JP2019526555A5

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Publication number: JP2019526555A5
Application number: JP2019508973A
Authority: JP
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2020-10-01
Anticipated expiration: 2037-08-23

Claims

グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、式Ｉ：

（式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ’であり、ここでＲ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択され、又はＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の２つは共に５員環〜８員環を形成し、ここで、環は任意にヘテロ原子を含み、
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、又はヘテロアリールから選択され、
Ｂは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
Ｕ_２は存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｗは、水素、リン酸基、式Ｉによって表される少なくとも１つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基、ハロゲン、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Ｉは存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｕ_１は存在しない、水素、式Ｉによって表される少なくとも１つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、ここで、Ｕ_１又はＷの少なくとも１つは、式Ｉによって表される少なくとも１つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｕ_１がヌクレオチド間の結合基である限り、Ａは存在せず、
ＩとＵ_１は組み合わされて、ＣＲ’−ＣＲ’’アルキル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルケニル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
Ａは存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、又はホスホロアミデートであり、
Ｌは、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ：

（式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’又はＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ_３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲ’とＲ’’は共に複素環を形成し、
Ｚ_１は、Ｎ又はＣＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Ｖは、Ｃ又はＳＯであり、
Ｘ_２及びＸ_３は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル、置換若しくは非置換の脂肪族、ＯＲ_１０、ＣＯＲ_１０、ＣＯ_２Ｒ_１０、ＮＱ_１Ｑ_２から選択され、ここで、Ｒ_１０は、独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換アリール、又はアルコキシ置換複素環であり、
Ｇ及びＥは、それぞれ独立して、存在しなくてもよく、又はＣＨ_２、ＣＨＲ’、ＣＲ’Ｒ’’、ＮＨ、ＮＲ’から選択されてもよく、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲ’とＲ’’は共に複素環を形成し、
ＰとＱは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
Ｐ_１とＱ_１は、共にジスルフィド架橋若しくはスルホニル基を形成し、又はＰ_１とＱ_１は、それぞれ独立して、ジスルフィド架橋若しくはスルホニル基であり、
Ｐ_１とＱ_１がジスルフィド架橋を形成する場合、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｐ_１及びＱ_１は４員環〜９員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Ｔは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はＴはスペーサーを介してＰ若しくはＱに任意に接続されたリガンドであり、
Ｔ_ａ及びＴ_ｂは、それぞれ独立して、存在しない、又はＣＨ_３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、若しくはスペーサーを介してＰ_１若しくはＱ_１に任意に接続されたリガンドから選択され、
Ｍ_１及びＭ_２は、それぞれ独立して、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキルから選択され、
Ｍ_３及びＭ_４は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換の芳香族、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又はＣＯＯＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ＣＨ_３、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択され、又はＭ_３とＭ_４は共に４員環〜９員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Ｋは、Ｃ、ＣＨ、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、
ｎは０〜５である）
から選択されるグルタチオン感受性部分である）
によって表される少なくとも１つのヌクレオチドを含む、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
下記ａ）〜ｓ）のいずれかを満たす、請求項１に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド：
ａ）Ｌが式ＩＩによって表され、ＹがＯであり、ＺがＮＲ’であり、ここで、Ｒ’が水素、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、ＶがＣである；
ｂ）Ｌが式ＩＩによって表され、ＹがＯであり、ＺがＮＲ’であり、ここで、Ｒ’が水素、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、ＶがＣであり、Ｘ _２及びＸ _３が、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、又はアミノから選択される；
ｃ）Ｌが式ＩＩａ：

によって表される；
ｄ）Ｌが式ＩＩＩによって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｚ _１がＮ又はＣＨであり、ＶがＣである；
ｅ）Ｌが式ＩＩＩによって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｚ _１がＮ又はＣＨであり、ＶがＣであり、Ｍ _１及びＭ _２が置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキルであり、又はＰ _１及びＱ _１と共に５員環〜８員環を形成し、ここで、前記環が置換又は非置換のシクロアルキルである；
ｆ）Ｌが式ＩＩＩａ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｚ _１がＮ又はＣＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択される；
ｇ）Ｌが式ＩＩＩｂ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｚ _１がＮ又はＣＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、Ｔ _ａ及びＴ _ｂが、それぞれ独立して、存在しない、又はＣＨ _３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、若しくはスペーサーを介して硫黄原子に任意に接続されたリガンドから選択される；
ｈ）Ｌが式ＩＩＩａ（ｉ）又は式ＩＩＩｂ（ｉ）：

によって表される；
ｉ）Ｌが式ＩＶによって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＮＨ又はＮ−ＣＨ _３であり、ＶがＣであり、ＧがＣＨ _２であって、かつＥが存在しない、又はＥがＣＨ _２であって、かつＧが存在しない；
ｊ）Ｌが式ＩＶによって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＮＨ又はＮ−ＣＨ _３であり、ＶがＣであり、ＧがＣＨ _２であって、かつＥが存在せず、又はＥがＣＨ _２であって、かつＧが存在せず、Ｍ _３及びＭ _４が、独立して、置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキルであり、又は共に５員環〜８員環を形成し、ここで、前記環が置換又は非置換のシクロアルキルである；
ｋ）Ｌが式ＩＶａ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ _５、Ｒ _６及びＲ _７が、それぞれ独立して、Ｏアシル、ＮＨＲ’、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換された脂肪族若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成してもよく、Ｔが、分岐鎖若しくは非分岐鎖のＣ _２〜Ｃ _６アルキルであり、又はスペーサーを介して任意に硫黄原子に接続されたリガンドである；
ｌ）Ｌが式ＩＶｂ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＶがＣであり、Ｍ _３及びＭ _４が水素であり、ＫがＣＨ、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、ＥがＮＨ又はＮＲ’であり、ここで、Ｒ’が置換又は非置換の脂肪族であり、ｎが０〜５であり、Ｔが、置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はＴがスペーサーを介して硫黄原子に任意に接続されたリガンドである；
ｍ）Ｌが式ＩＶｂ（ｉ）又は式ＩＶｂ（ｉｉ）：

によって表され、Ｒが、水素、ＣＨ _３、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは複素環から選択され、又はＲがスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである；
ｎ）Ｌが式ＩＶｃ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’が、水素、ハロゲン、ＣＨ _３、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、ＶがＣであり、Ｍ _３及びＭ _４が、共に５員環〜８員環を形成し、ここで、前記環が、任意にヘテロ原子で置換された置換又は非置換のシクロアルキルであり、Ｋが、分岐鎖又は非分岐鎖の置換又は非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキルであり、ｎが０〜５であり、Ｔが、置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はＴがスペーサーを介して任意に接続されたリガンドであり、Ｒが、水素、ＣＨ _３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲがスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである；
ｏ）Ｌが式ＩＶｃ（ｉ）：

によって表され、Ｒが、水素、ＣＨ _３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲがスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである；
ｐ）Ｌが式ＩＶｄ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣＨ _３から選択され、Ｔが、置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はＴがスペーサーを介して硫黄原子に任意に接続されたリガンドであり、Ｒが、水素、ＣＨ _３、又は置換若しくは非置換のＣ _２〜Ｃ _６アルキルから選択される；
ｑ）Ｌが式ＩＶａ（ｉ）又は式ＩＶｄ（ｉ）：

によって表される；
ｒ）Ｌが式ＩＶｅ：

によって表され、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’が、水素、ハロゲン、ＣＨ_３、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、ＶがＣ又はＳＯであり、Ｇ及びＥが、それぞれ独立して、存在しなくてもよく、又はＣＨ_２、ＣＨＲ’、ＣＲ’Ｒ’’、ＮＨ、ＮＲ’から選択されてもよく、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲ’とＲ’’が共に複素環を形成し、ＫがＣ又はＣＨであり、ｎが０〜５であり、Ｔが、置換若しくは非置換のＣ_２〜Ｃ_６アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はＴがスペーサーを介して任意に接続されたリガンドであり、Ｒが、水素、ＣＨ_３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲがスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドであり、任意に、ＺがＮＨ又はＮ−ＣＨ _３であり、Ｇ及びＥの１つ又は両方が存在しない、ＣＨ _２、又はＣＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、独立して、水素、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択されてもよい；又は
ｓ）Ｌが式ＩＶｅ、式ＩＶｅ（ｉ）、式ＩＶｅ（ｉｉ）、式ＩＶｅ（ｉｉｉ）、式ＩＶｅ（ｉｖ）、式ＩＶｅ（ｖ）、式ＩＶｅ（ｖｉ）、式ＩＶｅ（ｖｉｉ）、式ＩＶｅ（ｖｉｉｉ）、式ＩＶｅ（ｉｘ）、式ＩＶｅ（ｘ）、又は式ＩＶｅ（ｘｉ）：

によって表され、Ｒが、水素、ＣＨ _３、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＲがスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである。
前記ヌクレオチド間の結合基がリン原子を含む、請求項１又は２に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記オリゴヌクレオチドが、第１の鎖及び第２の鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記二本鎖オリゴヌクレオチドが二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子であり、第１の鎖がセンス鎖を含み、第２の鎖がアンチセンス鎖を含む、請求項４に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記式Ｉによって表される少なくとも１つのヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖のヌクレオチド位置１、前記アンチセンス鎖のヌクレオチド位置１４、又は前記センス鎖のＡｇｏ２切断部位の又はそれに近接するヌクレオチド位置にある、請求項５に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子がテトラループを含む、請求項５に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが一本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子である、請求項８に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、アンタゴｍｉｒ、又はアプタマーである、請求項８に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、式Ｉによって表される１個〜５個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチドが修飾され、前記グルタチオン感受性部分により修飾されていない全てのヌクレオチドが不可逆的修飾によって修飾される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
請求項４〜１２のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
被験体において標的遺伝子の発現を減少させるための、請求項１４に記載の医薬組成物。
ヌクレオシドホスホロアミダイトであって、該ヌクレオシドホスホロアミダイトが式ＶＩＩＩ：

（式中、
Ｌ_１はグルタチオン感受性部分であり、
Ａ_１は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、ホスホロアミダイト、保護基、又は固体支持体であり、
Ｗ_１は、ホスホロアミダイト、保護基、固体支持体、水素、ハロゲン、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、Ｕ_３は、水素であり、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
少なくともＡ_１はホスホロアミダイトであって、かつＵ_３はＯであり、又は少なくともＷ_１はホスホロアミダイトであって、かつＵ_２はＯであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択され、又はＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の２つは、共に５員環〜８員環を形成し、ここで、前記環は任意にヘテロ原子を含み、
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Ｂは、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基、又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
Ｕ_２は、存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｉは、存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
ＩとＵ_３は、組み合わされてＣＲ’−ＣＲ’’アルキル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルケニル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよい）によって表される、ヌクレオシドホスホロアミダイト。
前記グルタチオン感受性部分（Ｌ_１）がジスルフィド架橋又はスルホニル基を含む、請求項１６に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
前記グルタチオン感受性部分（Ｌ_１）が、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表される、請求項１６又は１７に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
下記ａ）〜ｌ）のいずれかを満たす、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト：
ａ）前記グルタチオン感受性部分（Ｌ_１）が式ＩＩａによって表される；
ｂ）前記グルタチオン感受性部分（Ｌ _１）が式ＩＩＩａ、式ＩＩＩａ（ｉ）、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｂ（ｉ）によって表される；
ｃ）前記グルタチオン感受性部分（Ｌ _１）が式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、又は式ＩＶｅによって表される；
ｄ）前記グルタチオン感受性部分（Ｌ _１）が式ＩＶａ（ｉ）、式ＩＶｂ（ｉ）、式ＩＶｂ（ｉｉ）、式ＩＶｃ（ｉ）、又は式ＩＶｄ（ｉ）によって表される；
ｅ）前記グルタチオン感受性部分（Ｌ _１）が式ＩＶｅ（ｉ）、式ＩＶｅ（ｉｉ）、式ＩＶｆ（ｉｉｉ）、式ＩＶｅ（ｉｖ）、式ＩＶｅ（ｖ）、式ＩＶｅ（ｖｉ）、式ＩＶｅ（ｖｉｉ）、式ＩＶｅ（ｖｉｉｉ）、式ＩＶｅ（ｉｘ）、式ＩＶｅ（ｘ）、又は式ＩＶｅ（ｘｉ）によって表される；
ｆ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１がホスホロアミダイトであり、Ａ _１が保護基、水素又は固体支持体であり、Ｕ _３がＯである；
ｇ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１がホスホロアミダイトであり、Ａ _１が保護基、水素又は固体支持体であり、Ｕ _３がＯであり、ＸがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素である；
ｈ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１が保護基、水素又は固体支持体であり、Ａ _１がホスホロアミダイトであり、Ｕ _３がＯである；
ｉ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１が保護基、水素又は固体支持体であり、Ａ _１がホスホロアミダイトであり、Ｕ _３がＯであり、ＸがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素である；
ｊ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１がホスホロアミダイトであり、Ａ _１が水素又は保護基であり、Ｕ _３がＯであり、ＸがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｌ _１が式ＩＶｅ（ｉｘ）によって表される；
ｋ）ＪがＯであり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｗ _１がホスホロアミダイトであり、Ａ _１が水素又は保護基であり、Ｕ _３がＯであり、ＸがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｌ _１が式ＩＶｅ（ｘｉ）によって表される；又は
ｌ）Ｕ _２がＯであり、Ｗ _１がホスホロアミダイトであり、Ａ _１が存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホオロアミダイト、保護基、又は固体支持体である。
前記ホスホロアミダイトが、式−Ｐ（ＯＲ^ｘ）−Ｎ（Ｒ^ｙ）_２（式中、Ｒ^ｘは、任意に置換されたメチル、２−シアノエチル及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ^ｙは、それぞれ、任意に置換されたエチル及びイソプロピルからなる群から選択される）を有する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを作製する方法であって、
（ａ）共有結合を介してヌクレオシドを固体支持体に付着させることと、
（ｂ）請求項１６〜２０のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイトを、工程（ａ）のヌクレオシド上のヒドロキシル基にカップリングして、その間にリンヌクレオシド結合を形成することであって、前記固体支持体上の任意のカップリングされていないヌクレオシドがキャッピング試薬によってキャップされることと、
（ｃ）酸化剤で前記リンヌクレオシド結合を酸化することと、
（ｄ）請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の１以上の後のヌクレオシドホスホロアミダイト又はグルタチオン感受性部分を含まない１以上の後のヌクレオシドホスホロアミダイトを用いて、反復して工程（ｂ）〜工程（ｃ）を繰り返して前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを形成することと、
（ｆ）任意に、前記固体支持体から前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを取り除くことと、
を含む、方法。
前記グルタチオン感受性部分が、ジスルフィド架橋又はスルホニル基を含む、請求項２１に記載の方法。
請求項２１又は２２に記載の方法によって作製されたグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドであって、前記グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドが式ＸＩ：

（式中、
Ｌ_２は、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶによって表されるグルタチオン感受性部分であり、又はＡ_２若しくはＷ_２の１つが式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶによって表されるグルタチオン感受性部分である場合、存在せず、
Ｌ_２がグルタチオン感受性部分である場合、ＸはＯ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はＬ_２が存在しない場合、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル中の１以上のメチレンは、１以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、若しくは任意に置換されたシクロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＮＨＲ’で中断されてもよく、ここで、Ｒ’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択され、又はＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４のうち２つは、共に５員環〜８員環を形成し、ここで前記環は任意にヘテロ原子を含み、
Ｊは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Ｂは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
Ｕ_２は、存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｗ_２は、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表されるグルタチオン感受性部分、水素、ハロゲン、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Ｉは、存在しない、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｕ_３は水素であり、又はＯ、Ｓ、ＮＲ’若しくはＣＲ’Ｒ’’から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
Ｉ及びＵ_３は、組み合わされてＣＲ’−ＣＲ’’アルキル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルケニル、ＣＲ’−ＣＲ’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
Ａ_２は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、又は式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶによって表されるグルタチオン感受性部分である）によって表される、グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。
下記ａ）〜ｅ）のいずれかを満たす、請求項２４に記載のグルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド：
ａ）ＪがＯであり、ＸがＯであり、Ｌ_２が、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶによって表されるグルタチオン感受性部分であり、Ｗ_２が、水素、ハロゲン、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、Ａ_２は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、又はホスホロアミデートである；
ｂ）Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｕ _２が酸素であり、Ｗ _２が水素であり、ＩがＣＨ _２であり、Ｕ _３がＯであり、Ａ _２が水素又はリン酸基である；
ｃ）ＪがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＸがＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ａ _２が存在しない、水素、リン酸基、又はホスフェート模倣物であり、Ｕ _３がＯ、又は前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｌ _２が式ＩＶｅ（ｉｘ）によって表され、Ｗ _２が水素、又は前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、ここで、Ｕ _３又はＷ _２の少なくとも１つが前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、但し、Ｕ _３がヌクレオチド間の結合基である場合、Ａ _２は存在しない；
ｄ）ＪがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＸがＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｕ _３がＯ、又は前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｌ _２が式ＩＶｅ（ｉｘ）によって表され、Ａ _２が水素であり、Ｗ _２が前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、前記グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドが二本鎖ＲＮＡｉ阻害分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド位置１にある；又は
ｅ）ＪがＯであり、Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３及びＲ _４が水素であり、Ｂが天然核酸塩基であり、Ｕ _２がＯであり、ＸがＯであり、ＩがＣＨ _２であり、Ｌ _２が式ＩＶｅ（ｉｘ）によって表され、Ａ _２が存在せず、Ｗ _２が前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドを第１のオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｕ _３が前記グルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドを第２のオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、前記グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドが二本鎖ＲＮＡｉ阻害分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド位置１４にある。
グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、該グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩｅ（ｘｉ）：

（式中、
Ａは、存在しない、水素、リン酸基、又はホスフェート模倣物であり、
Ｕ_１は、Ｏ、又は式ＶＩＩｅ（ｘｉ）によって表される少なくとも１つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｂは、天然核酸塩基であり、
Ｕ_２は、Ｏであり、
Ｗは、水素又は、式ＶＩＩｅ（ｘｉ）によって表される少なくとも１つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、ここで、Ｕ_１又はＷの少なくとも１つは、式ＶＩＩｅ（ｘｉ）によって表される少なくとも１つのヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、Ｕ_１がヌクレオチド間の結合基である限り、Ａは存在しない）によって表される少なくとも１つのヌクレオチドを含み、
センス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子である、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。