rzから独立して選択される1または2つの置換基で置換されており、
さらに、R5フェニルおよびナフチル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから選択される第3の置換基で必要に応じて置換されており、
各Rmが水素または−C1〜6アルキルであり、
RoおよびRpが独立して、水素または−C1〜6アルキルであり、
Rzが−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2であり、
フェニルが、それ自体でまたはフェノキシ、ベンジル、もしくは−OC1〜6アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Riが独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、および−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、ならびに−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−NRmCOヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、もしくは−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態4では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5がフェニルC1〜6アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルが、−C1〜6アルキルフェニルの−C1〜6アルキルまたはベンジルの−CH2−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−PO3H2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシ、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、ならびに−CONRmアルキレン−Riから選択され、
R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Rmが水素または−C1〜6アルキルであり、
RoおよびRpが独立して、水素または−C1〜6アルキルであり、
フェニルが、それ自体でまたはベンジル、フェノキシ、もしくはベンジルオキシの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Riが独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、および−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、ならびに−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、もしくは−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態5では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2フェニルまたは−(CH2)2フェニル、好ましくは−CH2フェニル(ベンジル)であり、フェニルが、必要に応じて置換されており、好ましくは、−C1〜6アルキルフェニルの−C1〜6アルキルおよび−CH2フェニル(ベンジル)の−CH2−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対して、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキル(ヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−CO2H、ニトロ、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−CONReRf[式中、Reは水素または−C1〜6アルキルであり、Rfは−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシル、−NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素または−C1〜6アルキルであり、Rhは水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル[上述のヘテロアリール環のそれぞれは、C1〜6アルキル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されている]から選択され、
R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態6では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5がフェニルC1〜6アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルC1〜6アルキルおよびベンジルのフェニル環が、−C1〜6アルキルフェニルの−C1〜6アルキルおよびベンジルの−CH2−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位においてフェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェノキシ[フェニル環は、それ自体でまたはベンジル、ベンジルオキシ、およびフェノキシの一部として、ヒドロキシ、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
R5フェニルが、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態7では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が、−CH2−フェニル、−CH2−ナフチル、−(CH2)2−フェニル、または−(CH2)2−ナフチル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルおよびナフチル環が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−OCH2CO2H、−OCH2CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CO2エチル、−CH2CH2CO2エチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OCH3、−CO2H、−COOメチル、−CO2エチル、ヒドロキシ、ニトロ、PO3H2、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−NH2、−NHCH3、−NHエチル、−N(メチル)2、−N(エチル)2、−CONReRf(式中、Reは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rfは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、−(CH2)3−CO2エチル、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)2−NHMe、−(CH2)3−NHMe、−(CH2)2−N(CH3)2、または−(CH2)3−N(CH3)2である)、−SO2Me、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rhは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、または−(CH2)3−CO2エチルである)、フェニル、フェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニルまたは−OCH2−CH2−フェニル[フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニル、および−OCH2−CH2−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−CO2H、CN、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、および−CH2−CO2エチルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−SRi、−OCH2Ri、−O(CH2)2−Ri、−CH2Riおよび−(CH2)2−Ri[式中、各Riは、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態8では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニル、−CH2−ナフチル、−(CH2)2−フェニル、または−(CH2)2−ナフチル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルおよびナフチル環が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−OCH2CO2H、−OCH2CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CO2エチル、−CH2CH2CO2エチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OCH3、−CO2H、−COOメチル、−CO2エチル、ヒドロキシ、ニトロ、PO3H2、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−NH2、−NHCH3、−NHエチル、−N(メチル)2、−N(エチル)2、−CONReRf(式中、Reは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rfは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、−(CH2)3−CO2エチル、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)2−NHMe、−(CH2)3−NHMe、−(CH2)2−N(CH3)2、または−(CH2)3−N(CH3)2である)、−SO2Me、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rhは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、または−(CH2)3−CO2エチルである)、フェニル、フェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニルまたは−OCH2−CH2−フェニル[フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニル、および−OCH2−CH2−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−CO2H、CN、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−SRi、−OCH2Ri、−O(CH2)2−Ri、−CH2Riならびに−(CH2)2−Ri[式中、各Riは、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、および−CH2−CO2エチルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1または2つの置換基で置換されており、
R5フェニルおよびナフチル環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−NH2、およびシアノから独立して選択される第3の置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態9では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において1つの置換基で置換されており、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−OCH2CO2H、−OCH2CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CO2エチル、−CH2CH2CO2エチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH2CH2OH、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OCH3、−CO2H、−COOメチル、−COOエチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、−CONReRf(式中、Reは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rfは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、−(CH2)3−CO2エチル、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)2−NHMe、−(CH2)3−NHMe、−(CH2)2−NHCH3、−(CH2)3−N(CH3)2である)、−SO2Me、または−SO2NRgRh(式中、Rgは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rhは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、または−(CH2)3−CO2エチルである)、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル[上述のヘテロアリール環のそれぞれは、C1〜6アルキル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、または−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されている]から選択され、
R5フェニル環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−NH2、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態10では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、−CH2−フェニルおよび−(CH2)2−フェニルのフェニル環が、−CH2−フェニルおよび−(CH2)2−フェニル環の−CH2−基に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位において、ハロC1〜6アルコキシまたはハロC1〜6アルキルで置換されており、R5フェニル環が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態11では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において置換基で置換されており、置換基が、−CONReRf[式中、Reは水素または−C1〜6アルキルであり、Rfは−C1〜6アルキレン−(ヒドロキシル、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、−CONRmRi、−CONRmC1〜6アルキレン−Ri[式中、各Riは、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、または−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル[式中、各Rmは、水素または−C1〜6アルキルであり、ヘテロシクリル環は、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−NRmCOヘテロシクリル、および−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(アルキルはヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、および−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp(式中、Rm、RoおよびRpは、独立して、水素またはC1〜6アルキルである)から選択され、
R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態12では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において−CH=CHCO2H、−CH2CO2HまたはCH2CH2CO2で置換されており、
フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態13では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CO2エチル、または−CH2CH2CO2エチルで置換されており、R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態14では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニル(ベンジル)であり、フェニルが、−CH2−フェニル(ベンジル)または−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位においてCO2Hで置換されており、R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態15では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニル(ベンジル)または−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニル(ベンジル)であり、フェニルが、−CH2−フェニル(ベンジル)または−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−COOメチルまたは−COOエチルで置換されており、R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態16では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、フルオロ、クロロ、またはシアノで置換されており、R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である
実施形態17では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−CONReRf[式中、Reは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rfは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、−(CH2)3−CO2エチル、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)2−NHMe、−(CH2)3−NHMe、−(CH2)2−NHCH3、−(CH2)3−N(CH3)2である]または−CONHSO2Rz(式中、Rzは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)で置換されており、
R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態18では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rhは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、または−(CH2)3−CO2エチルである)または−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)で置換されており、
R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態19では、その中に含有されている実施形態1または2および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニル、好ましくは−CH2−フェニルであり、フェニルが、−CH2−フェニルまたは−(CH2)2−フェニルの−CH2−または−(CH2)2−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、テトラゾール−5−イルで置換されており、
R5フェニル環が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態20では、その中に含有されている実施形態1および下位実施形態の化合物は、R5が5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキル(以下R5ヘテロアリールとも呼ばれる)、好ましくはN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−CH2−または−(CH2)2−5〜10員のヘテロアリールであり、必要に応じて置換されており、好ましくは1または2つの置換基で置換されており、より好ましくは、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニレン−CO2H、−C1〜6アルキル(ヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)、−OC1〜6アルキル(ヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシル、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NH2、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmアルキレン−Ri、−OCONRmRm、−NRm−CORy、−NRm−CO−NRmRy、−NRm−SO2−Ry、−NRm−SO2−NRmRy、ならびに−CONHSO2Rzから独立して選択される1つの置換基で置換されており、
R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから選択される追加の置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Rmが水素または−C1〜6アルキルであり、
Ro、Rp、およびRyが独立して、水素または−C1〜6アルキルであり、
Rzが−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2であり、
フェニルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−OC1〜6アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Riが独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、および−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、ならびに−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、および−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態21では、その中に含有されている実施形態1または20および下位実施形態の化合物は、R5が−CH2−または−(CH2)2−(5〜9員のヘテロアリール環)であり、ヘテロアリール環が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2CO2H、−CH2CH2CO2H、−CH2CO2CH3、−CH2CH2CO2CH3、−CH2CO2エチル、−CH2CH2CO2エチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH2CH2OH、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OCH3、−CO2H、−COOメチル、−CO2エチル、ヒドロキシ、ニトロ、PO3H2、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−NH2、−NHCH3、−NHエチル、−N(メチル)2、−N(エチル)2、−CONReRf(式中、Reは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rfは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、−(CH2)3−CO2エチル、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)2−NHMe、−(CH2)3−NHMe、−(CH2)2−N(CH3)2、または−(CH2)3−N(CH3)2である)、−SO2Me、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Rhは水素、メチル、エチル、プロピル、−(CH2)2−CO2H、−(CH2)3−CO2H、−(CH2)2−CO2Me、−(CH2)3−CO2Me、−(CH2)2−CO2エチル、または−(CH2)3−CO2エチルである)、フェニル、フェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニルまたは−OCH2−CH2−フェニル[式中、フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−CH2−フェニル、−CH2−CH2−フェニル、−OCH2−フェニル、および−OCH2−CH2−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−CO2H、CN、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、−CH2−CO2エチル、テトラゾリル、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−SRi、−OCH2Ri、−O(CH2)2−Ri、−CH2Riならびに−(CH2)2−Ri[式中、各Riは、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環はヒドロキシル、クロロ、フルオロ、CN、−CO2H、−CO2Me、−CO2エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CH2−CO2H、−CH2−CO2メチル、および−CH2−CO2エチルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1または2つの置換基、好ましくは1つの置換基で必要に応じて置換されており、
R5ヘテロアリール環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−NH2、およびシアノから選択される置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態22では、その中に含有されている実施形態1または20および下位実施形態の化合物は、R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−(CH2)1〜2−(5〜10員のヘテロアリール環)、好ましくはN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−CH2−(5〜9員のヘテロアリール環)であり、ヘテロアリール環が、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−CO2H、ニトロ、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−CONReRf(式中、Reは水素または−C1〜6アルキルであり、Rfは−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素または−C1〜6アルキルであり、Rhは水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル[上述のヘテロアリール環のそれぞれは、C1〜6アルキル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1または2つの置換基で置換されており、
R5ヘテロアリール環は、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態23では、実施形態1または20およびその中に含有されている下位実施形態の化合物は、
R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環が、フェニル[フェニル環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
実施形態24では、その中に含有されている実施形態1、20、21、22、または23および下位実施形態の化合物は、R5の−CH2−(5〜10員のヘテロアリール環)のヘテロアリール環が、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、およびベンゾチエニルから選択される、化合物である。実施形態24の1つの下位実施形態では、ヘテロアリール環は、ベンゾイミダゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、インドール−5−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、インドール−2−イル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択される9または10員のヘテロアリール環である。実施形態24の1つの下位実施形態では、ヘテロアリール環は、−CH2−に結合している5員環の環原子に対して3位において好ましくは置換されている5員のヘテロアリール環であり、6員のヘテロアリール環は、−CH2−に結合している環原子に対してメタ位またはパラ位において置換されており、さらに、上記環は必要に応じて置換されており、上記実施形態20、21、22、または23に示されている通り1つまたは複数の置換基(単数または複数)で好ましくは置換されている。
実施形態25では、その中に含有されている実施形態1〜24および下位実施形態のいずれか1つの化合物は、R3が水素であり、XがOであり、YがOである、化合物である。
実施形態26では、その中に含有されている実施形態1〜24および下位実施形態のいずれか1つの化合物は、R3が水素、C1〜6アルキル、またはベンジルであり、XがCH2であり、YがOである、化合物である。実施形態26内の化合物の1つの基において、R3は水素であり、XはCH2であり、YはOである。
実施形態27では、その中に含有されている実施形態1〜24および下位実施形態のいずれか1つの化合物は、R3が水素であり、XがNである、化合物である。実施形態27内で、化合物の1つの基において、YはOである。実施形態27内で、化合物の別の基において、YはSである。
実施形態28では、その中に含有されている実施形態1〜24および下位実施形態のいずれか1つの化合物は、R3が水素であり、XがOであり、YがSである、化合物である。
実施形態29では、その中に含有されている実施形態1〜24および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている基は、R3が水素であり、XがCH2であり、YがSである、ものである。
実施形態30では、その中に含有されている実施形態1〜29および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている基は、
R1aがヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、シアノ、アジド、NH2、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニル、好ましくはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アジド、NH2、またはメチルであり、
R1bが水素であり、
R2aが水素、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、NH2、シアノ、アジド、エチニル、またはビニルであり、
R2bが水素である、ものである。
実施形態31では、実施形態30の化合物は、
R1aがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
R1bが水素であり、
R2aがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
R2bが水素である、化合物である。
実施形態32では、実施形態30の化合物は、
R1aがフルオロであり、
R1bが水素であり、
R2aがヒドロキシ、水素、メチルまたはNH2であり、
R2bが水素である、化合物である。
実施形態33では、実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態34では、実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態35では、実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態36では、実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態37では,実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態38では、実施形態30、31および32の化合物ならびにその中に含有されている基は、
実施形態39では、実施形態1〜29のいずれか1つの化合物は、
R1aがハロ、C1〜6アルキル、シアノ、アジド、NH2、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニルであり、
R1bがヒドロキシまたはフルオロであり、
R2aが水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、NH2、エチニル、またはビニルであり、
R2bが水素である、化合物である。
実施形態40では、実施形態39の化合物は、
R1aがフルオロまたはメチルであり、
R1bがフルオロまたはヒドロキシであり、
R2aが水素、ヒドロキシ、NH2、メチル、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシであり、
R2bが水素である、化合物である。
実施形態41では、実施形態1〜29のいずれか1つの化合物は、
R1aがヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、またはシアノであり、
R1bが水素であり、
R2aがヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、シアノ、エチニル、またはビニルであり、
R2bがハロ、ヒドロキシ、またはC1〜6アルキルである、化合物である。
実施形態42では、実施形態42の化合物は、
R1aがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
R1bが水素あり、
R2aがメチル、フルオロ、シアノ、またはヒドロキシあり、
R2bがフルオロ、ヒドロキシル、またはメチルである、化合物である。
実施形態43では、実施形態42の化合物は、
R1aがフルオロまたはメチルであり、
R1bが水素であり、
R2aがメチルであり、
R2bがフルオロ、ヒドロキシ、またはメチルである、化合物である。
実施形態44では、実施形態1〜29および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
R1aがハロ、C1〜6アルキル、シアノ、アジド、NH2、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニルであり、
R1bがヒドロキシまたはフルオロであり、
R2aがヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、またはシアノであり、
R2bがハロ、ヒドロキシ、またはC1〜6アルキルである、ものである。
実施形態45では、実施形態1〜45および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
R4が−C(O)OR9、−C(O)NR11R12、−S(O)2R10、−P(O)(OR11)(OR12)、および−P(O)(OR11)(NR13R15)から選択され、
R6が−C(O)OR9および−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
R9、R10、R11、R12、R13およびR15が独立して、水素またはC1〜6アルキルである、ものである。
R6は−C(O)OR9および−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
R9、R11、およびR12は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである。1つの下位実施形態では、化合物はR9、R11、およびR12が独立して水素、メチル、またはエチルである、化合物である。
R6は−P(O)(OR11)(OR12)であり、
R11およびR12は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、
好ましくはR11およびR12は、独立して、水素、メチル、またはエチルである。
実施形態46では、実施形態1〜46および下位実施形態の化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Hetが、以下の式(i)から(xiv)の基:
Ruは水素、ハロ、シアノ、−NH2、−NHR20、−NHCOR20、−NR20R21、−R20、−SR20、−OH、および−OR20であり、
Rwは水素、ハロ、−NHR22、−NR22R23、−R22、−OH、および−OR22であり、
RvおよびRxは、独立して、水素、ハロ、ハロC1〜6アルキル、−NH2、−NHR24、−NR24R25、−R24、−SR24、シアノ、−OH、−OR24、−SO2R24、−C1〜6アルキレンNH2、−C1〜6アルキレンNHR24、−C1〜6アルキレンNR24R25、−R24、−C1〜6アルキレンSR24、−C1〜6アルキレンOH、−C1〜6アルキレンOR24、−C1〜6アルキレンSO2R24であり、
RsおよびRtは、独立して、水素、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20とR21、R22とR23、およびR24とR25は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する)から選択される基である、ものである。
実施形態47では、実施形態47の化合物は、Hetが式(i)の基である、化合物である。
実施形態48では、実施形態47の化合物は、Hetが式(ii)の基である、化合物である。
実施形態49では、実施形態47の化合物は、Hetが式(iii)の基である、化合物である。
実施形態50では、実施形態47の化合物は、Hetが式(iv)の基である、化合物である。
実施形態51では、実施形態47の化合物は、Hetが式(vi)の基である、化合物である。
実施形態52では、実施形態47の化合物は、Hetが式(vii)の基である、化合物である。
実施形態53では、実施形態47の化合物は、Hetが式(viii)の基である、化合物である。
実施形態54では、実施形態47〜54および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、Rsが水素である、ものである。
実施形態55では、実施形態47〜55および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、RwおよびRdが水素である、ものである。
実施形態56では、実施形態47〜56および実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ruが水素、ハロ、シアノ、−NH2、−NHR20、−NHCOR20、−NR20R21、−R20、−SR20、または−OR20であり、R20およびR21が独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20およびR21が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
Rvが、水素、ハロ、ハロC1〜6アルキル、シアノ、−R24、−SR24、−OR24、または−SO2R24であり、
R24が、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルである、ものである。
実施形態57では、実施形態47〜56および下位実施形態のいずれか1つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ruが−NH2、−NHR20、または−NR20R21であり、R20およびR21が独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20およびR21が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成すし、好ましくは−NH2であり、
RVがハロ、好ましくはクロロである、ものである。
((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸;
または薬学的に許容されるその塩ではない。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか(例えば、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物など)と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。
細胞においてCD73を阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩などと接触させることを含む方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において生じ、これによってアデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する。
一部の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、CD73阻害剤を1種または複数種の他の化学療法剤(単数または複数)と共投与することを含むことができる。一実施形態では、CD73阻害剤は、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物などである。他の化学療法剤は、全体的な免疫系活性の増加により(より低いT−調節機能およびより高いT−エフェクター機能など)、他の抗体および療法の効果を増強するCD73特異的モノクローナル抗体を含むことができる(Antonioli、2016年)。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする対象を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。対象、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
は懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤);口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下);肛門で、直腸でまたは経膣的に(例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして);非経口的に(筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として);経鼻;腹腔内;皮下;経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして);および局所的に(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として)などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
混合物などを含有してもよい。
持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー(ハイドロゲルを含む)を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のための埋込物を形成することができる。
以下の一般的合成セクションで使用されているような化合物番号1〜45は、本セクションの属構造のみを指し、本出願の他の箇所で開示された化合物には適用されない。本明細書で開示されている化合物は、以下の反応スキームで示されている方法によって作製することができる。
式(I)の化合物:
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
DMF(10mL)中の2−クロロ−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(3.00g、9.9mmol)の溶液に、0℃で、イミダゾール(1.68g、24.7mmol)を添加した後、TBDPSCl(3.00mL、11.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに8時間撹拌してから、これをH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をさらにH2O(2×100mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、(2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−オール(4.10g)を得た。
DMF(10mL)中の(2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−オール(4.10g、7.56mmol)の溶液に、室温でEt3N(3.48mL、25.0mmol)、4−DMAP(150mg、1.2mmol)およびBoc2O(5.20g、23.8mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌してから、これをEtOAc(200mL)およびH2O(100mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2×100mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、N6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(5.58g)を得た。
N6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(5.58g、6.6mmol)をTHF(10mL)に0℃で溶解させた後、TBAF溶液(10mL、10mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を0℃から室温まで2.5時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、N6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(3.15g)を得た。
トルエン(2mL)中のN6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(800mg、1.32mmol)の溶液に、ジエチル2−ジアゾマロネート(321mg、1.72mmol)およびRh2(OAc)4(59mg、0.13mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を95℃で2時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、泡状物質として、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(770mg)を得た。
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−マロネート(300mg、0.394mmol)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温に加温し、2時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、粗製ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た。
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の粗製ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(0.394mmol)の溶液に、LiOH一水和物(200mg)を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸を得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸の合成
DMF(2mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(170mg、0.223mmol)の溶液に、25℃でCs2CO3(145mg、0.446mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、BnBr(53μL、0.446mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌してから、これをH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×40mL)、ブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜16%EtOAc)により精製して、泡状物質として、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネートを得た。
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(200mg、0.235mmol)の溶液に、0℃でTFA(2mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温で2.5時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネートを得た。
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の粗製2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネートの溶液に、0℃でLiOH一水和物(150mg)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸を得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−カルボキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸の合成
((R)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)ホスホン酸;
((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)ホスホン酸;
((R)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)ホスホン酸;および
((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)ホスホン酸の合成
トルエン(5mL)中のN6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(512mg、0.85mmol)の溶液に、エチル2−ジアゾ−2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(37mg、1.10mmol)およびRh2(OAc)4(37mg、0.08mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を95℃で3時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物として、エチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(557mg)を得た。
MeCN(6mL)中のエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(345mg、0.42mmol)の溶液に、−20℃でTMSBr(441mL、3.34mmol)を滴下添加した。結果として生じた混合物を−20から0℃まで26時間にわたり撹拌してから、これをH2O(4mL)でクエンチした。結果として生じた混合物を0℃で20時間撹拌してから、これをNH4OH(6mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.1, 10.1 Hz, 1H), 5.09-5.31 (m, 1H), 4.55-4.74 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 470.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.52 (bs, 1H), 6.42 (dd, J = 4.6, 12.9 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 4.6, 52.3 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS [M + H]= 470.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.93 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.07-5.32 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (d, J = 23 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.15-5.39 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H); LC/MS [M + H] = 571.
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)コハク酸の合成
DCM(10mL)中のN6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシン(1.2g、1.99mmol)およびジメチルアセチレンジカルボキシレート(1.22mL、9.93mmol)の溶液に、Et3N(2.52mL、18.1mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を3日間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をSiO2カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜24%EtOAc)により精製して、ジメチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ)フマレートを得た。
EtOH(6mL)中のジメチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ)フマレートの溶液に、Pd/C(60mg、10重量%)を室温で添加した。結果として生じた混合物をH2の1気圧下で20分間撹拌してから、触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物をSiO2カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜24%EtOAc)により精製して、所望の生成物として、ジメチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ)を得た。
DCM(4mL)中のジメチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ)(400mg、0.53mmol)の溶液に、室温でTFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を4時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をDCM(5mL)に再溶解させ、再度濃縮した。粗材料を逆相HPLCにより精製して、生成物を得た。この生成物をTHF(3mL)およびH2O(1mL)に溶解させた後、LiOH・H2O(50mg)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。粗製物を1N HCl水溶液でpH6に酸性化してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、表題化合物(主要な異性体)を得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−シアノベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロン酸の合成
ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロネートの合成
(S)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−3−エトキシ−3−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)プロパン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)マロン酸の合成
実施例2に対して記載されている手順に従いジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートおよび4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドから調製した、EtOH中の2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−ホルミルベンジル)マロン酸(200mg、0.23mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(11mg、0.29mmol)を添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌してから、これを1N HCl水溶液でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、対応するベンジルアルコールを得た。
実施例2に対して記載されている手順に従い、最終ステップから得たベンジルアルコールを2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)マロン酸に変換した。表題化合物を白色の固体として単離した。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(シアノメチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
実施例15の合成からの、トルエン(5mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(シアノメチル)(103mg、0.129mmol)の溶液に、アジドトリメチルシラン(234μL、1.8mmol)を3日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加し、これに続いてビス(トリブチルスズ)オキシド(20μL、0.0386mmol)を添加し、反応混合物を75℃で3日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜4%MeOH)により精製して、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)マロネートを得た。
上記実施例2に対して記載されている通り進行することによって、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)マロネートを白色の固体として表題化合物に変換した。
2−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−アジド−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸;
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−アジド−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロン酸;および
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(2−アジド−6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロン酸の合成
DMF(1.5mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロネート(230mg、0.26mmol)(ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルと反応させることにより、上記実施例2に記載の通り調製)、NaN3(26mg、0.39mmol)およびNH4Cl(18mg、0.34mmol)の混合物を100℃で5時間加熱してから、これを室温に冷却した。粗製反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcでさらに抽出した(2×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、ジエチル2−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−アジド−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートおよびジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(2−アジド−6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロネートを得た。
次いで、ジエチル2−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−アジド−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートおよびジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(2−アジド−6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロネートを実施例2に対して記載されている手順に従い対応する表題化合物に変換した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.52-6.57 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.17-5.38 (dt, J = 5, 52 Hz, 1H), 4.64-4.75 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 528.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.62 (dd, J = 4, 13 Hz, 1H), 5.16-5.36 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.87 (dt, J = 4, 17 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 1.60 (s, 9H); LC/MS [M + H] = 628.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.19 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.32-6.38 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 564.
2−(((2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−アジド−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸;
および
2−(((2S,3S,4R,5R)−3−アミノ−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸の合成
CH2Cl2(60mL)中の三酸化クロム(2.59g、25.9mmol)の撹拌懸濁液に、ピリジン(4.19mL、51.8mmol)を滴下添加した後、無水酢酸(2.45mL、25.9mmol)を直ちに添加した。この褐色スラリーを室温で10分間撹拌した。この混合物に、CH2Cl2(36mL)中の(2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−3−オール(2−クロロアデノシンからKoole, L.H.ら、Acta Chemica Scandinavica、43巻、665〜669頁、1989年)により報告された手順に従い合成した)の溶液(5.95g、8.64mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で18時間撹拌してから、EtOAcを溶離液として使用して、これを短いシリカプラグに通した。濾液をEDTA(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−ジヒドロフラン−3(2H)−オンを得た(4.19g、71%収率)。
EtOH(42mL)と水(2.1mL)の混合物中の(2R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−ジヒドロフラン−3(2H)−オン(4.19g、6.11mmol)の溶液を−5℃で20分間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム(324mg、8.55mmol)を添加した。反応物を5時間撹拌してから、そのpHが5に到達するまで、これを1N HCl水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をEtOAc(100mL)で分配した。有機層を分離し、水(3×50mL)、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシ−フェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−オールを得た(2.19g、52%収率)。
CH2Cl2(33mL)中の(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシ−フェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−3−オール(2.19g、3.18mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でピリジン(2.3mL、28.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.13g、9.22mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌してから、Tf2O(0.803mL、4.77mmol)を添加した。反応物を0℃で15分間撹拌してから、これを周辺温度まで加温して、さらに4時間撹拌した。水(22mL)の添加により、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た(2.00g、76%収率)。
DMF(33mL)中の(2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.65g、2.01mmol)の溶液に、0℃でアジ化ナトリウム(1.31g、20.1mmol)を慎重に添加した。反応物を周辺温度に加温して、6時間撹拌してから、これをEtOAc(100mL)で分配した。有機層を分離し、水(2×22mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水して、濃縮した。THF(5mL)中の粗製油状物に、Boc2O(1.70g、7.64mmol)および4−DMAP(24mg、0.20mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で13時間撹拌してから、これを濃縮し、粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4R,5S)−4−アジド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た(2つのステップに対して、1.19g、65%収率)。
tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4R,5S)−4−アジド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(1.19g、1.30mmol)の溶液に、DCM(30mL)中、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(0.483mL、6.50mmol)を滴下添加した。反応物を7時間撹拌してから、これを濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4R,5S)−4−アジド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た(548mg、69%収率)。
tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4R,5S)−4−アジド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(385mg、0.60mmol)およびジエチル2−ジアゾマロネート(145mg、0.78mmol)の混合物を25mL丸底フラスコに充填し、トルエンで2回共沸混合した。結果として生じた油状物をトルエン(3.9mL)に溶解させた後、酢酸ロジウム(II)ダイマー(27mg、0.06)mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を75℃で3時間加熱してから、これを濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た(234mg、48%収率)。
DMF(2.3mL)中のジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(234mg、0.29mmol)の溶液に、0℃でオーブン乾燥した炭酸セシウム(191mg、0.59mmol)を添加した。結果として生じた懸濁液を30分間撹拌した後、臭化ベンジル(70μL、0.59mmol)を滴下添加した。反応物を周辺温度に加温して、14時間撹拌してから、これをEtOAc(25mL)と水(22mL)との間で分配した。有機層を分離し、水(22mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、濃縮した。粗残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネートを得た(100mg、38%収率)。
EtOAc(2.0mL)中のジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(100mg、0.11mmol)の溶液をアルゴン気体で3回パージした後、アルゴン気体のブランケット下でリンドラー触媒(15mg、15重量%)を添加した。次いで、反応混合物をパージし(3回)、H2の1気圧下で18時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCM(10mL)ですすいだ。濾液を濃縮して、ジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アミノ−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(92mg、94%収率)を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
DCM(2.3mL)と水(92μL)の混合物中のジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アミノ−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(92mg、0.11mmol)の溶液に、これに続いてTFA(0.92mL)を滴下添加した。反応物を16時間撹拌してから、これを蒸発乾固し、アセトニトリルで2回共沸混合した。結果として生じた油状物をTHF(1.5mL)中に溶解させ、4M NaOH(106μL、0.42mmol)を室温で添加した。反応物を10時間後撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、2−(((2S,3S,4R,5R)−3−アミノ−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸を得た。
ステップ9に記載されている同様の脱保護条件下で、2−(((2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−アジド−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸をジエチル2−(((2S,3R,4R,5R)−3−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートから調製した。
2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アミノ−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸の合成
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の塩化オキサリル(4.18mL、48.78mmol)の冷却(−70℃)溶液に、ジクロロメタン(18mL)中の乾燥DMSO(7.1mL、99.44mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で滴下添加した。30分間撹拌した後、Secrist, John A., IIIら;(Journal of Medicinal Chemistry、31巻、405〜10頁、1988年);およびChen, Robert H.K.(米国特許第5208327号)により報告された手順に従い、2−クロロアデノシンから合成した、ジクロロメタンとTHF(46mL、1:1/v:v)の混合物中の(6aR,8R,9R,9aS)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−オール(10.21g、18.76mmol)の溶液を30分間の期間にわたり滴下添加した後、シリンジを介してトリエチルアミン(16mL、114.44mmol)を滴下添加した。冷却槽を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌してから、クロロホルム(190mL)および水(650mL)を添加し、混合物のpHを2N HCl水溶液で中性に調節した。有機層を分離し、水相をクロロホルム(2×190mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、セライトのショートプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、固体として、(6aR,8R,9aR)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルジヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9(6aH)−オン(8.37g)を得、これを次のステップでさらなる精製なしで使用した。
乾燥THF(130mL)中のNaBH4(2.51g、66.4mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で氷酢酸(19.3mL、337mmol)を滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した後、シリンジを介して、テトラヒドロフラン(30mL)中の(6aR,8R,9aR)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルジヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9(6aH)−オン(3g、5.53mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で4時間撹拌した。有機揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(115mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(115mL)で分配した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、泡状物質として、(6aR,8R,9R,9aS)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−オール(2.69g)を得た。
無水ジクロロメタン(90mL)中の(6aR,8R,9R,9aS)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−オール(2.297g、4.22mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でピリジン(3.1mL、38mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.5g、12.24mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、15分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1mL、6.33mmol)を滴下添加した。5分間撹拌した後、冷却槽を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応を冷水(90mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をDCM(2×80mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜85%EtOAc)により精製して、白色の固体として、(6aR,8R,9S,9aR)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]−トリオキサジシロシン−9−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.9g)を得た。
無水DMF(12mL)中の(6aR,8R,9S,9aR)−8−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−9−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.9g、2.8mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム(1.83g、28.1mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌してから、これをEtOAc(120mL)およびブライン(120mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、固体として、9−((6aR,8R,9R,9aS)−9−アジド−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(1.48g)を得た。
無水THF(31mL)中の9−((6aR,8R,9R,9aS)−9−アジド−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(1.48g、2.59mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で4−ジメチルアミノピリジン(153mg、1.25mmol)を、次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2g、5.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌してから、これをEtOAc(40mL)およびブライン(60mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、粘性油状物として、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((6aR,8R,9R,9aS)−9−アジド−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)ジ−カルバメート(1.857g)を得た。
無水THF(13mL)中のtert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((6aR,8R,9R,9aS)−9−アジド−2,2,4,4−テトライソプロピルテトラヒドロ−6H−フロ[3,2−f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン−8−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)ジ−カルバメート(1.85g、2.41mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(6.3mL、THF中1.0M、6.3mmol)の溶液を滴下添加した。フラスコを6℃で一晩撹拌してから、これをEtOAc(50mL)およびブライン(50mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中55%EtOAc)により精製して、固体として、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4S,5R)−3−アジド−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(1.117g)を得た。
乾燥トルエン(2mL)中のtert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4S,5R)−3−アジド−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(408mg、0.77mmol)およびRh2(OAc)4(14mg、0.04mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジエチル2−ジアゾマロネート(173mg、0.93mmol)を添加した。結果として生じた混合物を75℃で3時間撹拌してから、これを周辺温度に冷却した。次いで、反応混合物をEtOAc(20mL)およびブライン(20mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中60%EtOAcで溶出する分取薄層クロマトグラフィープレートにより精製して、粘性油状物として、ジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(167mg)を得た。
乾燥DMF(1.5mL)中のジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(167mg、0.24mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で炭酸セシウム(119mg、0.37mmol)を、次いで臭化ベンジル(44mg、0.26mmol)を添加した。追加量のCs2CO3(60mg)およびBnBr(40mg)を反応物に1.5時間にわたり添加し、追加の1時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(20mL)およびブライン(20mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAcで溶出する)により精製して、粘性油状物として、ジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネートを得た。
エタノール(4mL)中のジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(101mg、0.13mmol)の溶液に、リンドラー触媒(25mg)を添加し、次いでH2の1気圧下で18時間撹拌した。セライトのプラグを通して反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、生成物としてジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(100mg)を得た。
THF(1.5mL)および水(0.75mL)中のジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アジド−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロネート(100mg、0.13mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(65mg、1.56mmol)を添加した。物質を周辺温度で5時間激しく撹拌し、次いで6℃で66時間撹拌してから、これを0℃に冷却した後、1N HCl水溶液(1.7mL)を添加した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の粉末(66mg)を得た。次いで、この物質をジクロロメタン(1.5mL、1:1/v:v)中のトリフルオロ酢酸の溶液中に溶解させ、1時間撹拌してからこれを濃縮した。残渣をジクロロメタン(5×5mL)中に溶解させ、毎回濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、固体として、2−(((2R,3S,4R,5R)−4−アミノ−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−ベンジルマロン酸(18mg)を得た。
2−(((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
Koole, L. H.ら、Acta Chemica Scandinavica、43巻、665〜669頁、1989年により報告された手順に従い2−クロロアデノシンから合成した、THF(3mL)中の(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−3−オールの溶液(160mg、0.24mmol)に、Boc2O(211mg、0.96mmol)および4−DMAP(6mg、0.05mmol)を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で13時間撹拌してから、これを濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4S,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(((4−メトキシフェニル)−ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た(190mg、79%収率)。
DCM(4.8mL)中の上記生成物(190mg、0.19mmol)の溶液に、室温でTFA(71μL、0.95mmol)を滴下添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で5時間撹拌してからこれを濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4S,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た(84mg、63%収率)。
tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)(9−((2R,3R,4S,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(84mg、0.12mmol)およびジエチル2−ジアゾマロネート(28mg、0.15mmol)の混合物を10mL丸底フラスコに充填し、トルエンで2回共沸混合した。アルゴン雰囲気下で残渣をトルエン(1.0mL)に溶解させた後、酢酸ロジウム(II)ダイマー(4mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を75℃で3時間撹拌してから、これを冷却して、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た(40mg、42%収率)。
DCM(2mL)および水(40μL)中のジエチル2−(((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(40mg、0.05mmol)の溶液に、これに続いてTFA(0.50mL)を滴下添加した。反応物を13時間撹拌してから、これを蒸発乾固し、アセトニトリルで2回共沸混合した。残渣をTHF(1.5mL)中に溶解させ、4M NaOH(50μL、0.20mmol)を室温で添加した。反応物を6時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、所望の化合物2−(((2R,3R,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸を得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(4−(ベンジルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−カルボキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−メトキシベンジル)マロン酸の合成
2−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
実施例2に対する手順に従い、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いて、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートから調製した、トルエン(8mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−シアノベンジル)マロネートの溶液(380mg、0.43mmol)に、アジドトリメチルシラン(350μL、2.64mmol)およびビス(トリブチルスズ)オキシド(66μL、0.13mmol)を4日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を75℃で4日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル(DCM中0〜4%MeOH)により精製して、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−1−H−テトラゾール−5−イルベンジル)マロネートを得た。
次いで、上記実施例2に記載されている通り、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−1−H−テトラゾール−5−イルベンジル)マロネートを表題化合物に変換した。
2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−ヒドロキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−ヒドロキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−カルボキシ−2−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−カルボキシ−3−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)−マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)マロン酸の合成
2−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((2−カルボキシチアゾール−5−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((2−カルボキシチアゾール−4−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((5−カルボキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((3−カルボキシイソオキサゾール−5−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((5−カルボキシチオフェン−3−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((5−カルボキシチオフェン−2−イル)メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(カルボキシメチル)ベンジル)マロン酸の合成
2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸;
(R)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−3−メトキシ−3−オキソプロパン酸;
(S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−3−メトキシ−3−オキソプロパン酸;
(R)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸;および
(S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸の合成
実施例2に対して記載されている手順に従い、4−フェニルベンジルブロミドを用いてN6,N6−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシ−3’−O−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−アデノシンをアルキル化することにより調製した、ジエチル2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−N−(ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(200mg、0.22mmol)を、DCM(5mL)に溶解させた後、TFA(1.5mL)を室温で添加した。結果として生じた混合物を7時間撹拌してから、これを濃縮した。残渣をDCM(3×5mL)中に再溶解させ、減圧下で濃縮して、過剰なTFAを毎回除去して、ジエチル2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た。
MeOH(2mL)、THF(2mL)およびH2O(2mL)の混合物中のジエチル2−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(0.22mmol)の溶液に、LiOH・H2O(90mg、2.15mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で5時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣をH2O(2mL)に再溶解させ、1N HCl水溶液でpH5に酸性化してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.46 (m, 9H), 6.41-6.46 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.09-5.30 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt, J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 572.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.42-6.47 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (dt, J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt, J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H); LC/MS [M + H] = 586.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.44-6.49 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt, J = 4, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 1.24-1.28 (t, J = 7 Hz, 3H); LC/MS [M + H] = 600.
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−スルファモイルベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−((2−カルボキシエチル)カルバモイル)−ベンジル)マロン酸の合成
−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((2−カルボキシベンゾフラン−5−イル)メチル)−マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(カルボキシメトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
臭化ベンジルを2−(4−(ブロモメチル)フェノキシ)アセトニトリルで置換すること以外は上記実施例2に記載されている手順に従い、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(シアノメトキシ)ベンジル)マロネートを調製した。
次いで、THF中LiOH水溶液の処置を用いて、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(シアノメトキシ)ベンジル)マロネートを対応する酸に加水分解した。表題化合物を白色の固体として単離した。
2−ベンジル−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(2−クロロ−6−ヒドロキシ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
DMF中の((2R,3R,4S,5R)−3−(ベンゾイルオキシ)−5−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエート(2.00g、3.77mmol)の溶液に、K2CO3(625mg、4.52mmol)および1−ペンタノール(655μL、6.03mmol)を添加した。結果として生じた混合物を40℃で2時間撹拌してから、これを室温に冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。この粗製物をMeOH(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この混合物に、MeOH中のNH3の溶液(19mL、MeOH中2.0M)を添加した。反応混合物を0℃〜周辺温度で、18時間にわたり撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をSiO2カラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、(2R,3R,4S,5R)−5−(2−クロロ−6−(ペンチルオキシ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オールを得た。
次いで、実施例1に対して記載されている手順に従い、(2R,3R,4S,5R)−5−(2−クロロ−6−(ペンチルオキシ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オールを、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−(2−クロロ−6−(ペンチルオキシ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートに変換した。
DCM(4mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−(2−クロロ−6−(ペンチルオキシ)−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(210mg、0.29mmol)の溶液に、室温でTFA(2.0mL)を添加した。次いで、反応混合物を8時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣をDCM(2×5mL)に再溶解させ、再濃縮した。粗生成物をTHF(3mL)と水(3mL)の混合物に溶解させた後、LiOH・H2O(139mg)を添加した。次いで、反応物を室温で48時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣を水(2mL)に再溶解させ、1N HCl水溶液でpH6に酸性化してから、これを濃縮した。粗残渣を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((2’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−メチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−((5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)−マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(メチルカルバモイル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)マロン酸の合成
ジエチルジアゾマロネートの代わりにジベンジルジアゾマロネートを利用することにより、上記実施例1に記載されている通り進行することによって、ジベンジル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを調製した。
臭化ベンジルの代わりにメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエートを利用して、TFAの処置によるBoc基のその後の除去すること以外は上記実施例2に記載されている通り進行することによって、ジベンジル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)−マロネートを得た。
実施例28に対して記載されている手順に従い、ジベンジル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)マロネートから、表題化合物を白色の固体として単離した。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−((E)−2−カルボキシビニル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(2−カルボキシエチル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−フェノキシベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ナフタレン−2−イルメチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(チオフェン−3−イルメチル)マロン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(3−アミノベンジル)マロン酸の合成
2−ベンジル−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
DMF(2mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネート(130mg、0.173mmol)の溶液に、25℃でCs2CO3(113mg、0.346mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、臭化ベンジル(41μL、0.346mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間撹拌してから、これをH2O(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をさらにH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、泡状物質としてジエチル2−ベンジル−2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た。
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(4−ヒドロキシブチル)マロン酸の合成
1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)エタン−1,1,2−トリカルボン酸の合成
2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(4−(ベンジルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸の合成
t−BuOHおよびH2Oの混合物中のN6,N6−ビス−Boc−5’−O−tert−ブチルジフェニルシリル−3’−O−Boc−2−クロロ−アデノシン(1.00g、1.19モル)の懸濁液(8mL、1:1/v:v)を13時間還流させてから、これを室温に冷却して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−3−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た。
MeCN(4mL)中のtert−ブチル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(500mg、0.67mmol)の溶液に、室温でDBU(201μL、1.35mmol)、これに続いてBnBr(119uL、0.996mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌してから、これをEtOAc(10mL)およびH2O(10mL)で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンジル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−メチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た。
tert−ブチルベンジル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)−オキシ)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(545mg、0.655mmol)の溶液を0℃でTHF(1mL)にさせた後、TBAFの溶液(1mL、0.982mmol、THF中1M)を滴下添加した。反応混合物を0℃〜室温で2.5時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、tert−ブチルベンジル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメートを得た。
トルエン(3mL)中のtert−ブチルベンジル(9−((2R,3S,4R,5R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)−オキシ)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−クロロ−9H−プリン−6−イル)カルバメート(300mg、0.505mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下でジエチル2−ジアゾマロネート(122mg、0.657mmol)およびRh2(OAc)4(22mg、0.051mmol)を添加した。結果として生じた混合物を80℃で2.5時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc)により精製して、ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得た。
CH2Cl2(2mL)中のジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ)マロネート(200mg、0.27mmol)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、2時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、TFA塩として、粗製ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートを得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の粗製ジエチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロネートTFA塩(0.27mmol)の溶液に、室温でLiOH一水和物(50mg)を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相HPLCにより精製して、白色の固体として、2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(4−(ベンジルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)マロン酸を得た。
((R)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸;
および
((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸の合成
THF(4mL)中のメチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(N6,N6−ビス−Boc−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)−オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(0.352mmol)のジアステレオマー混合物(1:1比)の溶液に、室温で1N LiOH水溶液(0.7mL)を添加した。結果として生じた混合物を75分間撹拌してから、これを0℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH約6に酸性化し、減圧下で濃縮して、2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(N6,N6−ビス−Boc−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロ−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸(280mg)の粗製ジアステレオマー混合物を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
乾燥DCM(10mL)中の2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(N6,N6−ビス−Boc−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸(140mg、0.182mmol)の上記粗製ジアステレオマー混合物の溶液に、メチルアミン塩酸塩(49mg、0.73mmol)およびHATU(140mg、0.364mmol)を添加した。この混合物にDIEA(0.22mL、1.3mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加量のメチルアミン(25mg)、HATU(140mg)およびDIEA(0.22mL)を添加し、混合物を20時間撹拌してから、これを水(25mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、分取TLC(60%酢酸エチル/ヘキサン)を介して粗生成物を精製して、ジアステレオマーの混合物(1:1比)として、メチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(N6,N6−ビス−Boc−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド(66mg)を得た。
実施例8aおよび8bに対する手順に従い、メチル2−(((2R,3R,4S,5R)−5−(N6,N6−ビス−Boc−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(ジエトキシホスホリル)アセトアミドのジアステレオマー混合物を、固体としての((R)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸(実施例23a)と((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸(実施例23b)のジアステレオマー混合物(1:1比)に変換した。
in vitroでのCD73酵素の阻害
開示化合物のin vitroでの生物学的活性
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (130)
- 式(I)の化合物:
XはO、NR7またはCR7R8であり、
YはOまたはSであり、
ZはNR19、OまたはSであり、
Hetはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
R1aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され、
R1bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、
または
R1aおよびR1bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R2aは、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択され、
R2bは、H、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択されるか、または
R2aおよびR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=CH2もしくはC=C(H)C1〜6アルキルを形成し、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−(CH2)−C(O)OR9から選択され、
R4は、アルキル、−C(O)OR9、−C(O)NR11R12、−S(O)2R10、−P(O)(OR11)(OR12)、および−P(O)(OR11)(NR13R15)から選択され、
R5は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−C(O)OR9から選択され、
R6は、−C(O)OR9および−P(O)(OR11)(OR12)から選択され、
各R7およびR8は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
R9は、独立して、H、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択され、
各R10は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各R11およびR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−S(O)2R10、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−(CHR13)m−Z−C(O)−R14から選択されるか、または
R11およびR12は、これらが結合している原子と一緒になって、5〜7員のヘテロシクリルを形成し、
各R13は、独立して、Hまたはアルキルであり、
各R14は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
R15は、アルキル、アラルキル、−C(R16)(R17)−C(O)O−R18から選択され、
各R16およびR17は、H、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−(CH2)C(O)OR9から選択され、
R18は、H、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
R19はHまたはアルキル、好ましくはHであり、
mは1または2であり、
ただし、R3がHであり、R1aおよびR2aがそれぞれヒドロキシである場合、R1bおよびR2bの少なくとも1つはC1〜6アルキルであることを条件とする]または薬学的に許容されるその塩。 - R1aがフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがクロロである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがブロモである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがC1〜6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがシアノである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがアジドである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがビニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがエチニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1aが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2aがフルオロである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R2aがクロロである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがブロモである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがC1〜6アルコキシである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがC1〜6アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがヒドロキシである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがシアノである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがアジドである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがアミノである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがビニルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがエチニルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがC1〜6アシルオキシである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bがHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R1bがフルオロである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bがC1〜6アルキルである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bがHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R2bがフルオロである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bがC1〜6アルキルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aがフルオロであり、R1bがHである、請求項1に記載の化合物。
- R2aがフルオロであり、R2bがHである、請求項1に記載の化合物。
- R1aおよびR1bがそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R2aおよびR2bがそれぞれフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがフルオロであり、R2aがC1〜6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがフルオロであり、R2aがC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1aがフルオロであり、R2aがメチルまたはエチルである、請求項29に記載の化合物。
- R2aがヒドロキシであり、R2bがメチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 構造:
- R1aがα−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、構造(IA):
- R1aがβ−立体配置にある、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、構造(IB):
- R2aがα−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が構造(IC):
- R2aがβ−立体配置にある、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、構造(ID):
- 前記式(I)の化合物が、構造(IE):
- R3がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R3が非置換のC1〜6アルキルである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がアルキルであり、前記アルキルが非置換であるか、またはハロ、CN、NO2、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項52に記載の化合物。
- R3がR−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R3がS−立体配置にある、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、−C(O)OR9、−C(O)NR11R12、−S(O)2R10、および−P(O)(OR11)(OR12)から選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R4が−C(O)OR9である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R4がアルキルである、請求項1から55のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−C(O)NR11R12である、請求項1から56のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、それぞれが非置換であるか、または、例えば、ハロ、CN、NO2、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項61に記載の化合物。
- R5が、H、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R5がHまたはアラルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R5がアラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアラルキルであり、前記アリール環が置換または非置換のフェニルまたはナフチルである、請求項64に記載の化合物。
- R5がヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリール環が、それぞれ置換または非置換であってよい、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される、請求項64に記載の化合物。
- R5が非置換であるか、またはハロ、CN、OH、アルキル、アルケニル、ハロアルキル ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項64から66のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアリールから選択される、請求項67に記載の化合物。
- 前記置換基が、テトラゾリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択される、請求項67に記載の化合物。
- R6が−C(O)OR9である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R6が−P(O)(OR11)(OR12)であり、R11およびR12がそれぞれHである、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がHまたはC1〜6アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R8がHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R9がHまたはC1〜6アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R9がH、メチルまたはエチルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R11およびR12がそれぞれHである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- R11およびR12がそれぞれアルキルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7、R8、R9、R10、R11およびR12が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル(heterocycylalkyl)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから独立して選択され、それぞれが非置換であるか、または、例えば、ハロ、CN、NO2、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 各R7、R8、R9、R10、R11およびR12上の置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- XがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- YがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記Yを保有する置換基がR−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記Yを保有する置換基がS−立体配置にある、請求項1から81のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがOである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- Hetが窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- Hetが窒素原子を介して結合されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- Hetが5〜8員の単環式または5〜10員の二環式ヘテロアリールであり、非置換であるか、またはハロ、CN、NO2、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- 前記置換基が、ハロ、CN、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項87に記載の化合物。
- Hetが、プリニル、イミダゾピリミジニル、およびピロロピリミジニルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- Hetが、1つのハロおよび1つのアミノ置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
- Hetが、
- Hetが、
- Hetが、ハロ、アラルキル、アミノ、アジドおよびヒドロキシから選択される1または2つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Hetが、
-
-
kは1、2、または3である)を表す、請求項1に記載の化合物。 - 構造:
R5は、
(i)フェニルC1〜6アルキルもしくはナフチルC1〜6アルキルであり、フェニルおよびナフチルは、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキレン−(ヒドロキシ、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、または−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmC1〜6アルキレン−Ri、−OCONRmRm、−NRm−CORy、−NRm−CO−NRmRy、−NRm−SO2−Ry、−NRm−SO2−NRmRy、および−CONHSO2Rzから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で必要に応じて置換されているか、または
(ii)N、O、もしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルの5〜10員のヘテロアリールは、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニレン−CO2H、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシル、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NH2、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmアルキレン−Ri、−OCONRmRm、−NRm−CORy、−NRm−CO−NRmRy、−NRm−SO2−Ry、−NRm−SO2−NRmRy、および−CONHSO2Rzから独立して選択される1もしくは2つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記R5の5〜10員のヘテロアリール環は、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから選択される追加の置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Rmは水素または−C1〜6アルキルであり、
Ro、Rp、およびRyは、それぞれ独立して、水素または−C1〜6アルキルであり、
Rzは、−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2であり、
フェニルは、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−OC1〜6アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、または−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Riは、独立して、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、および−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル(alky)、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、または−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、それ自体でまたは−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、もしくは−NRmCOヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシまたは−OC1〜6アルキルで置換されている)から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
Hetは、以下の式(i)から(xvi)の基:
Ruは、水素、ハロ、シアノ、−NH2、−NHR20、−NHCOR20、−NR20R21、−R20、−SR20、−OH、および−OR20であり、
Rwは水素、ハロ、−NHR22、−NR22R23、−R22、−OH、および−OR22であり、
RvおよびRxは、独立して、水素、ハロ、ハロC1〜6アルキル、−NH2、−NHR24、−NR24R25、−R24、−SR24、シアノ、−OH、−OR24、−SO2R24、−C1〜6アルキレンNH2、−C1〜6アルキレンNHR24、−C1〜6アルキレンNR24R25、−R24、−C1〜6アルキレンSR24、−C1〜6アルキレンOH、−C1〜6アルキレンOR24、−C1〜6アルキレンSO2R24であり、
RsおよびRtは、独立して、水素、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は、独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20とR21、R22とR23、およびR24とR25は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する)から選択される基であり、
さらに、特に明記しない限り、
C1〜6アルキルは非置換であり、
C1〜6アルキルオキシのC1〜6アルキルは非置換であり、
ハロC1〜6アルキルは1〜5個のハロ原子で置換されているC1〜6アルキルであり、
ハロC1〜6アルキルオキシは1〜5個のハロ原子で置換されているC1〜6アルキルオキシであり、
C2〜6アルケニルは非置換であり、
C2〜6アルキニルは非置換であり、
C1〜6アルキレンは非置換であり、
C2〜6アルケニレンは非置換であり、
必要に応じて置換されているC1〜6アルキルは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されており、
カルボシクリルは、3〜10個の炭素原子を含有する、非置換の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の環であり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルは、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
必要に応じて置換されているアリールは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
アリールはフェニルまたはナフチルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(非置換のC1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、
ヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1〜4個または1〜3個のヘテロ原子を含有する非置換の5〜10員のまたは5〜6員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールは、N、O、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、非置換のC1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、N、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1または2つのCOを必要に応じて含有し、この環内の残りの原子が、フェニルまたは5〜6員のカルボシクリルまたは5もしくは6のヘテロアリール環に必要に応じて縮合している炭素である、非置換の単環式の、飽和したまたは部分的に不飽和の4〜8員環であり、
窒素含有ヘテロシクリルは少なくとも窒素原子を有するヘテロシクリル環であり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、ヘテロアリール[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、およびヘテロシクリル[ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているカルボシクリルであり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているアリールであり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルは、C1〜6アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、
ただし、前記式(I)の化合物は、
((S)−1−(((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ホスホン酸;
ではないことを条件とする]
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 構造:
- R5が、フェニルC1〜6アルキルであり、フェニルが、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシル、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCO−ヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmアルキレン−Ri、ならびに−CONHSO2Rzから独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されており、
さらに前記R5フェニルが、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシルから選択される追加の置換基で必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはフェノキシ、ベンジル、もしくは−OC1〜6アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、または−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がベンジルであり、フェニル環が、前記ベンジル環の結合した−CH2−基である前記フェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−PO3H2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシ、NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレン−ヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、ならびに−CONRmアルキレン−Riから選択され、
前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはベンジル、フェノキシ、もしくはベンジルオキシの一部として、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の前記−CH2−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で置換されており、1つの置換基が、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキル(ヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキレン−CO2H、−OC1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−CO2H、ニトロ、−COOC1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−CONReRf[式中、Reは水素または−C1〜6アルキルであり、Rfは−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシル、−NH2、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、Rgは水素または−C1〜6アルキルであり、Rhは水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル[上述のヘテロアリール環のそれぞれは、C1〜6アルキル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で必要に応じて置換されている]から選択され、
前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−CH2−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェノキシ[上述の基のそれぞれの前記フェニル環は、ヒドロキシ、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
R5フェニルが−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−CH2−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、ハロC1〜6アルコキシまたはハロC1〜6アルキルで置換されており、前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−CH2−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、−CO2Hおよび前記ベンジル環で置換されており、前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−CH2−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、−CO2Meまたは−CO2エチルで置換されており、前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立しての1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−CH2−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある1つの置換基で、テトラゾリルで置換されており、前記R5フェニル環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5が−CH2−またはN、O、もしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する−(CH2)2−5〜10員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニレン−CO2H、−C1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つのヒドロキシで置換されている)、−C1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1または2つの−OC1〜6アルキルで置換されている)、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−PO3H2、シアノ、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CONReRf[式中、ReおよびRfは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、または−C1〜6アルキル(ヒドロキシル、−NHC1〜6アルキルまたは−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1または2つの置換基で置換されている)である]、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2NRgRh(式中、RgおよびRhは、独立して、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−CO2H、または−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキルである)、−SC1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−SO2NHCORj(式中、Rjは−C1〜6アルキル、−NH2、−NHC1〜6アルキル、または−N(C1〜6アルキル)2である)、フェニル、−C1〜6アルキレンフェニル、フェノキシ、−OC1〜6アルキレンフェニル、O、N、およびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式ヘテロアリール[前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]、−ORi、−C1〜6アルキレン−Ri、−OC1〜6アルキレン−Ri、−SRi、−SC1〜6アルキレン−Ri、ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−SC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−CONRmC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンNRoRp、−NRmCOヘテロシクリル、−NRmCOC1〜6アルキレンヘテロシクリル、−COヘテロシクリル、−CONRmRi、−CONRmアルキレン−Ri、−OCONRmRm、−NRm−CORy、−NRm−CO−NRmRy、−NRm−SO2−Ry、−NRm−SO2−NRmRy、ならびに−CONHSO2Rzから独立して選択される1つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシルから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環が、フェニル[前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロ、CN、−CO2H、−COOC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−C1〜6アルキレン−CO2H、−C1〜6アルキレン−CO2C1〜6アルキル、テトラゾリル、−SO2C1〜6アルキル、−SO2NH2、−SO2NHC1〜6アルキル、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−CONH2、−CONHC1〜6アルキル、および−CON(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1、2、または3つの置換基で必要に応じて置換されている]で置換されており、
前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。 - R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環がハロC1〜6アルコキシまたはハロC1〜6アルキルで置換されており、前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環が−CO2Hで置換されており、前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環が−CO2C1〜6アルキルで置換されており、前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- R5がN、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールC1〜6アルキルであり、ヘテロアリール環がテトラゾリルで置換されており、前記R5ヘテロアリール環が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、−O−C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(アルキルは1〜5つのフルオロで置換されている)、ハロ、CN、−NH2、およびヒドロキシから独立して選択される1または2つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項97または98に記載の化合物。
- 前記R5の5〜10員のヘテロアリール環が、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル(oxadiazolylo)、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル、およびベンゾチエニルから選択される、請求項97から112のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが式(iii)の基である、請求項97から112のいずれか一項に記載の化合物。
- Rsが水素である、請求項97から114のいずれか一項に記載の化合物。
- RwおよびRdが水素である、請求項97から115のいずれか一項に記載の化合物。
- Ruが水素、ハロ、シアノ、−NH2、−NHR20、−NHCOR20、−NR20R21、−R20、−SR20、または−OR20であり、R20およびR21が独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20およびR21が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
Rvが、水素、ハロ、ハロC1〜6アルキル、シアノ、−R24、−SR24、−OR24、または−SO2R24であり、
R24が、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルである、請求項97から116のいずれか一項に記載の化合物。 - Ruが−NH2、−NHR20、または−NR20R21であり、R20およびR21が独立して、必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールC1〜6アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールC1〜6アルキルであるか、またはR20およびR21が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項97から117のいずれか一項に記載の化合物。
- RuがNH2であり、Rvがクロロである、請求項97から118のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 請求項1から120のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 細胞においてCD73を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1から120のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に接触させることを含む、方法。
- 前記細胞を接触させることが、それを必要とする対象において生じ、これによって、がん、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、炎症性腸運動障害、神経系、神経変性およびCNSの障害および疾患、うつ病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する、請求項122に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫および胸腺癌から選択される、請求項123に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項123または124に記載の方法。
- 前記がんが乳がんである、請求項123から125のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、請求項123から126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、1−アミノ−4−フェニルアミノ−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート(アシッドブルー25)、1−アミノ−4−[4−ヒドロキシフェニル−アミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[4−アミノフェニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[1−ナフチルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[4−フルオロ−2−カルボキシフェニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[2−アントラセニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、ABT−263、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、APCP、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメットゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β−メチレン−ADP(AOPCP)、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、GSK1120212、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK−2206、ムタマイシン、N−(4−スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、PPADS、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー2、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)から選択される、請求項127に記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、1−アミノ−4−フェニルアミノ−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート(アシッドブルー25)、1−アミノ−4−[4−ヒドロキシフェニル−アミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[4−アミノフェニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[1−ナフチルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[4−フルオロ−2−カルボキシフェニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、1−アミノ−4−[2−アントラセニルアミノ]−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−スルホネート、APCP、β−メチレン−ADP(AOPCP)、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、N−(4−スルファモイルフェニルカルバモチオイル)ピバルアミド、NF279、NF449、PPADS、ケルセチン、反応性ブルー2、ロロフィリン 2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンから選択される、請求項127に記載の方法。
- 前記追加の化学療法剤がイムノオンコロジー薬剤である、請求項127に記載の方法。
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