JP2019516821A - スペーシングリンカー基を有する超明色ダイマーまたはポリマー染料 - Google Patents
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Abstract
Description
(分野)
本発明は一般に、剛性のスペーシング基を有するダイマーおよびポリマーの蛍光染料または有色染料、ならびにそれらの調製法および種々の分析法における使用に関する。
蛍光染料および/または有色染料は、高感度検出試薬が望ましい用途に特に適していることが公知である。サンプル中の特定の成分または構成要素を優先的に標識し得る染料は、研究者がその特定の成分または構成要素の存在、量および/または位置を決定することを可能にする。さらに、多様な環境での空間的および時間的分布に関して、特定の系がモニターされ得る。
簡潔には、本発明の実施形態は一般に、分析物分子(例えば、生体分子)の視覚的検出を可能にする水溶性の、蛍光および/または有色の染料および/またはプローブとして有用な化合物、ならびにそれらの調製のための試薬に関する。上記染料を使用して分析物分子を視覚的に検出するための方法もまた、記載される。
(a)構造(I)の化合物を提供する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)構造(I)の化合物と1もしくはこれより多くの生体分子とを混合する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)R2またはR3は、上記分析物に対する特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む本明細書で開示されるとおりの化合物を提供する工程;
(b)上記化合物および上記分析物を混合し、それによって、上記標的化部分および上記分析物を会合させる工程;ならびに
(c)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する。
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである構造(II)の化合物と、上記分析物分子とを混合する工程;
(b)上記化合物および上記分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)上記結合体と式M−L1b−G′の化合物とを反応させ、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程、
を包含し、ここでR2、R3、Q、GおよびM−L1b−G′は、本明細書で定義されるとおりである。
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである構造(II)の化合物と、式M−L1b−G′の化合物とを混合し、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程;ならびに
(b)工程(A)の生成物と上記分析物分子とを反応させ、それによって、工程(A)の生成物および上記分析物分子の結合体を形成する工程、
を包含し、ここでR2、R3、Q、GおよびM−L1b−G′は、本明細書で定義されるとおりである。
以下の説明において、ある種の具体的詳細が、本発明の種々の実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかし、当業者は、これら詳細なしに本発明が実施され得ることを理解する。
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで上記ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで上記ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数であり;そして
zは、2〜100の整数、例えば、3〜6の整数である。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である。
R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、L3、L4、M、mおよびnの各存在は、独立して、構造(I)の化合物に関して定義されるとおりであり;
L”は、Q部分と相当するQ’部分との反応から生じる官能基を含むリンカーであり;そして
αは、1より大きな、例えば、1〜100、または1〜10の整数である。
「dT」とは、以下の構造:
(a)構造(I)の化合物(例えば、ここでR2またはR3のうちの一方は、上記分析物分子への共有結合を含むリンカーであり、かつR2またはR3のうちの他方は、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテルまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである)を提供する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)前述の化合物のうちのいずれかと1もしくはこれより多くの分析物分子とを混合する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)R2またはR3はQまたはQへの共有結合を含むリンカーである請求項1に記載の化合物と、上記分析物分子とを混合する工程;
(b)上記化合物および上記分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)上記結合体を、その視覚的特性によって検出する工程、
を包含する。
(a)R2またはR3は、分析物に対する特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む構造(I)の化合物を提供する工程;
(b)上記化合物および上記分析物を混合し、それによって、上記標的化部分および上記分析物を会合させる工程;ならびに
(c)上記化合物を、例えば、その視覚的または蛍光特性によって検出する工程、
を包含する。
反応スキームI
反応スキームII
Gは、各存在において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L1a、L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで上記ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Gは、各存在において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
L1a、L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで上記ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数である。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドまたは構造(II)のさらなる化合物への、連結である。
(a)R2またはR3はQまたはQへの共有結合を含むリンカーである構造(I)の記載される化合物のうちのいずれかと、上記分析物分子とを混合する工程;
(b)上記化合物および上記分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)上記結合体と式M−L1b−G′の化合物とを反応させ、それによって、少なくとも1個のGおよび少なくとも1個のG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である。
異なる実施形態は、分析物、例えば、分析物分子または標的化部分を標識するための方法であり、上記方法は、
(a)R2またはR3はQまたはQへの共有結合を含むリンカーである本明細書で開示される構造(II)の化合物のうちのいずれかと、式M−L1b−G′の化合物とを混合し、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程;ならびに
(b)工程(A)の生成物と上記分析物または標的化部分とを反応させ、それによって、工程(A)の生成物および上記分析物分子の結合体を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性リンカーである。
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性リンカーである。
質量分析を、Waters/Micromass QuattroマイクロMS/MSシステムで(MSのみモードで)、MassLynx 4.1獲得ソフトウェアを使用して行った。染料に関してLC/MSに使用した移動相は、100mM 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)、8.6mM トリエチルアミン(TEA)、pH8であった。ホスホロアミダイトおよび前駆体分子をまた、アセトニトリル/水移動相勾配を使用して、45℃において保持した2.1mm×50mm Acquity BEH−C18カラムを備えたWaters Acquity UHPLCシステムを使用して、分析した。モノマー中間体の分子量を、Waters/Micromass Quattro micro MS/MSシステム(MSのみモードで)でのトロピリウムカチオン注入増強イオン化(tropylium cation infusion enhanced ionization)を使用して得た。励起および発光プロフィール実験を、Cary Eclipse分光光度計で記録した。
エチレングリコールスペーサーを有する染料の合成
エチレンオキシドリンカーを有する化合物を、以下のように調製した:
化合物のスペクトル試験
比較蛍光発光応答
代表的化合物の調製
99マー染料の調製
一般的なフローサイトメトリー法
緩衝化塩化アンモニウム法。生細胞を染色するために、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)抗凝固化処理正常ヒト血液を、塩化アンモニウム溶液(ACK)、15mL血液 対 35mL溶解液で、15分間、室温(RT)においてまとめて溶解した。その細胞を、50%ハンクス平衡化塩類溶液(HBSS)および0.02%アジ化ナトリウムを含む50% 1%ウシ胎仔血清(FBS)1×ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)で2回洗浄した。次いで、その細胞を、ドナー血漿中で100μL/試験/0.1〜1×10e6へと再懸濁した。血漿中の細胞を、ポリプロピレン96ウェルHTSプレートにおいて、100μLの1%ウシ血清アルブミン(BSA)、および0.02%アジ化ナトリウムを含む1×DPBSのVfのために、予め希釈した抗体へと添加した。45分間、RTにおいてインキュベートした後、その細胞を、50% HBSSおよび0.02%アジ化ナトリウムを含む50%−1% FBS 1×DPBSで2回洗浄した。
抗体結合体を、以下の構造:
抗体を、RTにした。その抗体結合体を、細胞染色緩衝液(1×DPBS、1% BSA、0.02%アジ化ナトリウム)中で0.1〜540nMの範囲の濃度(1試験あたり8.0μgもしくはこれより少ない)へと希釈した。いくつかの例では、各サンプルの段階希釈を細胞染色緩衝液中で269nM抗体において開始し、その抗体希釈物を、使用するまで遮光して維持した。他の実験では、希釈を、4.0μg抗体/試験サイズにおいて開始し、試験サイズは、100〜200μLの範囲に及んだ。力価測定を、2倍または4倍希釈物で行って、結合曲線を生成した。場合によっては、8.0μgまたは2.0μg/試験サイズを、希釈シリーズにおける第1のウェルの中で使用した。
物理的特徴付けの後、その結合体を活性および機能性(抗体結合親和性および染料の明度)について試験し、参照抗体染色と比較した。次いで、分離能の質を、フローサイトメーターを使用して、自己蛍光性陰性コントロールおよび他の非特異的結合との比較において明度を検討することによって決定した。マウスIgG1,kアイソタイプコントロールMOPC−21結合体の広範な研究は、I−45を試験する場合に含めなかった。なぜならMOPC−21非特異的結合は、先の試験においてUCHT1−化合物CおよびUCHT1−I−45の試験の間に特徴付けたからである。そのI−45結合体を、Jurkat T細胞、Ramos B細胞、およびヒト血液または末梢血単核細胞(PBMC)中の白血球の不均質集団に対して、およびポリスチレンヤギ抗マウスIg被覆ビーズを使用して試験した。全血スクリーニングは、UCHT1 I−45およびそのアナログを試験するために最も慣用的であった。新たな構築物を形成した場合に、架橋研究を行った。さらなるフローサイトメトリー法を、結合体(UCHT1−I−56、I−48、I−49、I−16、およびI−21B)を試験する場合に使用し、大部分の研究においてSony Biotechnologyの抗体結合体参照(UCHT1−FITC)および以前に特徴付けた重要な架橋参照(例えば、UCHT1−I−45、UCHT1−I−49)と比較した。
分子および物理的な特徴付けの後、その染料をまた、参照染料着色と比較して、細胞に対する潜在的親和性に関して試験した。染料は、細胞プローブとしても機能しかつ細胞物質に結合する可能性を有するので、染料は、具体的な特性を確認するために、高濃度(>100nM〜10,000nM)において血液に対して広くスクリーニングされ得る。次いで、予測されるかまたは予測外のオフターゲット結合を、自己蛍光性陰性コントロール、および他の染料コントロールとの比較において、フローサイトメーターを使用して、希釈の際に明度および線形性を評価することによって定性化した。化合物D(化合物C遊離染料、しかし官能化されていない)の研究は、染料の明るいオフターゲット結合の陽性コントロールであり、結合体形態にあるときに以前に特徴付けされている。そのI−45染料を、細胞を溶解および固定溶液で処理する場合に、および血液を寝かせる場合、またはPBMC単球集団に適用される場合に、ヒト血液中の白血球の不均質集団に対して試験した。親和性をランク付けする架橋研究(化合物D、I−45、I−49、およびI−16)を、化合物Dを特徴付ける場合に、非常に初期の研究からの染料を含めながら、染料ロット比較のために行った。
細胞を培養し、染料スクリーニングもしくはオフターゲット結合の代謝ストレスの視覚的徴候に関して観察した(データは示さず)か、または新鮮な健康な細胞を、結合体スクリーニングのために使用した。細胞を周期的に計数して、細胞密度をチェックした(1×10e5および1×10e6生細胞/mL)。染色緩衝液(DPBS、0.1% BSA、0.02%アジ化ナトリウム)中に細胞を採取する前に、抗体結合体を希釈した(好ましくは、プレートまたはチューブの中で)。80〜85%の生存性範囲を有する細胞を使用した。その細胞を、細胞を遠心分離および緩衝液で洗浄することによって2回洗浄して、pHインジケーターを除去し、FBS中に含まれるIgおよび他のタンパク質で細胞をブロックした。細胞密度を、染色緩衝液中で試験サイズへと調節した。その細胞をプレートした(1ウェルあたり1試験)か、または染料(予め希釈)をプレートの中の細胞に適用した。次いで、その細胞を45分間、23℃でインキュベートした。その細胞を、細胞を遠心分離および洗浄緩衝液で洗浄することによって2回洗浄し、次いで、プレートを吸引した。その細胞を、獲得緩衝液中に再懸濁した。5000個の無傷の細胞を、フローサイトメトリーによって獲得した。
記述統計。EC−800ソフトウェアは、ユーザーが各サンプル獲得に関する多くの統計データを集めることを可能にする。FL1−Aチャネルにおける平均またはメジアン蛍光強度(MFI)を、フローサイトメトリーによってインターロゲートされている場合、およびノイズを検討する場合に、抗体−染料試薬の明度を測定するために使用した。他の統計を評価して、染料特徴および試薬の全体的な質(メジアンシグナル−対−ノイズおよび絶対蛍光(メジアンまたは幾何平均)を含む)を決定した。
熱ストレスを与えたJurkat T細胞の壊死集団およびアポトーシス集団を使用する非特異的およびオフターゲット結合に関する染料の評価
蛍光強度に関する結合体の評価:UCHT1−化合物G 対 UCHT1−I−51
不均質細胞サンプルおよび末梢全血細胞におけるCD3発現の評価(特異性および分離能)
FITCおよびI−56結合体に対するUCHT1 I−16画分の比較
UCHT1 I−56(10×)およびUCHT1 I−53(6×)と比較したUCHT1 I−51様アナログであるUCHT1 I−16
UCHT1 I−56(10×)およびUCHT1 I−53(6×)と比較したUCHT1 I−51様アナログであるUCHT1 I−16
回帰分析によるUCHT1結合体分離能の比較
全血中での原料染料のI−49およびI−16親和性試験
固定し、72時間貯蔵した血球におけるUCHT1−I−21BおよびUCHT1−I−16の比較
Jurkat細胞モデルおよび単純な2点力価を使用するUCHT1 I−21B
PBMCを使用する血漿干渉研究におけるUCHT1 化合物GおよびUCHT1 I−51の比較
ホスホロアミダイトおよび化合物の調製
を有するフルオレセイン含有ホスホロアミダイトを使用して調製した。
を有するホスホロアミダイトとのカップリングによって、化合物の中に含めた。
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカー中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、もしくはその保護された形態、またはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数であり、そして
zは、2〜100の整数である、
実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である、
実施形態32に記載の化合物。
(a)R2またはR3は、該分析物分子への共有結合を含むリンカーである実施形態1の化合物を提供する工程;および
(b)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである実施形態1に記載の化合物と、該分析物分子とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。
(a)R2またはR3は、該分析物分子に対する特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物を提供する工程;
(b)該化合物および該分析物を混合し、それによって、該標的化部分および該分析物を会合させる工程;ならびに
(c)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。
Gは、各存在において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L1a、L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカー中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体もしくは相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数である、
実施形態71に記載の化合物。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である、実施形態94に記載の化合物。
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである実施形態71に記載の化合物と、該分析物分子または該標的化部分とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子または該標的化部分の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体と式M−L1b−G′の化合物とを反応させて、それによって、少なくとも1個のGおよび少なくとも1個のG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである実施形態71に記載の化合物と、式M−L1b−G′の化合物とを混合し、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程;ならびに
(b)工程(A)の生成物と該分析物分子または標的化部分とを反応させ、それによって、工程(A)の生成物および該分析物分子または標的化部分の結合体を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。
Claims (129)
- 以下の構造(I):
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカー中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、もしくはその保護された形態、またはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体。 - L4は、各存在において、独立して、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- L4は、各存在において、独立して、アルキレンオキシドリンカーである、請求項2に記載の化合物。
- L4は、ポリエチレンオキシドであり、前記化合物は、以下の構造(IA):
- zは、3〜6の整数である、請求項4に記載の化合物。
- L1は、各存在において、2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- L1の少なくとも1個の存在に関して、前記官能基は、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジド、アシルアジド、アシルハライド、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、スルホニルハライド、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル、ケトン、α,β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチンまたはチイラン官能基と、相補的反応性基との反応によって形成できる、請求項6に記載の化合物。
- L1の少なくとも1個の存在に関して、前記官能基は、アルキンおよびアジドの反応によって形成できる、請求項6に記載の化合物。
- L1の少なくとも1個の存在に関して、前記官能基は、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、チオウレア、ジスルフィド、カルボン酸、複素環式またはヘテロアリール基を含む、請求項6に記載の化合物。
- L1の少なくとも1個の存在に関して、L1は、トリアゾリル官能基を含むリンカーである、請求項6に記載の化合物。
- L1の少なくとも1個の存在に関して、L1−Mは、以下の構造:
- L1の少なくとも1個の存在に関して、L1−Mは、以下の構造:
- L1aもしくはL1b、または両方は、非存在である、請求項11に記載の化合物。
- L1aもしくはL1b、または両方は、存在する、請求項11に記載の化合物。
- L1aおよびL1bは、存在する場合、各々独立して、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項14に記載の化合物。
- L1aおよびL1bは、存在する場合、独立して、以下の構造:
- L1は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- L2およびL3は、各存在において、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の構造(IB):
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数であり、そして
zは、2〜100の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - x1、x2、x3またはx4のうちの少なくとも1個の存在は、1である、請求項19に記載の化合物。
- x1、x2、x3およびx4は、各存在において、各々1である、請求項19に記載の化合物。
- L1は、各存在において、独立して、トリアゾリル官能基を含む、請求項19に記載の化合物。
- L1は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである、請求項19に記載の化合物。
- R4は、各存在において、独立して、OH、O−またはORdである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、各存在において、オキソである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、各存在において、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3は、各々独立して、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項1に記載の化合物。
- R2またはR3のうちの一方は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のうちの他方は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3は、各々独立して、−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項1に記載の化合物。
- Rcは、OL’である、請求項29に記載の化合物。
- L’は、Q、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドまたは構造(I)のさらなる化合物への、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項30に記載の化合物。
- L’は、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはこれらの組み合わせを含む、請求項31に記載の化合物。
- L’は、以下の構造:
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である、
請求項32に記載の化合物。 - 前記標的化部分は、抗体または細胞表面レセプターアンタゴニストである、請求項31に記載の化合物。
- R2またはR3は、以下の構造:
- R2またはR3は、以下の構造:
- Qは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む、請求項1に記載の化合物。
- Qは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、ジエノフィル、酸ハライド、スルホニルハライド、ホスフィン、α−ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、請求項37に記載の化合物。
- 前記活性化エステルは、N−スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフルオロフェニルエステルである、請求項38に記載の化合物。
- 前記アルキンは、アルキルアジドまたはアシルアジドである、請求項38に記載の化合物。
- Qは、表1から選択される部分を含む、請求項1に記載の化合物。
- R2またはR3のうちの一方は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のうちの他方は、分析物分子への共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、または固体支持体への共有結合を含むリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- 前記分析物分子は、核酸、アミノ酸またはこれらのポリマーである、請求項42に記載の化合物。
- 前記分析物分子は、酵素、レセプター、レセプターリガンド、抗体、糖タンパク質、アプタマーまたはプリオンである、請求項42に記載の化合物。
- 前記標的化部分は、抗体または細胞表面レセプターアンタゴニストである、請求項42に記載の化合物。
- 前記固体支持体は、ポリマービーズまたは非ポリマービーズである、請求項42に記載の化合物。
- mは、各存在において、独立して、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
- mは、各存在において、独立して、1〜5の整数である、請求項1に記載の化合物。
- nは、1〜100の整数である、請求項1に記載の化合物。
- nは、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、4個もしくはこれより多くのアリールもしくはヘテロアリール環、またはこれらの組み合わせを含む部分である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、蛍光性または有色である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、蛍光性である、請求項52に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、少なくとも4個の縮合環を含む縮合多環式アリール部分を含む、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、ジメチルアミノスチルベン、キナクリドン、フルオロフェニル−ジメチル−BODIPY、his−フルオロフェニル−BODIPY、アクリジン、テリレン、セキシフェニル、ポルフィリン、ベンゾピレン、(フルオロフェニル−ジメチル−ジフルオロボラ−ジアザ−インダセン)フェニル、(ビス−フルオロフェニル−ジフルオロボラ−ジアザ−インダセン)フェニル、クアテルフェニル、ビ−ベンゾチアゾール、ター−ベンゾチアゾール、ビ−ナフチル、ビ−アントラシル、スクアライン、スクアリリウム、9,10−エチニルアントラセンまたはター−ナフチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、p−ターフェニル、ペリレン、アゾベンゼン、フェナジン、フェナントロリン、アクリジン、チオキサントレン、クリセン、ルブレン、コロネン、シアニン、ペリレンイミド、もしくはペリレンアミドまたはその誘導体である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、クマリン染料、レゾルフィン染料、ジピロメテンボロンジフルオリド染料、ルテニウムビピリジル染料、エネルギー移動染料、チアゾールオレンジ染料、ポリメチンまたはN−アリール−1,8−ナフタルイミド染料である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、ピレン、ペリレン、ペリレンモノイミドもしくは6−FAMまたはその誘導体である、請求項1に記載の化合物。
- Mは、各存在において、独立して、以下の構造:
- 表2から選択される化合物。
- サンプルを染色するための方法であって、該方法は、該サンプルに、請求項1に記載の化合物を、該サンプルが適切な波長で照射される場合に光学的応答を生じるために十分な量で添加する工程を包含する方法。
- 前記光学的応答は、蛍光応答である、請求項61に記載の方法。
- 前記サンプルは、細胞を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞をフローサイトメトリーによって観察する工程をさらに包含する、請求項63に記載の方法。
- 前記蛍光応答を、検出可能に異なる光学的特性を有する第2の発蛍光団の蛍光応答から区別する工程をさらに包含する、請求項62に記載の方法。
- 分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)R2またはR3は、該分析物分子への共有結合を含むリンカーである請求項1の化合物を提供する工程;および
(b)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。 - 分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである請求項1に記載の化合物と、該分析物分子とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。 - 分析物を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)R2またはR3は、該分析物分子に対する特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む請求項1に記載の化合物を提供する工程;
(b)該化合物および該分析物を混合し、それによって、該標的化部分および該分析物を会合させる工程;ならびに
(c)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。 - 請求項1に記載の化合物および1もしくはこれより多くの分析物分子を含む、組成物。
- 前記1もしくはこれより多くの分析物分子の検出のための分析方法における請求項69に記載の組成物の使用。
- 以下の構造(II):
Gは、各存在において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L1a、L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカー中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O−、S−、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O−、S−、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体もしくは相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体。 - Gは、各存在において、独立して、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジド、アシルアジド、アシルハライド、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、スルホニルハライド、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル、ケトン、α,β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチンまたはチイラン官能基を含む、請求項71に記載の化合物。
- Gは、各存在において、独立して、アルキンまたはアジド基を含む、請求項71に記載の化合物。
- Gは、各存在において、独立して、前記相補的反応性基との反応に際して、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、ジスルフィド、カルボン酸基、複素環式またはヘテロアリール基を含む官能基を形成できる反応性基を含む、請求項71に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールは、トリアゾリルである、請求項74に記載の化合物。
- L2およびL3は、各存在において、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンである、請求項71に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の構造(IIA):
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0〜6の整数である、
請求項71に記載の化合物。 - 各L1aは、非存在である、請求項71に記載の化合物。
- 各L1aは、存在する、請求項71に記載の化合物。
- L1aは、各存在において、独立して、ヘテロアルキレンである、請求項79に記載の化合物。
- L1aは、以下の構造:
- Gは、各存在において、独立して、
- x1、x2、x3またはx4のうちの少なくとも1個の存在は、1である、請求項77に記載の化合物。
- x1、x2、x3およびx4は、各存在において、各々1である、請求項77に記載の化合物。
- L4は、請求項2〜5のいずれか1項に定義されるとおりである、請求項71に記載の化合物。
- R4は、各存在において、独立して、OH、O−またはORdである、請求項71に記載の化合物。
- R5は、各存在において、オキソである、請求項71に記載の化合物。
- R1は、Hである、請求項71に記載の化合物。
- R2およびR3は、各々独立して、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項71に記載の化合物。
- R2またはR3のうちの一方は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のうちの他方は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである、請求項71に記載の化合物。
- R2およびR3は、各々独立して、−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項71に記載の化合物。
- Rcは、OL’である、請求項91に記載の化合物。
- L’は、Q、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドまたは構造(I)のさらなる化合物、に対するヘテロアルキレンリンカーである、請求項92に記載の化合物。
- L’は、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはこれらの組み合わせを含む、請求項93に記載の化合物。
- L’は、以下の構造:
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物分子、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である、請求項94に記載の化合物。 - 前記標的化部分は、抗体または細胞表面レセプターアンタゴニストである、請求項91に記載の化合物。
- R2またはR3は、以下の構造:
- R2またはR3は、以下の構造:
- Qは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む、請求項71に記載の化合物。
- Qは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、ジエノフィル、酸ハライド、スルホニルハライド、ホスフィン、α−ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、請求項99に記載の化合物。
- 前記活性化エステルは、N−スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフルオロフェニルエステルである、請求項100に記載の化合物。
- 前記アルキンは、アルキルアジドまたはアシルアジドである、請求項100に記載の化合物。
- Qは、表1から選択される部分である、請求項71に記載の化合物。
- R2またはR3のうちの一方は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のうちの他方は、分析物分子への共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、または固体支持体への共有結合を含むリンカーである、請求項71に記載の化合物。
- 前記分析物分子は、核酸、アミノ酸またはこれらのポリマーである、請求項104に記載の化合物。
- 前記分析物分子は、酵素、レセプター、レセプターリガンド、抗体、糖タンパク質、アプタマーまたはプリオンである、請求項104に記載の化合物。
- 前記標的化部分は、抗体または細胞表面レセプターアンタゴニストである、請求項104に記載の化合物。
- 前記固体支持体は、ポリマービーズまたは非ポリマービーズである、請求項104に記載の化合物。
- mは、各存在において、独立して、1〜10の整数である、請求項71に記載の化合物。
- mは、各存在において、独立して、1〜5の整数である、請求項71に記載の化合物。
- nは、1〜100の整数である、請求項71に記載の化合物。
- nは、1〜10の整数である、請求項71に記載の化合物。
- 表3から選択される化合物。
- 分析物分子または標的化部分を標識するための方法であって、該方法は、
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである請求項71に記載の化合物と、該分析物分子または該標的化部分とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子または該標的化部分の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体と式M−L1b−G′の化合物とを反応させて、それによって、少なくとも1個のGおよび少なくとも1個のG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。 - 分析物分子または標的化部分を標識するための方法であって、該方法は、
(a)R2またはR3は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである請求項71に記載の化合物と、式M−L1b−G′の化合物とを混合し、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程;ならびに
(b)工程(A)の生成物と該分析物分子または標的化部分とを反応させ、それによって、工程(A)の生成物および該分析物分子または標的化部分の結合体を形成する工程、
を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、該方法は、請求項71に記載の化合物と式M−L1b−G′の化合物とを混合し、それによって、GおよびG′の反応によって少なくとも1個の共有結合を形成する工程を包含し、ここで:
Mは、2個またはこれより多くの炭素−炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1bは、選択肢的なアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり;そして
G′は、Gに対する相補的反応性基である、
方法。 - Y個の蛍光部分Mを含む蛍光化合物であって、ここで該蛍光化合物は、所定の波長の紫外線での励起の際に、同じ波長の紫外線での励起の際の1個のM部分のピーク蛍光発光よりY倍の少なくとも85%のピーク蛍光発光を有し、ここでYは、2またはこれより大きな整数である、蛍光化合物。
- 1個のM部分のピーク蛍光発光よりY倍の少なくとも90%のピーク蛍光発光を有する、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 1個のM部分のピーク蛍光発光よりY倍の少なくとも95%のピーク蛍光発光を有する、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 1個のM部分のピーク蛍光発光よりY倍の少なくとも97%のピーク蛍光発光を有する、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 1個のM部分のピーク蛍光発光よりY倍の少なくとも99%のピーク蛍光発光を有する、請求項117に記載の蛍光化合物。
- Yは、2〜100の整数である、請求項117に記載の蛍光化合物。
- Yは、2〜10の整数である、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 前記Y個のM部分は、独立して、以下の構造:
- 前記1個のM部分は、独立して、以下の構造:
- 前記蛍光化合物は、独立して、以下の構造:
- 前記ピーク蛍光発光は、約500〜約550nmの範囲に及ぶ波長にある、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 前記蛍光化合物は、少なくとも1個のエチレンオキシド部分を含む、請求項117に記載の蛍光化合物。
- 請求項117に記載の蛍光化合物および分析物を含む、組成物。
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