TW201811775A - 外核苷酸酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎雜環化合物及其醫藥製劑。本發明進一步係關於使用本發明之該等新穎雜環化合物治療或預防癌症之方法。

Description

外核苷酸酶抑制劑及其使用方法
CD73亦稱為5’-核苷酸酶(5’-NT)或外部-5’-核苷酸酶(外部5’NTase)，其係膜結合細胞表面酶，其主要作用係催化細胞外核苷酸(例如，AMP)轉化為其相應核苷(例如，腺苷)。CD73見於大多數組織中且表現於淋巴球、內皮細胞及上皮細胞上。其亦廣泛表現於許多腫瘤細胞系中，且在癌性組織中顯著上調(Antonioli等人，Nat. Rev. Cancer , 13: 842-857, 2013)。 與CD39 (外部-ATPase)一致，CD73自ATP/AMP生成腺苷，該腺苷通常自受損或發炎細胞釋放至細胞外環境中。藉由CD73產生之細胞外腺苷與靶細胞上之G蛋白偶聯受體發生相互作用。此信號傳導之重要下游效應係經由多條路徑增加免疫抑制。舉例而言，CD73係T淋巴球上之共信號傳導分子。在正常環境下，細胞外腺苷含量促進預防過度發炎及組織損壞之自限制性免疫反應。對於腫瘤，異常增加之CD73之優點在於所得增加之CD73催化之腺苷含量引起抗腫瘤免疫系統反應之抑制。 儘管CD73在癌症免疫抑制中起作用，但較高CD73表現與各個腫瘤進展階段(包括腫瘤血管形成、侵襲及轉移)相關且與較短之乳癌患者存活時間相關。該等觀察結果中之一部分係由作為淋巴球結合至內皮所需要之黏著分子之CD73酶獨立功能引起。 總之，CD73已變成用於研發新穎癌症療法之重要靶標，其可作為單一藥劑或可與其他癌症療法組合。實際上，將CD73單株抗體與針對其他化學療法靶標之抗體組合可增強動物癌症模型之反應及存活(Allard等人，Clin. Cancer Res. , 19:5626-35, 2013)。 許多目前癌症治療及化學治療劑無法成功地治療所有患者或經治療患者之所有症狀，且許多該等療法與不合意副作用相關。隨著某些癌症發展對各種化學治療劑之抗性，需要替代癌症療法。因此，業內需要用於治療癌症及其他疾病之其他化合物及方法。
本文揭示式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X為O、NR7 或CR7 R8 ； Y為O或S； Z為NR19 、O或S； Het為雜環基或雜芳基； R1a 選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；且 R1b 選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R1a 及R1b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R2a 選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； R2b 選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R2a 及R2b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R3 選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2 )-C(O)OR9 ； R4 選自烷基、-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )； R5 選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9 ； R6 選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )； 各R7 及R8 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R9 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ； 各R10 獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且 各R11 及R12 獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、-S(O)2 R10 、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ；或 R11 及R12 與其所附接之原子一起形成5員至7員雜環基；且 各R13 獨立地為H或烷基； 各R14 獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15 選自烷基、芳烷基、-C(R16 )(R17 )-C(O)O-R18 ； 各R16 及R17 選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2 )C(O)OR9 ； R18 選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基； R19 為H或烷基，較佳為H；且 m為1或2； 條件係若R3 為H且R1a 及R2a 各自為羥基，則R1b 及R2b 中之至少一者為C1-6 烷基。 在某些實施例中，本發明提供適用於在個體中治療或預防癌症之醫藥組合物，其包含有效量之任一本文所述化合物(例如，本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該等醫藥製劑可用於治療或預防如本文所闡述之病況或疾病。 本文揭示治療受益於CD73之抑制之疾病及病況之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如本文所揭示之化合物(例如，本文所揭示之式(I)化合物或其任一實施例)。在某些實施例中，人類個體需要該治療。該等疾病包括(但不限於)癌症，例如肺癌、腎癌、皮膚癌、乳癌及卵巢癌。可使用本文所闡述之方法治療之其他疾病及病況包括(但不限於)神經性、神經退化性及CNS病症及疾病，例如抑鬱症及帕金森氏病(Parkinson’s disease)、大腦及心臟缺血性疾病、睡眠病症、纖維化、免疫及發炎病症。 本文提供式(I)化合物與單株抗體及除單獨輔助療法之能力以外亦可增強治療益處之其他化學治療劑之組合療法。
本申請案主張2016年9月9日提出申請之美國臨時專利申請案第62/385,730號之優先權權益，該美國臨時專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。定義 除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有熟習本發明技術者通常理解之含義。以下參考文獻為熟習此項技術者提供許多本發明所用術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編輯，1988)；The Glossary of Genetics, 第5版，R. Rieger等人(編輯)，Springer Verlag (1991)；及Hale及Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。除非另外指定，否則如本文所用之以下術語具有下文賦予其之意義。 在一些實施例中，所揭示之化學結構具有相應化學名稱。倘若出現衝突，則含義以化學結構為準，而非以名稱為準。 在本發明中，「包含(comprises、comprising)」、「含有(containing)」及「具有」及諸如此類可具有美國專利法中賦予其之含義且可意指「包括(includes、including)」及諸如此類；「基本上由……組成(consisting essentially of或consists essentially)」同樣具有美國專利法中所賦予之含義且該術語係開放性的，容許不只存在所列舉者，只要所列舉者之基本或新穎特徵不因不只存在所列舉者而發生變化即可，但不包括先前技術實施例。 除非明確說明或自上下文可明瞭，否則如本文所用術語「或」應理解為具有包含性。除非明確說明或自上下文可明瞭，否則如本文所用術語「一(a、an)」及「該」應理解為單數或複數形式。 術語「醯基」為業內熟知且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。 術語「醯基胺基」為業內熟知且係指經醯基取代之胺基且可由(例如)式烴基C(O)NH-表示。 術語「醯氧基」為業內熟知且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。 術語「烷氧基」係指具有附接至其之氧之烷基、較佳地低碳數烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。 術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。 如本文所用術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之烯基」及「經取代之烯基」二者，後者係指具有替代烯基之一或多個碳上之氫之取代基的烯基部分。該等取代基可存在於包括或不包括於一或多個雙鍵中之一或多個碳上。此外，該等取代基包括所有為烷基涵蓋之彼等，如下文所論述，穩定性受到抑制之情形除外。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基之取代。 「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或具支鏈非芳香族烴。通常，除非另有定義，否則直鏈或具支鏈烷基具有1至約20個碳原子、較佳1至約10個。直鏈及具支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或具支鏈烷基亦稱為「低碳數烷基」。 另外，本說明書、實例及申請專利範圍中通篇所用之術語「烷基」(或「低碳數烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」，後者係指具有替代烴骨架之一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分。若並未另外指定，則該等取代基可包括(例如)鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。熟習此項技術者應理解，烴鏈上之經取代部分視需要可自身經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括以下之經取代及未經取代形式：胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯基及亞膦酸酯基)、磺醯基(包括硫酸酯基、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯基)及矽基以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯基及酯)、-CF3 、-CN及諸如此類。實例性經取代烷基係如下文所闡述。環烷基可經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基取代之烷基、-CF3 、-CN及諸如此類進一步取代。 術語「Cx-y 」在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「Cx-y 烷基」係指在鏈中含有x至y個碳之經取代或未經取代之飽和烴基團(包括直鏈烷基及具支鏈烷基)，包括鹵烷基，例如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0 烷基指示氫(若基團位於末端位置)、鍵(若位於內部)。術語「C2-y 烯基」及「C2-y 炔基」係指在長度及可能取代方面與上述烷基類似但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團。 如本文所用術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。 如本文所用術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。 如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之炔基」及「經取代之炔基」二者，後者係指具有替代炔基之一或多個碳上之氫之取代基之炔基部分。該等取代基可存在於包括或不包括於一或多個三鍵之一或多個碳上。此外，該等取代基包括為烷基所涵蓋之所有如上文所論述之彼等，穩定性受到抑制之情形除外。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基之取代。 如本文所用術語「醯胺」係指基團其中各R30 獨立地代表氫或烴基，或兩個R30 與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺」及「胺基」為業內熟知且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如，可由以下表示之部分：或其中各R31 獨立地代表氫或烴基，或兩個R31 與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 本文所用術語「芳基」包括環中每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族基團。較佳地，環為5員至7員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳香族環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺及諸如此類。 術語「胺基甲酸酯」為業內熟知且係指基團或其中R32 及R33 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R32 及R33 連同插入原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「碳環(carbocycle及carbocyclic)」係指其中環之每一原子為碳之飽和或不飽和環。術語碳環包括芳香族碳環及非芳香族碳環二者。非芳香族碳環包括其中所有碳原子皆為飽和之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴環二者。 術語「碳環」包括5至7員單環及8至12員二環。二環碳環之每一環可選自飽和環、不飽和環及芳香族環。碳環包括其中一個、兩個或三個或更多個原子為兩個環共用之二環分子。術語「稠合碳環」係指其中每一環與另一環共用兩個毗鄰原子之二環碳環。稠合碳環之每一環可選自飽和環、不飽和環及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如，苯基)可稠合至飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)。在碳環之定義中包括飽和二環、不飽和二環及芳香族二環之任一組合(在價允許時)。實例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、二環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及二環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在任一或多個能具有氫原子之位置經取代。 「環烷基」係完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及二環。通常，除非另有定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。二環環烷基之第二環可選自飽和環、不飽和環及芳香族環。環烷基包括其中一個、兩個或三個或更多個原子為兩個環共用之二環分子。術語「稠合環烷基」係指其中每一環與另一環共用兩個毗鄰原子之二環環烷基。稠合二環環烷基之第二環可選自飽和環、不飽和環及芳香族環。「環烯基」係含有一或多個雙鍵之環狀烴。 如本文所用術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。 術語「碳酸酯基」為業內熟知且係指基團-OCO2 -R34 ，其中R34 代表烴基。 本文所用之術語「羧基」係指由式-CO2 H代表之基團。 如本文所用術語「酯」係指基團-C(O)OR35 ，其中R35 代表烴基。 如本文所用術語「醚」係指藉助氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。 本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。 本文所用之術語「雜芳烷基(hetaralkyl及heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。 如本文所用術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中兩個雜原子皆不毗鄰。 術語「雜芳基(heteroaryl及hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳香族單環結構、較佳5員至7員環、更佳5至6員環，該等環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl及hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳香族環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。 如本文所用術語「雜原子」意指除碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。 術語「雜環基」、「雜環(heterocycle及heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳香族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，該等環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括(例如)六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。 如本文所用術語「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。 本文所用術語「烴基」係指藉助碳原子鍵結且並不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及(主要地)碳骨架，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，諸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其藉助氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。 如本文所用術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。 術語「低碳數」在與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化學部分結合使用時意欲包括在取代基中存在10個或更少個、較佳6個或更少個非氫原子之基團。例如，「低碳數烷基」係指含有10個或更少個、較佳6個或更少個碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳數醯基、低碳數醯氧基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基或低碳數烷氧基，不論其係單獨出現抑或與其他取代基組合出現，例如在列舉羥基烷基及芳烷基中(在該情形下，例如，當計算烷基取代基中之碳原子時芳基內之原子不計算在內)。 術語「多環基」、「多環(polycycle及polycyclic)」係指兩個或更多個在其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環共有之環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，例如，該等環係「稠合環」。多環之每一環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10個、較佳5至7個原子。 術語「矽基」係指三個烴基部分附接至其之矽部分。 術語「經取代」係指具有代替骨架中一或多個碳上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提，亦即該取代應與經取代原子及取代基之容許化合價一致，且該取代產生穩定化合物，例如，其不會藉由(例如)重排、環化、消去等自發發生轉變。如本文中所使用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有容許取代基。廣義上，該等容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等容許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本申請案之目的，諸如氮等雜原子可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述任何容許之有機化合物取代基。取代基可包括本文所闡述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳基部分。熟習此項技術者應理解，取代基可視需要自身經取代。除非特定地陳述為「未經取代」，否則在本文中所提及之化學部分應理解為包括經取代之變化形式。舉例而言，所提及之「芳基」或部分隱含地包括經取代及未經取代之變化形式二者。 術語「硫酸酯基」為業內熟知且係指基團-OSO3 H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「磺醯胺」為業內熟知且係指由以下通式表示之基團或其中R36 及R37 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)或R36 及R37 連同插入原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「亞碸」為業內熟知且係指基團-S(O)-R38 ，其中R38 代表烴基。 術語「磺酸酯基」為業內熟知且係指基團SO3 H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「碸」為業內熟知且係指基團-S(O)2 -R39 ，其中R39 代表烴基。 如本文所用術語「硫基烷基」係指經硫醇基取代之烷基。 如本文所用術語「硫酯」係指基團-C(O)SR40 或-SC(O)R40 ，其中R10 代表烴基。 如本文所用術語「硫醚」等效於其中氧經硫替代之醚。 術語「脲基」為業內熟知且可由以下通式表示：其中R41 及R42 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)或每次出現之R41 連同R42 及插入原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「保護基團」係指在附接至分子中之反應性官能基時遮罩、降低或阻止官能基之反應性之原子之基團。通常，若期望可在合成之過程中期間選擇性地去除保護基團。保護基團之實例可參見Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, John Wiley & Sons、NY及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods , 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。 在貫穿本申請案給出之化合物之圖示表示中，加粗錐形線()指示在不對稱碳所屬之環平面上方之取代基且虛線()指示在不對稱碳所屬之環平面下方之取代基。 在某些實施例中，本發明化合物可為外消旋。在某些實施例中，本發明化合物可富含一種鏡像異構物。舉例而言，本發明化合物可具有大於約30% ee、約40% ee、約50% ee、約60% ee、約70% ee、約80% ee、約90% ee或甚至約95%或更大ee。在某些實施例中，本發明化合物可具有一種以上立體異構物。在某些該等實施例中，本發明化合物可富含一或多種非鏡像異構物。舉例而言，本發明化合物可具有大於約30% de、約40% de、約50% de、約60% de、約70% de、約80% de、約90% de或甚至約95%或更大de。 在某些實施例中，可富集治療性製劑以主要提供化合物(例如，式(I)化合物)之一種鏡像異構物。鏡像異構富集之混合物可包含(例如)至少約60 mol%或更佳至少約75mol%、約90mol%、約95mol%或甚至約99 mol%之一種鏡像異構物。在某些實施例中，富含一種鏡像異構物之化合物實質上不含其他鏡像異構物，其中實質上不含意味著與(例如)組合物或化合物混合物中其他鏡像異構物之量相比，所述物質佔小於約10%或小於約5%、或小於約4%、或小於約3%、或小於約2%或小於約1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有約98克第一鏡像異構物及約2克第二鏡像異構物，則可認為其含有約98 mol%之第一鏡像異構物及僅約2%之第二鏡像異構物。 在某些實施例中，可富集治療製劑以主要提供化合物(例如，式(I)化合物)之一種非鏡像異構物。非鏡像異構富集混合物可包含(例如)至少約60 mol%或更佳至少約75mol%、約90mol%、約95mol%或甚至約99 mol%之一種非鏡像異構物。 術語所涵蓋之所投與「個體」包括(但不限於)人類(即，任一年齡群組之男性或女性，例如，小兒個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年人個體(例如，年輕成年人、中年成年人或老年成年人))及/或其他靈長類動物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳動物，包括商業相關之哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或鳥，包括商業相關之鳥，例如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。較佳個體係人類。 如本文所用，「預防」病症或病況之治療劑係指如下化合物：在統計試樣中相對於未經處理之對照試樣降低所處理試樣中病症或病況之發生率，或相對於未經處理之對照試樣，延遲病症或病況之一或多種症狀之發作或減輕其嚴重性。 術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為業內熟知且包括向個體投與所揭示組合物中之一或多者。若將其在臨床表現不期望病況(例如疾病或個體之其他不期望狀態)之前投與，則該治療為預防性的(亦即其保護個體免於發生不期望病況)，而若將其在表現不期望病況之後投與，則該治療為治療性的(亦即其意欲減少、改善或穩定現有不期望病況或其副效應)。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑(例如，式(I)化合物)之化合物。製備前藥之常用方法係包括一或多個所選部分從而在生理條件下水解以顯露期望分子。在其他實施例中，前藥係藉由個體之酶活性來轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)係本發明之較佳前藥。在某些實施例中，上文所表示調配物中之一些或所有式(I)化合物可經相應適宜前藥替代，例如，其中母化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯或羧酸。 如本文所用「有效量」係指足以達成期望生物效應之量。如本文所用「治療有效量」係指足以達成期望治療效應之量。舉例而言，治療有效量可指足以改良癌症之至少一個體徵或症狀之量。 對治療方法之「反應」可尤其包括陰性症狀之降低或改善、疾病或其症狀之進展之減少、有益症狀或臨床結果之增加、副作用之減輕、疾病之穩定、疾病之部分或完全補救。 本發明提供式(I)化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中 X為O、NR7 或CR7 R8 ； Y為O或S； Z為NR19 、O或S； Het為雜環基或雜芳基； R1a 選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；且 R1b 選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R1a 及R1b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R2a 選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； R2b 選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R2a 及R2b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R3 選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2 )-C(O)OR9 ； R4 選自烷基、-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )； R5 選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9 ； R6 選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )； 各R7 及R8 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R9 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ； 各R10 獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且 各R11 及R12 獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、-S(O)2 R10 、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ；或 R11 及R12 與其所附接之原子一起形成5員至7員雜環基；且 各R13 獨立地為H或烷基； 各R14 獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15 選自烷基、芳烷基、-C(R16 )(R17 )-C(O)O-R18 ； 各R16 及R17 選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2 )C(O)OR9 ； R18 選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基； R19 為H或烷基、較佳H；且 m為1或2； 條件係若R3 為H且R1a 及R2a 各自為羥基，則R1b 及R2b 中之至少一者為C1-6 烷基。 在某些實施例中，R1a 為氟、氯或溴，較佳氟。在某些實施例中，R1a 為C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R1a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，R1a 為羥基。在某些實施例中，R1a 為乙炔基或乙烯基。在某些實施例中，R1a 為氰基。在某些實施例中，R1a 為疊氮基。在某些實施例中，R1a 為胺基。在某些實施例中，R1a 為氫。 在其他實施例中，R2a 為氟、氯或溴，較佳氟。在某些實施例中，R2a 為C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R2a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，R2a 為羥基。在某些實施例中，R2a 為氰基。在某些實施例中，R2a 係疊氮基。在某些實施例中，R2a 係胺基。在某些實施例中，R2a 係C1-6 醯氧基。 在某些實施例中，R1b 為H。在其他實施例中，R1b 為氟。在其他實施例中，R1b 為C1-6 烷基。在某些實施例中，R2b 為H。在其他實施例中，R2b 為氟。在其他實施例中，R2b 為C1-6 烷基。 在某些實施例中，R1a 為氟且R1b 為H。在其他實施例中，R2a 為氟且R2b 為H。在某些實施例中，R1a 及R1b 各自為氟。在其他實施例中，R2a 及R2b 各自為氟。在一些實施例中，R1a 為氟且R2a 為C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R1a 為氟且R2a 為C1-6 烷基，例如甲基或乙基。在某些實施例中，R2a 為羥基且R2b 為甲基。 在某些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：。 在某些實施例中，R1a 呈α構形。在一些該等實施例中，式(I)化合物具有結構(IA)：。 在其他實施例中，R1a 呈β構形。在一些該等實施例中，式(I)化合物具有結構(IB)：。 在某些實施例中，R2a 呈α構形。在一些該等實施例中，式(I)化合物具有結構(IC)：。 在其他實施例中，R2a 呈β構形。在一些實施例中，式(I)化合物具有結構(ID)：。 在某些實施例中，式(I)化合物具有結構(IE)：。 在某些實施例中，R3 為烷基且該烷基未經取代或經(例如)一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在某些實施例中，取代基選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在某些較佳實施例中，R3 為H。在其他較佳實施例中，R3 為未經取代之C1-6 烷基。 在某些實施例中，R4 選自-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 及-P(O)(OR11 )(OR12 )。在一些實施例中，R4 為-C(O)OR9 。在某些實施例中，R9 為H或C1-6 烷基。在一些實施例中，R4 為-C(O)NR11 R12 。在某些該等實施例中，R11 及R12 各自為烷基，例如甲基。在替代之該等實施例中，R11 為烷基且R12 為氫。在其他實施例中，R4 為經羧基或酯取代之烷基(例如，烷氧基羰基)。 在某些實施例中，R5 選自H、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基。在某些實施例中，R5 選自烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基且各自未經取代或經一或多個例如選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、環烷基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基。在某些實施例中，取代基選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在一些較佳實施例中，R5 為H或芳烷基。 在一些實施例中，R5 為(例如)芳烷基，其中芳基環為經取代或未經取代之苯基或萘基。在其他實施例中，R5 為(例如)雜芳烷基，其中雜芳基環選自經取代或未經取代之苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、噁唑基及噁二唑基。 在一些實施例中，R5 為芳烷基或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基環分別未經取代或經一或多個例如選自以下之取代基取代：鹵基、CN、OH、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羧基、酯(例如，低碳數烷基酯)、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基。在某些該等實施例中，芳烷基或雜芳烷基之芳基或雜芳基環上之取代基分別選自鹵基、CN、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、酯(例如，低碳數烷基酯)及芳基。在其他該等實施例中，芳烷基或雜芳烷基之芳基或雜芳基環上之取代基分別選自四唑基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基。 在某些實施例中，R6 為-C(O)OR9 在一些實施例中，R9 為H或C1-6 烷基。在其他實施例中，R6 為-P(O)(OR11 )(OR12 )且R11 及R12 各自為H。在某些實施例中，R7 為H或C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 為H。在某些實施例中，R9 為H或C1-6 烷基，例如甲基或乙基。在某些實施例中，R11 及R12 各自為H。 在某些實施例中，各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 獨立地選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基且各自未經取代或經(例如)一或多個選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在一些實施例中，取代基選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。 在某些實施例中，X為O。在某些實施例中，Y為O。在某些實施例中，攜帶Y之取代基呈R構形。在其他實施例中，攜帶Y之取代基呈S構形。在某些實施例中，Z為O。在其他實施例中，Z為NH。 在某些實施例中，Het係含氮雜環基或雜芳基。在某些實施例中，Het係經由氮原子附接。在一些實施例中，Het係5至8員單環或5至10員二環雜芳基且未經取代或經(例如)一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。在某些實施例中，取代基選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。在某些較佳實施例中，Het選自嘌呤基、咪唑并嘧啶基及吡咯并嘧啶基。在一些實施例中，Het經一個鹵基及一個胺基取代基取代。在其他實施例中，Het經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、芳烷基、胺基、疊氮基及羥基。在某些較佳實施例中，Het為。 在某些實施例中，Het係選自及。 在某些實施例中，Het係選自：及。 在某些實施例中，Het係下式(i)至(xiv)之基團： 或其中： Ru 為氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 、-OH及-OR20 ； Rw 為氫、鹵基、-NHR22 、-NR22 R23 、-R22 、-OH及-OR22 ； Rv 及Rx 獨立地為氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、-NH2 、-NHR24 、-NR24 R25 、-R24 、-SR24 、氰基、-OH、-OR24 、-SO2 R24 、-C1-6 伸烷基NH2 、-C1-6 伸烷基NHR24 、-C1-6 伸烷基NR24 R25 、-R24 、-C1-6 伸烷基SR24 、-C1-6 伸烷基OH、-C1-6 伸烷基OR24 、-C1-6 伸烷基SO2 R24 ， Rs 及Rt 獨立地為氫、鹵基或C1-6 烷基；且其中： R20 、R21 、R22 、R23 、R24 及R25 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 、R22 及R23 及R24 及R25 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基。 在某些實施例中，代表或。 在某些實施例中，代表。 在某些實施例中，代表， 其中 各RA 獨立地選自鹵基、CN、OH、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基(例如，經取代或未經取代之苄基氧基)、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基；且 k係1、2或3。其他實施例 ： 除非另外規定，否則在以下編號之實施例中： C1-6 烷基未經取代； C1-6 烷基氧基之C1-6 烷基未經取代； 鹵基C1-6 烷基為經1至5個鹵原子取代之C1-6 烷基； 鹵基C1-6 烷基氧基為經1至5個鹵原子取代之C1-6 烷基氧基； C2-6 烯基未經取代； C2-6 炔基未經取代； C1-6 伸烷基未經取代； C2-6 伸烯基未經取代； 視情況經取代之C1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基； 碳環基係含有3至10個碳原子之未經取代之飽和或部分不飽和單環或二環； 視情況經取代之碳環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、羥基或C1-6 烷氧基； 芳基為苯基或萘基； 視情況經取代之芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(未經取代之C1-6 烷基)2 ]； 雜芳基係含有1至4個或1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且剩餘環原子為碳之未經取代之5至10員或5至6員芳香族環； 視情況經取代之雜芳基係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且剩餘環原子為碳之5至10員芳香族環，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、未經取代之C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 雜環基係含有1至3個獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之雜原子之未經取代之單環、飽和或部分不飽和4至8員環且視情況含有1或2個CO，該環中之剩餘原子為碳，其視情況稠合至苯基或5至6員碳環基或5或6員雜芳基環； 含氮雜環基係具有至少一個氮原子之雜環基環； 視情況經取代之雜環基為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 視情況經取代之碳環基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之碳環基； 視情況經取代之雜環基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜環基； 視情況經取代之芳基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之芳基；且 視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜芳基。實施例 1 ： 在實施例1中，式(I)化合物係如發明內容中所定義。 在實施例1之子實施例中，式(I)化合物係如下之彼等：其中當R5 為氫時，R1a 及R1b 獨立地為氫、羥基、鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C2 -C3 烯基或C2 -C3 炔基，R2a 、R2b 及R3 為氫，則Het不為2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶基、2,4-二側氧基-3,4,5,6-四氫嘧啶基、6-側氧基嘌呤基、6-胺基-9H-嘌呤-9-基或側氧基嘧啶基，其中上文所提及環中之每一環視情況經C1-6 烷基取代。實施例 2 ： 在實施例2中，實施例1及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基、較佳苄基之彼等，其中苯基及萘基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 伸烷基-)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm C1-6 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；其中： 各Rm 為氫或-C1-6 烷基； Ro 、Rp 及Ry 獨立地為氫或-C1-6 烷基； Rz 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ； 苯基(本身或作為-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基(本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基或-NRm CO雜環基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 3 ： 在實施例3中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基、較佳苄基之彼等，其中苯基及萘基(在下文亦分別稱作R5 苯基及萘基環)視情況經取代、較佳經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、經1至5個氟取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個獨立地選自-OC1-6 烷基之取代基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、苯氧基、苄基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO-雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 及-CONHSO2 Rz ；且 另外R5 苯基及萘基環視情況經選自以下之第三取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 各Rm 為氫或-C1-6 烷基； Ro 及Rp 獨立地為氫或-C1-6 烷基； Rz 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ； 苯基(本身或作為苯氧基、苄基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基，且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基(本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基-雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基或-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 4 ： 在實施例4中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為苯基C1-6 烷基、較佳苄基之彼等，其中苯基在苯基環中分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基或苄基中之-CH2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經一個取代基取代，該一個取代基選自-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、-PO3 H2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 及-CONRm 伸烷基-Ri ；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中 各Rm 為氫或-C1-6 烷基； Ro 及Rp 獨立地為氫或-C1-6 烷基； 苯基(本身或作為苄基、苯氧基或苄基氧基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基，且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基(本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基或-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 5 ： 在實施例5中，實施例1或2及其中所含子實施例係之化合物其中R5 為-CH2 苯基或-(CH2 )2 苯基、較佳-CH2 苯基(苄基)之彼等，其中苯基視情況經取代，較佳在苯基環中分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基及-CH2 苯基(苄基)中之-CH2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經一個取代基取代，該一個取代基選自-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、經羥基取代之-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、硝基、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 為氫或-C1-6 烷基且Rf 為-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫或-C1-6 烷基且Rh 為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基(其中每一上文所提及之雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 )，且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 6 ： 在實施例6中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為苯基C1-6 烷基、較佳苄基之彼等，其中苯基C1-6 烷基及苄基中之苯基環在苯基環中分別附接至-C1-6 烷基苯基中之-C1-6 烷基及苄基中之-CH2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經苯基、苄基、苄基氧基或苯氧基取代[其中苯基環(本身或作為苄基、苄基氧基及苯氧基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]；且 R5 苯基視情況進一步經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 7 ： 在實施例7中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基、-CH2 -萘基、-(CH2 )2 -苯基或-(CH2 )2 -萘基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基及萘基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲硫基、乙硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟、氯、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 為氫、甲基、乙基或丙基且Rf 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫、甲基、乙基或丙基且Rh 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯基環(本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]。實施例 8 ： 在實施例8中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基、-CH2 -萘基、-(CH2 )2 -苯基或-(CH2 )2 -萘基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基及萘基環經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲硫基、乙硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟、氯、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 為氫、甲基、乙基或丙基且Rf 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫、甲基、乙基或丙基且Rh 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯基環(本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基，且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]；且 R5 苯基及萘基環另外視情況經獨立地選自以下之第三取代基取代：甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 及氰基。實施例 9 ： 在實施例9中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中分別附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經一個取代基取代，且選自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-OCH2 CO2 H、-OCH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-COO乙基、羥基、氟、氯、氰基、-CONRe Rf (其中Re 為氫、甲基、乙基或丙基且Rf 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -NHCH3 、-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me或-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫、甲基、乙基或丙基且Rh 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基，其中每一上文所提及之雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基或-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基。實施例 10 ： 在實施例10中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中-CH2 -苯基及-(CH2 )2 -苯基中之苯基環在苯基環中附接至-CH2 -苯基及-(CH2 )2 -苯基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經鹵基C1-6 烷氧基或鹵基C1-6 烷基取代且R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 11 ： 在實施例11中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經取代基取代，該取代基選自-CONRe Rf (其中Re 為氫或-C1-6 烷基且Rf 為經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 伸烷基-)、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、-CONRm Ri 、-CONRm C1-6 伸烷基-Ri [其中各Ri 各自獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)或-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基[其中各Rm 為氫或-C1-6 烷基且雜環基環(本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-NRm CO雜環基及-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(其中烷基經羥基或-OC1-6 烷基取代)]及-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp (其中Rm 、Ro 及Rp 獨立地為氫或C1-6 烷基)；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 12 ： 在實施例12中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經-CH=CHCO2 H、-CH2 CO2 H或CH2 CH2 CO2 取代；且 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 13 ： 在實施例13中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基或-CH2 CH2 CO2 乙基取代；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 14 ： 在實施例14中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基(苄基)之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基(苄基)或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經CO2 H取代，且R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 15 ： 在實施例15中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基(苄基)或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基(苄基)之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基(苄基)或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經-COO甲基或-COO乙基取代且R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 16 ： 在實施例16中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經氟、氯或氰基取代且R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 17 ： 在實施例17中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經以下取代：-CONRe Rf (其中Re 為氫、甲基、乙基或丙基且Rf 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -NHCH3 、-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )或-CONHSO2 Rz ，其中Rz 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 18 ： 在實施例18中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經以下取代：-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫、甲基、乙基或丙基且Rh 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)或-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 19 ： 在實施例19中，實施例1或2及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基、較佳-CH2 -苯基之彼等，其中苯基在苯基環中附接至-CH2 -苯基或-(CH2 )2 -苯基中之-CH2 -或-(CH2 )2 -之碳原子之間位或對位、較佳對位經四唑-5-基取代；且 R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 20 ： 在實施例20中，實施例1及其中所含子實施例之化合物係如下之彼等：其中R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子且視情況經取代、較佳經1或2個獨立地選自以下之取代基、更佳一個該取代基取代之5至10員雜芳基C1-6 烷基(在下文亦稱作R5 雜芳基)、較佳-CH2 -5至10員雜芳基或-(CH2 )2 -5至10員雜芳基：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、經1至5個氟取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、經1或2個獨立地選自羥基之取代基取代之-C1-6 烷基、經羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；且 R5 雜芳基環另外視情況經選自以下之另一取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 各Rm 為氫或-C1-6 烷基； Ro 、Rp 及Ry 獨立地為氫或-C1-6 烷基； Rz 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ； 苯基(本身或作為-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基，且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基(本身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm CO雜環基、-CO雜環基及-NRm COC1-6 伸烷基雜環基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)。實施例 21 ： 在實施例21中，實施例1或20及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為-CH2 -或-(CH2 )2 -(5至9員雜芳基環)之彼等，該雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基、較佳一個該取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH2 CO2 CH3 、-CH2 CO2 乙基、-CH2 CH2 CO2 乙基、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-CO2 H、-COO甲基、-CO2 乙基、羥基、硝基、PO3 H2 、甲硫基、乙硫基、甲基亞碸、乙基亞碸、甲基羰基胺基磺醯基、乙基羰基胺基磺醯基、氟、氯、氰基、-NH2 、-NHCH3 、-NH乙基、-N(甲基)2 、-N(乙基)2 、-CONRe Rf (其中Re 為氫、甲基、乙基或丙基且Rf 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基、-(CH2 )3 -CO2 乙基、-(CH2 )2 -NH2 、-(CH2 )3 -NH2 、-(CH2 )2 -NHMe、-(CH2 )3 -NHMe、-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或-(CH2 )3 -N(CH3 )2 )、-SO2 Me、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫、甲基、乙基或丙基且Rh 為氫、甲基、乙基、丙基、-(CH2 )2 -CO2 H、-(CH2 )3 -CO2 H、-(CH2 )2 -CO2 Me、-(CH2 )3 -CO2 Me、-(CH2 )2 -CO2 乙基或-(CH2 )3 -CO2 乙基)、苯基、苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基或-OCH2 -CH2 -苯基[其中苯基環(本身或作為苯氧基、-CH2 -苯基、-CH2 -CH2 -苯基、-OCH2 -苯基及-OCH2 -CH2 -苯基之一部分)視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、-CO2 H、CN、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基、-CH2 -CO2 乙基、四唑基、-SO2 CH3 、-SO2 NH2 、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-CONH2 、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 ]、-ORi 、-SRi 、-OCH2 Ri 、-O(CH2 )2 -Ri 、-CH2 Ri 及-(CH2 )2 -Ri [其中各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基且其中雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、氯、氟、CN、-CO2 H、-CO2 Me、-CO2 乙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 -CO2 H、-CH2 -CO2 甲基及-CH2 -CO2 乙基]；且 R5 雜芳基環視情況另外經選自以下之取代基取代：甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、羥基、-NH2 及氰基。實施例 22 ： 在實施例22中，實施例1或20及其中所含子實施例之化合物係如下之彼等：其中R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之-(CH2 )1-2 -(5至10員雜芳基環)，較佳具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之-CH2 -(5至9員雜芳基環)，其中雜芳基環經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、硝基、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 為氫或-C1-6 烷基且Rf 為-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫或-C1-6 烷基且Rh 為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基(其中每一上文所提及之雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 )；且 R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 23 ： 在實施例23中，實施例1或20及其中所含子實施例之化合物係其中R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基之彼等，其中雜芳基環經苯基取代[其中苯基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]；且 R5 雜芳基環視情況進一步經兩個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。實施例 24 ： 在實施例24中，實施例1、20、21、22或23及其中所含子實施例之化合物係其中R5 之-CH2 -(5至10員雜芳基環)中之雜芳基環選自以下之彼等：噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基及苯并噻吩基。在實施例24之一個子實施例中，雜芳基環係選自以下之9員或10員雜芳基環：苯并咪唑-5-基、苯并噁唑-5-基、吲哚-5-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并呋喃-5-基、吲哚-2-基、喹啉基或異喹啉基。在實施例24之一個子實施例中，雜芳基環係較佳在5員環中附接至-CH2 -之環原子之3位經取代之5員雜芳基環，及在附接至-CH2 -之環原子之間位或對位經取代之6員雜芳基環，且此外上述環視情況經取代、較佳經一或多個如在上文實施例20、21、22或23中所指示之取代基取代。實施例 25 ： 在實施例25中，實施例1至24中任一者及其中所含子實施例之化合物係其中R3 為氫、X為O且Y為O之彼等。實施例 26 ： 在實施例26中，實施例1至24中任一者及其中所含子實施例之化合物係其中R3 為氫、C1-6 烷基或苄基、X為CH2 且Y為O之彼等。在實施例26內之化合物之一個群組中，R3 為氫，X為CH2 且Y為O。實施例 27 ： 在實施例27中，實施例1至24中任一者及其中所含子實施例之化合物係其中R3 為氫、X為N之彼等。在實施例27內之化合物之一個群組中，Y為O。在實施例27內之化合物之另一群組中，Y為S。實施例 28 ： 在實施例28中，實施例1至24中任一者及其中所含子實施例之化合物係其中R3 為氫、X為O且Y為S之彼等。實施例 29 ： 在實施例29中，實施例1至24中任一者及其中所含子實施例及其中所含有之群組之化合物係其中R3 為氫、X為CH2 且Y為S之彼等。實施例 30 ： 在實施例30中，實施例1至29中任一者及其中所含子實施例及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為羥基、鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基；較佳羥基、氟、氯、氰基、疊氮基、NH2 或甲基； R1b 係氫； R2a 為氫、羥基、鹵基、C1-6 烷基、NH2 、氰基、疊氮基、乙炔基或乙烯基；且 R2b 為氫。實施例 31 ： 在實施例31中，實施例30之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為羥基、氟或甲基； R1b 為氫； R2a 為羥基、氟或甲基；且 R2b 為氫。實施例 32 ： 在實施例32中，實施例30之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為氟； R1b 為氫； R2a 為羥基、氫、甲基或NH2 ；且 R2b 為氫。 在實施例32內之化合物之一個群組中，R2a 為氫。 在實施例32內之化合物之另一群組中，R2a 為羥基。 在實施例32內之化合物之再一群組中，R2a 為甲基。 在實施例32內之化合物之再一群組中，R2a 為NH2 。實施例 33 ： 在實施例33中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中： 係。實施例 34 ： 在實施例34中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中：係。實施例 35 ： 在實施例35中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中：係。實施例 36 ： 在實施例36中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中：係。實施例 37 ： 在實施例37中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中：係。實施例 38 ： 在實施例38中，實施例30、31及32及其中所含有之群組之化合物係如下之彼等：其中：係。實施例 39 ： 在實施例39中，實施例1至29中任一者之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基； R1b 為羥基或氟； R2a 為氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、NH2 、乙炔基或乙烯基；且 R2b 係氫。實施例 40 ： 在實施例40中，實施例39之化合物係如下之彼等：其中： R1a 係氟或甲基； R1b 為氟或羥基； R2a 為氫、羥基、NH2 、甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；且 R2b 係氫。實施例 41 ： 在實施例41中，實施例1至29中任一者之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為羥基、鹵基、C1-6 烷基或氰基； R1b 為氫； R2a 為羥基、鹵基、C1-6 烷基、氰基、乙炔基或乙烯基；且 R2b 為鹵基、羥基或C1-6 烷基。實施例 42 ： 在實施例42中，實施例42之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為羥基、氟或甲基； R1b 為氫； R2a 為甲基、氟、氰基或羥基；且 R2b 為氟、羥基或甲基。實施例 43 ： 在實施例43中，實施例42之化合物係如下之彼等：其中： R1a 為氟或甲基； R1b 為氫； R2a 為甲基；且 R2b 為氟、羥基或甲基。實施例 44 ： 在實施例44中，實施例1至29及子實施例中任一者之化合物及其中所含化合物之群組係如下之彼等：其中： R1a 為鹵基、C1-6 烷基、氰基、疊氮基、NH2 、C1-6 烷基羰基氧基、乙炔基或乙烯基； R1b 為羥基或氟； R2a 為羥基、鹵基、C1-6 烷基或氰基；且 R2b 為鹵基、羥基或C1-6 烷基。實施例 45 ： 在實施例45中，實施例1至45及子實施例中任一者之化合物及其中所含化合物之群組係如下之彼等：其中： R4 選自-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )；且 R6 選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中： R9 、R10 、R11 、R12 、R13 及R15 獨立地為氫或C1-6 烷基。 在實施例46中之化合物之群組內，在化合物之一個群組中，R4 及R6 為-C(O)OR9 ，其中R9 係如上文所定義，較佳R9 為氫或C1-6 烷基。 在實施例46中之化合物之群組內，在化合物之另一群組中，R4 及R6 為-C(O)OH。 在實施例46中之化合物之群組內，在化合物之再一群組中，R4 選自-C(O)NR11 R12 或-S(O)2 R11 ；且 R6 選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中： R9 、R11 及R12 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一個子實施例中，化合物係其中R9 、R11 及R12 獨立地為氫、甲基或乙基之彼等。 在實施例46中之化合物之群組內，在化合物之再一群組中，R4 為P(O)(OR11 )(OR12 )；且 R6 為-P(O)(OR11 )(OR12 )；其中： R11 及R12 獨立地為氫或C1-6 烷基， 較佳R11 及R12 獨立地為氫、甲基或乙基。實施例 46 ： 在實施例46中，實施例1至46之化合物及子實施例之化合物及其中所含化合物之群組係如下之彼等：其中： Het係選自下文式(i)至(xiv)之群之基團：其中： Ru 為氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 、-OH及-OR20 ； Rw 為氫、鹵基、-NHR22 、-NR22 R23 、-R22 、-OH及-OR22 ； Rv 及Rx 獨立地為氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、-NH2 、-NHR24 、-NR24 R25 、-R24 、-SR24 、氰基、-OH、-OR24 、-SO2 R24 、-C1-6 伸烷基NH2 、-C1-6 伸烷基NHR24 、-C1-6 伸烷基NR24 R25 、-R24 、-C1-6 伸烷基SR24 、-C1-6 伸烷基OH、-C1-6 伸烷基OR24 、-C1-6 伸烷基SO2 R24 ， Rs 及Rt 獨立地為氫、鹵基或C1-6 烷基；且其中： R20 、R21 、R22 、R23 、R24 及R25 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 、R22 及R23 及R24 及R25 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基。實施例 47 ： 在實施例47中，實施例47之化合物係其中Het係式(i)之基團之彼等。實施例 48 ： 在實施例48中，實施例47之化合物係其中Het係式(ii)之基團之彼等。實施例 49 ： 在實施例49中，實施例47之化合物係其中Het係式(iii)之基團之彼等。實施例 50 ： 在實施例50中，實施例47之化合物係其中Het係式(iv)之基團之彼等。實施例 51 ： 在實施例51中，實施例47之化合物係其中Het係式(vi)之基團之彼等。實施例 52 ： 在實施例52中，實施例47之化合物係其中Het係式(vii)之基團之彼等。實施例 53 ： 在實施例53中，實施例47之化合物係其中Het係式(viii)之基團之彼等。實施例 54 ： 在實施例54中，實施例47至54及子實施例中任一者之化合物及其中所含化合物之群組係其中Rs 為氫之彼等。實施例 55 ： 在實施例55中，實施例47至55及子實施例中任一者之化合物及其中所含化合物之群組係其中Rw 及Rd 為氫之彼等。實施例 56 ： 在實施例56中，實施例47至56中任一者之化合物及其中所含化合物之子實施例及群組係如下之彼等：其中： Ru 為氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 或-OR20 ，其中R20 及R21 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基； Rv 為氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、氰基、-R24 、-SR24 、-OR24 或-SO2 R24 ；其中： R24 為視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基。實施例 57 ： 在實施例57中，實施例47至56及子實施例中任一者之化合物及其中所含化合物之群組係如下之彼等：其中： Ru 為-NH2 、-NHR20 或-NR20 R21 ，其中R20 及R21 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基；較佳-NH2 ，且 Rv 為鹵基、較佳氯。 在一些實施例中，式(I)化合物中包括以下化合物。在實施例1至57之某些較佳實施例中，式(I)化合物不為：2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸二乙酯；1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙烷-1,1,2-三甲酸；3-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-乙氧基-3-(乙氧基羰基)-4-側氧基丁酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯；((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)膦酸；((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)膦酸；2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸；2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯；((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； 或其醫藥上可接受之鹽。 式I之代表性化合物包括表1中之彼等：表 1 醫藥製劑 在某些實施例中，本發明提供適用於人類患者之醫藥製劑，其包含上文所顯示化合物中之任一者(例如，本發明化合物(例如式(I)化合物))及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所闡述之病況或疾病。 所揭示化合物中之任一者可用於製造用以治療本文所揭示之任一疾病或病況之藥劑。使用方法 本文提供抑制細胞中之CD73之方法，其包含使與本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽細胞接觸。在某些實施例中，使細胞接觸係在有需要之個體中進行，藉此治療由腺苷介導之疾病或病症。 而且，本文揭示治療由腺苷介導之疾病或病症之方法，其包含投與本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽。 腺苷對多種免疫細胞起作用以誘導免疫抑制，且增加腺苷含量之外核苷酸酶之免疫抑制效應亦與增強之哺乳動物細胞經寄生蟲、真菌、細菌及病毒之感染相關。除免疫抑制效應以外，腺苷在調節心血管系統(作為血管舒張劑及心臟抑制劑)、中樞神經系統(CNS) (誘導鎮靜、抗焦慮及抗癲癇效應)、呼吸系統(誘導支氣管收縮)、腎(具有雙相作用；在低濃度下誘導血管收縮且在高劑量下誘導血管擴張)、脂肪細胞(抑制脂肪分解)及血小板(作為抗凝聚劑)中亦具有作用。此外，腺苷亦促進多種組織之纖維化(過量基質產生)。因此，靶向CD73之經改良治療可提供除癌症以外治療眾多病況之療法，該等病況包括大腦及心臟缺血性疾病、纖維化、免疫及發炎病症(例如，發炎性腸運動病症)、神經性、神經退化性及CNS病症及疾病(例如，抑鬱症、帕金森氏病)及睡眠病症。 在一些實施例中，由腺苷介導之疾病或病症選自大腦缺血性疾病、癌症、心臟缺血性疾病、抑鬱症、纖維化、免疫病症、發炎病症(例如，發炎性腸運動病症)、神經病症或疾病、神經退化病症或疾病(例如，帕金森氏病)、CNS病症及疾病及睡眠病症。 本文所闡述之方法可用於治療眾多種癌症，包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤(例如，神經膠母細胞瘤)、星細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、導管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食管癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨纖維性組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤(GIST)、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎癌、蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans Cell Histiocytosis)、喉癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、男性乳癌、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、惡性間皮瘤、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因之中線道癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增殖性贅瘤、多發性骨髓瘤、鼻腔癌、副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌症、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化松果體實質腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌症、輸尿管癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、塞紮萊症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、小腦幕上原始神經外胚層瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌症、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström Macroglobulinemia)或威爾姆氏瘤(Wilms Tumor)。 在一些實施例中，癌症係膀胱癌、骨癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤)、乳癌、心臟癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭頸癌、卡波西氏肉瘤、腎癌(包括腎細胞腺癌)、白血病、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌及黏液表皮樣肺癌)、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌(包括卵巢腺癌)、胰臟癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤或胸腺癌。 在一些實施例中，個體患有選自以下之癌症：乳癌、腦癌、結腸癌、纖維肉瘤、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌及前列腺癌。在其他實施例中，個體患有選自以下之癌症：腦癌、乳癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤及卵巢癌。在再其他實施例中，個體患有乳癌。在一些實施例中，乳癌係乳房腺癌。在某些實施例中，乳癌係三陰性乳癌。 在某些實施例中，治療或預防癌症之方法可藉由一或多種反應來展示，例如增加之細胞凋亡、腫瘤生長之抑制、腫瘤轉移減少、腫瘤轉移之抑制、微血管密度降低、新血管形成降低、腫瘤遷移之抑制、腫瘤消退及個體之存活增加。 在某些實施例中，由腺苷介導之疾病或病症係由CD73活性介導之疾病或病症。在一些實施例中，本發明之化合物(例如式(I)化合物)可用作CD73之抑制劑。 在一些實施例中，本文所闡述之方法使用CD73之抑制劑來治療或預防心血管疾病。編碼CD73之突變基因導致下肢動脈及小關節囊廣泛鈣化，此與增加之心血管疾病之風險相關(Hilaire等人，N. Engl. J. Med. , 364(5): 432-442, 2011)。 在一些實施例中，本文所揭示之方法使用CD73之抑制劑來治療或預防癌症。CD73小干擾RNA及抗CD73單株抗體在治療或預防癌症中顯示顯著效應(Antonioli等人，Nat. Rev. Cancer , 13: 842-857, 2013)。在CD73表現與癌細胞遷移、侵襲及黏附至細胞外基質(ECM)之能力之間存在緊密相關性(Antonioli 2013；Antonioli等人，Trends Cancer , 2(2): 95-109, 2016)。 在一些實施例中，CD73之抑制劑對癌症之治療或預防可藉由一或多種選自腫瘤特異性T細胞之活化、純系擴增及歸巢之反應來展示(Antonioli 2016)。在其他實施例中，本文所揭示之方法增加效應物T淋巴球(例如，細胞溶解效應物T淋巴球)之數量。組合治療 在一些實施例中，治療或預防癌症之方法可包含與一或多種其他化學治療劑聯合投與CD73抑制劑。在一個實施例中，CD73抑制劑係本發明化合物(例如式(I)化合物)。其他化學治療劑可包括CD73特異性單株抗體，其由於增加之整體免疫系統活性(降低之T調節功能及提高之T效應物功能等)而增強其他抗體及療法之效應(Antonioli 2016)。 在某些實施例中，治療或預防癌症之方法可包含與一或多種其他化學治療劑聯合投與本發明化合物。 可與本發明方法聯合投與之化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、ABT-263、雙馬來酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、阿西替尼(axitinib)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、APCP、天冬醯胺酶、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine，bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸鹽(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、脫甲綠膠黴素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯、己二烯雌酚(dienestrol)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、GSK1120212、羥基脲、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、二甲雙胍(metformin)、胺甲喋呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、突變黴素(mutamycin)、N-(4-胺磺醯基苯基硫基胺甲醯基)新戊醯胺、NF279、NF449、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、培美塞曲(pemexetred)、噴司他汀(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡黴素(plicamycin)、泊馬竇邁(pomalidomide)、卟菲爾鈉(porfimer)、PPADS、丙卡巴肼(procarbazine)、槲皮素(quercetin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、活性藍2、利妥昔單抗(rituximab)、羅略茶鹼(rolofylline)、羅米地辛(romidepsin)、魯卡帕布(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、西羅莫司(sirolimus)、2,4-二硝基苯磺酸鈉、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒拉明(suramin)、他拉帕布(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯二茂鈦、托納普茶鹼(tonapofylline)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、維利帕尼(veliparib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及伏立諾他(vorinostat) (SAHA)。在其他實施例中，可與本發明化合物聯合投與之化學治療劑包括：ABT-263、地塞米松、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、羅米地辛及伏立諾他(SAHA)。在其他實施例中，可與本發明化合物聯合投與之化學治療劑包括：1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、多柔比星、吉西他濱、N-(4-胺磺醯基苯基硫基胺甲醯基)新戊醯胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、活性藍2、羅略茶鹼、2,4-二硝基苯磺酸鈉、蘇馬瑞(sumarin)及托納普茶鹼。 已研發出用於治療癌症之許多組合療法。在某些實施例中，本發明化合物(例如，式(I)化合物)可與組合療法聯合投與。可與本發明化合物聯合投與之組合療法之實例包括於表2中。 表2：用於治療癌症之實例性組合療法 在一些實施例中，可與本發明化合物(例如式(I)化合物)聯合投與之化學治療劑包括CD39抑制劑。CD39或外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (E-NTPDase1或ENTPD 1)係催化細胞外三磷酸腺苷(ATP)及/或ADP (二磷酸腺苷)轉化為單磷酸腺苷(AMP)之膜結合酶。在一個實施例中，CD39抑制劑係多金屬氧酸鹽-1 (POM-1)。 在其他實施例中，可與本發明化合物(例如式(I)化合物)聯合投與之化學治療劑包括已知之CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑係蒽醌衍生物(Baqi等人，J. Med. Chem. , 53(5): 2076-2086, 2010，以引用方式併入本文中)。在其他實施例中，CD73抑制劑係磺酸衍生物(Raza等人，Med. Chem. , 8: 1133-1139, 2012，以引用方式併入本文中)。在其他實施例中，CD73抑制劑選自1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、2,4-二硝基苯磺酸鈉、N-(4-胺磺醯基苯基硫基胺甲醯基)新戊醯胺、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、PPADS、NF279、NF449、槲皮素、活性藍2及蘇馬瑞(Baqi 2010；Raza 2012)。 在某些實施例中，本發明化合物(例如式(I)化合物)與另一CD73抑制劑或CD39抑制劑之組合在治療癌症及其他由腺苷介導之疾病或病症中可具有協同效應。不希望受限於任何理論，可觀察到此協同，乃因CD39及CD73通常在不同的細胞類型上。低氧腫瘤微環境亦誘導較大含量之CD39及CD73。 在一些實施例中，可與本發明化合物(例如式(I)化合物)聯合投與之化學治療劑包括腺苷受體抑制劑。在其他實施例中，腺苷受體抑制劑選自羅略茶鹼、托納普茶鹼、ATL-444、伊曲茶鹼(istradefylline)、MSX-3、瑞德南特(preladenant)、SCH-58,261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、韋德南特(vipadenant)及ZM-241,385。在一些實施例中，腺苷受體抑制劑靶向A2A 受體，乃因此亞型主要在大多數免疫細胞中表現。 在其他實施例中，可與本發明化合物(例如式(I)化合物)聯合投與之化學治療劑包括基於核苷之藥物。在某些實施例中，基於核苷之藥物選自吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱及克拉屈濱。 在其他實施例中，組合療法包含本發明化合物(例如式(I)化合物)與蒽環聯合投與。在其他實施例中，組合療法包含本發明化合物(例如式(I)化合物)與多柔比星聯合投與。與抗CD73抗體及多柔比星之組合治療已展示顯著化學治療效應(Young等人，Cancer Discov. , 4(8): 1-10, 2014，以引用方式併入本文中)。 在某些實施例中，組合療法包含本發明化合物(例如式(I)化合物)與A2A 受體抑制劑及蒽環聯合投與。在一些實施例中，蒽環係多柔比星。與抗CD73抗體、A2A 受體抑制劑及多柔比星之組合治療已展示增加之化學治療效應(Antonioli 2013)。 在某些實施例中，本發明之聯合療法包含與其他類型之化學治療劑(例如免疫腫瘤學藥劑)聯合投與。癌細胞通常具有可由免疫系統識別之特異性細胞表面抗原。因此，免疫腫瘤學藥劑可選擇性地結合至癌細胞抗原且實現細胞死亡。其他免疫腫瘤學藥劑可抑制腫瘤介導之天然免疫反應抑制或換言之活化免疫反應且因此有利於腫瘤由免疫系統識別。實例性免疫腫瘤學藥劑包括(但不限於)阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、伊卡斯特(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、吲哚莫德(indoximod)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊土昔單抗(isatuximab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉圖單抗(olatatumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替西木單抗(ticilimumab)、沙馬珠單抗(samalizumab)及曲美目單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自抗CD73單株抗體(mAb)、抗CD39 mAb、抗PD-1 mAb及抗CTLA4 mAb。因此，在一些實施例中，本發明方法包含聯合投與一或多種免疫腫瘤學藥劑，例如上文所提及之藥劑。 在一些實施例中，組合療法包含本發明化合物(例如式(I)化合物)與抗PD-1療法及抗CTLA4療法聯合投與。與抗CD73單株抗體(mAb)、抗PD-1 mAb及抗CTLA4 mAb之組合治療顯示顯著化學治療效應(Young 2014；Antonioli 2013)。 在某些實施例中，本發明化合物可與癌症治療之非化學方法聯合投與。在某些實施例中，本發明化合物可與放射療法聯合投與。在某些實施例中，本發明化合物可與手術、熱燒蝕、聚焦超音波療法、冷凍療法或該等之任一組合聯合投與。 在某些實施例中，本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物聯合投與。此外，該等組合可與其他治療劑(例如其他適於治療癌症、免疫或神經疾病之藥劑，例如上文所鑑別之藥劑)聯合投與。在某些實施例中，與本發明化合物一起聯合投與一或多種其他化學治療劑提供協同效應。在某些實施例中，聯合投與一或多種其他化學治療劑提供加性效應。醫藥組合物 本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與個體(例如人類)時，組合物或化合物較佳以包含(例如)本發明化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物來投與。醫藥上可接受之載劑為業內熟知且包括(例如)水溶液(例如水或生理緩衝鹽水)或其他溶劑或媒劑(例如二醇、甘油、諸如橄欖油等油或可注射有機酯)。在較佳實施例中，當該等醫藥組合物用於人類投與、具體而言用於侵襲投與途徑(即，規避經過上皮障壁之運輸或擴散之途徑(例如注射或植入))時，水溶液無熱原或實質上無熱原。賦形劑可經選擇以(例如)實現延遲之藥劑釋放或選擇性地靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈劑量單位形式，例如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒劑、重構用親液膠體、粉末劑、溶液、糖漿、栓劑、注射或諸如此類。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如，皮膚貼劑)中。組合物亦可存在於適於局部投與之溶液中，例如滴眼劑。 醫藥上可接受之載劑可含有用於(例如)穩定、增加溶解性或增加諸如本發明化合物等化合物之吸收之生理上可接受之藥劑。該等生理上可接受之藥劑包括(例如)碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之藥劑)之選擇取決於(例如)組合物之投與途徑。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為可將(例如)本發明化合物納入其中之脂質體或其他聚合物基質。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體係相對易於製備及投與之無毒、生理上可接受且可代謝之載劑。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與個體組織接觸使用且無過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在可與調配物之其他成分相容且不損害個體之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無致熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。 醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，該等投與途徑包括(例如)經口(例如，施加至舌之呈水性或非水性溶液或懸浮液之灌劑、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末劑、顆粒劑、膏糊劑)；藉助經口黏膜吸收(例如，經舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，以子宮托、乳霜劑或發泡體形式)；非經腸(包括經肌內、經靜脈內、經皮下或經鞘內，例如，無菌溶液或懸浮液)；經鼻；經腹膜內；經皮下；經皮(例如以施加至皮膚之貼劑形式)；及經局部(例如，以施加至皮膚之乳霜劑、軟膏劑或噴霧劑之形式或以滴眼劑形式)。該化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可容易地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適於其之組合物之細節可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利。 調配物可便捷地以單位劑型存在，且可藉由製藥業界熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療個體及具體投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量通常應為產生治療效應之化合物的量。一般而言，以100%計，此量將在約1%至約99%活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之範圍內。 製備該等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(例如本發明化合物)與載劑及視情況一或多種輔助成分混合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且然後(若需要)使產物成型。 適於經口投與之本發明調配物可呈下列形式：膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、親液膠體、粉末劑、顆粒劑；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質(例如明膠及甘油)或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者含有預定量之本發明化合物作為活性成分。亦可以濃注、舐劑或膏糊劑之形式投與組合物或化合物。 為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末劑、顆粒劑及諸如此類)，可活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，例如改質及未改質環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。 可藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備模製錠劑。 醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒劑)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成分之緩慢或受控釋放。該等固體劑型可藉由(例如)藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分的組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適當，則活性成分亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。 用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、重構用親液膠體、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。 除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚環氧乙烷山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。 用於直腸、陰道或尿道投與之醫藥組合物之調配物可以栓劑形式存在，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。 用於投與口之醫藥組合物之調配物可以漱口劑或口服噴霧劑或口服軟膏劑之形式存在。 或者或另外，組合物可經調配用於經由導管、支架、金屬線或其他管腔內裝置遞送。經由該等裝置遞送尤其可用於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 適於陰道投與之調配物亦包括含有業內已知適當之該等載劑之子宮托、塞子、乳霜、凝膠、膏糊劑、泡沫劑或噴霧劑調配物。 用於局部或經皮投與之劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑、膏糊劑、乳霜劑、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除活性化合物以外，該等軟膏劑、膏糊劑、乳霜及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 除活性化合物以外，粉末劑及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有額外優點，即提供本發明化合物至身體之受控遞送。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物跨過皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏劑、粉末劑、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明之範圍內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，該等案件之內容係以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物具有類似於淚液、水樣液或玻璃體液之性質或與該等流體相容。較佳投與途徑係局部投與(例如，局部投與，例如滴眼劑，或經由植入物投與)。 如本文所用片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意指除經腸及局部投與以外通常藉由注射之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。 適於非經腸投與之醫藥組合物可包含一或多種活性化合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌粉末，其可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液，該等物質可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、可使調配物與既定接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。 可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、維持所需粒徑(在分散劑之情形下)及使用表面活性劑可維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入多種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。該等組合物中亦可期望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。此外，可藉由納入延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。 在一些情形下，為延長藥物效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來實現。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來實現該藥物之延遲吸收。 可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 為用於本發明方法中，活性化合物可本身給予或作為與醫藥上可接受之載劑組合且含有(例如) 0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)之活性成分之醫藥組合物來給予。 引入方法亦可藉由可充電或生物可降解裝置來提供。近年來已研發出各種緩釋聚合裝置並在活體內進行測試以便受控遞送藥物(包括蛋白質生物醫藥)。可使用多種生物相容性聚合物(包括水凝膠) (包括生物可降解及不可降解聚合物)來形成植入物用於在特定靶標位點持續釋放化合物。 醫藥組合物中活性成分之實際劑量可有所變化，以便獲得對於具體患者、組合物及投與模式可有效地達成期望治療反應而對患者無毒之活性成分量。 所選劑量將端視多種因素而定，該等因素包括所用具體化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用具體化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用具體化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、重量、病況、一般健康狀況及先前病史及已為醫學業界熟知之類似因素。 熟習此項技術之醫師或獸醫師可容易地確定及開具所需要之醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫師可以低於所需要量之劑量開始醫藥組合物或化合物以便達成期望治療效應並逐漸增加劑量直至達成期望效應為止。「治療有效量」意指足以引發期望治療效應之化合物之濃度。應瞭解化合物之有效量通常將根據個體之重量、性別、年齡及病歷而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)個體病況之嚴重性、所治療病症、化合物之穩定性，且若期望，可與本發明化合物一起投與另一類型治療劑。較大的總劑量可藉由多次投與藥劑來遞送。確定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1814-1882，以引用方式併入本文中)。 一般而言，本發明化合物及方法中所使用之活性化合物之適宜日劑量將為可有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。 若期望，活性化合物之有效日劑量可以2個、3個、4個、5個、6個或更多個子劑量來投與，該等子劑量係以適當間隔在全天內、視情況以單位劑型分開投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每天兩次或三次投與。在較佳實施例中，活性化合物將每天一次進行投與。 在某些實施例中，投藥遵循3+3設計。傳統3+3設計不需要對針對毒性隨劑量增加之細胞毒性藥物之經典假設以外之劑量毒性曲線進行建模。此基於規則之設計以三名患者之同類群組進行；第一同類群組係以基於動物毒物學數據外推之被視為安全之起始劑量進行治療，且後續同類群組係以提前固定之增加之劑量進行治療。在一些實施例中，式(I)化合物之三個劑量在經口約100 mg至約1000 mg之範圍內，例如約200 mg至約800 mg，例如約400 mg至約700 mg，例如約100 mg至約400 mg，例如約500 mg至約1000 mg且進一步例如約500 mg至約600 mg。投藥在與或不與食物一起服用時可為一天三次或在與食物一起服用時可為一天兩次。在某些實施例中，式(I)化合物之三個劑量在一天兩次約400 mg至約800 mg之範圍內，例如約400 mg至約700 mg，例如約500 mg至約800 mg且進一步例如約500 mg至約600 mg。在某些較佳實施例中，一天兩次投配大於約600 mg之劑量。 若同類群組中之三名患者皆未經歷劑量限制性毒性，則將以下一更高的劑量治療另外三名患者。然而，若第一個三名患者中之一者經歷劑量限制性毒性，則將以相同劑量來治療三名以上患者。劑量遞增繼續直至三名至六名患者之同類群組中之至少兩名患者經歷劑量限制性毒性(即，≥約33%之患者在該劑量下具有劑量限制性毒性)。II期試驗之推薦劑量照慣例定義為剛剛低於此毒性劑量之劑量。 在某些實施例中，投藥時間表可為藉由IV約40 mg/m2 至約100 mg/m2 ，例如約50 mg/m2 至約80 mg/m2 且進一步例如約70 mg/m2 至約90 mg/m2 達4週週期之3週。 在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型治療劑聯合投與。如本文所用，片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療化合物的使得在先前投與之治療化合物在體內仍有效之同時投與第二化合物之任一投與形式(例如，兩種化合物在個體內同時有效，此可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療化合物可在同一調配物中或在分開調配物中同時或依序投與。在某些實施例中，不同治療化合物可在彼此1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受該治療之個體可得益於不同治療化合物之組合效應。 在某些實施例中，本發明化合物與一或多種其他治療劑(例如，一或多種其他化學治療劑)之聯合投與相對於每一個別投與之化合物本發明(例如，式I或Ia化合物)或該一或多種其他治療劑提供改良之效能。在某些該等實施例中，聯合投與提供加性效應，其中加性效應係指個別投與之化合物本發明及一或多種其他治療劑之各自效應之總和。 本發明包括本發明化合物之醫藥上可接受之鹽在本發明之組合物及方法中之用途。在某些實施例中，本發明所涵蓋之鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明所涵蓋之鹽包括(但不限於)L-精胺酸鹽、苄胺鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、甜菜鹼鹽、氫氧化鈣鹽、膽鹼鹽、地阿諾(deanol)鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、2-(二乙基胺基)乙醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、哈胺鹽、1H-咪唑鹽、鋰鹽、L-離胺酸鹽、鎂鹽、4-(2-羥基乙基)嗎啉鹽、六氫吡嗪鹽、鉀鹽、1-(2-羥基乙基)吡咯啶鹽、鈉鹽、三乙醇胺鹽、胺丁三醇及鋅鹽。在某些實施例中，本發明所涵蓋之鹽包括(但不限於)Na鹽、Ca鹽、K鹽、Mg鹽、Zn鹽或其他金屬鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽亦可以多種利用(例如)水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及諸如此類之溶劑合物存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，其係製備或結晶之溶劑中固有的或對於該溶劑而言係外來的。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。一般合成 如下文一般合成部分中所使用之化合物編號1至45僅指此部分中之種類結構且其不適於本申請案其他地方所揭示之化合物。本文所揭示之化合物可藉由下文反應方案中所繪示之方法來製備。 製備該等化合物中所使用之起始材料及試劑可購自商業供應商(例如Aldrich Chemical Co., Bachem等)或可藉由業內熟知之方法來製備。該等方案僅闡釋一些可合成本文所揭示化合物之方法，且可對該等方案作出多種修改形式並為已參考本發明之POSITA提出建議。反應之起始材料及中間體及最終產物可使用習用技術(包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類)進行分離及純化(若需要)，且可使用習用方式來表徵(包括物理常數及光譜數據)。 除非另外指定，否則本文所闡述之反應係在大氣壓下在約-78℃至約150℃之溫度範圍內進行。 具有以下結構之式(I)化合物可如下文方案1中所說明及闡述來合成：其中Ru 、Rv 、R5 及R9 如發明內容中所定義。 方案1利用諸如於有機醇溶劑(例如MeOH)中之NH3 或LiOH水溶液或NaOH水溶液等適宜鹼來去除式1化合物中之苯甲醯基，隨後利用第三丁基二苯基矽基選擇性地保護5’-OH基團得到式2化合物。 式1化合物係自市面購得或其可藉由業內熟知之方法來製備。舉例而言，((2R,3R,4S,5R)-苯甲酸3-(苯甲醯基氧基)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯及((2R,3R,4S,5R)-苯甲酸3-(苯甲醯基氧基)-5-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯係自市面購得。其中Ru 不為氯或胺基且Rv 不為氯之式1化合物可如PCT申請公開案第WO 2015/164573號及第WO 2017/120508號中所闡述自((2R,3R,4S,5R)-苯甲酸3-(苯甲醯基氧基)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯來製備。 利用適宜羥基保護基團(例如Boc)保護化合物2中之3’-羥基，隨後在業內熟知之條件(例如於THF中之TBAF)下去除矽基，得到式4化合物。使化合物4與式5之重氮試劑(其中R9 為未經取代之烷基或苄基)在觸媒(例如Rh2 (OAc)4 或CuOAc2 )存在下在適宜有機溶劑(例如甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷及THF)中反應，得到式6化合物，其中R5 為氫。然後可藉由以下將化合物6轉化為式(I)化合物：在酸性水解條件下去除Boc基團，隨後在鹼性水解反應條件(例如，LiOH水溶液或NaOH水溶液)下(當R9 為烷基時)或藉由用Pd/C或Pd(OH)2 /C氫解(當R9 為苄基時)來去除R9 基團。 或者，可使化合物6與式R5 X之鹵化物(其中X為鹵基(較佳氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且R5 如發明內容中所定義為除氫以外之基團)在烷基化反應條件下反應，以得到相應式(I)化合物，其中R5 及R9 不為氫，該式(I)化合物然後可如上文所闡述轉化為相應式(I)化合物，其中R9 為氫。 其中Het不為嘌呤之式(I)化合物可藉由業內熟知之方法來製備。舉例而言，其中式(I)係式(i)、(ii)或(vii)之群之式(I)化合物可藉由PCT申請公開案第WO 2017/120508號及上文方案1中所揭示之合成程序分別自2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶來製備。 如上文所闡述進行，但利用(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氯-2-(羥基甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Secrist, John A., III等人，Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10；1988及Anderson, Bruce G.等人, Organic Process Research & Development, 12(6), 1229-1237；2008所報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 為氯、R1b 及R2b 為氫且R2a 為羥基且Het為2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟習此項技術者應明瞭該等化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於此申請案之揭示內容及業內已知之方法來製備。 如上文所闡述進行但利用(2R,3S,4S,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Ren, Hang等人Beilstein Journal of Organic Chemistry,11 , 2509-2520; 2015及Schinazi, Raymond F.等人，Heterocyclic Communications,21 (5), 315-327; 2015所報導之程序來製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 為羥基、R1b 及R2b 為氫且R2a 為氟及Het為2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟習此項技術者應明瞭該等化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於此申請案之揭示內容及業內已知之方法來製備。 如上文所闡述進行，但利用((2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二氟四氫呋喃-2-基)甲醇(根據Schinazi、Raymond F.等人，Heterocyclic Communications,21 (5), 315-327; 2015及Sivets、Grigorii G.等人，Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids,28 (5-7), 519-536; 2009所報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1b 為氟、R1a 及R2a 為氫且R2b 為氟且Het為2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟習此項技術者應明瞭該等化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於此申請案之揭示內容及業內已知之方法來製備。 如上文所闡述進行但利用(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(根據Franchetti、Palmarisa等人，J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005所報導之程序製備)或(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(根據Hulpia、Fabian等人，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972；2016所報導之程序製備)取代式1化合物，可製備其中R1a 及R2a 為羥基、R1b 為氫且R2b 分別為甲基或乙炔基且Het為2-氯-9H-嘌呤-6-胺之式(I)化合物。熟習此項技術者應明瞭該等化合物之類似物(亦即Het不為2-氯-9H-嘌呤-6-胺)亦可基於此申請案之揭示內容及業內已知之方法來製備。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案2中所闡述進行來合成：其中R1a 為鹵基、烷基、炔基、烯基或氰基，R1b 為鹵基或羥基或R1a 及R1b 為氟，Het為式(iii)之環，其中Rs 為氫且Ru 及Rv 係如發明內容中所定義且R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案2其中R1a 為鹵基、烷基、炔基、烯基或氰基、R1b 為鹵基或羥基或R1a 及R1b 為氟、Het係式(iii)之環(其中Rs 為氫且Ru 及Rv 係如發明內容中所定義且R5 及R9 係如發明內容中所定義)之式(I)化合物可如上文方案2中所闡釋藉由在上文方案1中所闡述之反應條件下進行自式7化合物來製備。 式1化合物可自市面購得或其可藉由業內已知之方法來製備。舉例而言，式7之化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇可自市面購得或可根據Caballero, Gerado等人，Helvetica Chimica Acta, 85(5), 1284-1294；2002及Li、Nan-Sheng等人，J. Org. Chem., 74(5), 2227-2230, 2009)所報導之程序來製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇可根據Nadler、Andre及Diedrerichsen, Ulf., European Journal of Organic Chemistry, 9, 1544-1549；2008所報導之程序來製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt、Lawrence M.等人，美國專利申請公開案第20150366888號及Carroll, Steven S.等人，PCT國際申請公開案第WO 2004000858號所報導之程序來製備。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人，J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009；2007所報導之程序來製備。 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-醇可自市面購得。(2R,3R,5R)-苯甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((苯甲醯基氧基)甲基)-4,4-二氟四氫呋喃-3-基酯可藉由以下來製備：根據Vorbrueggen、Helmut及Ruh-Polenz，Carmen, Organic Reactions, 55, 2000及Beigelman、Leonid等人，美國專利申請公開案第US 2013/0165400號所報導之程序使((2R,3R)-苯甲酸3-(苯甲醯基氧基)-4,4-二氟-5-碘四氫呋喃-2-基)甲酯及2-氯腺嘌呤在馮布魯根條件(Vorbrueggen condition) [(i) (CH3 Si)2 NH、(NH4 )2 SO4 或Me3 SiN=CMeOSiMe3 , (ii) TMSOTf，回流]下反應，隨後去除所得化合物(2R,3R,5R)-苯甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((苯甲醯基氧基)甲基)-4,4-二氟四氫呋喃-3-基酯中之苯甲醯基，如下文所闡述。 其中Het不為嘌呤之式(I)化合物可如上文方案1中所闡述自自市面購得之起始材料來製備。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案3中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 為烷基、炔基、乙烯基或氰基、Het係式(iii)之環，其中Rs 為氫及Ru 及Rv 係如發明內容中所定義及R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案3利用1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷對式12化合物中之4’,5’-二醇進行選擇性保護，隨後用諸如1,1’-硫羰基二咪唑、氯硫甲酸O-苯基酯或甲基氯乙醛酸等適宜試劑醯化所得化合物13中之2’-OH，得到式14化合物。經由2’-OH之去氧將化合物14轉化為式15化合物，其中R1b 為氫。去氧反應係藉由在Bu3 SnH及AIBN存在下在高溫下(例如在回流甲苯中)加熱14來實施。保護化合物15中之胺基，隨後去除矽基保護基團，得到式16化合物，然後將其轉化為如上文方案1中所闡述之式(I)化合物。 可經由在氫存在下用林德拉觸媒(Lindlar catalyst)還原乙炔基將其中R1a 為乙炔基之式(I)化合物轉化為相應式(I)化合物(其中R1a 為乙烯基)。 式12化合物(例如(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇)可自市面購得。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt, Lawrence M.等人，美國專利申請公開案第20150366888號或Carroll、Steven S.等人，PCT國際申請公開案第2004000858號所報導之程序來製備；且(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基-甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人，J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007所報導之程序來製備。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案4中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 為烷基、炔基、乙烯基或氰基，R1b 為羥基或鹵基；或R1a 及R1b 為氟；Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案4如上文方案3中所闡述，用矽基保護基團(例如TBDPSCl)選擇性保護化合物17中之一級醇，隨後醯化並去除所得化合物18中之3’-OH，得到式20化合物。用Boc2 O處理化合物20，隨後去除矽基，得到式21化合物，然後將其轉化為如上文方案1中所闡述之式(I)化合物。可經由在氫存在下用林德拉觸媒還原乙炔基將其中R1a 為乙炔基之式(I)化合物轉化為相應式(I)化合物(其中R1a 為乙烯基)。 式17化合物可自市面購得或其可藉由業內已知之方法來製備。舉例而言，(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇可自市面購得。(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)-3-乙烯基四氫呋喃-3,4-二醇可根據Blatt、Lawrence M.等人在美國專利申請公開案第20150366888號中或Carroll, Steven S.等人在PCT國際申請公開案第WO2004000858號中所報導之程序來製備；且(2R,3R,4R,5R)-2-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-3-甲腈可根據Ohtawa, Masaki等人，J. Med. Chem, 50(9), 2007-2009; 2007所報導之程序來製備。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案5中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 為氫或烷基，R1b 為羥基或鹵基；R2a 為疊氮基或NH2 且R2b 為氫，R3 為氫，Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案5藉由以下合成化合物23：首先利用適宜氧化劑(例如戴斯-馬丁(Dess-Martine)過碘烷、Swern、Moffet、PDC或SO3 •吡啶)將化合物22中之3’-OH基團轉化為酮，隨後利用適宜還原劑(例如硼氫化鈉)還原酮基。化合物22可根據所報導之程序Koole, L. H.等人，Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989來製備。然後藉由以下將化合物23中之3’-OH基團轉化為相應疊氮化物化合物24：首先在業內熟知之反應條件下將3’-OH轉化為適宜脫離基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)，隨後用疊氮化鈉置換脫離基。 在用適宜保護基團(例如第三丁氧基羰基)保護化合物24中之6-胺基之後，利用酸(例如TFA)選擇性地去除4-甲氧基三苯甲基以得到化合物25。然後如上文方案1中所闡述將化合物25轉化為式27化合物。隨後在TBAF之處理下去除化合物27中之TBDMS及Boc基團，隨後用TFA處理以得到式(I)化合物(其中R2a 為疊氮基且R9 為烷基)，然後可將其轉化為如上文方案1中所闡述之相應式(I)化合物(其中R9 為氫)。亦可在適宜氫化反應條件(例如H2 、Pd/C、Pd(OH)2 /C或林德拉觸媒)下將其中R2a 為疊氮基之式(I)化合物轉化為其中R2a 為胺基之相應式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案6中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 為疊氮基或NH2 ；Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案6首先根據下文方案5中所闡述之程序將化合物28轉化為化合物30。化合物28可根據Secrist, John A., III等人，Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 405-10；1988 所報導之程序來製備。化合物31係經由4步驟製程自化合物30獲得。首先藉由處理TBAF去除化合物30之3’,5’-二醇上之雙-矽基保護基團，且然後將一級醇保護為TBDPS醚。用Boc2 O進一步保護3’-OH及6-NH2 基團，隨後用TBAF去除TBDPS醚，得到化合物31。將化合物31轉化為如上文方案1及5中所闡述之式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案7中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 為疊氮基或NH2 ，Het係式(iii)之環，其中Rs 為氫且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案7如上文所顯示之式(I)化合物係藉由以下自化合物32合成：首先將該化合物32轉化為如方案7中所闡述之化合物35。然後藉由遵循方案1中所闡述之反應條件將化合物35轉化為式(I)化合物。化合物32可根據Koole, L. H.等人，Acta Chemica Scandinavica,43 , 665-669, 1989所報導之程序來製備。 如上文方案7中所闡述進行，但用化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)-氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇及(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇，替代化合物32，可分別合成及之式(I)化合物，其中R5 如發明內容中所定義。 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇及(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇可根據闡述於Koole, L. H.等人，Acta Chemica Scandinavica, 43, 665-669, 1989中之報導程序來製備。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案8中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R1a 及R2a 或R1a 及R2b 或R1b 及R2b 或R1a 、R2a 、R1b 及R2b 為氟，Het係式(iii)之環且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案8根據Sari、Ozkan.等人，Tetrahedron Letters, 58(7), 642-644；2017所報導之程序用2-氯-6H-嘌呤-6-胺處理化合物36，得到化合物37。用第三丁氧基羰基保護胺基，隨後去除苄基，得到一級醇化合物39，將其轉化為如上文方案1中所闡述之式(I)化合物。 具有以下結構之式(I)化合物可藉由如下文方案9中之代表性實例中所闡釋及闡述進行來合成：其中R2a 為烷基、炔基或氰基，Het係式(iii)之環，其中Rs 為氫且Ru 及Rv 及R5 為如發明內容中所定義。 方案9用適宜保護基團(例如三丁基二苯基矽基)選擇性保護式40化合物中之一級醇，隨後在上述反應條件下用Boc2 O處理所得矽基化合物，得到式41之化合物。在上文方案4中所闡述之條件下對3’-羥基進行去氧，得到式42之化合物，然後將其轉化為如上文方案1中所闡述之式(I)化合物。 式40之化合物可藉由業內熟知之方法來製備。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇可根據Franchetti、Palmarisa等人，J. Med. Chem., 48(15), 4983-4989, 2005)所報導之程序來製備。(2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-2-(羥基甲基)-四氫呋喃-3,4-二醇可根據Hulpia、Fabian等人，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, 26(8), 1970-1972；2016所報導之程序來製備。 (2R,3S,4R,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-甲腈可根據Camarasa、Maria Jose等人，Journal of Medicinal Chemistry, 32(8), 1732-8；1989所報導之類似程序自(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)-氧基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)-甲基)二氫呋喃-3(2H )-酮及NaCN或根據Ohtawa、Masaki等人，J. Med. Chem .,50 (9), 2007-2010, 2007所報導之程序自2-氯-2’-阿拉伯糖基-氟-2’-去氧腺苷來製備。 式(I)化合物可如下文方案10中所闡釋及闡述來合成：其中R1a 為氫且R1b 為羥基或R1a 為氟且R1b 為氫，R3 為烷基或芳烷基，Het係式(iii)之環，其中Rs 為氫且Ru 、Rv 、R5 及R9 係如發明內容中所定義。 方案10用適宜氧化試劑(例如戴斯-馬丁過碘烷、Swern、Moffet或PDC)轉化式43化合物中之一級醇基團，得到式44之醛化合物。使化合物44與鋰或式R3 Li或R3 MgX之格氏試劑(其中R3 為烷基或芳烷基且X為鹵基)在業內熟知之條件下反應，得到式45之化合物。然後將化合物45轉化為如上文方案1中所闡述之式(I)化合物。 上述化合物編號僅指上文一般合成部分中之種類結構且並非指本申請案中其他地方所揭示之化合物。合成實例 實例 1 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 在0℃下向2-氯-2'-阿拉伯糖基- 氟-2'-去氧腺苷(3.00 g, 9.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(1.68 g, 24.7 mmol)且隨後逐滴添加TBDPSCl (3.00 mL, 11.7 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並進一步攪拌8 h，之後用H2 O (50 mL)將其淬滅並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。用H2 O (2 × 100 mL)、鹽水進一步洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化殘餘物以得到(2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基 二苯基矽基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(4.10 g)。 步驟2： 在室溫下向(2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-醇(4.10 g, 7.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (3.48 mL, 25.0 mmol)、4-DMAP (150 mg, 1.2 mmol)及Boc2 O (5.20 g, 23.8 mmol)。將反應混合物攪拌16 h，之後用EtOAc (200 mL)及H2 O (100 mL)對其進行稀釋。分離有機層，用H2 O (2 × 100 mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化殘餘物，以得到N6,N6 -雙-(第三丁氧基羰基)-5’-O -(第三丁基 二苯基矽基)-2'-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(5.58 g)。 步驟3： 在0℃下將N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-5’-O -(第三丁基 二苯基矽基)-2'-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(5.58 g, 6.6 mmol)溶解於THF (10 mL)中且隨後逐滴添加TBAF之溶液(10 mL, 10 mmol, 1 M於THF中)。在0℃至室溫下將反應混合物攪拌2.5 h，之後將其蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化殘餘物以得到N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-5’-O -(第三丁基 二苯基矽基)-2'-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷-氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(3.15 g)。 步驟4： 在氬氣氛下向N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-2’-氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(800 mg, 1.32 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加2-重氮丙二酸二乙酯(321 mg, 1.72 mmol)及Rh2 (OAc)4 (59 mg, 0.13 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌2 h，之後使其冷卻至室溫。在減壓下去除有機揮發物。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化所得粗製物以得到泡沫狀2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(770 mg)。 步驟5： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-丙二酸二乙酯(300 mg, 0.394 mmol)於CH2 Cl2 (2mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h，之後將其在減壓下濃縮以得到粗製2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟6： 在室溫下向粗製2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(0.394 mmol)於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH一水合物(200 mg)。將所得混合物攪拌過夜，之後使其冷卻至0℃並用1N HCl(aq)溶液酸化至pH約6並在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化粗殘餘物以得到白色固體狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 5.27 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.15 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 - 4.03 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 406。實例 2 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸之合成步驟1： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(170 mg, 0.223 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (145 mg, 0.446 mmol)。將反應混合物攪拌30 min且隨後添加BnBr (53 uL, 0.446 mmol)。將反應混合物攪拌3.5 h，之後用H2 O (20 mL)對其進行稀釋並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用H2 O (2 × 40 mL)、鹽水進一步洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-16% EtOAc)純化所得粗製物以得到泡沫狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯。 步驟2： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(200 mg, 0.235 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2.5 h，之後將其在減壓下濃縮以得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯。 步驟3： 在0℃下向粗製2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸酯於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH一水合物(150 mg)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，之後使其冷卻至0℃並用1N HCl(aq)溶液酸化至pH約6並在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化粗殘餘物以得到白色固體狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.27 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.11 (bs, 5H), 6.35 (dd,J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 5.17-5.36 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 496。實例 3 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯取代溴化苄基，得到白色固體狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基苄基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.41 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt,J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.64-4.73 (dt,J = 4.2, 18.0 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M - H] = 538。實例 4 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)-2-氯吡啶取代溴化苄基，獲得白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.43 (dd,J = 4.3, 13.7 Hz, 1H), 5.15 (dt,J = 4.8, 51.7 Hz, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 531。實例 5 2-(((2R,3S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成如上文實例1中所闡述進行，但利用2-氯-2’-去氧腺苷取代2-氯-2'-阿拉伯糖基 - 氟-2'-去氧腺苷，獲得白色固體狀標題化合物。1 H NMR (D2 O, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 6.32 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.66 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 2.72-2.85 (m, 1H), 1.90-2.54 (m, 1H)；LC/MS [M + H] = 388。實例 6 2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成如上文實例1中所闡述根據針對實例1之程序進行，但利用2’-氟-2’-去氧腺苷取代2-氯-2'-阿拉伯糖基 - 氟-2'-去氧腺苷，獲得白色固體狀標題化合物。 LC/MS [M + H] = 372。實例 7 2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸之合成根據針對實例2之程序自2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-丙二酸二乙酯製備2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸。分離出白色固體狀標題化合物。 LC/MS [M + H] = 462。實例 8a 、 8b 、 8c 及 8d ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸之合成； ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸之合成； ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸之合成；及 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸之合成步驟1： 在氬氣氛下向N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-2’-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(512 mg, 0.85 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加2-重氮-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(37 mg, 1.10 mmol)及Rh2 (OAc)4 (37 mg, 0.08 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌3 h，之後使其冷卻至室溫。在減壓下去除有機揮發物。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之5-100% EtOAc)純化所得粗製物以得到非鏡像異構物混合物形式之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(557 mg)。 步驟2： 在-20℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(345 mg, 0.42 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液中逐滴添加TMSBr (441 mL, 3.34 mmol)。將所得混合物在-20℃至0℃下攪拌26 h，之後用H2 O (4 mL)將其淬滅。將所得混合物在0℃下攪拌20 h，之後用NH4 OH (6 mL)將其淬滅並在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化粗殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。 ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(非鏡像異構物1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 6.42 (dd,J = 4.1, 10.1 Hz, 1H), 5.09-5.31 (m, 1H), 4.55-4.74 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.27 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 1.28 (t,J = 6.9 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 470。 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(非鏡像異構物2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) 8.52 (bs, 1H), 6.42 (dd,J = 4.6, 12.9 Hz, 1H), 5.21 (dt,J = 4.6, 52.3 Hz, 1H), 4.72 (dt,J = 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.29 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；LC/MS [M + H]= 470。 ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(NHBoc非鏡像異構物1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.93 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.07-5.32 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (d,J = 23 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 571。 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)膦酸(NHBoc非鏡像異構物1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.15-5.39 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 1.59 (bs, 9H), 1.26-1.35 (m, 3H)；LC/MS [M + H] = 571。實例 9 2-(((2R ,3R ,4S ,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)琥珀酸之合成步驟1： 在室溫下向N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-2’-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷(1.2 g, 1.99 mmol)及二甲基乙炔二甲酸酯(1.22 mL, 9.93 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (2.52 mL, 18.1 mmol)。將所得混合物攪拌3天，之後將其在減壓下濃縮。藉由SiO2 管柱層析(於己烷中之0-24% EtOAc)純化粗製物以得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基)富馬酸二甲酯。 步驟2： 在室溫下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基)富馬酸二甲酯於EtOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (60 mg, 10 wt%)。將所得混合物在1大氣壓H2 下攪拌20分鐘，之後過濾出觸媒並濃縮濾液。藉由SiO2 管柱層析(於己烷中之0-24% EtOAc)純化粗製物以得到二甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基)之期望產物。 步驟3： 在室溫下向二甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基) (400 mg, 0.53mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應混合物攪拌4 h，之後將其在減壓下濃縮。將粗製物再溶解於DCM (5 mL)中並再次濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物質以得到產物。將此產物溶解於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中，隨後添加LiOH•H2 O (50 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，之後在減壓下去除有機揮發物。用1N HCl水溶液將粗製物酸化至pH 6，之後將其在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物以得到白色固體狀標題化合物(主要異構物)。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 6.38-6.45 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.03-5.24 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.39-4.44 (q,J = 4 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 420。實例 10 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氰基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-苯甲腈取代溴化苄基，製備標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.09-5.26 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 521。實例 11 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-(溴甲基)苯甲腈取代溴化苄基，獲得白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.57-7.60 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.49 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 50 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.17-4.21 (q,J = 4 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 521。實例 12 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸二乙酯之合成 如上文實例2中所闡述進行，但利用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 8.13 (bs, 1H), 7.25-7.28 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.09-7.12 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.50 (dd,J = 4, 16 Hz, 1H), 6.10 (bs, NH2 ), 5.05-5.24 (dt,J = 3, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 19 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 3H), 3.41 (bs, 2H), 1.25-1.30 (dd,J = 1, 7 Hz, 6H)；LC/MS [M + H] = 636。實例 13 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸、(R) -2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)-苄基)丙酸及(S) -2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)-苄基)丙酸之合成(極性異構物1) (極性較差之異構物2) 根據實例2中所闡述之程序經由利用於THF中之LiOH水溶液進行鹼水解自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-丙二酸二乙酯製備白色固體狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.34 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.39-6.46 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.37 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 580。 自實例12之化合物之部分水解製備(R )-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)丙酸及(S )-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-丙酸之單-乙基酯之一對非鏡像異構物。藉由反相HPLC純化標題化合物且以白色固體分離。 極性非鏡像異構物1：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.78 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 1.22-1.27 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 608。 極性較差之非鏡像異構物2：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.35-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 3H), 4.02-4.04 (d,J = 4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.22-1.25 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 608。實例 14 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羥基甲基)苄基)丙二酸之合成步驟1： 在0℃下向根據針對實例2所闡述之程序自2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及4-(溴甲基)苯甲醛製備之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-甲醯基苄基)丙二酸(200 mg, 0.23 mmol)於EtOH中之溶液中添加NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)。將所得混合物攪拌15 min，之後用1N HCl(aq)溶液將其淬滅。在減壓下去除有機揮發物並用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化粗殘餘物以得到相應苄醇。 步驟2至3： 根據針對實例2所闡述之程序將來自最後一個步驟之苄醇轉化為2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羥基甲基)苄基)丙二酸。分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.29 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.14-7.29 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.14-4.18 (q,J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 526。實例 15 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(氰基甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-溴乙腈取代苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.43 (bs, 1H), 6.41-6.48 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.15 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 445。實例 16 2-(((2R,3R,4S,5R )-((1H -四唑-5-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 經3天之時段向來自實例15之合成之二乙基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(氰基甲基) (103mg, 0.129 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中逐份添加疊氮基三甲基矽烷(234 uL, 1.8 mmol)，隨後添加雙(三丁基錫)氧化物(20 uL, 0.0386 mmol)，將反應混合物在75℃下加熱3天，之後將其在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0- 4% MeOH於DCM中)純化粗製物以得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基甲基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 藉由如上文實例2中所闡述進行，將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(1H -四唑-5-基甲基)丙二酸二乙酯轉化為白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 6.44-6.50 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.19-4.22 (q,J = 5 Hz, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 488。實例 17 2-(3-(1H -四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成； 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸之合成；及 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸之合成步驟1： 將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯(230 mg, 0.26 mmol) (如上文實例2中所闡述藉由使2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯與3-(溴甲基)苯甲腈反應製備)、NaN3 (26 mg, 0.39 mmol)及NH4 Cl (18 mg, 0.34 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物在100℃下加熱5 h，之後使其冷卻至室溫。用EtOAc及水稀釋粗製反應混合物。使用EtOAc進一步萃取(2×)水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，並濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物，以得到2-(3-(1 H-四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)-胺基)-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 然後根據針對實例2所闡述之程序將2-(3-(1 H-四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯及2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯轉化為相應標題化合物。 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.33-7.35 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.52-6.57 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.17-5.38 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.64-4.75 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 528。 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(2-疊氮基-6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.62 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.16-5.36 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.87 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)；LC/MS [M + H] = 628。 2-(3-(1H -四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-疊氮基-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.19 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77-7.79 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.49-7.52 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.32-6.38 (dd,J = 5, 13 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.75 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 18 2-(((2S,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸； 及 2-(((2S,3S,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸之合成步驟1： 向三氧化鉻(2.59 g, 25.9 mmol)於CH2 Cl2 (60 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加吡啶(4.19 mL, 51.8 mmol)且隨後立即添加乙酸酐(2.45 mL, 25.9 mmol)。在室溫下將此褐色漿液攪拌10分鐘。向此混合物中添加(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Koole, L. H.等人，Acta Chemica Scandinavica ,43 , 665-669,1989 所報導之程序自2-氯腺苷合成) (5.95 g, 8.64 mmol)於CH2 Cl2 (36 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌18 h，之後使用EtOAc作為溶析液使其穿過短二氧化矽塞。用EDTA (2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌濾液。分離有機層並濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化殘餘物以得到(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-二氫呋喃-3(2H )-酮(4.19 g, 71%產率)。 步驟2： 將(2R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-二氫呋喃-3(2H )-酮(4.19 g, 6.11 mmol)於EtOH (42 mL)及水(2.1 mL)之混合物中之溶液在-5℃下攪拌20分鐘，之後添加硼氫化鈉(324 mg, 8.55 mmol)。將反應物攪拌5 h，之後用1N HCl水溶液將其小心淬滅直至其pH達到5。用EtOAc (100 mL)分配反應混合物。分離有機層並用水(3 × 50 mL)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化粗殘餘物，以得到(2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基-苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-醇(2.19 g, 52%產率)。 步驟3： 在0℃下在氬氣氛下向(2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基-苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇(2.19 g, 3.18 mmol)於CH2 Cl2 (33mL)中之溶液中添加吡啶(2.3 mL, 28.6 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.13 g, 9.22 mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘，之後添加Tf2 O (0.803 mL, 4.77 mmol)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，之後使其升溫至環境溫度並進一步攪拌4小時。藉由添加水(22 mL)淬滅反應混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4 )並濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化粗殘餘物以得到(2R,3R,4R,5R )-三氟甲烷磺酸5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(2.00 g, 76%產率)。 步驟4： 在0℃下向(2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯(1.65 g, 2.01 mmol)於DMF (33 mL)中之溶液中小心添加疊氮化鈉(1.31 g, 20.1 mmol)。使反應物升溫至環境溫度並攪拌6小時，之後用EtOAc (100 mL)對其進行分配。分離有機層，用水(2 × 22 mL)、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並濃縮。向於THF (5 mL)中之原油中添加Boc2 O (1.70 g, 7.64 mmol)及4-DMAP (24 mg, 0.20 mmol)。將反應物在氬下攪拌13 h，之後對其進行濃縮並藉由在SiO2 上管柱層析純化粗殘餘物以得到(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.19 g, 65%產率，經2個步驟)。 步驟5： 在氬氣氛下在室溫下向(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.19 g, 1.30 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.483 mL, 6.50 mmol)。將反應物攪拌7 h，之後對其進行濃縮。藉由在SiO2 上管柱層析純化粗殘餘物以得到(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(548 mg, 69%產率)。 步驟6： 將(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4R,5S )-4-疊氮基-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(385 mg, 0.60 mmol)及2-重氮丙二酸二乙酯(145 mg, 0.78 mmol)之混合物裝填至25 mL圓底燒瓶中並與甲苯一起共沸兩次。將所得油狀物溶解於甲苯(3.9 mL)中且隨後在氬氣氛下添加乙酸銠(II)二聚體(27 mg, 0.06) mmol。將反應混合物在75℃下加熱3 h ，之後對其進行濃縮。藉由在SiO2 上管柱層析純化粗殘餘物以得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(234 mg, 48%產率)。 步驟7： 在0℃下向2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(234 mg, 0.29 mmol)於DMF (2.3 mL)中之溶液中添加烘箱乾燥之碳酸銫(191 mg, 0.59 mmol)。將所得懸浮液攪拌30分鐘且隨後逐滴添加溴化苄基(70 µL, 0.59 mmol)。使反應物升溫至環境溫度並攪拌14 h，之後將其分配於EtOAc (25 mL)與水(22 mL)之間。分離有機層並用水(22 mL)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由在SiO2 上管柱層析來純化粗殘餘物以得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(100 mg, 38%產率)。 步驟8： 用氬氣將2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(100 mg, 0.11 mmol)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液吹掃三次且隨後在氬氣防護下添加林德拉觸媒(15 mg, 15wt%)。然後吹掃反應混合物(三次)並在1大氣壓H2 下攪拌18 h。藉助矽藻土過濾反應混合物並用DCM (10 mL)沖洗。濃縮濾液以得到2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(92 mg, 94%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟9： 向2-(((2S,3R,4R,5R )-3-胺基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(92 mg, 0.11 mmol)於DCM (2.3 mL)及水(92 µL)之混合物中之溶液中，且逐滴添加TFA (0.92 mL)。將反應物攪拌16小時，之後將其蒸發至乾燥並將其與乙腈一起共沸兩次。將所得油狀物吸收於THF (1.5 mL)中並在室溫下添加4M NaOH (106 µL, 0.42 mmol)。10 h後攪拌反應物，之後對其進行濃縮至乾燥。藉由反相HPLC純化粗殘餘物以得到2-(((2S,3S,4R,5R )-3-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.10-7.77 (m, 5H), 6.45-6.52 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.95-4.18 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 493。 步驟10： 在與步驟9中所闡述之類似去保護條件下自2-(((2S,3R,4R,5R )-3-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯製備2-(((2S,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-疊氮基-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.87 (bs, 1H), 6.03 (d,J = 6.4Hz, 1H), 5.17-5.21 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.81-3.91 (q,J = 0 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 429。實例 19 2-(((2R,3S,4R,5R )-4-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸之合成步驟1： 在氬氣氛下向草醯氯(4.18 mL, 48.78 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之經冷卻(-70℃)溶液中逐滴添加無水DMSO (7.1 mL, 99.44 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液。在攪拌30分鐘之後，經30分鐘之時段逐滴添加(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9-醇(10.21g, 18.76 mmol)(根據Secrist, John A., III等人(Journal of Medicinal Chemistry ,31 , 405-10,1988 )及Chen、Robert H. K. (美國專利5208327)所報導之程序自2-氯腺苷合成)於二氯甲烷及THF之混合物(46 mL, 1:1/v:v)中之溶液，且隨後經由注射器添加三乙胺(16 mL, 114.44 mmol)。去除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌1.5 h，之後添加氯仿(190 mL)及水(650 mL)並用2N HCl水溶液將混合物之pH調節至中性。分離有機層並用氯仿(2 × 190 mL)進一步萃取水性層。乾燥(MgSO4 )合併之有機相並藉助短矽藻土塞過濾。濃縮濾液以得到固體狀(6aR,8R,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基二氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9(6aH )-酮(8.37 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2： 在氬氣氛下在0℃下向NaBH4 (2.51 g, 66.4 mmol)於無水THF (130 mL)中之懸浮液中逐滴添加冰乙酸(19.3 mL, 337 mmol)。將反應混合物攪拌1.5 h且隨後經由注射器添加(6aR,8R,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基二氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9(6aH )-酮(3 g, 5.53 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌4小時。在減壓下去除有機揮發物並用EtOAc (115 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(115 mL)分配殘餘物。分離有機相，用EtOAc (2 × 100 mL)進一步萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮以得到泡沫狀(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9-醇(2.69 g)。 步驟3： 在氬氣氛下向(6aR,8R,9R,9aS )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9-醇(2.297 g, 4.22 mmol)於無水二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加吡啶(3.1 mL, 38 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.5 g, 12.24 mmol)。使混合物冷卻至0℃並攪拌15分鐘且隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.1 mL, 6.33 mmol)。在攪拌5分鐘之後，去除冷卻浴並將混合物在室溫下攪拌3小時。用冷水(90 mL)淬滅反應。分離有機相並用DCM (2 × 80 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮。藉由在矽膠(於己烷中之25-85% EtOAc)上進行管柱層析來純化粗殘餘物以得到白色固體狀(6aR,8R,9S,9aR )-三氟甲烷磺酸8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]-三氧雜二矽氧烷-9-基酯(1.9 g)。 步驟4： 在氬氣氛下向(6aR,8R,9S,9aR )-8-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-9-基三氟甲烷磺酸酯(1.9 g, 2.8 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.83 g, 28.1 mmol)。將混合物攪拌24小時，之後用EtOAc (120 mL)及鹽水(120 mL)對其進行分配。分離有機相，且用EtOAc (2 × 100 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮以得到固體狀9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(1.48 g)。 步驟5： 在氬氣氛下向9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-胺(1.48 g, 2.59 mmol)於無水THF (31 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(153 mg, 1.25 mmol)且然後添加二碳酸二第三丁基酯(1.2 g, 5.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，之後用EtOAc (40 mL)及鹽水(60 mL)對其進行分配。分離有機相，並用EtOAc (2 × 40 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮。藉由在矽膠(於己烷中之15% EtOAc)上進行管柱層析來純化粗產物以得到黏性油狀二-胺基甲酸第三丁基酯(第三丁氧基 羰基)(9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)酯(1.857 g)。 步驟6： 在氬氣氛下在0℃下向二-胺基甲酸第三丁基酯(第三丁氧基 羰基)(9-((6aR,8R,9R,9aS )-9-疊氮基-2,2,4,4-四異丙基四氫-6H -呋喃并[3,2-f ][1,3,5,2,4]三氧雜二矽氧烷-8-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)酯(1.85 g, 2.41 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中逐滴添加四丁基氟化銨之溶液(6.3 mL, 1.0 M於THF中, 6.3 mmol)。將燒瓶在6℃下攪拌過夜，之後用EtOAc (50 mL)及鹽水(50 mL)對其進行分配。分離有機相，並用EtOAc (2 × 40 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮。藉由在矽膠(於己烷中之55% EtOAc)上進行管柱層析來純化粗產物以得到固體狀(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-3-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.117 g)。 步驟7： 在氬氣氛下在室溫下向(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-3-疊氮基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(408 mg, 0.77 mmol)及Rh2 (OAc)4 (14 mg, 0.04 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之溶液中添加2-重氮丙二酸二乙酯(173 mg, 0.93 mmol)。將所得混合物在75℃下攪拌3小時，之後使其冷卻至環境溫度。然後用EtOAc (20 mL)及鹽水(20 mL)分配反應混合物。分離有機相，用EtOAc (2 × 20 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮。藉由用於己烷中之60% EtOAc溶析之製備型薄層層析板純化殘餘物以得到黏性油狀2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(167 mg)。 步驟8： 在氬氣氛下向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(167 mg, 0.24 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(119 mg, 0.37 mmol)且然後添加溴化苄基(44 mg, 0.26 mmol)。經1.5 h將另外量之Cs2 CO3 (60 mg)及BnBr (40 mg)添加至反應物中並再攪拌1 h。然後用EtOAc (20 mL)及鹽水(20 mL)分配反應混合物。分離有機相，用EtOAc (2 × 20 mL)進一步萃取水性層。乾燥(MgSO4 )合併之有機相，過濾並濃縮。藉由製備型薄層層析(用於己烷中之40% EtOAc溶析)純化殘餘物，以得到黏性油狀2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯。 步驟9： 向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(101 mg, 0.13 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加林德拉觸媒(25 mg)且然後在1大氣壓H2 下攪拌18小時。經由矽藻土塞過濾反應混合物並用甲醇沖洗。濃縮濾液以得到2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯之產物(100 mg)。 步驟10： 向2-(((2R,3S,4R,5R )-4-疊氮基-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸二乙酯(100 mg, 0.13 mmol)於THF (1.5 mL)及水(0.75 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰一水合物(65 mg, 1.56 mmol)。在環境溫度下將該物質劇烈攪拌5小時且然後在6℃下攪拌66小時，之後使其冷卻至0℃且隨後添加1N HCl水溶液(1.7 mL)。濃縮反應混合物得到灰白色粉末狀物(66 mg)。然後將此物質吸收於三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液(1.5 mL, 1:1/v:v)中並攪拌1 h ，之後對其進行濃縮。將殘餘物吸收於二氯甲烷(5 × 5 mL)中且每次進行濃縮。藉由反相HPLC純化粗製物以得到固體狀2-(((2R,3S,4R,5R )-4-胺基-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-苄基丙二酸(18 mg)。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.36 (d,J = 9 Hz, 1H), 4.6 (d,J = 5 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.01 (dd,J = 2, 11 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 2, 10 Hz, 2H), 3.46 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 493。實例 20 2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 向(2R,3S,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-四氫呋喃-3-醇(根據Koole, L. H.等人，Acta Chemica Scandinavica ,43 , 665-669,1989 所報導之程序自2-氯腺苷合成) (160 mg, 0.24 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加Boc2 O (211 mg, 0.96 mmol)及4-DMAP (6 mg, 0.05 mmol)。將反應物在氬氣氛下攪拌13 h，之後將其濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化粗殘餘物以得到(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(((4-甲氧基苯基)-二苯基甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(190 mg, 79%產率)。 步驟2： 在室溫下向上文產物(190 mg, 0.19 mmol)於DCM (4.8 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (71 µL, 0.95 mmol)。將反應物在氬氣氛下攪拌5 h，之後將其濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化粗殘餘物以得到(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(84 mg, 63%產率)。 步驟3： 將(第三丁氧基 羰基)(9-((2R,3R,4S,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-3-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(84 mg, 0.12 mmol)及2-重氮丙二酸二乙酯(28 mg, 0.15 mmol)之混合物裝填至10 mL圓底燒瓶中並與甲苯一起共沸兩次。在氬氣氛下將殘餘物溶解於甲苯(1.0 mL)中且隨後添加乙酸銠(II)二聚體(4 mg, 0.01 mmol)。在75℃下將反應混合物攪拌3 h，之後使其冷卻並濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析來純化粗殘餘物以得到2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(40 mg, 42%產率)。 步驟4： 向2-(((2R,3S,4R,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-((第三丁基 二甲基矽基)氧基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(40 mg, 0.05 mmol)於DCM (2 mL)及水(40 µL)中之溶液中且隨後逐滴添加TFA (0.50 mL)。將反應物攪拌13 h，之後將其蒸發至乾燥並將其與乙腈一起共沸兩次。將殘餘物吸收THF (1.5 mL)中並在室溫下添加4M NaOH (50 µL, 0.20 mmol)。將反應物攪拌6 h，且然後濃縮。藉由反相HPLC純化粗殘餘物，得到期望之化合物2-(((2R,3R,4R,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.88 (s, 1H), 6.05 (d,J = 6 Hz, 1H), 5.18-5.20 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.63 (dt,J = 5, 34 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 404。實例 21 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苄基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-羧基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81-7.84 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 540。實例 22 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-氟溴化苄基取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 514。實例 23 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-氟溴化苄基取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.81-6.87 (t,J = 9 Hz, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 514。實例 24 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-甲氧基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-甲氧基溴化苄基取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.01-7.06 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.64-6.66 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.74 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.60 (d,J = 1 Hz, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 526。實例 25 2-(3-(1H -四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 經4天之時段向根據針對實例2之程序自2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(N-(第三丁氧基羰基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯利用3-(溴甲基)苯甲腈製備之2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氰基苄基)丙二酸二乙酯(380mg, 0.43 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中逐份添加疊氮基三甲基矽烷(350 uL, 2.64 mmol)及雙(三丁基錫)氧化物(66 uL, 0.13 mmol)。然後將反應混合物在75℃下加熱4天，之後將其在減壓下濃縮。藉由管柱層析矽膠(於DCM中之0- 4% MeOH)純化粗殘餘物以得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-1-H-四唑-5-基苄基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 然後如上文實例2中所闡述將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-1-H-四唑-5-基苄基)丙二酸二乙酯轉化為標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.79 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.47-7.50 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7 Hz, 1H), 6.35-6.46 (m, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 26 2-(4-(1H -四唑-5-基)苄基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成如上文實例25中所闡述藉由用4-(溴甲基)苯甲腈取代3-(溴甲基)苯甲腈製備該標題化合物，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.79-7.82 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.50-7.52 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.09-5.29 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.65-4.74 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564。實例 27 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(苄基氧基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用1-(苄基氧基)-4-(氯甲基)苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.17-7.20 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.72-6.75 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.29 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.66-4.75 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.30-3.41 (dd,J = 5, 14 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 602。實例 28 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基苄基)丙二酸之合成向-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(苄基氧基)苄基)丙二酸(實例27 ) (280 mg)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg, 10 wt%.)。將所得混合物在1大氣壓H2 下攪拌1.5 h，之後將其過濾掉。濃縮濾液以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33-8.34 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.09-7.12 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.58-6.61 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.63-4.71 (dt,J = 4, 33 Hz, 1H), 4.14-4.18 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 29 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-羥基苄基)丙二酸之合成如上文實例2及28中所闡述進行，但利用1-(苄基氧基)-3-(氯甲基)苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 6.94-6.99 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.56-6.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.41-6.46 (dd,J = 3, 12 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 30 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基-2-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 6.38-6.44 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 558。實例 31 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羧基-3-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.69-7.74 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.41-6.47 (dd,J = 5, 14 Hz, 1H), 5.06-5.28 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 558。實例 32 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 4H), 6.39-6.45 (m, 2H), 5.06-5.26 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.58 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 33 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.60 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d,J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.51-6.59 (dd,J = 2, 22 Hz, 1H), 5.08-5.27 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 565。實例 34 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 3H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 582。實例 35 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)-3-苯基異噁唑取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.60-4.69 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.98-4.19 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 563。實例 36 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((1-苄基-1H -吡唑-4-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用1-苄基-4-(溴甲基)-1H -吡唑取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.414 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.39-6.45 (dd,J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (m, 3H), 4.65-4.75 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.14-4.17 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H)； LC/MS [M + H] = 576。實例 37 2-((1H -吡唑-4-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成經由在1大氣壓H2 下在EtOH (0.5 mL)及EtOAc (5 mL)之混合物中用Pd/C (50 mg, 10 wt%)去苄基化自實例36 (200 mg)製備2-((1H -吡唑-4-基)甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 h後過濾掉觸媒並濃縮濾液以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.12-5.31 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.68-4.74 (dt,J = 5, 13 Hz, 1H), 4.17-4.22 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.36 (bs, 2H)； LC/MS [M + H] = 486。實例 38 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基噻唑-5-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.37-7.59 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 3, 52 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 548。實例 39 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基噻唑-4-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)噻唑-2-甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.48 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.41-6.44 (dd,J = 5, 8 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 547。實例 40 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ　8.90 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19-5.40 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.61-4.70 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 543。實例 41 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((3-羧基異噁唑-5-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.98 (bs, 1H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.43-3.56 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 531。實例 42 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氰基-3-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.04-7.57 (m, 3H), 6.48-6.54 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 5, 52 Hz, 1H), 4.65-4.75 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 539。實例 43 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基噻吩-3-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸乙酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 3, 11 Hz, 1H), 5.03-5.30 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 546。實例 44 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-羧基噻吩-2-基)甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸乙酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.52-7.53 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.99-7.00 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.26 (dt,J = 3, 48 Hz, 1H), 4.68-4.76 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.66 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 546。實例 45 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羧基甲基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸乙酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.32 (bs, 1H), 7.24-7.26 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.10 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.63-4.72 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 46 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸； (R )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸； (S )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸； (R )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸；及 (S )-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸之合成步驟1： 將藉由根據針對實例2所闡述之程序用4-苯基溴化苄基來烷基化N6,N6 -雙-(第三丁氧基 羰基)-2’-阿拉伯糖基 - 氟-2’-去氧-3’-O -(第三丁氧基 羰基)-2-氯-腺苷所製備之2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-N -(雙 - (第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(200 mg, 0.22 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且隨後在室溫下添加TFA (1.5 mL)。將所得混合物攪拌7 h ，之後對其進行濃縮。將殘餘物再吸收於DCM (3 × 5 mL)中且每次在減壓下濃縮以去除過量TFA以得到2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 向2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(0.22 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及H2 O (2 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH•H2 O (90 mg, 2.15 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，之後在減壓下去除有機揮發物。將殘餘物再溶解於H2 O (2 mL)中並用1N aq.HCl溶液酸化至pH 5，之後將其在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化粗殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.46 (m, 9H), 6.41-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.09-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 572。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸(甲基非鏡像異構物1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.67-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-3-側氧基丙酸(甲基非鏡像異構物2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.66-4.76 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(乙基非鏡像異構物1)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.26-7.48 (m, 9H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 8 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 1.24-1.28 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 600。 2-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(乙基非鏡像異構物2)：1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (bs, 1H), 7.25-7.47 (m, 9H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 12 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.22-4.29 (q,J = 7 Hz, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 1.25-1.30 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 600。實例 47 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.27-7.28 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.28 (dd,J = 2, 8 Hz, 1H), 6.77-6.80 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.48 (dd,J = 4, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.69-4.83 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 560。實例 48 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-胺磺醯基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)苯磺醯胺取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.70-7.73 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.49 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.16-4.20 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 575。實例 49 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-氯-2-氟苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-氯-2-氟溴化苄基取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。 [M+H] = 548。實例 50 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((2-羧基乙基)胺甲醯基)-苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述但利用3-(4-(溴甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯取代溴化苄基來製備2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-苄基)丙二酸二乙酯。分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.59-7.62 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 5, 14 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 4, 18 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.57-3.62 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.59-2.64 (t,J = 7 Hz, 3H)；LC/MS [M + H] = 611。實例 51 -(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-羧基苯并呋喃-5-基)甲基)-丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用5-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.64-7.67 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.42 (dd,J = 1, 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.45-6.49 (dd,J = 7, 7 Hz, 1H), 5.16-5.38 (dt,J = 6, 53 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.88-3.93 (dd,J = 3, 10 Hz, 2H), 3.45-3.64 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 580。實例 52 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用1-(溴甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.23-7.26 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.76-6.79 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 594。實例 53 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(羧基甲氧基)苄基)丙二酸之合成步驟1： 根據上文實例2中所闡述之程序但利用2-(4-(溴甲基)苯氧基)乙腈取代溴化苄基來製備2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(氰基甲氧基)苄基)丙二酸二乙酯。 步驟2： 然後在於THF中之LiOH水溶液處理下將2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(氰基甲氧基)苄基)丙二酸二乙酯水解為相應酸。分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.20-7.23 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.71-6.74 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 570。實例 54 2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2-氯-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 向((2R,3R,4S,5R )-苯甲酸3-(苯甲醯基氧基)-5-(2,6-二氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(2.00 g, 3.77 mmol)於DMF中之溶液中添加K2 CO3 (625 mg, 4.52 mmol)及1-戊醇(655 μL, 6.03 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌2 h，之後使其冷卻至室溫並用EtOAc及水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )並濃縮。將此粗製物溶解於MeOH (20 mL)中並冷卻至0℃。向此混合物中添加NH3 於MeOH中之溶液(19 mL, 2.0 M於MeOH中)。將反應混合物在0℃至環境溫度下攪拌18 h，之後將其在減壓下濃縮。藉由SiO2 管柱層析(於DCM中之0- 5% MeOH)純化粗製物，以得到(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇。 步驟2至4： 然後根據針對實例1所闡述之程序將(2R,3R,4S,5R )-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇轉化為2-(((2R,3R,4S,5R )-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟5： 在室溫下向2-(((2R,3R,4S,5R )-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-5-(2-氯-6-(戊基氧基)-9H -嘌呤-9-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(210 mg, 0.29 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。然後將反應混合物攪拌8 h，之後將其在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (2 × 5 mL)中並再濃縮。將粗產物溶解於THF (3 mL)及水(3 mL)之混合物中且隨後添加LiOH•H2 O (139 mg)。然後將反應物在室溫下攪拌48 h，之後將其在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於水(2 mL)中並用1N HCl水溶液酸化至pH 6，之後對其進行濃縮。藉由反相HPLC純化粗製殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.38-6.45 (dd,J = 4, 15 Hz, 1H), 5.05-5.25 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.40 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 497。實例 55 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.66-7.69 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.39 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 9 Hz, 1H), 5.14-5.33 (dt,J = 4, 53 Hz, 1H), 4.62-4.70 (dt,J = 5, 19 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.32-3.52 (q,J = 15 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 578。實例 56 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4'-(溴甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.41 (d,J = 1 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd,J = 1, 8 Hz, 1H), 7.55-7.58 (dd,J = 1, 8 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 6H), 6.41-6.46 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.12-5.33 (dt,J = 5, 53 Hz, 1H), 4.69-4.79 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 597。實例 57 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-(溴甲基)-5-氯苯并[b ]噻吩取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 6.99-7.02 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 5, 10 Hz, 1H), 5.16-5.34 (m, 1H), 4.72-4.82 (dt,J = 6, 18 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 586。實例 58 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(苯并[d ]噻唑-2-基甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-(溴甲基)苯并[d ]噻唑取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 6.37-6.42 (dd,J = 4.5, 13 Hz, 1H), 5.08-5.11 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.72-4.81 (dt,J = 4, 17 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.99 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 553。實例 59 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)-N -甲基苯甲醯胺取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.59-7.62 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 4.17-4.18 (q,J = 4 Hz, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 553。實例 60 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苄基)丙二酸之合成步驟1： 藉由如上文實例1中所闡述進行，藉由利用重氮丙二酸二苄基酯代替重氮丙二酸二乙酯來製備2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(N -(第三丁氧基 羰基)(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二苄基酯。 步驟2： 如上文實例2中所闡述進行，但利用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替溴化苄基且隨後在TFA處理下去除Boc基團，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苄基)-丙二酸二苄基酯。 步驟3至4： 根據針對實例28所闡述之程序自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苄基)丙二酸二苄基酯分離出白色固體狀標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.69-7.71 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 2H), 6.42-6.47 (dd,J = 5, 11 Hz, 1H), 5.11-5.31 (dt,J = 5, 53 Hz, 1H), 4.68-4.77 (dt,J = 5, 18 Hz, 1H), 3.94-4.18 (m, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 554。實例 61 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((E )-2-羧基乙烯基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-(4-溴甲基)肉桂酸甲酯取代溴化苄基，分離出白色固體狀標題化合物。 LC/MS [M + H] = 567。實例 62 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(2-羧基乙基)苄基)丙二酸之合成藉由在1大氣壓H2 下在EtOH中用Pd/C還原烯烴鍵自2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-((E )-2-羧基乙烯基)苄基)丙二酸(實例58)製備標題化合物。分離出白色固體狀標題化合物。 LC/MS [M + H] = 568。實例 63 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用3-(苯氧基)溴化苄基取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.02-7.22 (m, 6H), 6.70-6.81 (m, 3H), 6.37-6.41 (dd,J = 4.3, 13 Hz, 1H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.24 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 589。實例 64 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用3-三氟甲氧基溴化苄基取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.34 (bs, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.01-7.04 (d, 1H), 6.42-6.48 (dd,J = 4, 13 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 580.8。實例 65 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用3-三氟甲基溴化苄基取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.96 (bs, 1H), 7.37-7.59 (m, 4H), 6.51-6.56 (dd,J = 4, 10 Hz, 1H), 5.18-5.39 (dt,J = 4.7, 52 Hz, 1H), 4.62-4.71 (dt,J = 5, 17 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.45-3.59 (q,J = 15 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 564.8。實例 66 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用萘-2-基甲基溴取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.29 (bs, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.51-7.53 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.40-6.45 (dd,J = 4.7, 10.6 Hz, 1H), 5.10-5.30 (dt,J = 4.3, 53 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 2H), 3.49-3.62 (q,J = 11 Hz, 2H)；LC/MS [M + H] = 546.9。實例 67 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用4-三氟甲基溴化苄基取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.08-5.29 (dt,J = 4.0, 52 Hz, 1H), 4.63-4.88 (dt,J = 3.9, 17.5 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 564.8。實例 68 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用4-甲基磺醯基溴化苄基取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.28 (d,J = 1 Hz, 1H), 7.55-7.75 (dd,J = 8.3, 50 Hz, 2H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.26 (dt,J = 4.1, 52 Hz, 1H), 4.63-4.68 (dt,J = 4.9, 17.6 Hz, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 574.9。實例 69 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用3-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺取代溴化苄基製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.42 (bs, 1H), 7.20-7.41 (m, 4H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.4, 13.3 Hz, 1H), 5.08-5.28 (dt,J = 4, 52 Hz, 1H), 4.59-4.68 (dt,J = 4.3, 17.6 Hz, 1H), 4.14-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)；LC/MS [M + H] = 568。實例 70 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用3-(溴甲基)噻吩取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.38 (bs, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.40-6.46 (dd,J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 5.07-5.27 (dt,J = 3.9, 9, 52 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 4.15-4.19 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H)；LC/MS [M + H] = 503。實例 71 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苄基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用(3-(溴甲基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.09-7.25 (bs, 4H), 6.39-6.44 (d,J = 15 Hz, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 4.18-4.28 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.39 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 512。實例 72 2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 在25℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基(第三丁氧基 羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(130 mg, 0.173 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (113 mg, 0.346 mmol)。將反應混合物攪拌30 min且隨後添加溴化苄基(41 uL, 0.346 mmol)。將反應混合物攪拌3.5 h之後用H2 O (15 mL)對其進行稀釋並用EtOAc萃取。用H2 O、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化所得粗製物，以得到泡沫狀2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 根據針對實例2所闡述之程序將2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯轉化為標題化合物。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.23 (bs, 1H), 7.23-7.42 (m, 10H), 6.36-6.45 (dd,J = 2.6, 22.6 Hz, 1H), 4.96-5.14 (dd,J = 2.4, 50 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 587。實例 73 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸之合成如上文實例2中所闡述進行但利用(4-溴丁氧基)(第三丁基)二甲基矽烷取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.50-8.54 (m, 1H), 6.41-6.47 (dd,J = 4.6, 12.7 Hz, 1H), 5.17-5.36 (dt,J = 4.3, 52 Hz, 1H), 4.18-4.28 (dt,J = 4.2, 17.3 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.52 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.35-1.72 (m, 4H)；LC/MS [M + H] = 479。實例 74 1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙烷-1,1,2-三甲酸之合成如上文實例2中所闡述進行，但利用2-溴乙酸乙酯取代溴化苄基，製備標題化合物並以白色固體分離。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.78 (bs, 1H), 6.44-6.49 (dd,J = 4.6, 11.8 Hz, 1H), 5.12-5.32 (dt,J = 4.5, 52 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.13-4.18 (q,J = 4.7 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.23 (s, 2H)；LC/MS [M + H] = 464。實例 75 2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苄基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸之合成步驟1： 將N6,N6 -雙-Boc-5’-O -第三丁基 二苯基矽基-3’-O -Boc-2-氯-腺苷(1.00 g, 1.19 mol)於t -BuOH及H2 O之混合物(8 mL, 1:1/v:v)中之懸浮液回流13 h，之後使其冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之5-20% EtOAc)純化粗殘餘物，以得到(9-((2R,3S,4R,5R)- 4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-5-(((第三丁基 二苯基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫-呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯。 步驟2： 在室溫下向(9-((2R,3S,4R,5R)- 4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-5-(((第三丁基 二苯基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 0.67 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加DBU (201 uL, 1.35 mmol)，且隨後添加BnBr (119 uL, 0.996 mmol)。將反應混合物攪拌3 h，之後用EtOAc (10 mL)及H2 O (10 mL)對其進行稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-15% EtOAc)純化粗殘餘物以得到(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-5-(((第三丁基 二苯基矽基)氧基)-甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基苄基酯。 步驟3： 在0℃下向(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)-氧基)-5-(((第三丁基 二苯基矽基)氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基苄基酯(545 mg, 0.655 mmol)溶解於THF (1 mL)中之溶液中，逐滴添加TBAF (1 mL, 0.982 mmol, 1 M於THF中)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌2.5 h，之後將其蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-20% EtOAc)純化殘餘物以得到(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)氧基)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫-呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基苄基酯。 步驟4： 在氬氣氛下向(9-((2R,3S,4R,5R )-4-((第三丁氧基 羰基)-氧基)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氯-9H -嘌呤-6-基)胺基甲酸第三丁基苄基酯(300 mg, 0.505 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加2-重氮丙二酸二乙酯(122 mg, 0.657 mmol)及Rh2 (OAc)4 (22 mg, 0.051 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2.5 h，之後使其冷卻至室溫。在減壓下去除有機揮發物。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0-25% EtOAc)純化所得粗製物以得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基(第三丁氧基 羰基)胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯。 步驟5： 在0℃下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基(第三丁氧基 羰基)-胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫-呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯(200 mg, 0.27 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌2 h，之後將其在減壓下濃縮以得到粗製2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯之TFA鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6： 在室溫下向粗製2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯TFA鹽(0.27 mmol)於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH一水合物(50 mg)。將所得混合物攪拌過夜，之後使其冷卻至0℃並用1N HCl水溶液酸化至pH約6並在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化粗殘餘物以得到白色固體狀2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(4-(苄基胺基)-1H -苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸。1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 6.40-6.47 (dd,J = 4.5, 13.8 Hz, 1H), 5.07-5.28 (dt,J = 3.9, 52 Hz, 1H), 4.77 (bs, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.13-4.16 (q,J = 5 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H)；LC/MS [M + H] = 497。實例 76 ((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； 及 ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸之合成步驟1： 在室溫下向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)-氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯之非鏡像異構混合物(1:1比率) (0.352 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加1N LiOH水溶液(0.7 mL)。將所得混合物攪拌75分鐘，之後使其冷卻至0℃並用1N HCl水溶液酸化至pH約6並在減壓下濃縮，得到2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸之粗製非鏡像異構混合物(280 mg) ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2： 向2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6 ,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基 羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸之上文粗製非鏡像異構混合物(140 mg, 0.182 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(49 mg, 0.73 mmol)及HATU (140 mg, 0.364 mmol)。向此混合物中添加DIEA (0.22 mL, 1.3 mmol)並將反應混合物攪拌過夜。添加其他量之甲胺(25 mg)、HATU (140 mg)及DIEA (0.22 mL)並將混合物攪拌20小時，之後用水(25 mL)將其淬滅。分離有機層並用DCM (3 × 25 mL)萃取水層。乾燥合併之有機相並經由製備型TLC (60%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以得到非鏡像異構物(1:1比率)之混合物形式之甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺(66 mg)。 步驟3： 根據針對實例8a 及8b 之程序將甲基2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(N6,N6 -雙-Boc-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-3-((第三丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙醯胺之非鏡像異構混合物轉化為((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸(實例23a )及((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸(實例23b ) (1:1比率)之固體狀非鏡像異構混合物。 非鏡像異構物實例23a 及23b (1:1比率)之混合物之1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz)δ 8.63-8.91 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, 非鏡像異構), 5.11-5.40 (m, 1H), 4.18-4.70 (m, 3H), 4.01 (寬單峰, 2H), 2.78 (寬二重峰, 3H)；LC/MS [M + H] = 456。實例 77 活體外 CD73 酶之抑制 對於可溶性CD73酶活性之量測，自R&D Systems目錄號5795-EN-010獲得重組體CD73。將測試化合物之連續稀釋液與重組體CD73及AMP一起在反應緩衝液(25 mM Tris HCl pH7.5, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.25 mM DTT, 0.005% Triton X-100)中培育。最終反應體積為25 µL且重組體CD73及AMP之最終濃度分別為0.5 nM及50 µM。在室溫下使反應繼續進行30分鐘，之後添加100 µL孔雀石綠(Malachite Green)(Cell Signaling Technology，目錄號12776)。5分鐘後，在室溫下在微板分光光度計上測定630 nm下之吸光度。使用磷酸鹽標準曲線測定無機磷酸鹽之濃度。IC50 數據係在下表3中給出。表 3 實例 78 所揭示化合物之活體外生物活性 使用在表面上表現CD73之SK-MEL-28細胞來展示化合物抑制內源性細胞結合之CD73酶活性之能力。實驗前一天，將每孔5000個細胞平鋪於96孔板中。用200 µL反應緩衝液(20 mM HEPES, pH 7.4, 125 mM NaCl, 1 mM KCl, 2 mM MgCl2, 10 mM葡萄糖)將細胞洗滌兩次以去除殘餘無機磷酸鹽。在洗滌後，在200 µL總體積之反應緩衝液中分析物含有測試化合物之連續稀釋液及100 µM AMP，其中最終DMSO濃度≤ 0.5%。30分鐘後，在室溫下自細胞去除上清液。將100 µL體積之孔雀石綠(Cell Signaling Technology，目錄號12776)添加至25 µL上清液中。5分鐘後，在室溫下在微板分光光度計上測定630 nm下之吸光度。使用磷酸鹽標準曲線來測定無機磷酸鹽之濃度以確定IC50 。表4提供代表性數量之化合物之IC50 數據。表 4 參考文獻之納入 本文所提及之所有出版物及專利之全部內容皆以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突，則以本申請案(包括本文之任何定義)為準。等效內容 儘管已論述本發明之特定實施例，但上文之說明具有闡釋性而非限制性。閱讀此說明書及下文申請專利範圍後，熟習此項技術者將明瞭本發明之許多變化形式。應參照申請專利範圍以及其等效內容之完整範圍及說明書以及該等變化形式來確定本發明之完整範圍。

Claims (130)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X為O、NR7 或CR7 R8 ； Y為O或S； Z為NR19 、O或S； Het為雜環基或雜芳基； R1a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；且 R1b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R1a 及R1b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R2a 係選自H、鹵基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C1-6 醯氧基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； R2b 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、胺基-C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；或 R2a 及R2b 與其所附接之碳原子一起形成C=CH2 或C=C(H)C1-6 烷基； R3 係選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CH2 )-C(O)OR9 ； R4 係選自烷基、-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 、-P(O)(OR11 )(OR12 )及-P(O)(OR11 )(NR13 R15 )； R5 係選自H、氰基、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基、雜芳烷基及-C(O)OR9 ； R6 係選自-C(O)OR9 及-P(O)(OR11 )(OR12 )； 各R7 及R8 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R9 獨立地選自H、烷基、醯氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ； 各R10 獨立地選自烷基、烯基、炔基、胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且 各R11 及R12 獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、-S(O)2 R10 、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-(CHR13 )m -Z-C(O)-R14 ；或 R11 及R12 與其所附接之原子一起形成5員至7員雜環基；且 各R13 獨立地為H或烷基； 各R14 獨立地選自烷基、胺基烷基、雜環基及雜環基烷基； R15 係選自烷基、芳烷基、-C(R16 )(R17 )-C(O)O-R18 ； 各R16 及R17 係選自H、烷基、胺基-烷基、羥基-烷基、巰基-烷基、磺醯基-烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基、雜芳烷基及-(CH2 )C(O)OR9 ； R18 係選自H、烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵烷基、醯胺基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基； R19 為H或烷基、較佳H；且 m為1或2； 條件係若R3 為H且R1a 及R2a 各自為羥基，則R1b 及R2b 中之至少一者為C1-6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氟。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氯。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1a 為溴。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1a 為C1-6 烷氧基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1a 為C1-6 烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1a 為羥基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氰基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1a 為疊氮基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1a 為胺基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1a 為乙烯基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1a 為乙炔基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氫。
  14. 如任一前述請求項之化合物，其中R2a 為氟。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為氯。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為溴。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為C1-6 烷氧基。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為C1-6 烷基。
  19. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為羥基。
  20. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為氰基。
  21. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為疊氮基。
  22. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為胺基。
  23. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為乙烯基。
  24. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為乙炔基。
  25. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 為C1-6 醯氧基。
  26. 如任一前述請求項之化合物，其中R1b 為H。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R1b 為氟。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R1b 為C1-6 烷基。
  29. 如任一前述請求項之化合物，其中R2b 為H。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R2b 為氟。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R2b 為C1-6 烷基。
  32. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氟且R1b 為H。
  33. 如請求項1之化合物，其中R2a 為氟且R2b 為H。
  34. 如請求項1之化合物，其中R1a 及R1b 各自為氟。
  35. 如請求項1之化合物，其中R2a 及R2b 各自為氟。
  36. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氟且R2a 為C1-6 烷氧基。
  37. 如請求項1之化合物，其中R1a 為氟且R2a 為C1-6 烷基。
  38. 如請求項29之化合物，其中R1a 為氟且R2a 為甲基或乙基。
  39. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R2a 為羥基且R2b 為甲基。
  40. 如任一前述請求項之化合物，其具有以下結構：。
  41. 如任一前述請求項之化合物，其中R1a 呈α構形。
  42. 如請求項41之化合物，其中該式(I)化合物具有結構(IA)：。
  43. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R1a 呈β構形。
  44. 如請求項43之化合物，其中該式(I)化合物具有結構(IB)：。
  45. 如任一前述請求項之化合物，其中R2a 呈α構形。
  46. 如請求項45之化合物，其中該式(I)化合物具有結構(IC)：。
  47. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R2a 呈β構形。
  48. 如請求項47之化合物，其中該式(I)化合物具有結構(ID)：。 (ID)
  49. 如請求項40之化合物，其中該式(I)化合物具有結構(IE)：。 (IE)
  50. 如任一前述請求項之化合物，其中R3 為H。
  51. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R3 為未經取代之C1-6 烷基。
  52. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R3 為烷基，且該烷基未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。
  53. 如請求項52之化合物，其中該等取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。
  54. 如任一前述請求項之化合物，其中R3 呈R構形。
  55. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中R3 呈S構形。
  56. 如任一前述請求項之化合物，其中R4 係選自-C(O)OR9 、-C(O)NR11 R12 、-S(O)2 R10 及-P(O)(OR11 )(OR12 )。
  57. 如任一前述請求項之化合物，其中R4 為-C(O)OR9 。
  58. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中R4 為烷基。
  59. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R4 為-C(O)NR11 R12 。
  60. 如任一前述請求項之化合物，其中R5 係選自烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基，且各自未經取代或經一或多個例如選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、環烷基、雜環基、芳基烷基及雜芳基烷基。
  61. 如請求項61之化合物，其中該等取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。
  62. 如任一前述請求項之化合物，其中R5 係選自H、烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳烷基及雜芳烷基。
  63. 如任一前述請求項之化合物，其中R5 為H或芳烷基。
  64. 如請求項1至62中任一項之化合物，其中R5 為芳烷基或雜芳烷基。
  65. 如請求項64之化合物，其中R5 為芳烷基，且該芳基環為經取代或未經取代之苯基或萘基。
  66. 如請求項64之化合物，其中R5 為雜芳烷基，其中該雜芳基環係選自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噻唑基及噁唑基及噁二唑基，其每一者可經取代或未經取代。
  67. 如請求項64至66中任一項之化合物，其中R5 未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、OH、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基。
  68. 如請求項67之化合物，其中該等取代基係選自鹵基、CN、鹵烷基、鹵烷氧基、羧基、烷氧基羰基及芳基。
  69. 如請求項67之化合物，其中該等取代基係選自四唑基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基。
  70. 如任一前述請求項之化合物，其中R6 為-C(O)OR9 。
  71. 如請求項1至69中任一項之化合物，其中R6 為-P(O)(OR11 )(OR12 )，且R11 及R12 各自為H。
  72. 如任一前述請求項之化合物，其中R7 為H或C1-6 烷基。
  73. 如任一前述請求項之化合物，其中R8 為H。
  74. 如任一前述請求項之化合物，其中R9 為H或C1-6 烷基。
  75. 如任一前述請求項之化合物，其中R9 為H、甲基或乙基。
  76. 如任一前述請求項之化合物，其中R11 及R12 各自為H。
  77. 如請求項1至75中任一項之化合物，其中R11 及R12 各自為烷基。
  78. 如任一前述請求項之化合物，其中各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 獨立地選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，且各自未經取代或經例如一或多個選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。
  79. 如請求項78之化合物，其中各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 上之該等取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。
  80. 如任一前述請求項之化合物，其中X為O。
  81. 如任一前述請求項之化合物，其中Y為O。
  82. 如任一前述請求項之化合物，其中攜帶Y之取代基呈R構形。
  83. 如請求項1至81中任一項之化合物，其中攜帶Y之取代基呈S構形。
  84. 如任一前述請求項之化合物，其中Z為O。
  85. 如任一前述請求項之化合物，其中Het係含氮雜環基或雜芳基。
  86. 如任一前述請求項之化合物，其中Het係經由氮原子附接。
  87. 如任一前述請求項之化合物，其中Het係5至8員單環或5至10員二環雜芳基且未取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、疊氮基、羥基、烷氧基、烷硫基、硫烷氧基、羰基、硫羰基、甲脒基、亞胺基、胺基、醯胺基、烷氧基羰基、胺基甲酸酯基、脲基、亞磺醯胺基、磺醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基及亞膦酸酯基。
  88. 如請求項87之化合物，其中該等取代基係選自鹵基、CN、疊氮基、烷氧基、羰基、胺基、醯胺基及烷氧基羰基。
  89. 如任一前述請求項之化合物，其中Het係選自嘌呤基、咪唑并嘧啶基及吡咯并嘧啶基。
  90. 如任一前述請求項之化合物，其中Het經一個鹵基及一個胺基取代基取代。
  91. 如任一前述請求項之化合物，其中Het為。
  92. 如請求項1之化合物，其中Het係選自及。
  93. 如請求項1之化合物，其中Het經1或2個選自以下之取代基取代：鹵基、芳烷基、胺基、疊氮基及羥基。
  94. 如請求項93之化合物，其中Het係選自及。
  95. 如請求項1之化合物，其中代表或。
  96. 如請求項1之化合物，其中代表其中各RA 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基磺醯基、磺醯胺基、醯胺基、胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、雜芳基、芳基、芳烷基及雜芳烷基；且 k為1、2或3。
  97. 如請求項1之化合物，其具有以下結構：其中： R5 為： (i) 苯基C1-6 烷基或萘基C1-6 烷基，其中苯基及萘基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基，或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 伸烷基-)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基或-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基-雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm C1-6 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；或 (ii) 具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，且5至10員雜芳基C1-6 烷基中之5至10員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、經1至5個氟取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；且 該R5 5至10員雜芳基環另外視情況經選自以下之另一取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 各Rm 為氫或-C1-6 烷基； Ro 、Rp 及Ry 各自獨立地為氫或-C1-6 烷基； Rz 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 ； 苯基自身或作為-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基或-CON(C1-6 烷基)2 ； 各Ri 獨立地為含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基且其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H及-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基或-CON(C1-6 烷基)2 ； 雜環基自身或作為-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基-雜環基、-CO雜環基或-NRm CO雜環基之一部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基或-C1-6 烷基(經羥基或-OC1-6 烷基取代)；且 Het係選自下式(i)至(xvi)之群之基團：其中： Ru 為氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 、-OH及-OR20 ； Rw 為氫、鹵基、-NHR22 、-NR22 R23 、-R22 、-OH及-OR22 ； Rv 及Rx 獨立地為氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、-NH2 、-NHR24 、-NR24 R25 、-R24 、-SR24 、氰基、-OH、-OR24 、-SO2 R24 、-C1-6 伸烷基NH2 、-C1-6 伸烷基NHR24 、-C1-6 伸烷基NR24 R25 、-R24 、-C1-6 伸烷基SR24 、-C1-6 伸烷基OH、-C1-6 伸烷基OR24 、-C1-6 伸烷基SO2 R24 ， Rs 及Rt 獨立地為氫、鹵基或C1-6 烷基；且其中： R20 、R21 、R22 、R23 、R24 及R25 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 、R22 及R23 及R24 及R25 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基； 且另外其中，除非另外規定，否則： C1-6 烷基未經取代； C1-6 烷基氧基之C1-6 烷基未經取代； 鹵基C1-6 烷基為經1至5個鹵原子取代之C1-6 烷基； 鹵基C1-6 烷基氧基為經1至5個鹵原子取代之C1-6 烷基氧基； C2-6 烯基未經取代； C2-6 炔基未經取代； C1-6 伸烷基未經取代； C2-6 伸烯基未經取代； 視情況經取代之C1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基； 碳環基係含有3至10個碳原子之未經取代之飽和或部分不飽和單環或二環； 視情況經取代之碳環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、羥基或C1-6 烷氧基； 視情況經取代之芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ； 芳基為苯基或萘基； 視情況經取代之芳基係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(未經取代之C1-6 烷基)2 ]； 雜芳基係含有1至4個或1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且剩餘環原子為碳之未經取代之5至10員或5至6員芳香族環； 視情況經取代之雜芳基係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且剩餘環原子為碳之5至10員芳香族環，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、未經取代之C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 雜環基係含有1至3個獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之雜原子之未經取代之單環、飽和或部分不飽和4至8員環且視情況含有1或2個CO，該環中之剩餘原子為碳，其視情況稠合至苯基或5至6員碳環基或5或6員雜芳基環； 含氮雜環基係具有至少一個氮原子之雜環基環； 視情況經取代之雜環基為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、視情況經取代之碳環基、芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ]、雜芳基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]及雜環基[視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧基、鹵基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基氧基、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 ]； 視情況經取代之碳環基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之碳環基； 視情況經取代之雜環基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜環基； 視情況經取代之芳基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基為經由C1-6 烷基附接之視情況經取代之雜芳基； 條件係該式(I)化合物不為：2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-苯氧基苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(萘-2-基甲基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(噻吩-3-基甲基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苄基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(3-胺基苄基)丙二酸二乙酯；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(4-羥基丁基)丙二酸二乙酯；1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)乙烷-1,1,2-三甲酸；3-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-乙氧基-3-(乙氧基羰基)-4-側氧基丁酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸；2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯；((R)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)膦酸；((S)-1-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)膦酸；2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸；2-苄基-2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(苄基胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)丙二酸二乙酯；((R )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； ((S )-1-(((2R,3R,4S,5R )-5-(6-胺基-2-氯-9H -嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)膦酸； 或其醫藥上可接受之鹽。
  98. 如請求項97之化合物，其具有以下結構：。
  99. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苯基C1-6 烷基，其中苯基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、經1至5個氟取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、苯氧基、苄基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基-雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO-雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 及-CONHSO2 Rz ；且 另外該R5 苯基視情況經選自以下之另一取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中： 苯基自身或作為苯氧基、苄基或-OC1-6 伸烷基苯基之一部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基或-CON(C1-6 烷基)2 。
  100. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中苯基環在該苯基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個取代基取代且該一個取代基係選自-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、硝基、-PO3 H2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自羥基、NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 之取代基取代之-C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基-雜環基、-SC1-6 伸烷基-雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 及-CONRm 伸烷基-Ri ；且 該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基；其中 苯基自身或作為苄基、苯氧基或苄基氧基之一部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 。
  101. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苯基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個取代基取代，該一個取代基係選自-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、經羥基取代之-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-OC1-6 伸烷基-CO2 H、-OC1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-CO2 H、硝基、-COOC1-6 烷基、鹵基、羥基、氰基、-CONRe Rf (其中Re 為氫或-C1-6 烷基且Rf 為-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-6 烷基：羥基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 為氫或-C1-6 烷基且Rh 為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或異噁唑基(其中每一上文所提及之雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ；且 該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1- 6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  102. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苯基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個以下取代基取代：苯基、苄基、苄基氧基或苯氧基[其中每一上文所提及基團中之該苯基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]；且 R5 苯基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基進一步取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  103. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苯基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個鹵基C1-6 烷氧基或鹵基C1-6 烷基取代基取代，且該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  104. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苄基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個-CO2 H取代基取代，且該苄基環及該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  105. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苄基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個-CO2 Me或-CO2 乙基取代基取代，且該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地來自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  106. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為苄基，其中該苯基環在該苄基環中附接至該苄基環之-CH2 -基團之碳原子之間位或對位經一個四唑基取代基取代且該R5 苯基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  107. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之-CH2 -5至10員雜芳基或-(CH2 )2 -5至10員雜芳基且該雜芳基環視情況經一個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、經1至5個氟取代之-C1-6 烷基、經1至5個氟取代之-OC1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、-C2-6 伸烯基-CO2 H、經1或2個羥基取代之-C1-6 烷基、經1或2個羥基取代之-OC1-6 烷基、經1或2個-OC1-6 烷基取代之-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(經1或2個-OC1-6 烷基取代)、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、羥基、鹵基、硝基、-PO3 H2 、氰基、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CONRe Rf (其中Re 及Rf 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-6 烷基：羥基、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NRg Rh (其中Rg 及Rh 獨立地為氫、-C1-6 烷基、-C1-6 伸烷基-CO2 H或-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基)、-SC1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-SO2 NHCORj (其中Rj 為-C1-6 烷基、-NH2 、-NHC1-6 烷基或-N(C1-6 烷基)2 )、苯基、-C1-6 伸烷基苯基、苯氧基、-OC1-6 伸烷基苯基、含有1至4個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員或6員單環雜芳基[其中該雜芳基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]、-ORi 、-C1-6 伸烷基-Ri 、-OC1-6 伸烷基-Ri 、-SRi 、-SC1-6 伸烷基-Ri 、雜環基、-C1-6 伸烷基雜環基、-OC1-6 伸烷基雜環基、-SC1-6 伸烷基雜環基、-CONRm C1-6 伸烷基雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基NRo Rp 、-NRm CO雜環基、-NRm COC1-6 伸烷基雜環基、-CO雜環基、-CONRm Ri 、-CONRm 伸烷基-Ri 、-OCONRm Rm 、-NRm -CORy 、-NRm -CO-NRm Ry 、-NRm -SO2 -Ry 、-NRm -SO2 -NRm Ry 及-CONHSO2 Rz ；且 該R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  108. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳基環經苯基取代[其中該苯基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、CN、-CO2 H、-COOC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-C1-6 伸烷基-CO2 H、-C1-6 伸烷基-CO2 C1-6 烷基、四唑基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH2 、-SO2 NHC1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-CONH2 、-CONHC1-6 烷基及-CON(C1-6 烷基)2 ]；且 該R5 雜芳基環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基進一步取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  109. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳基環經鹵基C1-6 烷氧基或鹵基C1-6 烷基取代且該R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  110. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳基環經-CO2 H取代，且該R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  111. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳基環經-CO2 C1-6 烷基取代且該R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  112. 如請求項97或98之化合物，其中： R5 為具有1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子之5至10員雜芳基C1-6 烷基，其中雜芳基環經四唑基取代且該R5 雜芳基環另外視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、-O-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基(其中烷基經1至5個氟取代)、鹵基、CN、-NH2 及羥基。
  113. 如請求項97至112中任一項之化合物，其中： 該R5 5至10員雜芳基環係選自噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基及苯并噻吩基。
  114. 如請求項97至112中任一項之化合物，其中Het係式(iii)之基團。
  115. 如請求項97至114中任一項之化合物，其中Rs 為氫。
  116. 如請求項97至115中任一項之化合物，其中Rw 及Rd 為氫。
  117. 如請求項97至116中任一項之化合物，其中Ru 為氫、鹵基、氰基、-NH2 、-NHR20 、-NHCOR20 、-NR20 R21 、-R20 、-SR20 或-OR20 ，其中R20 及R21 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基； Rv 為氫、鹵基、鹵基C1-6 烷基、氰基、-R24 、-SR24 、-OR24 或-SO2 R24 ；其中： R24 為視情況經取代之C1-6 烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基。
  118. 如請求項97至117中任一項之化合物，其中： Ru 為-NH2 、-NHR20 或-NR20 R21 ，其中R20 及R21 獨立地為視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基C1-6 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1-6 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1-6 烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基C1-6 烷基；或R20 及R21 與其所附接之氮一起形成視情況經取代之含氮雜環基。
  119. 如請求項97至118中任一項之化合物，其中Ru 為NH2 且Rv 為氯。
  120. 一種化合物，其係選自以下： 或其醫藥上可接受之鹽。
  121. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至120中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  122. 一種抑制細胞中之CD73之方法，其包含使該細胞與如請求項1至120中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
  123. 如請求項122之方法，其中接觸該細胞係在有需要之個體中進行，藉此治療選自以下之疾病或病症：癌症、大腦及心臟缺血性疾病、纖維化、免疫及發炎病症、發炎性腸運動病症、神經性、神經退化性及CNS病症及疾病、抑鬱症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及睡眠病症。
  124. 如請求項123之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、心臟癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭頸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰臟癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤及胸腺癌。
  125. 如請求項123或124之方法，其中該癌症係選自乳癌、腦癌、結腸癌、纖維肉瘤、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌及前列腺癌。
  126. 如請求項123至125中任一項之方法，其中該癌症係乳癌。
  127. 如請求項123至126中任一項之方法，其進一步包含聯合投與一或多種其他化學治療劑。
  128. 如請求項127之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、ABT-263、雙馬來酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、阿西替尼(axitinib)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、APCP、天冬醯胺酶、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine，bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸鹽(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、脫甲綠膠黴素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯、己二烯雌酚(dienestrol)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、GSK1120212、羥基脲、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、二甲雙胍(metformin)、胺甲喋呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、突變黴素(mutamycin)、N-(4-胺磺醯基苯基硫基胺甲醯基)新戊醯胺、NF279、NF449、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、培美塞曲(pemexetred)、噴司他汀(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡黴素(plicamycin)、泊馬竇邁(pomalidomide)、卟菲爾鈉(porfimer)、PPADS、丙卡巴肼(procarbazine)、槲皮素(quercetin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、活性藍2、利妥昔單抗(rituximab)、羅咯茶鹼(rolofylline)、羅米地辛(romidepsin)、魯卡帕布(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、西羅莫司(sirolimus)、2,4-二硝基苯磺酸鈉、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒拉明(suramin)、他拉帕布(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯二茂鈦、托納普茶鹼(tonapofylline)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、維利帕尼(veliparib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及伏立諾他(vorinostat) (SAHA)。
  129. 如請求項127之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自1-胺基-4-苯基胺基-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽(酸性藍25)、1-胺基-4-[4-羥基苯基-胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-胺基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[1-萘基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[4-氟-2-羧基苯基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、1-胺基-4-[2-蒽基胺基]-9,10-二側氧基-9,10-二氫蒽-2-磺酸鹽、APCP、β-亞甲基-ADP (AOPCP)、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、多柔比星、吉西他濱、N-(4-胺磺醯基苯基硫基胺甲醯基)新戊醯胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、活性藍2、羅咯茶鹼、2,4-二硝基苯磺酸鈉、舒拉明及托納普茶鹼。
  130. 如請求項127之方法，其中該其他化學治療劑係免疫腫瘤劑。
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