JP2019523218A - 免疫療法における診断及び使用のための間質遺伝子シグネチャー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月17日に出願された米国仮特許出願第62/337,815号の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「検出」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出は、単に試料中の標的分子の存在を特定すること、及び標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかを判定することを含む。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書では、個体が免疫療法及び抑制間質アンタゴニストの組み合わせでの治療から利益を得ることができるかを判定するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体は免疫療法のみに応答する可能性が低い。いくつかの態様では、本発明は、疾患または障害を有する個体を治療するための方法を提供し、その方法は、a)個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、そのシグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、間質遺伝子シグネチャー中の1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、治療について個体を特定する、判定することと、b)その個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、免疫療法及び/または抑制間質アンタゴニストは、抗体である。本発明は、免疫療法及び抑制間質アンタゴニストの併用治療から利益を得ることができる個体の診断及び/または治療における使用のための様々な抗体を提供する。
いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、実質的に同種の抗体の集団から得られ、すなわち、その集団に含まれる個別の抗体は、モノクローナル抗体の産生中に生じる可能性がある変異体を除き、同一であり、及び/または同じエピトープに結合し、かかる変異体は概して少量で存在する。したがって「モノクローナル」という修飾語は、個別のまたはポリクローナル抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体断片である。抗体断片を産生するための様々な技法が開発されている。従来、これらの断片は、無傷抗体のタンパク質分解消化により得られた(例えば、Morimoto et al.,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)及びBrennan et al.,Science 229:81(1985)を参照のこと)。しかしながら、これらの断片は、現在、組換え宿主細胞により直接産生され得る。例えば、抗体断片は、上記で考察される抗体ファージライブラリーから単離され得る。あるいは、Fab’−SH断片は、E.coliから直接回収され、化学的に結合されて、F(ab’)2断片を形成することができる(Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992))。別のアプローチに従って、F(ab’)2断片は、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者には明らかであろう。他の実施形態では、最適な抗体は、一本鎖Fv断片(scFv)である。WO93/16185、米国特許第5,571,894号、及び米国特許第5,587,458号を参照されたい。抗体断片は、例えば、米国特許第5,641,870号に記載されるように、「線状抗体」でもあり得る。かかる線状抗体断片は、単一特異性または二重特異性であり得る。
特定の実施形態では、本明細書におけるタンパク質のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、タンパク質の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。タンパク質のアミノ酸配列変異体は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾としては、例えば、タンパク質のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行い、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特徴を有することを条件とする。
「ポリペプチド変異体」とは、ポリペプチドの全長天然配列、シグナルペプチドを欠くポリペプチド配列、シグナルペプチドを有するかまたは有しないポリペプチドの細胞外ドメインと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有する本明細書に定義されるポリペプチド、例えば、活性ポリペプチドを意味する。かかるポリペプチド変異体としては、例えば、1つ以上のアミノ酸残基が全長天然アミノ酸配列のN末端またはC末端で付加または欠失されたポリペプチドが挙げられる。通常、ポリペプチド変異体は、全長天然配列ポリペプチド配列、シグナルペプチドを欠くポリペプチド配列、シグナルペプチドを有するかまたは有しないポリペプチドの細胞外ドメインと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%のうちのいずれかのアミノ酸配列同一性を有する。任意で、変異体ポリペプチドは、天然ポリペプチド配列と比較して1つ以下の保存的アミノ酸置換を有し、あるいは天然ポリペプチド配列と比較して約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10個のうちのいずれか以下の保存的アミノ酸置換を有する。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本明細書に記載のポリペプチドは、別の異種ポリペプチドまたはアミノ酸配列に融合したポリペプチドを含むキメラ分子を形成するための方法で修飾され得る。いくつかの実施形態では、キメラ分子は、ポリペプチドと、抗タグ抗体が選択的に結合し得るエピトープを提供するタグポリペプチドとの融合を含む。エピトープタグは、一般に、ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシル末端に位置する。かかるエピトープタグ形態のポリペプチドの存在は、タグポリペプチドに対する抗体を使用して検出され得る。また、エピトープタグの提供により、抗タグ抗体またはエピトープタグに結合する別の種類の親和性マトリックスを使用してポリペプチドが親和性精製によって容易に精製されることが可能になる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の実施形態では、多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、結合特異性の一方は1つの抗原に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は、特定の抗原を発現する細胞に細胞毒性薬剤を局在化させるために使用されてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
異種ポリペプチド(例えば、抗体)の組換え産生の場合、それをコードする核酸は、単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために複製可能なベクターに挿入される。ポリペプチド(例えば、抗体)をコードするDNAは、従来の手技を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して)容易に単離及び配列決定される。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、使用される宿主細胞に部分的に依存する。一般に、好ましい宿主細胞は、原核生物起源のいずれかのものである。IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgE定常領域を含む、任意のアイソタイプの定常領域がこの目的のために使用され得、かかる定常領域が任意のヒトまたは動物種から得られ得ることが理解される。
i.ベクター構築
本発明のポリペプチド(例えば、抗体)のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準の組換え技法を使用して得られ得る。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離及び配列決定され得る。代替的に、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技法を用いて合成され得る。得られた後、ポリペプチドをコードする配列は、原核生物宿主内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクターに挿入される。利用可能であり、かつ当該技術分野で既知の多くのベクターが本発明の目的のために使用され得る。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはこれらの両方)及びそれが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて種々の成分を含有する。ベクター成分には、一般には、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入及び転写終結配列が含まれるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、上述の発現ベクターで形質転換され、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切になるように修飾された従来の栄養素培地で培養される。
当該技術分野で既知の標準のタンパク質精製方法が用いられ得る。免疫親和性またはイオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカまたはSPなどのカチオン交換樹脂もしくはDEAEなどのアニオン交換樹脂でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈殿、及び例えばSephadex G−75を使用したゲル濾過は、適切な精製手順の例示である。
本明細書では、疾患または障害を有する個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬を含む、診断キットが提供され、間質遺伝子シグネチャーの存在は、個体が免疫療法及び抑制間質アンタゴニストの組み合わせで治療される場合の有効性のより高い可能性を意味する。いくつかの実施形態では、製造物品は、免疫療法をさらに含む。任意で、キットには、個体が間質遺伝子シグネチャーを発現した場合に、キットを使用して、疾患または障害を治療するための薬剤(例えば、例えば、抗TGFβ抗体などの抑制間質アンタゴニスト)を選択するための指示書がさらに含まれる。
本発明には、以下の実施形態が含まれる。
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、抑制間質アンタゴニストでの治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)ステップa)において抑制間質アンタゴニストでの治療について特定された前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、
c)1つ以上の時点で前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、臨床的利益の増加及び/または前記間質遺伝子シグネチャーの存在の減少が、有効な治療を示す、判定することと、を含む、前記方法。
序文
抗腫瘍免疫を調節または阻害し、よって免疫調節療法への耐性に寄与し得る因子の複雑さを評価及び理解するために、高感受性免疫遺伝子発現アッセイを行い、尿路上皮癌患者からの治療前腫瘍組織の腫瘍微小環境(TME)を調査した。
Illumina TruSeq RNA Access RNA−seqキットを実施し、尿路上皮癌患者(n=217)からの治療前腫瘍組織の腫瘍微小環境(TME)を調査した。Illumina TruSeq RNA Access RNA−seqは、全ヒトゲノム(>20,000遺伝子)にわたる遺伝子を捕捉及び調査する。
尿路上皮間質関連遺伝子セットAの平均発現(平均Z)は、奏効者(CR/PR)と比較してPD集団においてより高かった(図1A)。さらに、全生存(OS)が尿路上皮間質関連遺伝子発現のレベルに基づいて計算された場合、50%より高い平均Z発現を有する患者は、50%より低い平均Z発現と0.68のHR(95%CI0.49〜0.93)とを有する患者と比較して、ハザード比(HR)が1.47(95%CI1.07〜2.02)と悪かった(図1B)。
序文
抗腫瘍免疫を調節または阻害し、よって免疫調節療法への応答または耐性に寄与し得る因子の複雑さをさらに評価及び理解するために、高感受性免疫遺伝子発現アッセイを行い、乳癌(BC)、肺癌、黒色腫、RCC、及び膀胱癌からの治療前腫瘍組織の腫瘍微小環境(TME)を調査した。
Illumina TruSeq RNA Access RNA−seqキットを実施し、BC(n=73)、肺(n=59)、黒色腫(n=34)、RCC(n=55)、及び膀胱癌(n=44)患者からの治療前腫瘍組織の腫瘍微小環境(TME)を調査した。Illumina TruSeq RNA Access RNA−seqは、全ヒトゲノム(>20,000遺伝子)にわたる遺伝子を捕捉及び調査する。
腫瘍適応症間及び適応症内でのシグネチャーの発現のばらつきが観察され、セットA間質シグネチャーの動的発現範囲を示した(図5及び図6)。間質関連遺伝子セットAの平均発現(平均Z)は、奏効者(CR/PR)と比較して、PD集団においてより高かった(図7A)。さらに、全生存(OS)が尿路上皮間質関連遺伝子発現のレベルに基づいて計算された場合、0.36より高い平均Z発現を有する患者は、0.36より低い平均Z発現カットオフを有する患者と比較して、ハザード比(HR)が1.66(95%CI1.18〜2.33)と悪かった(図7B)。
序文
抗PDL1治療の有効性に対するTGFb遮断の影響を、マウス乳房腫瘍モデルにおいて評価した。
有効性マウス研究1
Charles River Laboratoriesからの70匹のBalb/cマウスの第5の乳腺脂肪体に、100マイクロリットルのHBSS+マトリゲル(1:1)中の10万個のEMT6細胞を接種した。腫瘍がおよそ150〜200mm3(腫瘍細胞接種のおよそ7〜8日後)の平均腫瘍体積に達したとき、動物を以下に概説される治療群に採用した(0日目)。類似しない腫瘍体積のために治療群に採用されなかったマウスを安楽死させた。治療は、マウスを群分けした翌日に開始した(1日目)。『Tiw』は、週3回の投与を示し、『biw』は、週2回の投与を示す。例示的な実験図を図10に示す。
群1:Mu IgG1抗gp120(9338)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG2b抗gp120(9239)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP tiwx3、n=10。
群2:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3、n=10。
群3:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP tiwx3、n=10。
群4:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG1抗TGFβ(1D11)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP tiwx3、n=10。
Charles River Laboratoriesからの70匹のBalb/cマウスの第5の乳腺脂肪体に、100マイクロリットルのHBSS+マトリゲル(1:1)中の10万個のEMT6細胞を接種した。腫瘍がおよそ150〜200mm3(接種のおよそ7〜8日後)の平均腫瘍体積に達したとき、動物を以下に概説される治療群に採用した(0日目)。類似しない腫瘍体積のために治療群に採用されなかったマウスを安楽死させた。治療は、1日目に開始した。『Tiw』は、週3回の投与を示し、『biw』は、週2回の投与を示す。
群1:Mu IgG1抗gp120(9338)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3、+Mu IgG2b抗gp120(9239)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP biwx3、n=10。
群2:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3、n=10。
群3:Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP biwx3、n=10。
群4:Mu IgG1抗TGFβ(1D11)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP、biwx3、n=10。
群5:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いてIP biwx3、n=10。
腫瘍を回収し、小片に切断し、RPMI+2%FBSにおいてジスパーゼ(0.8mg/mL)、コラゲナーゼP(0.2mg/mL)、及びDNaseI(0.1mg/mL)で消化した。消化は、以前に記載されたように行った(Fletcher,et al.2011)。簡潔に、腫瘍片を酵素中で37°Cでインキュベートし、5分毎に混合した。15分毎に、試料を、広口径ピペットチップでピペッティングした。腫瘍片を底に沈殿させ、浮遊細胞を回収した。次いで新しい消化培地を試料に添加した。このプロセスを、腫瘍が完全に消化されるまで、通常は合計約75分繰り返した。次いで単一細胞懸濁液を濾過し、細胞を数えた。
FACS染色について、200万個の細胞を、氷上で15分間T細胞マーカーに対する抗体で染色した。細胞内染色について、eBioscience FoxP3キットを使用して、グランザイムBまたはKi67に特異的な抗体の添加前に細胞を固定及び透過処理した。pSMAD phosflow染色について、細胞を37℃で10分間BD phosflow Lyse/Fixバッファー中で直ちに固定した。それらを次いで氷冷BD Phosflow Perm/WashバッファーIIIで30分間透過処理した。最後に、細胞を洗浄し、氷上で45分間CD45及びpSMAD2/3に対する抗体で染色した。全ての試料をBD Fortessaで取得し、FlowJo Xソフトウェアで分析した。
1D11抗体でのTGFb遮断は、抗PDL1のみ(図11B)またはアイソタイプ対照(図11A)で治療された動物と比較して、抗TGFb 1D11及び抗PDL1の両方で治療された動物(図11C)における腫瘍体積の減少によって示されるように、EMT6乳房腫瘍モデル(有効性マウス研究1)において抗PDL1有効性を改善させた。同様に、2G7抗TGFb抗体は、抗PDL1のみ(図12B)、抗TGFb 2G7のみ(図12C)、抗TGFb 1D11のみ(図12D)、またはアイソタイプ対照(図12A)で治療された動物と比較して、抗TGFb 2G7及び抗PDL1の両方で治療された動物(図12E)における腫瘍体積の減少によって示されるように、抗PDL1有効性を改善させた(有効性マウス研究2)。
序文
抗PDL1治療の有効性に対するTGFb遮断の影響を、マウス乳房腫瘍モデルにおいて評価した。
有効性マウス研究3
Charles River Laboratoriesからの70匹のBalb/cマウスの第5の乳腺脂肪体に、100マイクロリットルのHBSS+マトリゲル(1:1)中の10万個のEMT6細胞を接種した。腫瘍がおよそ150〜200mm3(腫瘍細胞接種のおよそ7〜8日後)の平均腫瘍体積に達したとき、動物を以下に概説される治療群に採用した(0日目)。類似しない腫瘍体積のために治療群に採用されなかったマウスを安楽死させた。治療は、マウスを群分けした翌日に開始した(1日目)。『BIWx3』は、3週間にわたり週に2回投与することを示す。『TIWx3』は、3週間にわたり週に3回投与することを示す。『TIWx4』は、4週間にわたり週に3回投与することを示す。
群1:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3、n=10。
群2:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP tiwx4、n=10。
群3:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3、n=10。
群4:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いて10mg/kg IP biwx3、n=10。
群5:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回投与、続いて5mg/kg IP biwx4+Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いて10mg/kg IP tiwx4、n=10。
群6:Mu IgG1抗PD−L1(6E11)、10mg/kg IV初回、続いて5mg/kg IP biwx3+Mu IgG2b抗TGFβ(2G7.5A9)、10mg/kg IV初回投与、続いて10mg/kg IP tiwx3、n=10。
2G7抗体でのTGFb遮断は、抗PDL1のみで治療された動物(図15A、図15B、及び図15C)と比較して、抗TGFb 2G7及び抗PDL1の両方で治療された動物(図15D、図15E、及び図15F)における腫瘍体積の減少によって示されるように、EMT6乳房腫瘍モデルにおいて抗PDL1有効性を改善させた。
Claims (158)
- 疾患または障害を有する個体を治療するための方法であって、
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。 - 疾患または障害を有する個体の免疫療法を改善するための方法であって、
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、抑制間質アンタゴニストでの治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)ステップa)において抑制間質アンタゴニストでの治療について特定された前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。 - 免疫療法のみに応答する可能性が低い疾患または障害を有する個体を選別するための方法であって、前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することを含み、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、免疫療法での治療及び抑制間質アンタゴニストでの治療について個体を特定する、前記方法。
- 免疫療法での治療及び腫瘍間質線維症アンタゴニストでの治療からの利益を示す可能性が高い疾患または障害を有する個体を特定するための方法であって、前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することを含み、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、抑制間質を有する個体を特定し、前記個体からの試料中の前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、前記個体が免疫療法及び抑制間質アンタゴニストからの臨床的利益の増加を示す可能性が高いことを示す、前記方法。
- 疾患または障害を有する個体の治療を選択するための方法であって、前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することを含み、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、抑制間質を有する個体を特定し、前記個体からの試料中の前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、前記個体が免疫療法及び抑制間質アンタゴニストからの臨床的利益の増加を示す可能性が高いことを示す、前記方法。
- 前記臨床的利益の増加が、下記:全生存(OS)、無増悪生存(PFS)、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、及びこれらの組み合わせのうちの1つ以上の相対的増加をさらに含む、請求項4または5に記載の方法。
- 免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを含む併用治療の有効性を監視するための方法であって、1つ以上の時点で免疫療法及び抑制間質アンタゴニストでの治療を受けている個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することを含み、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加を含み、臨床的利益の増加及び/または前記間質遺伝子シグネチャーの存在の減少が、有効な治療を示す、前記方法。
- 免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを含む併用治療の有効性を監視するための方法であって、
a)前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャー中の前記1つ以上の遺伝子の発現のレベルの、中央レベルに対する増加が、治療について個体を特定する、前記判定することと、
b)前記個体に有効量の免疫療法及び抑制間質アンタゴニストを投与することと、
c)1つ以上の時点で前記個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定することであって、臨床的利益の増加及び/または前記間質遺伝子シグネチャーの存在の減少が、有効な治療を示す、前記判定することと、を含む、前記方法。 - 前記臨床的利益の増加が、下記:全生存(OS)、無増悪生存(PFS)、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、及びこれらの組み合わせのうちの1つ以上の相対的増加を含む、請求項7または8に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、増殖性疾患または障害である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、免疫関連疾患または障害である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、転移性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、尿路上皮膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫(mycoses fungoid)、メルケル細胞癌、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが、尿路上皮膀胱癌(UBC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、またはPDGFRBのうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- UBCの前記間質遺伝子シグネチャーが、DKK3、PDGFB、NUAK1、FGF1、PDL1M4、またはLRRC32のうちの1つ以上をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記がんが、腎細胞癌(RCC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- RCCの前記間質遺伝子シグネチャーが、LUM及び/またはPOSTNをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記がんが、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- TNBCの前記間質遺伝子シグネチャーが、MMP11、BGN、またはCOL5A1のうちの1つ以上をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣癌であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- 卵巣癌の前記間質遺伝子シグネチャーが、POSTN、LOX、またはTIMP3のうちの1つ以上をさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、TGFβをさらに含む、請求項14〜18または22〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記個体から得られた前記試料が、組織、全血、血漿、血清、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項25に記載の方法。
- 前記腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせを含む、請求項25または26に記載の方法。
- 前記組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋、保存、新鮮、または凍結試料である、実施形態25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、全血である、実施形態1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記全血が、免疫細胞、循環腫瘍細胞、及びそれらの任意の組み合わせを含む、請求項29に記載の方法。
- 試料が、前記免疫療法での治療前または前記免疫療法での治療後に得られる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、前記抑制間質アンタゴニストでの治療前に得られる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL−2、IL−12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL−1、CDN、HMGB1、またはTLRアゴニストを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、CTLA−4、PD−L1軸、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7H4、CD96、TIGIT、CD226、プロスタグランジン、VEGF、エンドセリンB、IDO、アルギナーゼ、MICA/MICB、TIM−3、IL−10、IL−4、またはIL−13アンタゴニストを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、PD−L1軸アンタゴニストである、請求項33に記載の方法。
- 前記PD−L1軸結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、請求項35に記載の方法。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項36に記載の方法。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1への結合を阻害する、請求項36または37に記載の方法。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、B7−1への結合を阻害する、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1及びB7−1の両方への結合を阻害する、請求項36〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項41に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記PD−L1軸結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、請求項34に記載の方法。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項44に記載の方法。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1への結合を阻害する、請求項44または45に記載の方法。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L2への結合を阻害する、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1及びPD−L2の両方への結合を阻害する、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項44〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項44〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項49または50に記載の方法。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβ、PDPN、LAIR−1、SMAD、ALK、結合組織増殖因子(CTGF/CCN2)、内皮−1(ET−1)、AP−1、IL−13、PDGF、LOXL2、エンドグリン(CD105)、FAP、ポドプラニン(GP38)、VCAM1(CD106)、THY1、β1インテグリン(CD29)、PDGFRα(CD140α)、PDGFRβ(CD140β)、ビメンチン、αSMA(ACTA2)、デスミン、エンドシアリン(CD248)、またはFSP1(S100A4)アンタゴニストである、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、ピルフェニドン、ガルニセルチブまたはニンテダニブである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβアンタゴニストである、請求項52に記載の方法。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβ結合アンタゴニストである、請求項54に記載の方法。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項54または55に記載の方法。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの、TGFβの細胞受容体への結合を阻害する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの活性化を阻害する、請求項54または56に記載の方法。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、抗体である、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項59に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項59または60に記載の方法。
- 前記抑制間質アンタゴニストでの治療が、腫瘍中での免疫細胞浸潤の増加を可能にする、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞浸潤の増加が、T細胞、B細胞、マクロファージ、または樹状細胞のうちの1つ以上の浸潤の増加である、請求項62に記載の方法。
- 前記T細胞が、CD8+T細胞及び/またはTeff細胞である、請求項63に記載の方法。
- 前記個体が、前記抑制間質アンタゴニストでの治療前に免疫療法に対して耐性である、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体に、単剤療法免疫療法がすでに投与されている、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、FACS、ウエスタンブロット、ELISA、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、HPLC、表面プラズモン共鳴、光学分光学、個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬、質量分光、HPLC、qPCR、RT−qPCR、多重qPCRまたはRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技法、及びFISH、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用して前記試料中で検出される、請求項1〜66のいずれかに記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、タンパク質発現によって前記試料中で検出される、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質発現が、免疫組織化学(IHC)によって判定される、請求項68に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、抗体を使用して検出される、請求項69に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって弱い染色強度として検出される、請求項69または70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって中度の染色強度として検出される、請求項69〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって強い染色強度として検出される、請求項69〜72のいずれかに記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせで検出される、請求項65〜73のいずれかに記載の方法。
- 染色が、膜染色、細胞質染色、及びそれらの組み合わせである、請求項65〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの不在が、前記試料中で染色不在または染色なしとして検出される、請求項65〜75のいずれかに記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、前記試料中で任意の染色として検出される、請求項65〜76のいずれかに記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、核酸発現によって前記試料中で検出される、請求項1〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸発現が、qPCR、RT−qPCR、多重qPCRもしくはRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、またはFISHを使用して判定される、請求項78に記載の方法。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの前記中央レベルが、(1)参照集団からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベル、(2)前記免疫療法に対する完全奏効者及び/または部分奏効者の集団からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベル、ならびに(3)第1の時点前の第2の時点の前記個体からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベルからなる群から選択される、請求項1〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記生体試料中の前記間質遺伝子シグネチャーのレベル(複数可)の、前記中央レベルと比較した変化が、前記レベルの増加である、請求項1〜80のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法での使用のための1つ以上の試薬を含む、診断キット。
- 免疫療法のみに応答する可能性が低い疾患または障害を有する個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬を含む、診断キットであって、前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、免疫療法及び抑制間質アンタゴニストでの治療からの利益を示す可能性が高い個体を特定する、前記キット。
- 免疫療法のみに応答する可能性が低い疾患または障害を有する個体の治療を選択するための診断キットであって、免疫療法を必要とする個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬を含み、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、免疫療法及び抑制間質アンタゴニストでの治療からの利益を示す可能性が高い個体を特定する、前記キット。
- 免疫療法及び抑制間質アンタゴニストでの治療を含む併用治療の有効性を監視するためのキットであって、免疫療法及び抑制間質アンタゴニストでの治療を受ける個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬を含み、前記シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含み、臨床的利益の増加及び/または前記間質遺伝子シグネチャーの存在の減少が、有効な治療を示す、前記キット。
- 前記臨床的利益の増加が、下記:全生存(OS)、無増悪生存(PFS)、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、及びこれらの組み合わせのうちの1つ以上の相対的増加を含む、請求項83〜85のいずれか一項に記載のキット。
- 前記疾患または障害が、増殖性疾患または障害である、請求項83〜86のいずれか一項に記載のキット。
- 前記疾患または障害が、免疫関連疾患または障害である、請求項87に記載のキット。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項83〜86のいずれか一項に記載のキット。
- 前記がんが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、転移性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、尿路上皮膀胱癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫(mycoses fungoid)、メルケル細胞癌、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項89に記載のキット。
- 前記がんが、尿路上皮膀胱癌(UBC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、またはPDGFRBのうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- UBCの前記間質遺伝子シグネチャーが、DKK3、PDGFB、NUAK1、FGF1、PDL1M4、またはLRRC32のうちの1つ以上をさらに含む、請求項91に記載のキット。
- 前記がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- 前記がんが、腎細胞癌(RCC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHYのうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- RCCの前記間質遺伝子シグネチャーが、LUM及び/またはPOSTNをさらに含む、請求項94に記載のキット。
- 前記がんが、黒色腫であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- 前記がんが、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- TNBCの前記間質遺伝子シグネチャーが、MMP11、BGN、またはCOL5A1のうちの1つ以上をさらに含む、請求項97に記載のキット。
- 前記がんが、卵巣癌であり、前記間質遺伝子シグネチャーが、FAP、FN1、MMP2、PDGFRB、またはTHY1のうちの1つ以上を含む、請求項90に記載のキット。
- 卵巣癌の前記間質遺伝子シグネチャーが、POSTN、LOX、またはTIMP3のうちの1つ以上をさらに含む、請求項99に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、TGFβをさらに含む、請求項91〜95または99〜100のいずれか一項に記載のキット。
- 前記個体から得られた前記試料が、組織、全血、血漿、血清、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項83〜101のいずれか一項に記載のキット。
- 前記組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項102に記載のキット。
- 前記腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせを含む、請求項102または103に記載のキット。
- 前記組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋、保存、新鮮、または凍結試料である、請求項102〜104のいずれか一項に記載のキット。
- 前記試料が、全血である、請求項83〜102のいずれか一項に記載のキット。
- 前記全血が、免疫細胞、循環腫瘍細胞、及びそれらの任意の組み合わせを含む、請求項106に記載のキット。
- 試料が、前記免疫療法での治療前または前記免疫療法での治療後に得られる、請求項83〜107のいずれか一項に記載のキット。
- 試料が、前記抑制間質アンタゴニストでの治療前に得られる、請求項83〜108のいずれか一項に記載のキット。
- 前記免疫療法が、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL−2、IL−12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL−1、CDN、HMGB1、またはTLRアゴニストを含む、請求項83〜109のいずれか一項に記載のキット。
- 前記免疫療法が、CTLA−4、PD−L1軸、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7H4、CD96、TIGIT、CD226、プロスタグランジン、VEGF、エンドセリンB、IDO、アルギナーゼ、MICA/MICB、TIM−3、IL−10、IL−4、またはIL−13アンタゴニストを含む、請求項83〜110のいずれか一項に記載のキット。
- 前記免疫療法が、PD−L1軸アンタゴニストである、請求項111に記載のキット。
- 前記PD−L1軸結合アンタゴニストが、PD−L1結合アンタゴニストである、請求項112に記載のキット。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項113に記載のキット。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1への結合を阻害する、請求項113または114に記載のキット。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、B7−1への結合を阻害する、請求項113〜115のいずれか一項に記載のキット。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、PD−L1の、PD−1及びB7−1の両方への結合を阻害する、請求項113〜116のいずれか一項に記載のキット。
- 前記PD−L1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項113〜117のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項118に記載のキット。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項118または119に記載のキット。
- 前記PD−L1軸結合アンタゴニストが、PD−1結合アンタゴニストである、請求項120に記載のキット。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項121に記載のキット。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1への結合を阻害する、請求項121または122に記載のキット。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L2への結合を阻害する、請求項121〜123のいずれか一項に記載のキット。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、PD−1の、PD−L1及びPD−L2の両方への結合を阻害する、請求項121〜124のいずれか一項に記載のキット。
- 前記PD−1結合アンタゴニストが、抗体である、請求項121〜125のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項121〜126のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項126または127に記載のキット。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβ、PDPN、LAIR−1、SMAD、ALK、結合組織増殖因子(CTGF/CCN2)、内皮−1(ET−1)、AP−1、IL−13、PDGF、LOXL2、エンドグリン(CD105)、FAP、ポドプラニン(GP38)、VCAM1(CD106)、THY1、β1インテグリン(CD29)、PDGFRα(CD140α)、PDGFRβ(CD140β)、ビメンチン、αSMA(ACTA2)、デスミン、エンドシアリン(CD248)、またはFSP1(S100A4)アンタゴニストである、請求項83〜128のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、ピルフェニドン、ガルニセルチブまたはニンテダニブである、請求項83〜129のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβアンタゴニストである、請求項83〜129に記載のキット。
- 前記抑制間質アンタゴニストが、TGFβ結合アンタゴニストである、請求項131に記載のキット。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項131または132に記載のキット。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの、TGFβの細胞受容体への結合を阻害する、請求項131〜133のいずれか一項に記載のキット。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、TGFβの活性化を阻害する、請求項133または134に記載のキット。
- 前記TGFβ結合アンタゴニストが、抗体である、請求項131〜135のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項136に記載のキット。
- 前記抗体が、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項136または137に記載のキット。
- 前記抑制間質アンタゴニストでの治療が、腫瘍中での免疫細胞浸潤の増加を可能にする、請求項83〜138のいずれか一項に記載のキット。
- 前記免疫細胞浸潤の増加が、T細胞、B細胞、マクロファージ、または樹状細胞のうちの1つ以上の浸潤の増加である、請求項139に記載のキット。
- 前記T細胞が、CD8+T細胞及び/またはTeff細胞である、請求項140に記載のキット。
- 前記個体が、前記抑制間質アンタゴニストでの治療前に免疫療法に対して耐性である、請求項83〜141のいずれか一項に記載のキット。
- 前記個体に、単剤療法免疫療法がすでに投与されている、請求項83〜142のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、FACS、ウエスタンブロット、ELISA、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、HPLC、表面プラズモン共鳴、光学分光学、個体からの試料中の間質遺伝子シグネチャーの存在を判定するための1つ以上の試薬、質量分光、HPLC、qPCR、RT−qPCR、多重qPCRまたはRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技法、及びFISH、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用して前記試料中で検出される、請求項83〜143のいずれかに記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、タンパク質発現によって前記試料中で検出される、請求項83〜144のいずれか一項に記載のキット。
- 前記タンパク質発現が、免疫組織化学(IHC)によって判定される、請求項145に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、抗体を使用して検出される、請求項146に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって弱い染色強度として検出される、請求項146または147のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって中度の染色強度として検出される、請求項146〜148のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、IHCによって強い染色強度として検出される、請求項146〜149のいずれかに記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせで検出される、請求項146〜150のいずれかに記載のキット。
- 染色が、膜染色、細胞質染色、及びそれらの組み合わせである、請求項146〜151のいずれか一項に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの不在が、前記試料中で染色不在または染色なしとして検出される、請求項146〜152のいずれかに記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの存在が、前記試料中で任意の染色として検出される、請求項146〜152のいずれかに記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーが、核酸発現によって前記試料中で検出される、請求項83〜144のいずれか一項に記載のキット。
- 前記核酸発現が、qPCR、RT−qPCR、多重qPCRもしくはRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、またはFISHを使用して判定される、請求項155に記載のキット。
- 前記間質遺伝子シグネチャーの前記中央レベルが、(1)参照集団からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベル、(2)前記免疫療法に対する完全奏効者及び/または部分奏効者の集団からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベル、ならびに(3)第1の時点前の第2の時点の前記個体からの前記間質遺伝子シグネチャーのレベルからなる群から選択される、請求項83〜156のいずれかに記載のキット。
- 前記生体試料中の前記間質遺伝子シグネチャーのレベル(複数可)の、前記中央レベルと比較した変化が、前記レベルの増加である、請求項83〜157のいずれかに記載のキット。
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