JP2022106928A - 可逆的に修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月23日付で出願された米国仮特許出願第62/378,635号の利益を主張し、その出願日に依拠し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
子又は失われた遺伝子を回復するため、又は様々な機構を通して細胞内RNAレベルを調節するための核酸阻害剤分子として治療的に使用することができる。低分子干渉RNA(「siRNA」)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、アンタゴmir(antagomir)及びアプタマーはいずれも、癌、ウイルス感染症及び遺伝性
障害の治療の初期の期待を実証した核酸分子の例である。ヌクレオシド及びヌクレオチド類縁体もまた、治療的に、特に抗ウイルス剤又は抗癌剤として一般的に使用される。
び当該技術分野で知られ、本明細書に記載される他のsiRNAデザイン等の一本鎖3’-オーバーハングを有する核酸阻害剤分子は、結果的に、かかる3’-エキソヌクレアーゼによる分解に特に弱い可能性がある(非特許文献1)。さらに、リボヌクレアーゼA(RNase A)様活性は、血清中のsiRNAの分解と関連付けられた。
献1を参照されたい。
スホロアミダイトは、標準的なオリゴヌクレオチド固相合成と適合性しないことを見出した。非特許文献11と同様に非特許文献12も参照されたい。したがって、Ochiは、彼らの2’-O-MDTM修飾RNA分子を合成するため、合成後アプローチを使用しなければならなかった。非特許文献11と同様に、2’-O-MDTM修飾RNA分子を作製するためのOchiの合成後アプローチを2’-O-MDTM基を含むヌクレオシドホスホロアミダイトにおけるジスルフィド結合の不安定を回避する方法として認識し、様々な2’-アルキルジチオメチル基を含むRNAを作製する代替的な合成後アプローチを提案する非特許文献13も参照されたい。
)核酸、遺伝子療法用核酸、DNAエディティング用核酸、プローブ、又はin vivoで投与される他のオリゴヌクレオチドを含む、ヌクレアーゼによる分解及び/又は過酷な環境条件(例えばpH)に弱い任意の他のオリゴヌクレオチド等の他のオリゴヌクレオ
チドにも組み込まれ得る。
縁体)の2’-炭素に付着されたグルタチオン感受性部分を含む。或る特定の実施の形態において、グルタチオン感受性部分は、本明細書に記載される、式II、式III若しくは式IV、又は例えば、式IIa、式IIIa、式IIIa(i)、式IIIb及び式IIIb(i);式IVa、式IVb、式IVc、式IVd若しくは式IVe;式IVa(i)、式IVb(i)、式IVb(ii)、式IVc(i)若しくは式IVd(i);又は式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVe(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)又は式IVe(xi)を含むそれらの亜属のいずれかによって表される。オリゴヌクレオチドが2以上の可逆的に修飾されたヌクレオチドを含む実施の形態において、可逆的に修飾されたヌクレオチドはそれぞれ、同じグルタチオン感受性部分を含んでもよく、又は可逆的に修飾されたヌクレオチドの少なくとも1つは、オリゴヌクレオチドの他の可逆的に修飾されたヌクレオチド中の少なくとも1つのグルタチオン感受性部分とは異なるグルタチオン感受性部分を含んでもよい。或る特定の実施の形態において、オリゴヌクレオチドの可逆的に修飾されたヌクレオチドはそれぞれ、異なるグルタチオン感受性部分を含む。
て、YはOであり、Z1はNである(式IIIa(i)を参照されたい)。
である。1つの実施の形態において、Lは、本明細書に記載される式IVc(i)によって表され、式中、Rは、水素、CH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はRはスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである。
オリゴヌクレオチドは、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖RNAi阻害剤分子である。
チドにある。或る特定の実施の形態において、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドは、Ago2切断部位の両側に、例えば、Ago2切断部位のすぐ5’の1個以上のヌクレオチド、及びAgo2切断部位のすぐ3’の1個以上のヌクレオチドにある。
、上記ガイド配列はキメラガイド配列であり、上記crRNA配列はtracrRNA配列に融合される。
レオチドと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物、及び該医薬組成物を使用する方法に関する。或る特定の実施の形態において、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのグルタチオン感受性ヌクレオチドを含み、少なくとも1つのグルタチオン感受性ヌクレオチドは、リボース又はその類縁体の2’-炭素のヒドロキシル基のグルタチオン感受性部分による置換を含む。或る特定の実施の形態において、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは二本鎖RNAi阻害剤分子である。或る特定の態様では、本開示は、被験体において標的遺伝子の発現を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、標的遺伝子の発現を減少させるのに十分な量でグルタチオン感受性二本鎖RNAi阻害剤分子を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。或る特定の実施の形態において、投与は全身投与を含む。
本開示のより容易な理解のために、幾つかの用語を初めに下記に規定する。以下の用語及び他の用語の付加的な定義は本明細書を通して示され得る。以下に示される用語の定義が、引用することにより本出願の一部をなす出願又は特許における定義と一致していない場合には、本出願に示される定義を使用して、その用語の意味を理解するべきである。
つ以上の方法、及び/又は本明細書に記載される及び/又は本開示を読むことで当業者に明らかとなるタイプの工程等が含まれる。
。「置換(された)脂肪族」の用語は、置換基を持つ脂肪族の部分を指す。
オリゴヌクレオチド鎖を含む。アンチセンス鎖又はその領域は、標的核酸の対応する領域に対して、部分的に、実質的に又は完全に相補性である。さらに、二本鎖RNAi阻害剤分子のアンチセンス鎖又はその領域は、二本鎖RNAi阻害剤分子のセンス鎖又はその領域に対して、部分的に、実質的に又は完全に相補性である。また、或る特定の実施形態では、アンチセンス鎖は、標的核酸配列に対して非相補性のヌクレオチドを含んでいてもよい。非相補性ヌクレオチドは、相補性配列の片側又は相補性配列の両側のいずれにあってもよい。アンチセンス鎖又はその領域がセンス鎖又はその領域に対して部分的に又は実質的に相補性である或る特定の実施形態では、非相補性ヌクレオチドは、相補性の1以上の領域間に位置してもよい(例えば1以上のミスマッチ)。二本鎖RNAi阻害剤分子のアンチセンス鎖はガイド鎖とも呼ばれる。
族」、又は「芳香族脂肪族(aromatic aliphatic)」の用語は同じ意味で使用され、1以上の芳香族部分及び1以上の脂肪族部分を含む化合物を指す。
子間との相補性を指す。
に対する防御に関与する微生物ヌクレアーゼ系である。Wright et al., Cell, 2016, 164:29-44。この原核生物のシステムは、真核細胞のゲノム中の目的の標的核酸配列の編集における使用に適合されている。Cong et al., Science, 2013,339:819-23、Mali et al., Science, 2013,339:823-26、Woo Cho et al., Nat. Biotechnology, 2013,31(3):230-232。本明細書で使用される「クリスパーRNA」の用語は、「クリスパー」RNA(crRNA)部分及び/又はcrRNAを活性化するトランス(tracrRNA)部分を含む核酸を指し、ここで、クリスパー部分は、トレーサーメイト(tracer mate)配列とtr
acrRNA部分がハイブリダイズしてガイドRNAを形成するように、標的核酸に部分的に、実質的に又は完全に相補性である第1の配列と、tracrRNA部分に十分に相補性である第2の配列(トレーサーメイト配列とも称される)とを有する。ガイドRNAは、Casエンドヌクレアーゼ(例えばCas9)等のエンドヌクレアーゼと複合体を形成し、ヌクレアーゼを標的核酸の切断を媒介するように指示する。或る特定の実施形態では、crRNA部分は、tracrRNA部分に融合されてキメラガイドRNAを形成する。Jinek et al., Science, 2012, 337:816-21。或る特定の実施形態では、crRNA
部分の第1の配列は、標的核酸にハイブリダイズする、約16個~約24個のヌクレオチド、好ましくは約20個ヌクレオチドを含む。或る特定の実施形態では、ガイドRNAは約10個~500個のヌクレオチドである。他の実施形態では、ガイドRNAは約20個~100個のヌクレオチドである。
リガンドを指す。上記用語は、例えば、オリゴヌクレオチドの負電荷に結合する正味の正電荷を有する、カチオン性リポソームを包含する。この用語は、或る特定の組織への送達を指示するためオリゴヌクレオチドに共有結合的に付着され得る、GalNAc及びコレステロール等の本明細書に記載される接合体も包含する。また、更なる特定の好適な送達物質が本明細書に記載される。
,134号、同第5,216,141号、同第5,235,033号、同第5,264,562号、同第5,264,564号、同第5,405,938号、同第5,434,257号、同第5,466,677号、同第5,470,967号、同第5,489,677号、同第5,541,307号、同第5,561,225号、同第5,596,086号、同第5,602,240号、同第5,610,289号、同第5,602,240号、同第5,608,046号、同第5,610,289号、同第5,618,704号、同第5,623,070号、同第5,663,312号、同第5,633,360号、同第5,677,437号、同第5,792,608号、同第5,646,269号、及び同第5,677,439号に開示されるように、当該技術分野でよく知られている。
る)は、一般的にはヌクレオシド糖部分の1’-位にあり、1’-位のアデニン、グアニン、シトシン、チミン及びウラシル以外の核酸塩基を指す。或る特定の実施形態では、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基は窒素塩基である。或る特定の実施形態では、修飾核酸塩基は窒素原子を含まない。例えば、米国特許出願公開第20080274462号を参照されたい。或る特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは核酸塩基を含まない(脱塩基)。修飾糖(本明細書では糖類縁体とも称される)は、例えば、糖の2’-、3’-、4’-又は5’-の炭素位置で修飾が生じる、修飾されたデオキシリボース又はリボース部分を含む。また、修飾糖は、ロックド核酸(「LNA」)(例えば、Koshkin et al.
(1998), Tetrahedron, 54,3607-3630を参照されたい)、架橋型核酸(「BNA」)(例えば、米国特許第7,427,672号、及びMitsuoka et al. (2009), Nucleic Acids Res., 37(4):1225-38を参照されたい)、及びアンロックド核酸(「UNA」)(例えば
、Snead et al. (2013), Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2, e103 (doi: 10.1038/mtna.2013.36)を参照されたい)に存在するもの等の非天然の代替的な炭素構造を含んでもよい。修飾リン酸基は、天然ヌクレオチドには生じないリン酸基の修飾を指し、リン原子及びホスフェート(例えばアセテート)を含まない陰イオンホスフェート模倣物を含むホスフェート模倣物を含む、本明細書に記載されるような非天然起原のホスフェート模倣物を含む。また、修飾リン酸基は、本明細書に記載されるように、リンを含有するヌクレオチド間の結合基と、リンを含有しない結合基の両方を含む、非天然起原のヌクレオチド間の結合基を含む。本開示に関して好適な修飾核酸塩基若しくはユニバーサル核酸塩基、修飾糖又は修飾ホスフェートが本明細書に記載される。
チルホスホネート、4’-チオメチルホスホネート、又は4’-アミノメチルホスホネート等のオリゴヌクレオチドの5’-末端ヌクレオチドの糖部分(例えばリボース若しくはデオキシリボース、又はその類縁体)の4’-炭素に結合されている4’-ホスフェート類縁体が挙げられる。他の修飾がオリゴヌクレオチドの5’-末端に対して開発されている(例えば、米国特許第8,927,513号、非特許文献3、国際公開第2011/133871号を参照されたい)。
は、4個のヌクレオチドからなる。或る特定の実施形態では、テトラループは5個のヌクレオチドからなる。
Res., 1991, 19(21):5901-5)。DNAテトラループの例として、d(GNNA)ファミリーのテトラループ(例えばd(GTTA))、d(GNRA)ファミリーのテトラループ、d(GNAB)ファミリーのテトラループ、d(CNNG)ファミリーのテトラループ、及びd(TNCG)ファミリーのテトラループ(例えばd(TTCG))が挙げられる(Nakano et al. Biochemistry, 2002,41(48):14281-14292、Shinji et al., Nippon Kagakkai Koen Yokoshu, 2000,78(2):731)。
本出願は、限定されないが、dsRNAi、アンチセンス、miRNA及びssRNAiの薬剤等の核酸阻害剤分子を含む、目的の任意のオリゴヌクレオチドに組み込まれ得る様々な新たなグルタチオン感受性のヌクレオチド及びヌクレオシドと並んで、標的遺伝子の発現を調節し、それを必要とする患者を治療するためにグルタチオン感受性核酸阻害剤分子を使用する方法を提供する。本出願の開示に従って1以上のグルタチオン感受性部分で可逆的に修飾され得る他のオリゴヌクレオチドとして、限定されないが、クリスパー(CRISPR;Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)核酸、
遺伝子療法用核酸、DNAエディティング用核酸及びプローブが挙げられる。
本開示の1つの態様は、少なくとも1つのグルタチオン感受性部分を含むオリゴヌクレオチドに関する。典型的には、グルタチオン感受性部分は、ヌクレオチドの糖部分、例えばデオキシリボース又はリボース(又はそれらの類縁体)に付着される。典型的には、グルタチオン感受性部分は、デオキシリボース又はリボース(又はそれらの類縁体)の2’-炭素に位置する。幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、特に修飾ヌクレオチドがオリゴヌクレオチドの5’-末端ヌクレオチドである場合、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の5’-炭素に位置する。他の実施形態では、グルタチオン感受性部分は、特に修飾ヌクレオチドがオリゴヌクレオチドの3’-末端ヌクレオチドである場合、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の3’-炭素に位置する。
1つの実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、式I:
XはO、S、Se又はNR’であり、ここでR’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4の2つは共に5員環~8員環を形成し、ここで、環は任意にヘテロ原子を含み、
JはO、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択さ
れ、
U2は存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Wは、水素、リン酸基、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Iは存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
U1は存在しない、水素、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、各々独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、ここで、U1又はWの少なくとも1つは、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1がヌクレオチド間の結合基である限り、Aは存在せず、
IとU1は組み合わされて、CR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
Aは存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、又はホスホロアミデートであり、
Lは、下記式II、式III又は式IVから選択されるグルタチオン感受性の部分である)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む。
上で検討されるように、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含み、ここで、グルタチオン感受性部分は、式II、式III又は式IVから選択される。幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、以下の通り式II:
Yは、O、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環が選択され、
Zは、O、S、NR’又はCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’が共に複素環を形成し、
Vは、C又はSOであり、
X2及びX3は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル、置換又は非置換の脂肪族、OR10、COR10、CO2R10、NQ1Q2から選択され、ここで、R10は、独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換アリール、又はアルコキシ置換複素環であり、
PとQは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
Tは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTはスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドである)によって表される。
チドを有する。或る特定の実施形態では、式IIのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、7個~100個のヌクレオチドを有する。別の実施形態では、式IIのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、15個~50個のヌクレオチドを有する。更に別の実施形態では、式IIのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、19個~25個のヌクレオチドを有する。
式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含むグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドの別の実施形態では、グルタチオン感受性部分は、以下の通り式III:
YはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Z1はN又はCR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、
Vは、C又はSOであり、
M1及びM2は、それぞれ独立して、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキルから選択され、
P1とQ1は、共にジスルフィド架橋若しくはスルホニル基を形成し、又はP1とQ1は、それぞれ独立して、ジスルフィド架橋若しくはスルホニル基であり、
P1とQ1がジスルフィド架橋を形成する場合、M1、M2、P1及びQ1は4員環~9員環を形成してもよく、ここで、環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、芳香族又はシクロアルキル環が、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、存在しない、又はCH3、置換若しくは置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、若しくは任意のスペーサーを介してP1若しくはQ1に任意に接続されたリガンドから選択される)によって表される。
換のシクロアルキルであり、ここで、任意に芳香環又はシクロアルキルは任意のヘテロ原子も含んでもよく、P1及びQ1は共にジスルフィド架橋を形成し、Ta及びTbは、存在しない、又は任意にP1若しくはQ1に任意のスペーサーを介して接続されたリガンドである。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は下記式:
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は下記式:
式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含むグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドの更に他の実施形態では、グルタチオン感受性部分は、以下の通り式IV:
Zは、O、S、NR’又はCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’及びR’’は共に複素環を形成し、
VはC又はSOであり、
G及びEは、それぞれ独立して、存在しない、又はCH2、CHR’、CR’R’’、NH若しくはNR’から選択することができ、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’及びR’’は共に複素環を形成し、
M3及びM4は、共に4員環~9員環を形成してもよく、ここで、環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、芳香族若しくはシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、又はM3及びM4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換の芳香族、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又はCOORから選択され、ここで、Rは、水素、CH3、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択され、
Kは、C、CH、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、
nは0~5であり、
P及びQは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
Tは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTは任意のスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドであってもよい)によって表される。
ドは、2個~2500個のヌクレオチドを有する。或る特定の実施形態では、式IVのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、500個~1500個のヌクレオチドを有する。或る特定の実施形態では、式IVのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、7個~100個のヌクレオチドを有する。別の実施形態では、式IVのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、15個~50個のヌクレオチドを有する。更に別の実施形態では、式IVのグルタチオン感受性部分を有するオリゴヌクレオチドは、19個~25個のヌクレオチドを有する。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は下記式:
Tは、分岐鎖若しくは非分岐鎖のC2~C6アルキルであり、又は任意のスペーサーを介して任意に硫黄原子に接続されたリガンドである)によって表すことができる。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は下記式:
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、式IVによって表され、式中、YはO、S、NHであり、Zは、O、S又はNR’から選択され、ここで、R’は、水素、ハロゲン、CH3、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、G及びEは存在せず、VはCであり、M3及びM4は共に5員環~8員環を形成し、ここで、環は、任意にヘテロ原子で置換された置換又は非置換のシクロアルキルであり、KはCHであり、nは0~5であり、P及びQは共にジスルフィド架橋を形成し、Tは、置換若しくは非置換のC2~C6アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTは任意のスペーサーを介して任意に接続されたリガンドである。典型的には、YはOであり、ZはNH又はNCH3である。
ール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はRは任意のスペーサーを介して任意に接続された標的リガンドである)によって表すことができる。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、式IVで表され、式中、YはO、S、NHであり、ZはO、S又はNR’から選択され、ここで、R’は、水素、ハロゲン、CH3、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、VはCであり、G及びEは存在せず、M3はCOORであり、ここで、Rは、水素、CH3、又は置換若しくは非置換のC2~C6アルキルから選択され、M4は水素であり、KはCHであり、nは0であり、P及びQは共にジスルフィド架橋を形成し、Tは、置換若しくは非置換C2~C6アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTは任意のスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドである。典型的には、YはOであり、ZはNH又はNCH3である。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、式IVによって表され、式中、YはO、S、NHであり、ZはO、S又はNR’から選択され、ここで、R’は、水素、ハロゲン、CH3、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、VはC又はSOであり、nは0であり、M3及びM4は共に4員環~9員環を形成し、ここで、環は置換又は非置換のアリールであり、Kは、C、CH、N、NH、又は分岐鎖若しくは非分岐鎖の置換若しくは非置換のC2~C6アルキルであり、Tは、置換若しくは非置換のC2~C6アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はT
は任意のスペーサーを介して任意に接続されたリガンドである。典型的には、YはOであり、ZはNH又はNCH3である。
他の実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式V:
A、U1、I、B、W及びU2は式Iに記載される通りであり、
Y、V、Z、X2、X3、P、Q及びTは、式IIに記載される通りである)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、500個~1500個のヌクレオチドを有する。或る特定の実施形態では、式Vの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、7個~100個のヌクレオチドを有する。別の実施形態では、式Vの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、15個~50個のヌクレオチドを有する。更に別の実施形態では、式Vの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、19個~25個のヌクレオチドを有する。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式VI:
A、U1、I、B、W及びU2は式Iに記載される通りであり、
Y、V、Z1、M1、M2、P1、Q1、Ta及びTbは、式IIIに記載される通りである)によって以下の通り表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む。
オチドは、2個~2500個のヌクレオチドを有する。或る特定の実施形態では、式VIの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、500個~1500個のヌクレオチドを有する。或る特定の実施形態では、式VIの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、7個~100個のヌクレオチドを有する。別の実施形態では、式VIの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、15個~50個のヌクレオチドを有する。更に別の実施形態では、式VIの少なくとも1つのヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、19個~25個のヌクレオチドを有する。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式VII:
A、U1、I、B、W及びU2は式Iに記載される通りであり、
Y、Z、V、K、G、E、n、M3、M4、P、Q、及びTは、上記で式IVに記載さ
れる通りである)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性修飾オリゴヌクレオチドは、下記式:
る)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む。或る特定の実施形態では、Bは天然核酸塩基である。
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
幾つかの実施形態では、本発明のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、下記式:
或る特定の実施形態では、グルタチオン感受性部分は核酸阻害剤分子に組み込まれる。一本鎖及び二本鎖のオリゴヌクレオチドを含む核酸阻害剤分子として様々なオリゴヌクレオチド構造が使用されており、これらの様々なオリゴヌクレオチドのいずれかは本明細書に記載される1以上のグルタチオン感受性ヌクレオチドを含めるように修飾され得る。
個~66個、25個~40個又は19個~25個のヌクレオチドの範囲である。幾つかの実施形態では、センス鎖は18ヌクレオチド長~66ヌクレオチド長である。或る特定の実施形態では、センス鎖は18ヌクレオチド長~25ヌクレオチド長である。或る特定の実施形態では、センス鎖は、18個、19個、20個、21個、22個、23個又は24個のヌクレオチド長である。それらの実施形態の幾つかでは、センス鎖は25ヌクレオチド長~45ヌクレオチド長である。或る特定の実施形態では、センス鎖は30ヌクレオチド長~40ヌクレオチド長である。或る特定の実施形態では、センス鎖は、36個、37個、38個、39個又は40個のヌクレオチド長である。或る特定の実施形態では、センス鎖は25ヌクレオチド長~30ヌクレオチド長である。それらの実施形態の幾つかでは、センス鎖は25個、26個又は27個のヌクレオチド長である。
その3’-末端に2つのヌクレオチドの一本鎖オーバーハングを有するガイド鎖とを含み、ここで、ガイド鎖及びパッセンジャー鎖は、連続するオリゴヌクレオチドを形成しない別々の鎖である(例えば、図1A及び図1Bを参照されたい)。
せるため、アンチセンス分子が数十年に亘って使用されている。Pelechano and Steinmetz, Nature Review Genetics, 2013,14:880-93。これらの構造に共通するテーマに関する
多くの変種が、一定範囲の標的に対して開発されている。一本鎖核酸阻害剤分子として、例えば、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA、リボザイム、アプタマー、アンタゴmir及びssRNAi阻害剤分子が挙げられ、いずれも当該技術分野で知られている。
チオン感受性部分は、一本鎖核酸阻害剤分子のヌクレオチド位置14、又は二本鎖核酸阻害剤分子のガイド鎖のヌクレオチド位置14にある。
本明細書に記載される可逆的なグルタチオン感受性部分で修飾されているオリゴヌクレオチドは、例えば、本明細書に記載される不可逆的な修飾を含む当該技術分野で知られている他のヌクレオチド修飾を使用して、1以上のヌクレオチドに対して更に修飾され得る。典型的には、ヌクレアーゼに対する抵抗性又は免疫原性の低下等の分子の様々な特徴を改善するため、目的のオリゴヌクレオチドの複数のヌクレオチドサブユニットが修飾される。例えば、非特許文献2を参照されたい。オリゴヌクレオチドの分野において、特に核酸阻害剤分子に対して多くのヌクレオチドの修飾が使用されてきた。かかる不可逆的な修飾は、糖部分、ホスホジエステル結合及び核酸塩基を含む、ヌクレオチドの任意の部分に対して行われ得る。ヌクレオチド修飾の典型例として、限定されないが、2’-F、2-O-メチル(「2’-OMe」又は「2’-OCH3」)、2’-O-メトキシエチル(「2’-MOE」又は「2’-OCH2CH2OCH3」)、及び5’-メチルシトシンが挙げられる。不可逆的な修飾は、本明細書に記載されるように、5’-炭素等のヌクレオチドの他の部分で生じてもよい。
レオチド間の結合基を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されるように、核酸阻害剤分子の1以上のヌクレオチド間の結合基は、リンを含有しない結合である。或る特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リンを含有する1以上のヌクレオチド間の結合基、及びリンを含有しない1以上のヌクレオチド間の結合基を含む。
国際公開第2014/130607号。他の好適なホスフェート模倣物として、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす米国特許仮出願第62/393,401号に記載される、オリゴヌクレオチドの5’-末端ヌクレオチドの糖部分(例えば、リボース若しくはデオキシリボース、又はそれらの類縁体)の4’-炭素に結合される4’-ホスフェート類縁体が挙げられる。例えば、幾つかの実施形態では、核酸阻害剤分子の5’-末端は、オキシメチルホスホネートに付着され、ここで、オキシメチル基の酸素原子は、糖部分又はその類縁体の4’-炭素に結合される。或る特定の実施形態では、4’-オキシメチルホスホネートは、式-O-CH2-PO(OH)2又は-O-CH2-PO(OR)2(式中、Rは、独立して、H、CH3、アルキル基、又は保護基から選択される)によって表される。或る特定の実施形態では、アルキル基はCH2CH3である。より典型的には、Rは、独立して、H、CH3又はCH2CH3から選択される。他の実施形態では、ホスフェート類縁体は、チオメチルホスホネート又はアミノメチルホスホネートであり、ここで、チオメチル基の硫黄原子又はアミノメチル基の窒素原子は、糖部分又はその類縁体の4’-炭素に結合される。
り多くが不可逆的修飾を含む。或る特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの半分未満が修飾される。或る特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの半分未満が不可逆的修飾を含む。或る特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1以上のグルタチオン感受性ヌクレオチド以外のいかなる修飾も含まない。修飾がオリゴヌクレオチド鎖上の基に生じてもよく、又は異なる修飾ヌクレオチドが点在してもよい。
本開示の一態様は、標準的なオリゴヌクレオチド合成法に使用され得るグルタチオン感受性ヌクレオシドホスホロアミダイト、及び例えば抗ウイルス剤として治療的有用性を有し、ホスホロアミダイト基を伴わないグルタチオン感受性ヌクレオシド又はヌクレオチドを含む、グルタチオン感受性部分を含む可逆的に修飾されたヌクレオシド又はヌクレオチドに関する。典型的には、可逆的修飾は、ヌクレオシド又はヌクレオチドの糖部分、例えば、デオキシリボース又はリボース(又はそれらの類縁体)にグルタチオン感受性部分を含む。典型的には、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のグルタチオン感受性部分は、デオキシリボース又はリボース(又はその類縁体)の2’-炭素に位置する。他の実施形態では、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のグルタチオン感受性部分は、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の5’-炭素に位置する。更に他の実施形態では、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のグルタチオン感受性部分は、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の3’-炭素に位置する。
本出願は、グルタチオン感受性部分によって可逆的に修飾され、ホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成法と適合するヌクレオシドを開示する。したがって、別の態様では、本開示は、グルタチオン感受性部分を含む可逆的に修飾されたヌクレオシドホスホロアミダイト、及びこれらのグルタチオン感受性ヌクレオシドホスホロアミダイトを使用してオリゴヌクレオチドを合成する方法に関する。
幾つかの実施形態では、ヌクレオシドホスホロアミダイトは下記式:
L1はグルタチオン感受性部分であり、
A1は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、ホスホロアミダイト、保護基又は固体支持体であり、
W1は、ホスホロアミダイト、保護基、固体支持体、水素、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
U3は、水素であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
少なくともA1はホスホロアミダイトであり、かつU3はOであり、又は少なくともW1はホスホロアミダイトであり、かつU2はOであり、
XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4のうち2つは共に5員環~8員環を形成し、ここで、環は任意にヘテロ原子を含み、
Jは、O、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
U2は、存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
I及びU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成し、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成する)によって表される。
IVe(x)、又は式IVe(xi)によって表される。
或る特定の実施形態では、ヌクレオシドホスホロアミダイトは下記式:
L1はグルタチオン感受性部分であり、
R9はホスホロアミダイトであり、
XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4のうち2つは共に5員環~8員環を形成し、ここで、環は任意にヘテロ原子を含み、
Jは、O、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基であり、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
U3は、水素、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
I及びU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成し、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
A3は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、保護基、又は固体支持体である)によって表される。
れる。幾つかの実施形態では、式IVeは、先に記載される式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVe(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)又は式IVe(xi)から選択される。
或る特定の実施形態では、ヌクレオシドホスホロアミダイトは下記式:
R8は、H、保護基、固体支持体又はホスホロアミダイトであり、
R7は、H、保護基、固体支持体又はホスホロアミダイトであり、
R8がホスホロアミダイトである場合、R7はH、固体支持体若しくは保護基であり、又はR8がH、固体支持体若しくは保護基である場合、R7はホスホロアミダイトであり、
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基であり、
Xは、O、S、Se、NR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、脂肪族又は置
換された脂肪族、アリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され得る)によって表される。
幾つかの実施形態では、可逆的に修飾されたグルタチオン感受性モノマー(ヌクレオシド若しくはヌクレオチド、又はそれらの類縁体)は、糖部分の3’-炭素又は5’-炭素にホスホロアミダイト基を含まない。かかるグルタチオン感受性モノマーは、治療薬として、例えば、抗ウイルス活性を有するヌクレオシド又はヌクレオチドの類縁体として使用
され得る。典型的には、可逆的修飾は、ヌクレオチド又はヌクレオシド(又はそれらの類縁体)の糖部分、例えばデオキシリボース又はリボース(又はそれらの類縁体)にグルタチオン感受性部分を含む。典型的には、グルタチオン感受性部分は、デオキシリボース又はリボース(又はそれらの類縁体)の2’-炭素に位置する。幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の5’-炭素に位置する。他の実施形態では、グルタチオン感受性部分は、リボース又はデオキシリボース(又はそれらの類縁体)の3’-炭素に位置する。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドは下記式:
L2は、式II、式III若しくは式IVによって表されるグルタチオン感受性部分であり、又はA2若しくはW2の1つがグルタチオン感受性部分である場合、存在せず、
L2がグルタチオン感受性部分である場合、XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はL2が存在しない場合、Xは、H、OH、SH、NH2、ハロゲン、任意に置換されたアルコキ
シ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル中の1以上のメチレンは、1以上のO、S、S(O)、SO2、N(R’)、C(O)、N(R’)C(O)O、OC(O)N(R’)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、若しくは任意に置換されたシクロアルキル、O、S、Se又はNHR’で中断されてもよく、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4のうち2つは、共に5員環~8員環を形成し、ここで環は任意にヘテロ原子を含み、
Jは、O、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
U2は、存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
W2は、式II、式III又は式IVによって表されるグルタチオン感受性部分、水素、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
U3は水素であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
I及びU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
A2は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、又は式II、式III若しくは式IVによって表されるグルタチオン感受性部分である)によって表される。
幾つかの実施形態では、グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドのモノマーは下記式:
R10はヒドロキシル、ホスフェート模倣物又はリン酸基であり、
Lは、上に記載される式II、式III又は式IVから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基である)によって表される。
グルタチオン感受性のヌクレオチド又はヌクレオシドの幾つかの実施形態では、保護基は、B、すなわち天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基に付着される。Bに対する好適な保護基として、アセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、イソブチリル、ベンゾイル、9-フルオレニルメチトキシカルボニル、フェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジン、ジブチルホルムアミジン及びN,Nジフェニルカルバメートが挙げられる。
によって除去され得る。他の典型的なヒドロキシル保護基として、例えばフッ化アンモニウムで除去され得るtert-ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)が挙げられる。
上に記載されるグルタチオン感受性のオリゴヌクレオチド、ヌクレオチド及びヌクレオシドでは、Bは天然核酸塩基、修飾核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基を表す。
式I~式XIIでは、適切な場合、好適な脂肪族基は、典型的には、約2個~約10個の炭素原子、より典型的には約2個~約6個の炭素原子、例えば約2個~約5個の炭素原子を含む。
上で検討されるように、本出願は、標準的なホスホロアミダイトに基づくオリゴヌクレオチド合成法に適合するグルタチオン感受性部分を含むヌクレオシドを開示する。
、式II、式III及び式IVによって表されるグルタチオン感受性部分が挙げられる。或る特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドを合成する方法は、(a)共有結合を介してヌクレオシドを固体支持体に付着させることと、(b)ヌクレオシドホスホロアミダイトを、工程(a)のヌクレオシド上の反応性ヒドロキシル基にカップリングして、その間にヌクレオチド間の結合を形成することであって、上記固体支持体上の任意のカップリングされていないヌクレオシドがキャッピング試薬によってキャップされることと、(c)酸化剤で上記ヌクレオチド間の結合を酸化することと、(d)後のヌクレオシドホスホロアミダイトを用いて、反復して工程(b)~工程(c)を繰り返してオリゴヌクレオチドを形成することとを含み、ここで、少なくとも工程(a)のヌクレオシド、工程(b)のヌクレオシドホスホロアミダイト、又は少なくとも1つの工程(d)の後のヌクレオシドホスホロアミダイトが、本明細書に記載されるグルタチオン感受性部分を含む。典型的にはカップリング、キャッピング/酸化の工程、及び任意に脱保護工程は、オリゴヌクレオチドが所望の長さ及び/又は配列に達するまで繰り返され、その後、該オリゴヌクレオチドを固体支持体から切断する。
本開示は、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド、又はグルタチオン感受性のヌクレオシド若しくはヌクレオチドと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示において有用な薬学的に許容可能な賦形剤は、従来の賦形剤である。Remington
’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Edition (1975)は、1以上の治療用組成物の薬学的送達に適した組成物及び製剤を記載する。薬学的に許容可能な賦形剤としてはたらくことができる材料の幾つかの例として、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体;麦芽;ゼラチン;カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(等張生理食塩水;リンガー溶液);エチルアルコール;pH緩衝液;グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール;並びに医薬製剤で利用される他の無毒な適合性の物質が挙げられる。
医薬組成物は、通常の慣行に従って選択され得る、任意の意図される投与経路に対する従来の賦形剤と共に製剤化され得る。
上記グルタチオン感受性核酸阻害剤分子、ヌクレオチド又はヌクレオシドは、例えばリポソーム及び脂質、例えば米国特許第6,815,432号、同第6,586,410号、同第6,858,225号、同第7,811,602号、同第7,244,448号、及び同第8,158,601号に開示されるもの、ポリマー材料、例えば米国特許第6,835,393号、同第7,374,778号、同第7,737,108号、同第7,718,193号、同第8,137,695号、及び米国特許出願公開第2011/0143434号、同第2011/0129921号、同第2011/0123636号、同第
2011/0143435号、同第2011/0142951号、同第2012/0021514号、同第2011/0281934号、同第2011/0286957号、及び同第2008/0152661号に開示されるもの、カプシド、カプソイド、又は摂取、分配若しくは吸収を補助するための受容体を標的とする分子を含む、その他の分子、分子構造物、又は化合物の混合物と混合され、それらでカプセル化され、それらと接合され、さもなければそれらと会合され得る。
れたい。例えば、本発明のオリゴヌクレオチドは、肝臓へのオリゴヌクレオチドの取り込みを指示するように、複数の糖リガンド部分(例えば、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc))に接合され得る。例えば、国際公開第2016/100401号を参照されたい。使用可能な他のリガンドとして、限定されないが、マンノース-6-リン酸、コレステロール、葉酸塩、トランスフェリン及びガラクトースが挙げられる(その他のリガンドの具体例は、例えば国際公開第2012/089352号を参照されたい)。典型的には、オリゴヌクレオチドがリガンドに接合される場合、オリゴヌクレオチドはネイキッドオリゴヌクレオチドとして投与され、オリゴヌクレオチドはLNP又は他の保護コーティングのいずれにも製剤化されていない。或る特定の実施形態では、ネイキッドオリゴヌクレオチドは、グルタチオン感受性部分を有する少なくとも1つのヌクレオチドを含み、ネイキッドオリゴヌクレオチドの残りのヌクレオチドの糖部分の2’-位は、典型的には2’-F又は2’-OMeによって修飾される。
状に苦しむヒトを含む上記被験体を治療するために使用され得る、医薬組成物を提供する。
本明細書に記載される医薬組成物は、典型的には経口的に又は非経口的に投与される。本発明のグルタチオン感受性核酸阻害剤分子を含む医薬組成物は、典型的には、静脈内又は皮下で投与される。本発明のグルタチオン感受性のヌクレオチド又はヌクレオシドを含む医薬組成物は、典型的には経口投与される。しかしながら、本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、頬側、舌下、直腸、膣、尿道内、局所、眼内、鼻腔内及び/又は耳介内を含む当該技術分野で知られている任意の方法によって投与され得て、該投与は、錠剤、カプセル剤、顆粒、水性懸濁液、ゲル、スプレー、坐剤、膏薬、軟膏等を含み得る。
、肝芽腫、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、中皮腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌(NPC)、神経芽細胞腫、中咽頭癌、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵管腺癌、偽乳頭状腫瘍(pseudopapillary neoplasms)、膵腺房
細胞癌、前立腺癌、前立腺腺癌、皮膚癌、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric carcinoma)、消化管間質性腫瘍(GIST)、
子宮癌、又は子宮肉腫が挙げられる。典型的には、本開示は、本明細書に記載される、治療的有効量の医薬組成物を投与することによって、肝臓癌、肝癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を治療する方法を特徴とする。
形態は、本明細書に記載される、治療的有効量のグルタチオン感受性核酸阻害剤分子を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、神経疾患、眼疾患、呼吸器疾患、代謝性疾患、皮膚疾患、聴覚疾患、肝疾患、腎疾患又は感染性疾患を治療する方法に関する。典型的には、疾患又は病状は肝臓の疾患である。
はヌクレオシドは、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり20マイクログラム~10ミリグラム、体重1キログラム当たり100マイクログラム~5ミリグラム、体重1キログラム当たり0.25ミリグラム~2.0ミリグラム、又は体重1キログラム当たり0.5ミリグラム~2.0ミリグラムの投薬量で投与される。
別段の指示がない限り、非加水分解の反応はいずれも、Sigma-Aldrich Corporation(
ミズーリ州セントルイス)から購入したドライソルベント(dry solvents)で行われた。アミダイトを除き、同一の条件下で、改質剤としてギ酸アンモニウム(3ミリモル)を用いて、Agilent ZORBAX(商標)Eclipse Plus(カリフォルニア州サンタクララのAgilent Technologies Company)C18、21×50ミリメートル(mm)、1.8ミクロンのカラム、100×4.6mm、2.7ミクロンのカラムを使用し、60℃で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。UVトレースを220ナノメートル(nm)で記録し、陽イオンと陰イオンの両方のモードでAgilent Technologies 6140 Quadrapole LC/MS質量分析計を使用して質量スペクトルを得た。プレ充填カラム(ネブラスカ州リンカーンのTeledyne Isco, Inc.)を使用して、Teledyne Isco COMBIFLASH(商標)
Rfで勾配クロマトグラフィーにより予備精製を行った。Varian, Inc.(カリフォルニア州パロアルト)のVarian UNITY(商標)600、500又は400のスペクトロメータでNMRスペクトルを記録した。
下記スキーム1は、ジスルフィド架橋を含むグルタチオン感受性化合物:(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2シアノエチル)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル(2-(tert-ブチルジスルファニル)フェニル)カルバメート(化合物8b)の合成を表す。化合物8bのグルタチオン感受性部分は、式IVeによって包含され、より具体的には式IVe(ix)によって表される。この化合物の作製の実施可能性を実証するため、8個のヌクレオチドを含む単純なモデルオリゴマーを合成した。下記スキームに示される手順に従って、重要中間体であるホスホロアミダイト8bを合成した。要約すると、商業的に入手可能なtertブチルチオールを活性化チオスルホネート2bに変換し、その後2-アミノチオフェノールと反応させてジスルフィド化合物4bを得た。次に、4b化合物をトリホスゲンで処理して、イソシアネート中間体5bを生成した。予め単離せずに、イソシアネート5b化合物を「in-situ」で5’-ジメトキシトリチル(DMtr)保護ウリジンと反応させて、2’,3’-保護カルバメートの混合物を得た。本発明者らは、クロマトグラフィー精製の間、2’-位から3’-位へのカ
ルバメートの移動を観察した。この望ましくない移動を回避するため、シリカゲル精製中に1%ピリジン溶液を使用した。望ましくない異性体の分離の後、化合物7bを、合成されたホスホロアミダイトによって典型的に使用されるホスフィチル化条件に供した。次いで、標準的なシアノエチル基含有ホスホロアミダイトの精製中に通常使用されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって化合物8bを精製した。化合物8bは、安定性を含めて、標準的なホスホロアミダイト化合物に類似する生理化学的な挙動を示した。
乾燥ピリジン(100mL、Ald.無水)中のtert-ブチルチオール(1b)(20グラム(g)、0.22モル(mol)、1当量のアルデヒド(Ald.))の溶液に、メタンスルホニルクロリド(17.1ミリリットル(mL)、0.22mol、Ald.)を滴加した。反応物を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフィー(TLC)(ヘキサン:EtOAc=6:1;リンモリブデン酸(PMA)で可視化、遅延係数(Rf)=0.44)によってモニターした。一晩の後、上記反応は完了し、反応物をEt2Oで希釈し、次いで、4N HClで酸性化した。水相をEt2Oで抽出し、分離して、無水Na2SO4上で乾燥した。ロータリーエバポレータ(ロタバップ)で濃縮した後、粗生成物をISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)(Teledyne Isco, Inc)、330g)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて2b(20g、53%)の無色の油を得た。陽子核磁気共鳴(1H NMR)(300メガヘルツ(MHz)、クロロホルム-d(CDCl3)スペクトルは次の通りである:3.33(s,3H)、1.58(s、9H)。
MeOH(200mL、Ald.無水)中のオルト-アミノベンゼンチオール(3)(12.8mL、0.12モル、1当量、Acros)の溶液にS-tert-ブチルメタンス
ルホノチオエート2b(20g、0.12mol、1当量)を添加し、反応物をN2のもと室温で撹拌した。反応物をTLC及び質量分析(MS)(ヘキサン:EtOAc=6:1;PMAで可視化、Rf=0.68;MS大気圧化学イオン化(APCI)[M+1]:214.0(100%))によってモニターした。2時間後、反応は完了し、ロタバップによって濃縮した。粗生成物をISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、330g)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて4b(25g、98%)の無色の油を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)スペクトルは次の通りである:7.50(dd,J=7.68,1.38Hz,1H)、7.09(td,J=7.41,1.38Hz,1H)、6.67(m,2H)、1.34(s,9H)。MS:(APCI+)M+1=214.0。
0℃の氷水浴のもと、CH2Cl2(500mL、Ald.無水)中の2-(tert-ブチルジスルファニル)アニリン(4b)(10g、46.8mmol、1当量)の溶液にトリホスゲン(13.9g、46.8mmol、1当量、Acros)を添加し、続いて
Et3N(65.3mL、0.46mol、10当量、Ald.無水)を添加して、その反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をロタバップ(水浴:室温)によって濃縮し、得られた粗製固体を、次の工程で直接使用した。
0℃の氷水浴のもと、CH2Cl2(500mL、Ald.無水)中の粗製1-(tert-ブチル)-2-(2-イソシアナトフェニル)ジスルファン(5b)(粗製、2当量)の溶液に1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン6(13g、23.78mmol、1当量、carbosynth)を添加し、反応物を1.5時間撹拌して0℃から室温にした。反応物をTLC(ヘキサン:EtOAc=1:2;PMAで可視化)によってモニターした。TLCは、生成物7b(Rf=0.38)と並んで、7b’(位置異性体、Rf=0.19)及び7b’’(ジカルバメート、Rf=0.61)を示した。1.5時間後、反応物を濃縮し、EtOAc(100mL)と混合して不溶性の塩を濾過した。濾液をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄して、無水Na2SO4の上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物を予め平衡化したシリカゲルカラムに充填し、ISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、120g、0.5%ピリジン/ヘキサンで予め平衡化した)1によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて94%(HPLC)の純度の無色で泡状の2.6gの7b(14%)を得た。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:11.42(s,1H)、9.38(s,1H)、7.72(m,2H)、7.24~7.38(m,13H)、6.88~6.91(m,4H)、6.01(d,J=4.95Hz,1H)、5.70(d,J=5.79Hz,1H)、5.37(dd,J=7.95,2.19Hz,1H)、5.30(t,J=3.09Hz,1H)、4.41(dd,J=11.01,5.49Hz,1H)、3.73(s,6H)
、3.21~3.30(m,2H)、1.21(s,9H)。MS:(APCI-)M-1=784.2。
CH2Cl2(40mL、Ald.無水)中の(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル(2-(tert-ブチルジスルファニル)フェニル)カルバメート(7b)(1.6g、2.03mmol、1当量)の溶液に、N2のもと室温で、ピリジン(0.16mL、2.03mmol、1当量、Ald.無水)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(265mg、2.03mmol、1当量、Ald.)を添加した。次いで、O-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(674.9mg、2.23mmol、1.1当量、マサチューセッツ州ウィルミントンのChemGenes Corporation)を添加した。反応物を室温で撹拌し、TLC(ヘキサン:
EtOAc=1:2;PMAで可視化、Rf=0.51)でモニターした。2時間後、反応は完了し、反応物をCH2Cl2(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物を予め平衡化したシリカゲルカラムに充填し、ISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、40g、ヘキサン中1.0%Et3Nで予め平衡化した)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAc(1%Et3N)で溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせて、蒸発させて97%(HPLC)の純度の無色で泡状の1.6gの8b(77%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:11.47(s,1H)、9.45(m,1H)、7.74(m,2H)、7.25~7.38(m,13H)、6.87~6.90(m,4H)、6.02(m,1H)、5.40~5.49(m,2H)、4.62(m,1H)、4.21(m,1H)、3.73(s,6H)、3.48~3.65(m,4H)、3.32(m,1H)、2.73(m,1H)、2.62(t,J=6.3Hz,1H)、1.19(s,9H)、0.94~1.12(m,12H)。31P NMR(161MHz,DMSO-d6)150.44,150.08。MS:(APCI-)M-1=984.4。
下記スキーム3は、ジスルフィド架橋を含むグルタチオン感受性化合物:(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル(2-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)フェニル)カルバメート(化合物8d)の合成を表す。化合物8dのグルタチオン感受性部分は式IVeによって包含され、より具体的には式IVe(ii)によって表される。8bの合成について記載されるのと同様の手順に従って、ヌクレオシドホスホロアミダイト8dを合成した。簡潔には、商業的に入手可能な2-アミノベンジルアルコールをBoc基で一過性に保護して1d-2を得た。チオ酢酸の存在下での1d-2の光延反応により、チオエステル中間体1d-2を生じた。NaOMe/MeOHによるチオエステルの選択的な加水分解に続いて、S-tert-ブチルメタンスルホノチオエートで処理し、化合物3dを得た。トリフルオロ酢酸(TFA)によるBoc脱保護の後、4dをイソシアネート中間体5dに変換し、5’-ジメトキシトリフェニルメチル(DMTr)-保護ウリジンと「
in-situ」で反応させて、2’-及び3’-保護カルバメート7d及び7d’の混合物を得た。カラムクロマトグラフイー分離の後、7dのホスフィチル化は50%の収率で無色の泡として、求められるホスホロアミダイト8dを生じた。
テトラヒドロフラン(THF)(200mL、Ald.無水)中の(2-アミノフェニル)メタノール(1d)(10g、81.2mmol、1当量、Ald.)の溶液にBoc2O(18.6g、85.2mmol、1.1当量、AK scientific)を添加した。反
応物を室温で撹拌し、TLC(ヘキサン:EtOAc=6:1、PMAで可視化、Rf=0.2)によってモニターした。一晩の後、反応は完了し、反応物をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物をISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、220g)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて1d-1の無色の泡15g(82%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)スペクトルは次の通りである:7.90(d,J=7.98Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.30(t,J=7.68Hz,1H)、7.16(d,J=7.41Hz,1H)、7.00(t,J=7.41Hz,1H)、4.68(s,2H)、1.51(s,9H)。
THF(300mL)中のPh3P(23.6g、90.3mmol、2.1当量、Ald.)の溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(17.7mL、90.3mmol、2.1当量、Ald.)を添加し、混合物を30分間撹拌し
た。THF(100mL)中のtert-ブチル(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバメート(1d-1)(9.6g、43mmol、1当量)及びチオ酢酸(6.3mL、90.3mmol、2.1当量、Ald.)の混合物を、上の反応混合物に滴加した。反応物を撹拌して室温まで温め、TLC(ヘキサン:EtOAc=6:1、PMAで可視化、Rf=0.47)によってモニターした。一晩の後、混合物をEtOAc(500mL)で希釈して、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物をISCOクロマトグラフィー(ISCO
REDISEP(商標)、220g)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて1d-2の無色の泡10g(88%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:8.64(s,1H)、7.19~7.30(m,3H)、7.05(t,J=7.41Hz,1H)、4.10(s,2H)、2.28(s,3H)、1.41(s,9H)。
MeOH(200mL)中のS-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジルエタンチオエート(1d-2)(11.8g、41.9mmol、1当量)の溶液にNaOMe(2.2g、41.9mmol、1当量、Ald.)を添加し、反応物を室温で撹拌し、TLC(ヘキサン:EtOAc=6:1、PMAで可視化、Rf=0.5)によってモニターした。2時間後、反応は完了し、1N HClでpHを約6に酸性化し、次いで、ロタバップによって濃縮した。粗生成物をEtOAc(500mL)に溶解し、H2O、塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥した。濃縮後、粗生成物1d-3を次の工程で直接使用した。
MeOH(200mL、Ald.無水)中のtert-ブチル(2-(メルカプトメチル)フェニル)カルバメート(1d-3)(10g、41.9mmol、1当量)の溶液にS-tert-ブチルメタンスルホノチオエート2b(9.2g、54.5mmol、1.3当量)を添加し、続いてEt3N(17.5mL、125.8mmol、3当量、Ald.無水)を添加した。反応物をN2のもと室温で撹拌し、TLC(ヘキサン:EtOAc=6:1、PMAで可視化、Rf=0.6)によってモニターした。2時間後、反応は完了し、ロタバップによって濃縮した。粗生成物をISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、80g)によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて3dの白色固体(5.8g、42%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:8.62(s,1H)、7.19~7.30(m,3H)、7.05(t,J=7.41Hz,1H)、4.02(s,2H)、1.41(s,9H)、1.21(s,9H)。
2-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)アニリン(3d)(3g、9.16mmol、1当量)をTFA/CH2Cl2(15mL/45mL)の混合溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をロタバップ(水浴:室温)によって濃縮し、得られた粗生成物4dを次の工程で直接使用した。
0℃の氷水浴のもと、CH2Cl2(100mL、Ald.無水)中の2-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)アニリン(4d)(粗製物、2g、8.8mmol、1当量)の溶液にトリホスゲン(2.6g、8.8mmol、1当量、Acros)を添加
し、続いてEt3N(12.3mL、0.09mol、10当量、Ald.無水)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をロタバップ(水浴:室温)によって濃縮し、得られた粗製の固体5dを次の工程で直接使用した。
0℃の氷水浴のもと、CH2Cl2(100mL、Ald.無水)中の粗製1-(tert-ブチル)-2-(2-イソシアナトベンジル)ジスルファン(5d)(粗製物、2当量)の溶液に1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン6(2.4g、4.39mmol、1当量、carbosynth)を添加し、反応物を撹拌して0℃から室温にした。反応物をTLC(ヘキサン:EtOAc=1:4、PMAで可視化)によってモニターした。TLCは7d’(位置異性体、Rf=0.18)及び7d’’(ジカルバメート、Rf=0.71)と並んで、生成物7d(Rf=0.35)を示した。一晩の後、反応物を濃縮し、EtOAc(100mL)と混合して、不溶性塩を濾過した。濾液をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物を予め平衡化したシリカゲルカラムに充填し、ISCOクロマトグラフィー(0.5%ピリジン/ヘキサンで予め平衡化したISCO REDISEP(商標)、80g)1によって精製し、ヘキサン中0%→100%のEtOAcで溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて79.3%(HPLC)2、3の純度で7dの無色の泡339mg(10%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:11.45(s,1H)、9.27(s,1H)、7.73(d,J=8.25Hz,1H)、7.23~7.40(m,13H)、6.88~6.96(m,4H)、6.04(d,J=4.65Hz,1H)、5.72(d,J=5.49Hz,1H)、5.38(d,J=7.98Hz,1H)、5.26(t,J=5.22Hz,1H)、4.45(dd,J=10.44,5.22Hz,1H)、4.05(m,1H)、3.72(s,6H)、3.32(m,1H)、3.26(m,1H)、1.21(s,9H)。
CH2Cl2(10mL、Ald.無水)中の(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル(2-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)フェニル)カルバメート(7d)の溶液(239mg、0.30mmol、1当量)に、N2 1のもと室温でピリジン(0.02mL、0.30mmol、1当量、Ald.無水)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(38.9mg、0.30mmol、1当量、Combi-Blocks)を添加した。次いで、O-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(99.1mg、0.33mmol、1.1当量、ChemGenes Corporation)を添加した。反応物を室温で撹拌し、TLC(ヘキサン:EtOAc=1:4
、PMAで可視化、Rf=0.69)によってモニターした。6時間後、反応物は目立ったスポットとして予想された生成物を示し、反応物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3、H2O、塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥した。ロタバップによる濃縮の後、粗生成物を予め平衡化したシリカゲルカラムに充填し、ISCOクロマトグラフィー(ISCO REDISEP(商標)、24g、ヘキサン中1.0%Et3Nで予め平衡化した)によって精製して、ヘキサン中0%→100%のEtOAc(1%Et3N)で溶出した(UV:254nm、280nmによってモニターした)。所望の画分を合わせ、蒸発させて94.4%(HPLC)2の純度で8dの無色の泡151mg(50%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)スペクトルは次の通りである:11.49(s,1H)、9.41(m,1H)、7.71(m,1H)、7.13~7.40(m,14H)、6.87~6.90(m,4H)、6.05(m,1H)、5.41~5.45(m,2H)、4.68(m,1H)、4.25(m,1H)、4.08(m,1H)、3.98(m,1H)、3.72(s,6H)、3.52~3.65(m,4H)、3.34(m,1H)、2.63(m,1H)、2.53(m,1H)、1.21(s,9H)、0.96~1.12(m,12H)。31P NMR(161MHz,DMSO-d6)150.45,150.34。MS:(APCI-)M-1=999.4。
下記スキーム4は、ジスルフィドを含むグルタチオン感受性化合物(化合物8h):エチルN-((((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)カルボニル)-S-(tert-ブチルチオ)-L-システイネートの合成を表す。化合物8hのグルタチオン感受性部分は式IVdによって包含され、より具体的には式IVd(i)によって表される。
メチル)-4-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)-2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル(2-(フェニルスルホンアミド)エチル)カルバメートの合成を表す。化合物8iのグルタチオン感受性部分は、式IVbによって包含され、より具体的には、式IVb(ii)によって表され、式中、Rは水素である。
オリゴヌクレオチドを市販のオリゴ合成装置で合成した。2’-修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト、すなわち、2’-F及び2’-OMe修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト及び2’-グルタチオン感受性ヌクレオシドホスホロアミダイトを使用して、試験化合物1及び試験化合物2(図1B)を合成した。試験化合物1及び試験化合物2は、2’-炭素に可逆的なグルタチオン感受性修飾を有する1個のヌクレオチドを含むのに対し、残りのヌクレオチドは不可逆2’-F又は2’-OMe修飾を含んだ。
配列に相補的であった同じヌクレオチド配列を含んだ。したがって、試験化合物1及び試験化合物2に対する2本のオリゴヌクレオチドガイド鎖は、2’-グルタチオン感受性ヌクレオシド部分のヌクレオチド位置を除いて同一であった。
修飾するために好ましく使用されると報告されている。試験化合物2では、位置14の大きな2’-グルタチオン感受性部分は細胞質基質においてグルタチオンによって切断されて、2’-炭素にはるかに小さなヒドロキシル基を生じ、これはその炭素位置のリボヌクレオチドに対する天然の置換基にもなる。したがって、グルタチオン感受性部分が試験化合物2から放出されない限り、試験化合物2にはRNA阻害活性がほとんどない又は全くないと予想された。そのため、試験化合物2はグルタチオン感受性部分のin vivo除去に対する試験を提供する。
レオチド配列を含み、したがって、試験化合物1及び試験化合物2と同じ標的mRNA配列を認識した。
下記のスキーム7で示されるように、2’-炭素の可逆的に修飾されたヌクレオシド(ウリジン)を含むグルタチオン感受性部分を作製した。pH7.5で500倍過剰なグルタチオン(5mMグルタチオン)を含むPBSバッファー中に修飾ヌクレオシドを溶解することにより、2’-グルタチオン感受性ウリジンに関する放出研究を行った。ジスルフィド放出研究の進行をRP-HPLCによってモニターした。RP-HPLCは、下記スキーム7に表される、中間体種である「中間体A」及び「中間体B」に対応する2つの新たなピークを示した。下記スキーム7に示されるように、上記中間体種を、所望のウリジン及びベンゾチアゾロン放出生成物へと徐々に変換した。
マウス肝細胞
試験化合物1の標的mRNAの発現をノックダウンする能力をin vitroで試験した。上に示されるように、試験オリゴヌクレオチド及び対照オリゴヌクレオチドは同じ標的配列を認識する。製造業者のプロトコルの通り96ウェルプレートにおいてLIPOFECTAMINE(商標) RNAiMax(メリーランド州ロックビルのThermo Fisher Scientific Inc.)を使用して、試験化合物1、並びに対照化合物A及び対照化合物
Bをマウス肝細胞にリバーストランスフェクトした。試験及び対照のオリゴヌクレオチドの最終濃度は1000pM~0.06pMの範囲であった。12000個の細胞/ウェルをプレートに添加した。プレートを37℃で48時間インキュベートした。48時間の終了時、細胞を1ウェル当たり30μlのISCRIPT(商標)溶解バッファーを添加することにより溶解した。22μlの溶解物を新たなプレートに移し、これを使用して、製造業者のプロトコルの通りcDNAを作製した。定量的PCRは、55℃でヒトSFR69遺伝子(hSFRS9-F569(HEX))に正規化された標的配列を用いて行った。GraphPad Prism(カリフォルニア州ラホヤのGraphPad Software Inc.)を使用してグラフをプロットし、IC50値を計算した。
初代サル肝細胞をLife Technologies Corporation(カリフォルニア州カールスバード
)から得て、解凍し、製造業者のプロトコルの通り、CORNING(商標) BIOCOAT(商標)96ウェルプレートに蒔いた。蒔いてから4時間後~6時間後、1ウェル当たり90μlのウィリアムスEインキュベーション培地で培地を置き換えた。試験化合物を1μMの濃度で開始して12.8pM(5倍の減少)まで段階希釈した。10μlの試験化合物1をLIPOFECTAMINE(商標)(Thermo Fisher Scientfic, Inc.
)の不在下で各ウェルに添加した。プレートを37℃でインキュベートし、RNA標的のノックダウンを24時間に試験した。24時間の終わりに、標的RNAを抽出し、製造業者のプロトコルの通りSV96 Total RNA Isolation System(ウィスコンシン州マディソンのPromega)を使用して精製した。高容量cDNA逆転
写キット(Applied Biosystems Corporation)を使用してcDNAを作製した。ヒトペプチジルプロリルイソメラーゼB PPIBに正規化された標的配列を用いて60℃で定量的PCRを行った。GraphPadプリズムソフトウェア(GraphPad Software Inc.)を使用してグラフをプロットし、IC50値を計算した。図5は、脂質トランスフェクション剤が全く存在しない場合の初代サル肝細胞に送達された種々の濃度の試験化合物1の24時間における効力を示す。試験化合物1は、24時間に1.6nMのIC50を有した。
間
試験化合物1及び試験化合物2を、PBSで1mg/kgの希釈標準溶液に希釈した。PBS希釈と同じ日に、CD-1雌性マウスに1mg/kgの用量の試験化合物1、試験化合物2、又は対照PBS溶液を単回で皮下注射した。投薬後(3日目、10日目、21日目及び28日目)の動物をCO2で安楽死させた後、心臓穿刺によって放血させた。肝臓の左中葉を摘除して1mm~4mmのパンチを摘除し、ドライアイス上の96ウェルプレートに入れた。全ての試料を収集した後、RNA及びcDNAを定量的PCR(qPCR)のために作製した。全ての試料を3通り作製し、CFX384 TOUCH(商標)リアルタイムPCR検出システム(カリフォルニア州ヘラクレスのBioRad Laboratories,
Inc.)を使用してqPCRを行った。次いで、全ての試料をPBSで処理した対照動物
に対して正規化し、GraphPadプリズムソフトウェアを使用してブロットした。
Claims (97)
- オリゴヌクレオチドであって、該オリゴヌクレオチドが、グルタチオン感受性部分を有する少なくとも1つのヌクレオチドの糖部分の2’-炭素に共有結合される、酸素原子に共有結合されたグルタチオン感受性部分を有する少なくとも1つのヌクレオチドを含み、前記グルタチオン感受性部分が式II、式III又は式IVによって表される、オリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性部分が、式IIa、式IIIa、式IIIb、式IIIa(i)、式IIIb(i)、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVa(i)、式IVb(i)、式IVb(ii)、式IVc(i)、式IVd(i)、式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVe(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)、又は式IVe(xi)によって表される、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性部分が式IIによって表される、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性部分が式IIIによって表される、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性部分が式IVによって表される、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、式I:
XはO、S、Se又はNR’であり、ここでR’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4の2つは共に5員環~8員環を形成し、ここで、環は任意にヘテロ原子を含み、
JはO、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
U2は存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しく
は非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Wは、水素、リン酸基、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Iは存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
U1は存在しない、水素、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、各々独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、ここで、U1又はWの少なくとも1つは、式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1がヌクレオチド間の結合基である限り、Aは存在せず、
IとU1は組み合わされて、CR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
Aは存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、又はホスホロアミデートであり、
Lは、式II、式III又は式IV:
YはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Zは、O、S、NR’又はCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’は共に複素環を形成し、
Z1は、N又はCR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、
Vは、C又はSOであり、
X2及びX3は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル、置換若しくは非置換の脂肪族、OR10、COR10、CO2R10、NQ1Q2から選択され、ここで、R10は、独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換アリール、又はアルコキシ置換複素環であり、
G及びEは、それぞれ独立して、存在しなくてもよく、又はCH2、CHR’、CR’R’’、NH、NR’から選択されてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’は共に複素環を形成し、
PとQは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
P1とQ1は、共にジスルフィド架橋若しくはスルホニル基を形成し、又はP1とQ1は、それぞれ独立して、ジスルフィド架橋若しくはスルホニル基であり、
P1とQ1がジスルフィド架橋を形成する場合、M1、M2、P1及びQ1は4員環~9員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Tは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTはスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドであり、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、存在しない、又はCH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、若しくはスペーサーを介してP1若しくはQ1に任意に接続されたリガンドから選択され、
M1及びM2は、それぞれ独立して、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキルから選択され、
M3及びM4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換の芳香族、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又はCOORから選択され、ここで、Rは、水素、CH3、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択され、又はM3とM4は共に4員環~9員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Kは、C、CH、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、
nは0~5である)
から選択されるグルタチオン感受性部分である)
によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含む、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - Lが、式II:
Yは、O、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、
Zは、O、S、NR’又はCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’が共に複素環を形成し、
Vは、C又はSOであり、
X2及びX3は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル、置換又は非置換の脂肪族、OR10、COR10、CO2R10、NQ1Q2から選択され、ここで、R10は、独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロキシル若しくはアルコキシ置換アリール、又はアルコキシ置換複素環であり、
PとQは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
Tは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、又はTはスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドである)によって表される、請求項6に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - Lが、式III:
YはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、
Z1はN又はCR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、
Vは、C又はSOであり、
M1及びM2は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキルから選択され、
P1とQ1は、共にジスルフィド架橋若しくはスルホニル基を形成し、又はP1とQ1は、それぞれ独立して、ジスルフィド架橋若しくはスルホニル基であり、
P1とQ1がジスルフィド架橋を形成する場合、M1、M2、P1及びQ1は4員環~9員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換又は非置換の芳香族、置換又は非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環が、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
Ta及びTbは、それぞれ独立して、存在しない、又はCH3、置換若しくは置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、若しくはスペーサーを介してP1若しくはQ1に任意に接続されたリガンドから選択される)によって表される、請求項6に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - Lが、式IV:
YはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換又は非置
換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環から選択され、
Zは、O、S、NR’又はCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CH3、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’は共に複素環を形成し、
VはC又はSOであり、
G及びEは、それぞれ独立して、存在しなくてもよく、又はCH2、CHR’、CR’R’’、NH若しくはNR’から選択されてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はR’とR’’は共に複素環を形成し、
M3及びM4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換の芳香族、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又はCOORから選択され、ここで、Rは、水素、CH3、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択され、又はM3とM4は共に4員環~9員環を形成してもよく、ここで、前記環は、置換若しくは非置換の芳香族、置換若しくは非置換のシクロアルキルであってもよく、ここで、前記芳香族又はシクロアルキル環は、任意にヘテロ原子を含んでもよく、
KはC、CH、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、
nは0~5であり、
PとQは、共にジスルフィド架橋又はスルホニル基を形成し、
Tは、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はTはスペーサーを介してP若しくはQに任意に接続されたリガンドである)によって表される、請求項6に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - YがOであり、ZがNR’であり、ここで、R’が水素、又は置換若しくは非置換の脂肪族であり、VがCである、請求項7に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- X2及びX3が、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、又はアミノから選択される、請求項10に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- YがO、S又はNHであり、Z1がN又はCHであり、VがCである、請求項8に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- M1及びM2が置換若しくは非置換のC2~C6アルキルであり、又はP1及びQ1と共に5員環~8員環を形成し、ここで、前記環が置換又は非置換のシクロアルキルである
、請求項13に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - YがO、S又はNHであり、ZがNH又はN-CH3であり、VがCであり、GがCH2であって、かつEが存在しない、又はEがCH2であって、かつGが存在しない、請求項9に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- M3及びM4が、独立して、置換若しくは非置換のC2~C6アルキルであり、又は共に5員環~8員環を形成し、ここで、前記環が置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項19に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- Lが、式IVc:
- Lが、式IVe:
- ZがNH又はN-CH3であり、G及びEの1つ又は両方が存在しない、CH2、又はCR’R’’であり、ここで、R’及びR’’は、独立して、水素、又は置換若しくは非置換の脂肪族から選択される、請求項29に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド間の結合基がリン原子を含む、請求項1~31のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、第1の鎖及び第2の鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1~32のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドが二本鎖RNAi阻害剤分子であり、第1の鎖がセンス鎖を含み、第2の鎖がアンチセンス鎖を含む、請求項33に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖RNAi阻害剤分子が、約15個~45個のヌクレオチドのセンス鎖とアン
チセンス鎖との間の相補性領域を含む、請求項34に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - 前記センス鎖とアンチセンス鎖との間の相補性領域が、20個~30個、21個~26個、19個~24個又は19個~21個のヌクレオチドである、請求項35に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドが前記アンチセンス鎖に位置する、請求項33~36のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドが前記センス鎖に位置する、請求項33~36のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖のヌクレオチド位置1にある、請求項38に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖のヌクレオチド位置14にある、請求項38に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記式Iによって表される少なくとも1つのヌクレオチドが、前記センス鎖のAgo2切断部位の又はそれに近接するヌクレオチド位置にある、請求項33~40のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖RNAi阻害剤分子がテトラループを含む、請求項34~41のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1~32のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが一本鎖RNAi阻害剤分子である、請求項43に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、アンタゴmir、又はアプタマーである、請求項43に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖RNAi阻害剤分子が、約14個~50個、16個~30個、18個~22個、又は20個~22個のヌクレオチド長である、請求項44又は45に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、式Iによって表される1個~5個のヌクレオチドを含む、請求項1~46のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドの全てのヌクレオチドが修飾され、前記グルタチオン感受性部分により修飾されていない全てのヌクレオチドが不可逆的修飾によって修飾される、請求項1~47のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 送達物質を更に含み、前記送達物質が、細胞の外膜を越えて前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドの輸送を促進する、請求項1~48のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記送達物質が、炭水化物、ペプチド、脂質、ビタミン及び抗体からなる群から選択される、請求項1~49のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記送達物質が、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)、マンノース-6-リン酸、ガラクトース、オリゴ糖、多糖、コレステロール、ポリエチレングリコール、葉酸塩、ビタミンA、ビタミンE、リトコール酸、及びカチオン性脂質から選択される、請求項1~50のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、ネイキッドグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドである、請求項1~51のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、該グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチドの糖部分の2’-炭素に共有結合されている酸素原子に結合されたグルタチオン感受性部分を有する少なくとも1つのヌクレオチドを含み、前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、グルタチオン感受性部分を有するヌクレオシドホスホロアミダイトを使用して、ホスホロアミダイト系オリゴヌクレオチド合成法によって作製される、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、細胞における標的配列にハイブリダイズすることができる第1の部分を有するcrRNA配列及び/又は該crRNA配列の第2の部分とハイブリダイズしてガイド配列を形成するtracrRNA配列を有する、「クリスパー(CRISPR;Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)」核酸配列である、請求項1~33のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オ
リゴヌクレオチド。 - 前記ガイド配列がキメラガイド配列であり、前記crRNA配列がtracrRNA配列に融合される、請求項54に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- 請求項1~55のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項33~52のいずれか一項に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 被験体において標的遺伝子の発現を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、前記標的遺伝子の発現を減少させるのに十分な量の請求項57に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記投与が全身投与を含む、請求項58に記載の方法。
- 医薬組成物であって、該医薬組成物が、薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも1つのグルタチオン感受性ヌクレオチドを含む、治療的有効量のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチドとを含み、前記少なくとも1つのグルタチオン感受性ヌクレオチドが、リボース又はその類縁体の2’-炭素のヒドロキシル基のグルタチオン感受性部分による置換を
含む、医薬組成物。 - 前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、第1のオリゴヌクレオチドセンス鎖及び第2のオリゴヌクレオチドアンチセンス鎖を含む、二本鎖RNAi阻害剤分子であり、
前記第1のオリゴヌクレオチドセンス鎖及び前記第2のオリゴヌクレオチドアンチセンス鎖が、それぞれ、18個~66個のヌクレオチドを含み、
前記第1のオリゴヌクレオチドセンス鎖及び前記第2のオリゴヌクレオチドアンチセンス鎖が二重鎖領域を形成し、前記二重鎖領域が少なくとも18個のヌクレオチド塩基対を含み、
前記二本鎖RNAi阻害剤分子が細胞に導入される場合に、前記第2のオリゴヌクレオチドアンチセンス鎖が、標的遺伝子発現を減少させるために標的RNAに対して十分に相補的である、請求項60に記載の医薬組成物。 - 被験体において標的遺伝子の発現を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に対して、前記標的遺伝子の発現を減少させるのに十分な量の請求項60又は61に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- ホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成法と適合する、ホスホロアミダイトとグルタチオン感受性部分とを含むヌクレオシド。
- 前記ホスホロアミダイトが前記ヌクレオシドの糖部分の5’-炭素又は3’-炭素に結合され、前記グルタチオン感受性部分が、前記ヌクレオシドの糖部分の2’-炭素に共有結合されている酸素原子に結合される、請求項63に記載のヌクレオシド。
- 前記グルタチオン感受性部分が、式II、式III又は式IVによって表される、請求項63又は64に記載のヌクレオシド。
- 式IIが式IIaであり、式IIIが、式IIIa、式IIIa(i)、式IIIb若しくは式IIIb(i)から選択され、又は式IVが、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd若しくは式IVeから選択される、請求項65に記載のヌクレオシド。
- 前記式IVが、式IVa(i)、式IVb(i)、式IVb(ii)、式IVc(i)、式IVd(i)、式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVe(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)、又は式IVe(xi)から選択される、請求項65に記載のヌクレオシド。
- ヌクレオシドホスホロアミダイトであって、該ヌクレオシドホスホロアミダイトが式VIII:
L1はグルタチオン感受性部分であり、
A1は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、ホ
スホロアミダイト、保護基、又は固体支持体であり、
W1は、ホスホロアミダイト、保護基、固体支持体、水素、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
U3は、水素であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
少なくともA1はホスホロアミダイトであって、かつU3はOであり、又は少なくともW1はホスホロアミダイトであって、かつU2はOであり、
XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4の2つは、共に5員環~8員環を形成し、ここで、前記環は任意にヘテロ原子を含み、
JはO、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基、又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
U2は、存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
IとU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよい)によって表される、ヌクレオシドホスホロアミダイト。 - ヌクレオシドホスホロアミダイトであって、該ヌクレオシドホスホロアミダイトが式IX:
L1はグルタチオン感受性部分であり、
R9はホスホロアミダイトであり、
XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは
非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルであり、又はR1、R2、R3及びR4の2つは、共に5員環~8員環を形成し、ここで、前記環は任意にヘテロ原子を含み、
JはO、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基、又はユニバーサル核酸塩基であり、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
U3は、水素であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
IとU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
A3は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、保護基、又は固体支持体である)によって表される、ヌクレオシドホスホロアミダイト。 - 前記グルタチオン感受性部分(L1)がジスルフィド架橋又はスルホニル基を含む、請求項68又は69に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が、式II、式III又は式IVによって表される、請求項68~70のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が式IIaによって表される、請求項68~71のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が、式IIIa、式IIIa(i)、式IIIb、又は式IIIb(i)によって表される、請求項68~71のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、又は式IVeによって表される、請求項68~71のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が、式IVa(i)、式IVb(i)、式IVb(ii)、式IVc(i)、又は式IVd(i)によって表される、請求項68~71のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記グルタチオン感受性部分(L1)が、式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVf(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)、又は式IVe(xi)によって表される、請求項68~71のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- JがOであり、Bが天然核酸塩基であり、U2がOであり、IがCH2であり、W1がホスホロアミダイトであり、A1が保護基、水素又は固体支持体であり、U3がOである、請求項68に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- XがOであり、R1、R2、R3及びR4が水素である、請求項77に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- JがOであり、Bが天然核酸塩基であり、U2がOであり、IがCH2であり、W1が保護基、水素又は固体支持体であり、A1がホスホロアミダイトであり、U3がOである、請求項68に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- XがOであり、R1、R2、R3及びR4が水素である、請求項79に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- 前記ホスホロアミダイトが、式-P(ORx)-N(Ry)2(式中、Rxは、任意に置換されたメチル、2-シアノエチル及びベンジルからなる群から選択され、Ryは、それぞれ、任意に置換されたエチル及びイソプロピルからなる群から選択される)を有する、請求項63~80のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
- グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを作製する方法であって、
(a)共有結合を介してヌクレオシドを固体支持体に付着させることと、
(b)請求項63~81のいずれか一項に記載のヌクレオシドホスホロアミダイトを、工程(a)のヌクレオシド上のヒドロキシル基にカップリングして、その間にリンヌクレオシド結合を形成することであって、前記固体支持体上の任意のカップリングされていないヌクレオシドがキャッピング試薬によってキャップされることと、
(c)酸化剤で前記リンヌクレオシド結合を酸化することと、
(d)請求項68~81のいずれか一項に記載の1以上の後のヌクレオシドホスホロアミダイト又はグルタチオン感受性部分を含まない1以上の後のヌクレオシドホスホロアミダイトを用いて、反復して工程(b)~工程(d)を繰り返して前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを形成することと、
(f)任意に、前記固体支持体から前記グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドを取り除くことと、
を含む、方法。 - 前記グルタチオン感受性部分が、ジスルフィド架橋又はスルホニル基を含む、請求項82に記載の方法。
- 請求項82又は83に記載の方法によって作製されたグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドであって、
前記グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドがグルタチオン感受性部分を含み、
前記グルタチオン感受性部分が、前記ヌクレオチド又はヌクレオシドの糖部分の2’-炭素に共有結合されている酸素原子に結合され、
前記グルタチオン感受性部分が式II、式III又は式IVによって表される、グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。 - 前記グルタチオン感受性部分が、式IIa、式IIIa、式IIIa(i)、式III
b若しくは式IIIb(i)、又は式IVa、式IVb、式IVc、式IVd若しくは式IVeによって表される、請求項85に記載のグルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。 - 式IVが、式IVa(i)、式IVb(i)、式IVb(ii)、式IVc(i)、式IVd(i)、式IVe(i)、式IVe(ii)、式IVe(iii)、式IVe(iv)、式IVe(v)、式IVe(vi)、式IVe(vii)、式IVe(viii)、式IVe(ix)、式IVe(x)、又は式IVe(xi)から選択される、請求項85に記載のグルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。
- グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドであって、前記グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチドが式XI:
L2は、式II、式III若しくは式IVによって表されるグルタチオン感受性部分であり、又はA2若しくはW2の1つが式II、式III若しくは式IVによって表されるグルタチオン感受性部分である場合、存在せず、
L2がグルタチオン感受性部分である場合、XはO、S、Se又はNR’であり、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の複素環から選択され、又はL2が存在しない場合、Xは、H、OH、SH、NH2、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル中の1以上のメチレンは、1以上のO、S、S(O)、SO2、N(R’)、C(O)、N(R’)C(O)O、OC(O)N(R’)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、若しくは任意に置換されたシクロアルキル、O、S、Se又はNHR’で中断されてもよく、ここで、R’は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換の複素環から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキルから選択され、又はR1、R2、R3及びR4のうち2つは、共に5員環~8員環を形成し、ここで前記環は任意にヘテロ原子を含み、
Jは、O、S、NR’、CR’R’’であり、ここで、R’及びR’’はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール又はヘテロアリールから選択され、
Bは、水素、天然核酸塩基、修飾された核酸塩基又はユニバーサル核酸塩基から選択され、
U2は、存在しない、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換の脂肪族、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
W2は、式II、式III又は式IVによって表されるグルタチオン感受性部分、水素
、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、
Iは、存在しない、又はO、S、NR’、CR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
U3は水素であり、又はO、S、NR’若しくはCR’R’’から選択され、ここで、R’及びR’’はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のシクロアルキルであり、
I及びU3は、組み合わされてCR’-CR’’アルキル、CR’-CR’’アルケニル、CR’-CR’’アルキニル、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環を形成してもよく、又は共にシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく、
A2は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、ホスホロアミデート、又は式II、式III若しくは式IVによって表されるグルタチオン感受性部分である)
によって表される、グルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。 - JがOであり、XがOであり、L2が、式II、式III又は式IVによって表されるグルタチオン感受性部分であり、W2が、水素、ハロゲン、OR’、SR’、NR’R’’、置換又は非置換の脂肪族、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換の複素環であり、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、又は共に複素環を形成し、A2は、存在しない、水素、リン酸基、ホスフェート模倣物、又はホスホロアミデートである、請求項88に記載のグルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。
- R1、R2、R3及びR4が水素であり、U2が酸素であり、W2が水素であり、IがCH2であり、U3がOであり、A2が水素又はリン酸基である、請求項89に記載のグルタチオン感受性のヌクレオシド又はヌクレオチド。
- グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、該グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドが、式VIIe(ix):
Aは、存在しない、水素、リン酸基、又はホスフェート模倣物であり、
U1は、O、又は式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチド
をヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、
Bが天然核酸塩基であり、
U2がOであり、
Wが、水素、又は式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1又はWの少なくとも1つが、式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1がヌクレオチド間の結合基である限り、Aは存在しない)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含み、
センス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖RNAi阻害剤分子である、グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。 - Aが水素であり、Wが式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドが、アンチセンス鎖のヌクレオチド位置1にある、請求項91に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- Aが存在せず、Wが、式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを第1のオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1が、式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを第2のオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、式VIIe(ix)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖のヌクレオチド位置14にある、請求項91に記載のグルタチオン感受性オリゴヌクレオチド。
- グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドであって、該グルタチオン感受性オリゴヌクレオチドは、式VIIe(xi):
Aは、存在しない、水素、リン酸基、又はホスフェート模倣物であり、
U1は、O、又は式VIIe(xi)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、
Bは、天然核酸塩基であり、
U2は、Oであり、
Wは、水素又は、式VIIe(xi)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、ここで、U1又はWの少なくとも1つは、式VIIe(xi)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに付着するヌクレオチド間の結合基であり、U1がヌクレオチド間の結合基である限り、Aは存在しない)によって表される少なくとも1つのヌクレオチドを含み、
センス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖RNAi阻害剤分子である、グルタチオン感
受性オリゴヌクレオチド。 - 前記ホスホロアミダイトが、式-P(ORx)-N(Ry)2(式中、Rxは、任意に置換されたメチル、2-シアノエチル及びベンジルからなる群から選択され、Ryは、それぞれ、任意に置換されたエチル及びイソプロピルからなる群から選択される)を有する、請求項95又は96に記載のヌクレオシドホスホロアミダイト。
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