JP2019509988A - 1型糖尿病の処置又は予防のための抗tnf抗体、組成物、方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1、2、及び3の重鎖可変CDR領域の全て並びに/又は配列番号4、5、及び6の軽鎖可変CDR領域の全てを含む本発明の単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコード化される本明細書で開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトTNFに結合し、それにより、タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも1つのTNFタンパク質又は断片の少なくとも1つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりTNFのTNF受容体への結合を通して、又は他のTNF依存性又は媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約20〜120%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%又はそれ以上、TNF依存性活性を阻害することができる抗体を指す。TNF依存性活性を阻害する抗TNF抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つの好適なTNFタンパク質又は受容体アッセイによって評価される。本発明のヒト抗体は、任意のクラス(IgG、IgA、IgM、IgE、IgDなど)又はアイソタイプのものであってもよく、κ又はλ軽鎖を含み得る。一実施形態において、ヒト抗体は、IgG重鎖又は規定された断片、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のうちの少なくとも1つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知の、少なくとも1つのヒト軽鎖(例えば、IgG、IgA)及びIgM(例えば、γ1、γ2、γ3、γ4)導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を用いることによって調製することができる。別の実施形態において、抗ヒトTNFヒト抗体は、IgG1重鎖及びIgG1軽鎖を含む。
典型的な哺乳類発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも1つのプロモーター要素、抗体コード配列、並びに転写の終結及び転写物のポリアデニル化に必要なシグナルを含む。付加的な要素には、エンハンサー、コザック配列並びにRNAスプライシングのためのドナー及びアクセプター部位に隣接している介在配列が含まれる。高効率の転写は、SV40からの初期及び後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、RSV、HTLVI、HIVIからの長端末反復(LTRS)、及びサイトメガロウイルス(CMV)の初期プロモーターで達成することができる。しかしながら、細胞要素を使用することもできる(例えば、ヒトアクチンプロモーター)。本発明の実施において使用するのに好適な発現ベクターとしては、例えば、pIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSN若しくはpLNCX(Clonetech Labs,Palo Alto,CA)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)又はpcDNA3.1/Hygro(+/−)(Invitrogen)、PSVL及びPMSG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)並びにpBC12MI(ATCC 67109)などのベクターが挙げられる。使用することができる哺乳類の宿主細胞には、ヒトHela 293、H9及びJurkat細胞、マウスNIH3T3及びC127細胞、Cos1、Cos7及びCV1、ウズラQC1−3細胞、マウスL細胞及びチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が含まれる。
要約。ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスを使用して、1つ以上のTNF媒介性疾患の処置のための、TNF作用を阻害するために治療的に使用することができる高親和性の完全ヒトモノクローナル抗体を生成する。重鎖及び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/J x C57/BL6/J)F2ハイブリッドマウスをヒト組換えTNFで免疫化する(Taylor et al.,Intl.Immunol.6:579〜591(1993)、Lonberg,et al.,Nature 368:856〜859(1994)、Neuberger,M.,Nature Biotech.14:826(1996)、Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845〜851(1996))。いくつかの融合物が完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体の1つ以上のパネルを生み出した。完全ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。全てはIgG1κである。かかる抗体は、およそ1×109〜9×1012の親和性定数を有することが分かった。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高親和性により、それらはTNF関連疾患、病態、又は障害における治療用途のための好適な候補となる。
動物。ヒト免疫グロブリンを発現するがマウスIgM又はIgκを発現しない、ヒト抗体を発現することができるトランスジェニックマウスは、当該技術分野において既知である(及び市販されている(例えば、GenPharm International,San Jose,CA、Abgenix,Freemont,CA及びその他)。例えば、かかるトランスジェニックマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ及び体細胞突然変異を受けてヒト配列免疫グロブリンのレパートリーを生成する、ヒト配列導入遺伝子を含有する(Lonberg,et al.,Nature 368:856〜859(1994))。軽鎖導入遺伝子は、例えば、部分的に、生殖系列ヒトVκ領域のほぼ半分を含む酵母人工染色体クローンに由来し得る。加えて、重鎖導入遺伝子は、ヒトμ及びヒトγ1の両方(Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845〜851(1996))並びに/又はγ3定常領域をコード化することができる。適切なゲノトピック系統由来のマウスを免疫化及び融合プロセスにおいて使用して、TNFに対する完全ヒトモノクローナル抗体を生成することができる。
抗ヒトTNFモノクローナル抗体の生成。いくつかの融合を行い、ヒトTNFに特異的な数十の抗体を生み出す各融合物を15のプレート(1440ウェル/融合物)に播種する。これらのうち、いくつかは、ヒト及びマウスIg鎖の組み合わせからなることがわ分かる。残りのハイブリドーマは、ヒト重鎖及び軽鎖のみからなる抗TNF抗体を分泌(secret)する。ヒトハイブリドーマの全てがIgG1κであることが予想される。
いくつかの融合は、ヒトTNFで免疫化されるヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利用して行われる。IgG1κアイソタイプのいくつかの完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体のセットを生成する。完全ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。生成された抗体のうちのいくつかは、1×109〜9×1012の親和性定数を有する。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高親和性により、それらはTNF依存疾患、病態又は関連状態における治療用途に好適なものとなる。
要約。重鎖及び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/JxC57BL/6J)F2ハイブリッドマウス(1〜4)を組換えヒトTNFαで免疫化した。GenTNVと命名された1つの融合が、固定化された組換えヒトTNFαに結合する完全ヒトIgG1κモノクローナル抗体を8つ生み出した。特定直後、8つの細胞株は、更に特徴付けするためにMolecular Biologyに譲渡された。これらMabは配列が完全にヒトであるため、それらはヒトにおけるcA2(Remicade)よりも免疫原性が低いと予想される。
動物ヒト免疫グロブリンを発現するが、マウスIgM又はIgκを発現しないトランスジェニックマウスは、GenPharm Internationalにより開発されてきた。これらのマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ及び体細胞突然変異を受けて抗原特異的ヒト免疫グロブリン(1)のレパートリーを生成する、機能性ヒト抗体導入遺伝子を含有する。軽鎖導入遺伝子は、部分的に、生殖系列ヒトVκ遺伝子座のほぼ半分を含む酵母人工染色体クローンに由来する。いくつかのVH遺伝子に加えて、重鎖(HC)導入遺伝子は、ヒトμ及びヒトγ1(2)、並びに/又はγ3定常領域の両方をコード化する。本明細書に記載されるモノクローナル抗体を生成するための免疫化及び融合プロセスにおいて、HCo12/KCo5遺伝子型系統由来のマウスを使用した。
GenTNV融合は、Centocorで調製された組換えヒトTNFαで免疫化されたヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利用して行われた。IgG1κアイソタイプの8つの完全ヒトTNFα反応性IgGモノクローナル抗体を生成した。更なる特徴付け及び開発のために、親細胞株をMolecular Biologyグループに移した。これらの新しいヒト抗体のうちの1つは、Remicadeと比較して、免疫原性及びアレルギー型合併症が減少する潜在的な利益を有して、抗炎症に有用である可能性がある。
Taylor,et al.,International Immunology 6:579〜591(1993)。
Lonberg,et al.,Nature 368:856〜859(1994)。
Neuberger,M.Nature Biotechnology 14:826(1996)。
Fishwild,et al.,Nature Biotechnology 14:845〜851(1996)。
Scallon,et al.,Cytokine 7:759〜770(1995)。
要約。TNV表記の8つのヒトモノクローナル抗体(mAb)のパネルは、明らかに高結合活性で固定化されたヒトTNFαに結合することが認められた。8つのmAbのうちの7つは、組換えTNF受容体へのヒトTNFαの結合を効率的に遮断することを示した。7つのmAbをコード化するDNAの配列分析は、全てのmAbがヒトV領域を有していることを確認した。DNA配列は、3対のmAbが互いに同一であり、そのため8つのmAbの元のパネルがTNV14、TNV15、TNV148、及びTNV196で表される4つの別個のmAbのみを含有していることも明らかにした。mAbの推定アミノ酸配列の分析及びインビトロTNFα中和データの結果に基づいて、mAb TNV148及びTNV14を更なる研究のために選択した。
試薬及び細胞。TRIZOL試薬はGibco BRLから購入した。プロテイナーゼKはSigma Chemical Companyから得た。逆転写酵素はLife Sciences,Inc.から得た。Taq DNAポリメラーゼはPerkin Elmer Cetus又はGibco BRLのいずれかから得た。制限酵素はNew England Biolabsから購入した。QIA quick PCR Purification KitはQiagenから得た。QuikChange Site−Directed Mutagenesis KitはStratageneから購入した。Wizardプラスミドミニプレップキット及びRNasinはPromegaからであった。OptiplatesはPackardから得た。125IodineはAmershamから購入した。カスタムオリゴヌクレオチドはKeystone/Biosource Internationalから購入した。この作業で使用したオリゴヌクレオチドの名称、識別番号、及び配列を表2に示す。
オリゴヌクレオチド5’14s及びHuH−J6によりコード化されるアミノ酸を配列の上に示す。「M」アミノ酸残基は翻訳開始コドンを表す。オリゴヌクレオチド5’14s及びHuH−J6の下線付き配列は、それぞれ、BsiWI及びBstBI制限部位を示す。HuH−J6の斜線はエクソン/イントロン境界に対応する。配列がマイナス鎖に対応するオリゴヌクレオチドは、3’−5’配向で書かれていることに留意する。
L28ベクター又はpBCベクターは、初期のAb cDNAクローンを表す。これらのプラスミドのインサートは、中間プラスミドを作製するために不完全な12B75系ベクターに移された。1つの追加の移動工程により、線形化された後に細胞に導入されたか、又は細胞のトランスフェクション前にmAb遺伝子インサートを精製するために使用されたかのいずれかであった最終発現プラスミドがもたらされた。ND=実施せず。
組換え受容体へのTNF結合の阻害。
ハイブリドーマ細胞上清に含有される8つのTNV mAbが、受容体へのTNFα結合を阻害することができるかどうかを決定するために、簡単な結合アッセイが行われた。ヒトIgGの標準ELISA分析により、それぞれの細胞上清におけるTNV mAbの濃度を最初に決定した。次に、組換えp55TNF受容体/IgG融合タンパク質p55−sf2をEIAプレート上にコーティングし、様々な量のTNV mAbの存在下で、125I標識TNFαをp55受容体に結合させた。図1に示すように、8つのTNV mAbのうちの1つ(TNV122)を除く全てが、p55受容体へのTNFαの結合を効率的に遮断した。実際、TNV mAbは、陰性対照ハイブリドーマ上清にスパイクされたcA2陽性対照mAbよりもTNFα結合を阻害するのにより有効であるように見えた。これらの結果は、TNV mAbが細胞系アッセイ及びインビボでTNFαの生物活性を遮断するであろう可能性が高く、したがって、追加の分析が必要であることを示すと解釈された。
RNAがヒトmAbをコード化することの確認。
受容体結合アッセイにおいてTNFα遮断活性を示した7つのTNV mAb(TNV14、TNV15、TNV32、TNV86、TNV118、TNV148、及びTNV196)を特徴付ける際の最初の工程として、これらのmAbを生成する7つのハイブリドーマ細胞株から全RNAを単離した。次に、各RNA試料を使用して、各mAbの完全なシグナル配列、完全な可変領域配列、及び定常領域配列の一部を含むヒト抗体重鎖又は軽鎖cDNAを調製した。次に、これらのcDNA生成物をPCR反応で増幅させ、最初に断片をクローニングすることなくPCR増幅DNAを直接配列決定した。配列決定した重鎖cDNAは、マウスに存在する5つのヒト生殖系列遺伝子のうちの1つであるDP−46と>90%同一であった(図2)。同様に、配列決定した軽鎖cDNAは、マウスに存在するヒト生殖系列遺伝子のうちの1つと100%又は98%のいずれかと同一であった(図3)。これらの配列結果は、cDNAに転写され配列決定されたRNA分子がヒト抗体重鎖及びヒト抗体軽鎖をコード化したことを確認した。可変領域がシグナル配列コード配列の5’端にマッピングされるオリゴヌクレオチドを使用してPCR増幅されたため、シグナル配列の最初の数個のアミノ酸は元のTNV翻訳生成物の実際の配列ではない可能性があるが、組換えTNV mAbの実際の配列を表すことに留意するべきである。
各mAbの重鎖及び軽鎖両方の可変領域全体のcDNA配列の分析は、TNV32がTNV15と同一であり、TNV118がTNV14と同一であり、TNV86がTNV148と同一であることを明らかにした。受容体結合アッセイの結果は、DNA配列分析と一致していた、即ち、TNV86及びTNV148の両方が、TNF結合の遮断においてTNV118及びTNV14の両方よりも約4倍良好であった。したがって、後続の作業は、4つの固有のTNV mAbである、TNV14、TNV15、TNV148、及びTNV196にのみ焦点を当てた。
DNA配列結果は、4つのTNV mAbの重鎖をコード化する遺伝子が全て互いに高度に相同であり、全てが同じ生殖系列遺伝子DP−46に由来するように見えることを明らかにした(図2)。加えて、重鎖CDR3配列の各々は非常に類似し、同じ長さのものであるため、そしてそれらが全てJ6エクソンを使用するため、それらは明らかに、単一のVDJ遺伝子再配列事象から生じ、この後に各mAbを固有のものにする体細胞変化が続いた。DNA配列分析は、4つのmAbにおいて2つの別個の軽鎖遺伝子のみが存在したことを明らかにした(図3)。TNV14及びTNV15における軽鎖可変領域コード配列は、互いに同一であり、ヒトκ鎖のVg/38 Kファミリーの代表的な生殖系列配列と同一である。TNV148及びTNV196軽鎖コード配列は、互いに同一であるが、2つのヌクレオチド位置での生殖系列配列が異なる(図3)。
rTNV148Bトランスフェクション2からの、生成が最高の653親株のうちの10(使用済24ウェル培養物において5〜10:g/mlを生成)をサブクローニングして、生成がより高い細胞株についてスクリーニングし、より均質な細胞集団を調製した。親株2.320、2.320−17、及び2.320−20のサブクローンのうちの2つは、使用済24ウェル培養物において約50:g/mlを生成し、これは、それらの親株に対して5倍の増加であった。サブクローニングした株2.320−17及び2.320−20の2回目のサブクローニングがもたらした。
rTNV14トランスフェクション3からの生成が最高のSp2/0親株のうちの3つを1回サブクローニングした。サブクローン3.27−1は、生成が19:g/mlであり、使用済の24ウェル培養物において最も高い生産体であることが分かった。この細胞株はC476Aと表記された(表6)。
元のクローン名の最初の1桁は、細胞株がどのトランスフェクションに由来するかを示す。本明細書に報告されるCコード細胞株の全てが制限酵素で線形化された重鎖及び軽鎖全プラスミドでのトランスフェクションに由来した。
細胞株成長特徴をより慎重に特徴付けし、大規模でmAb生成レベルを決定するために、T75培養物を使用して成長曲線分析を行った。結果は、細胞株の4つのC466シリーズの各々が1.0×106〜1.25×106細胞/mlのピーク細胞密度及び110〜140:g/mlの最大mAb蓄積レベルに達したことを示した(図7)。対照的に、生成が最高のSp2/0サブクローンC467Aは、2.0×106細胞/mlのピーク細胞密度及び25:g/mlの最大mAb蓄積レベルに達した(図7)。成長曲線分析は、rTNV14生成細胞株C476Aに対して行われなかった。
ヒトTNFαに対する8つのヒトmAbの初期パネルから、タンパク質配列及びTNF中和効力を含むいくつかの基準に基づいて、TNV148B並びにTNV14が好ましいものとして選ばれた。100:g/ml超のrTNV148B及び19:g/ml超のrTNV14を生成する細胞株を調製した。
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに割り当て、DulbeccoのPBS(D−PBS)、又は1mg/kg若しくは10mg/kgのいずれかの本発明の抗TNF抗体(TNV14、TNV148又はTNV196)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。
約4週齢のTg197研究マウスを体重に基づき8つの処置群のうちの1つに割り当て、対照品(D−PBS)、又は3mg/kgの抗体(TNV14、TNV148)(0週目)の腹腔内ボーラス投与で処置した。注射は1、2、3及び4週目に全ての動物において繰り返された。群1〜6は、試験品の有効性に関して評価された。群7及び8の動物から得られた血清試料は、2、3及び4週目のTNV14又はTNV148の免疫応答誘導及び薬物動態クリアランスに関して評価された。
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき6つの処置群のうちの1つに割り当て、3mg/kg又は5mg/kgのいずれかの抗体(cA2又はTNV148)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。この研究は、D−PBS及び10mg/kgのcA2対照群を利用した。
TNV148(ハイブリドーマ細胞に由来する)及びrTNV148B(トランスフェクトした細胞に由来する)の単回腹腔内投与の有効性を比較するために。約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに割り当て、DulbeccoのPBS(D−PBS)又は1mg/kgの抗体(TNV148、rTNV148B)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。
序論
スポンサー(Sponsor)は、SIMPONI(登録商標)での利益が第2a相の有効性及び安全性研究において、新たに診断されたT1D患者において確立され得るかどうかを決定するために、1型糖尿病(T1D)の処置において皮下(SC)投与されるSIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の開発計画を協議するための前INDタイプB相談を要求している。新たに診断された集団におけるこの研究は、SIMPONI(登録商標)が、前T1D患者において内因性インスリン生成を安定させて疾患の進行を阻止又は遅延させる利益を有するかどうかを理解するための、開発プログラムにおける初期工程であろう。
SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)
SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)は、免疫グロブリンG(IgG)1重鎖アイソタイプを(G1m[z]アロタイプ)及びκ軽鎖アイソタイプを有するヒトモノクローナル抗体(mAb)である。ゴリムマブは、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する。ゴリムマブは、可溶性及び膜貫通形態の両方の腫瘍壊死因子α(TNFα)に高い親和性で結合し、TNFα生理活性を阻害する。ゴリムマブは、解剖治療化学(Anatomical Therapeutic Chemical)(ATC)分類法に従い、TNFα阻害剤に分類される(ATCコード:L04AB06)。
●メトトレキサート(MTX)との組み合わせで、中程度から重度の活動性RAを有する成人患者の処置のため
●単独で又はMTXとの組み合わせで、活動性PsAを有する成人患者の処置のため
●活動性ASを有する成人患者の処置のため
●潰瘍性大腸炎を有する成人患者の処置のため
スポンサーは、標的集団間で提案された用量を支持するために、初期の第2a相研究において2つの剤形を使用することを意図している。これらの2つの剤形は、以下に記載される。
各50mgの単回投与プレフィルドガラスシリンジ(27ゲージの1.3センチメートル(1/2インチ)の針)は、0.5mLの溶液あたり50mgのSIMPONI(登録商標)を収容する。
VarioJectとして知られる新しい小児提示が、体表面積(BSA)によって投与される小児患者において変動−固定投与を提供する、複数の小児適応症を対象としたプラットホームデバイスとして、スポンサーにより開発されている。VarioJectは、5mgの増加分で10mg〜45mgの用量を送達することができる手動インジェクタである。
疾患の病因及び有病率
米国において、T1Dは小児期の最も流行している3つの慢性疾患のうちの1つであり、約300万人がこの疾患を有する(Daneman 2006,Stanescu,Lord et al.2012)。年間発生率は、20歳未満のものにおいて、約20症例/100,000/年で、小児及び青年で最も高く、新たな症例が年間ほぼ15,000を占める.(Maahs,West et al.2010,Stanescu,Lord et al.2012)。米国及び全世界において、T1Dの発生率は上昇しており、大半の領域で年間約3〜5%増加している(Daneman 2006,Stanescu,Lord et al.2012)。米国では、2001〜2009年の間に、小児及び青年のT1Dの有病率は23%上昇した(JDRF2013)。T1Dの診断は小児期の間に増加し、青年期にピークとなり、これらの0〜4、5〜9、10〜14及び15〜19歳の年率は、それぞれ、14、22、26、及び13症例/100,000である(Stanescu,Lord et al.2012)。比較すると、T1D率は、成人では非常に低く、最大わずか約8/100,000の発生率である(Molbak,Christau et al.1994)。小児において、診断に至る臨床経過は、比較的劇症であり、症状(即ち、多渇症、多尿症、及び体重減少)は通常、診断のわずか数日から数週間前に現れ、一方成人において、経過は通常、より遅発性であり、軽度の症状が数ヶ月以上にわたって生じる。新規発症及び既存T1Dを有する小児は、糖尿病性ケトアシドーシス(DKA)の重度の代謝異常を被ることが多く、その期間中、脳浮腫、ヘルニア、及び死のリスクが高い。
現在、T1Dを有するものに利用可能な唯一の治療は、毎日の複数の皮下注射として、又は皮下ポンプを介する連続プラスパルスインスリンにより与えられなければならない外因性インスリンである。インスリン並びに多くの血糖チェックはT1Dを有するものには毎日必要であり、現在の血糖レベル、食事、及び運動のバランスを慎重に考慮して毎回インスリンを投与し、両方とも命にかかわる可能性がある高血糖と低血糖とのバランスを慎重に維持しなければならない。T1Dを有するものに利用可能な補助治療又は疾患修飾治療は存在せず、この疾患を発症するものの生活には外因性インスリンによる血糖管理が必要である。微小血管合併症の転帰に対する集中インスリン処置のプラスの効果は、画期的な研究であるDiabetes Control and Complications Trial(DCCT)により示され、このDCCTにおいて、集中処置コホートに登録した被験体(70〜120mg/dLの絶食時及び食事前血糖レベル、180mg/dLの食事後血糖レベル、及び非糖尿病範囲のヘモグロビンA1c[HbA1c;グリコシル化ヘモグロビン]を目標とする)は、従来の処置コホートに登録した被験体に対して、腎症、網膜症、及び神経障害の発症並びに/又は進行が減少した。
上述のように、DCCTは、長期合併症の発達及び進行に対する標準的なインスリン治療と比較して、集中インスリン治療の利益の可能性を評価するために、T1Dを有する被験体における大規模な研究である(DCCT 1993)。この研究からの集中治療群からの結果の重要な分析において、有意な残存β細胞機能(≧0.2pmol/mLのC−ペプチドで評価)を保持した被験体と、有意なβ細胞機能(C−ペプチドは0.2pmol/mL未満)を保持しなかった被験体とを比較した。残存β細胞機能を有するものは、残存β細胞機能を有さないものと比べて、重度の低血糖事象率が大幅に低減し、微小血管合併症の進行率を低減したことが分かった(DCCT 1987、DCCT 1998、Steffes 2003、Palmer 2004)。加えて、DCCT研究(Lachinら)からのデータによる近年の評価は、≧0.2pmolの刺激されたC−ペプチドを有するものにおける短期間及び長期間の臨床利益を支持し、0.2pmol/mL閾値を下回ってもC−ペプチド維持の臨床利益があるように思われる。
T1Dの自己免疫基礎の解明及び後のげっ歯類モデルにおける研究の成功により、最近T1Dと診断された患者において強力な非特異的免疫抑制剤を評価するために、いくつかの小規模な臨床治験が1980年代及び1990年代に行われた(Bougneres,Carel et al.1988、Glandt and Herold 2004、Herold,Gitelman et al.2009)。臨床診断時には、相当な数(おそらく最大20%)のβ細胞は残存するが、消耗及び局所炎症により機能不全であると考えられる。これらの残存細胞は、おそらく、「ハネムーン」期間として知られる診断数週間から数ヶ月後に見られることが多い、外因性インスリンの最低値に関与し得る。初期の臨床治験は、シクロスポリン、アザチオプリン、及び/又はプレドニゾンを含む非選択的免疫抑制剤を使用した(Harrison,Colman et al.1985,Bougneres,Carel et al.1988,Cook,Hudson et al.1989,Bougneres,Landais et al.1990)。いくつかの試験においてインスリン非依存性が観察されたが、免疫抑制が停止したときにこの効果は失われた。これらの研究は、β細胞に対する炎症応答及び免疫攻撃を疾患の早期に緩和することができた場合、機能性β細胞を温存することができることを示した。
腫瘍壊死因子α(TNFα)は、様々な刺激に応答して、主にマクロファージ及びT細胞によって生成される主要な炎症性サイトカインであり、広範な生物学的活性を媒介する。それは、タンパク質分解時に、生物学的に活性な三量体形態に自己会合する可溶性の17kDaのモノマーとして放出される、26キロダルトン(kDa)のII型膜タンパク質として表される。腫瘍壊死因子αは、TNFリガンドスーパーファミリーの一部であり、発達から免疫応答に至る過程で細胞増殖及び細胞死に影響を及ぼす重複機能を有する関連サイトカインの群である。その名が示すように、TNFαは、マウス腫瘍細胞株によるアポトーシスの誘発因子として初めに説明されたが、より近年の研究は、TNFαによる慢性炎症が腫瘍の促進及び転移をもたらし得ることを示唆する。
研究は、TNFαが炎症性サイトカインがT1Dにおける自己免疫プロセス及びβ細胞の破壊に重要であることを示した。(Cavallo,Pozzilli et al.1991,Rabinovitch 1998)活性化マクロファージ、樹状細胞、及びCD4+T細胞により生成された腫瘍壊死因子−αは、即時的位相応答、前増殖効果、並びに先天性及び適応性免疫応答における他の細胞の活性化及び補充におけるその関与を介して炎症を促進する。腫瘍壊死因子−α、樹状細胞(DC)、単球、及びCD4+T細胞は全て、T1Dにおける膵島病変(insulitic lesion)において認められ、全てがβ細胞炎症(膵島炎)及びβ細胞殺傷に関連付けられている。(Cavallo,Pozzilli et al.1991,Rabinovitch 1998)前臨床研究において、若年期のTNFαによる非肥満性糖尿病(NOD)マウス(自発性自己免疫糖尿病のモデル)の全身処置は、糖尿病発症の頻度を増加させ、その発症を加速する。TNFαに対する抗体による処置は、発症を緩徐し、頻度を減少させ、場合によっては、糖尿病を完全に阻止する。(Rabinovitch 1998)いくつかの非糖尿易発性マウス株(例えば、C57BL/6)において、TNFαによる全身処置は膵島炎をもたらす。(Rabinovitch 1998)若年期にTNFαを発現するNODマウス膵島におけるTNFα(NF−α−NOD)のトランスジェニック発現は、疾患の進行を加速させる。(Koulmanda,Bhasin et al.2012)T1Dのげっ歯類モデルにおいて糖尿病を予防又は逆転させるために、具体的にTNFα阻害剤を使用した研究はない。
成人プログラム
適応症に対する全体的な開発プログラムの説明
SC注射として投与されるSIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)は、現在、メトトレキサート(MTX)と組み合わせて、軽度から重度の活動性関節リウマチ(RA)、単独で、又はMTXと組み合わせて活動性乾癬性関節炎(PsA)、活動性強直性脊椎炎(AS)、及び以前の処置に対する不適切な応答若しくはそれに対する不耐性を有する、又は継続的なステロイド治療を必要とする患者における軽度から重度の活動性UCの処置のために、成人に対して米国で承認されている。
長期安全性(最大5年の安全性延長)は、RA、AS、及びPsAの研究において評価されており、約4年のフォローアップの長期延長がUCにおいて完了している。臨床研究において、11,000人を超える被験体がゴリムマブに曝露され、製品の発売以降、2015年10月06日の時点で、世界的に別に推定393,000人の患者がゴリムマブに曝露された。(各研究において曝露された被験体の数とともに、このプログラムにおける全ての臨床研究のリストを表8に提供する)。
適応症に対する全体的な小児開発プログラムの説明
ゴリムマブは、小児患者での使用には、現在承認されていない。しかしながら、pJIAを有する小児におけるSCゴリムマブの研究(CNTO148JIA3001)が行われ、小児UCに皮下投与されたゴリムマブでの臨床開発プログラムが現在進行中である(CNTO148UCO1001)。
●体重が45kg未満の被験体:0週目に90mg/m2、そして2週目に45mg/m2、そして6週目の応答者の間で6週目から始めてq4wで45mg/m2
●体重が45kg以上の被験体:0週目に200mg/m2、そして2週目に100mg/m2、そして6週目の応答者の間で6週目から始めてq4wで100mg/m2
ゴリムマブは、2〜18歳未満の小児被験体において十分に耐容性であった。一般に、見られる有害反応の種類及び頻度を含むpJIA及び小児UC研究におけるゴリムマブの安全性プロファイルは、研究された成人集団の既知の安全性プロファイルと一致し、他のTNFα阻害剤と一致した。新たな安全性シグナルは観察されなかった。
スポンサーは、内因性インスリンの維持のためのβ細胞の保存に対するSIMPONI(登録商標)の効果を評価するために、新たに診断されたT1D患者において第2a相新規発症T1D研究を計画している。この研究の結果は、TNFα遮断を介するSIMPONI(登録商標)がT1D疾患の進行に影響を及ぼし、新たな発症疾患及び「前疾患」状態における更なる発達、症状の発症前、及び外因性インスリンの必要量を支持するかどうかの重要な情報を提供するであろう。この研究の重要な態様を以下に概説する。
これは、T1Dを有する被験体におけるゴリムマブの第2a相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同研究である。6〜21歳の約81人の被験体を、皮下(SC)投与されるゴリムマブ又はプラセボを受けるように2:1の比にランダムに割り当てる。ゴリムマブ処置群にランダム化される体重が45kg未満の研究被験体は、0及び2週目にSCゴリムマブ60mg/m2の導入量、続いて4週目及びq2wで52週目まで30mg/m2の維持量を受ける。ゴリムマブ処置群にランダム化される体重が45kg以上の研究被験体は、0及び2週目にSCゴリムマブ100mgの導入量、続いて4週目及びq2wで52週目までSCゴリムマブ50mgの維持量を受ける(セクション0)。プラセボ処置群にランダム化された被験体は、q2wで52週目までSCプラセボ注射を受ける(図18)。被験体の動員及び保持を容易にするために、スポンサーは自宅で研究剤を自己投与することを許可する。
新たに診断されたT1Dを有する6〜21歳の男性及び女性がこの研究に登録される。参加者は、現在のT1DのADA定義を満たしていること、認識されている5つのT1D自己抗体のうちの少なくとも1つに対して陽性であること、残存β細胞機能の証拠(混合食負荷試験後の少なくとも0.2pmol/mLのピークc−ペプチドにより定義される)を示すこと、及びT1D診断の100日以内に試験にランダム化されることを含む、新規発症T1D研究への登録に関して受け入れられている基準を満たす。試験に含まれた場合、除外基準は、免疫による任意の特定のリスクにある、又は感染のリスクにある可能性がある個人の特定に焦点を当てる。
最近のデータが、小児及び若年成人(即ち、21歳まで)と高齢成人とのT1D疾患において重要な差異があることを確認した。若年群におけるより活動的な提示(即ち、完全なインスリン交換の必要性がより早急)及び初期経過として説明することができるものを含む、新たに診断されたT1Dを有する若年個体及び高齢個体の疾患の提示及び経過において多くの臨床差異があることが受け入れられている。多くの最近の新規発症T1D研究のプラセボ被験体におけるc−ペプチド減少の自然歴の評価を通して行われたGreenbaumらによる最近の報告では、知見が、21歳超のものよりも速い減少を有する約7〜21歳のものにおいて類似のc−ペプチド減少率を示し、これらの「若年」及び「高齢」個体において異なる免疫病理があることを強く示唆する。加えて、この主張を支持するために、T1Dのいくつかの免疫療法試験において、若年個体と高齢個体とに異なる有効性がある。例えば、アレファセプト(LFA3−Ig)及びアバタセプト(CTLA4−Ig)は、若年個体(18未満〜21歳)において優先的効果を有するように思われ、一方サイモグロブリンは高齢個体(21歳超、(Gitelman,Gottlieb et al.2013,Orban、Bundy et al.2014、Rigby,Harris et al.2015)においてのみ有益な効果を有するように思われる。T1Dの性質及び経過、並びにこの疾患に関連する生涯及び累積罹患率並びに死亡率のため、疾患の進行を緩徐又は安定させる治療によって最もプラスの影響を受けるものは小児及び若年成人である。高齢の成人個体と比較したこの集団における疾患の前述の差異のため、T1Dを有する小児及び若年成人の直接研究は、この疾患において最も影響力の強い疾患修飾治療を最も適切に開発するために必須である。
スポンサーは、成人集団における治療介入による臨床利益を示すことが小児集団の評価前に所望される場合があることを認識している。しかしながら、University of Buffaloで研究者により行われた小規模のエタネルセプトパイロット研究(上にも言及される)から、24週間にわたるTNFα遮断剤エタネルセプトを用いた、7〜18歳の小児におけるc−ペプチド生成、HbA1c及び外因性インスリンの使用(プロトコルは3歳からの小児を認めている)に対する有益な効果があることが示された。これは小規模の試験であるが(総参加者が18人で、10人がエタネルセプトを受けた)、結果は非常に有望であり、プラセボ群においてc−ペプチドの損失があった時期に、24週対登録時で、平均してエタネルセプトでの内因性インスリン生成の増加があったことを示した。これらの結果を所与として、また成人及び小児両方の適応症におけるゴリムマブ及びその他のTNFα遮断剤を用いた広範な経験を考慮し、スポンサーは、新たに診断されたT1Dを有する小児におけるTNFα遮断の利益の展望が示され、したがって、疾患修飾治療としてこの特定の集団においてゴリムマブを評価することが適切であると主張する。
スポンサーは、年齢に関して、意図する研究集団のいくつかが免疫療法を評価するために特に感受性のある集団であると見なされ得ることを認識している。我々は、ゴリムマブ自体について、そしてTNFα遮断剤のクラスのメンバーとして、他の自己免疫疾患における2歳に至る小児において強固な安全性(及び有効性)経験があると信じている。エタネルセプトは、1999年以降、JIAを有する2歳以上の小児においてFDA承認されている。インフリキシマブは、2009年及び2011年に、それぞれ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する6歳以上の小児において承認された。アダリムマブは、2008年に2歳以上のものにおけるJIAについて承認され、2014年に6歳以上のものにおけるクローン病について承認された。ゴリムマブは、JIAを有する2歳以上の200人を超える小児において研究されており、現在、欧州においてこの適応症について登録中である。加えて、上記の薬剤の全ては、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び乾癬を含む、成人における多種多様な自己免疫状態について承認されている。したがって、ゴリムマブを含むTNFα遮断剤の安全性及び副作用プロファイルは、おそらくT1Dにおいて評価されている任意のその他の免疫療法よりも、成人だけでなく、特に小児集団においても十分に確立されている。
この試験におけるゴリムマブの提案された投与は、T1Dにおける疾患特異的考慮に関する知識、T1Dを有する小児における前述のパイロット試験におけるエタネルセプトのTNFα阻害の比較有効性の理解、及びゴリムマブによるスポンサーの経験を統合する。T1Dにおいて、β細胞の破壊は不可逆的であり、臨床疾患の発症時に急速であるように思われる。より炎症性の免疫媒介性疾患に関して、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎に対して抗TNFα剤を使用するなど、より高い又はより頻繁な導入量、続いてより低い維持量を使用することが多い。7,8,9 T1Dに関しては、研究の登録時に存在するβ細胞の更なる破壊を阻止するために、疾患活性を迅速に抑制する必要もある。ゴリムマブの定常状態濃度は一般に12週間後に確立されることを所与として、より早期に定常状態濃度を達成して更なるβ細胞損失を相殺するために、導入量、続いて維持投与レジメンを用いるべきである。前の成人及び小児研究からのデータを、母集団PK及び機械論的PK/標的結合(TE)モデリングとともに評価して、この第2a相新規発症T1D研究のための提案された投与レジメンを決定した。
被験体は、52週目までSCゴリムマブ又はプラセボを受ける。一部、この試験の目標は、TNFαを中和することによるβ細胞温存を示す、T1Dにおけるエタネルセプトの24週間のパイロット臨床治験の知見を再現し延長することである。診断後のβ細胞損失の自然歴により、妥当な規模の試験において、β細胞を温存する薬剤の統計的に有意かつ臨床的に意義のあるプラスの効果の文書化は、およそ1年で可能性が最も高く、受け入れられている主要(一次を含む)エンドポイントは12ヶ月での誘発されたc−ペプチド生成である。承認された適応症において、ゴリムマブは慢性治療として使用され、したがって、提案される処置の長さはこの薬剤の臨床使用と一致する。追加で休薬時の評価を伴う、1年の治療中の評価を通して、我々は、T1Dにおけるこの治療の更なる臨床開発を誘導するのに役立つ重要な有効性及び安全性データを得られると考える。
CNTO148DML2001研究における主要な試験エンドポイントは、代表的なT1Dリサーチネットワーク(T1D TrialNet及びImmune Tolerance Networkを含む)により使用及び受け入れられているもの、並びに主要な保健局ガイドライン(FDA及びEMAのものを含む)により引用されるものと一致する。具体的には、主要なエンドポイントは、内因性インスリン生成の客観的な尺度として、52週目の混合食負荷試験後にc−ペプチド応答(4h AUC)を刺激することである。これはプラセボ比較試験であるため、実証的研究は、52週目の実薬対プラセボ処置群におけるc−ペプチドAUCの統計的有意差を示すとして定義される。誘発されたc−ペプチド評価も二次エンドポイントとして約13、26、39、78、及び104週目に行われる。これらの評価の目標は、β細胞保存に対するゴリムマブの効果の時間経過(12、26、及び38週目)、及び休薬時の応答の持続性(78及び104週目の評価)の見解を得ることである。主要な二次エンドポイントは、血糖制御(HbA1c)、インスリン使用(U/kg/日)、及び低血糖率(レベル≦70、55、及び35mgを含む)に対する他の潜在的な明白な効果を評価する。
β細胞機能の継続的な損失を阻止する際のゴリムマブの有効性を評価することに加え、広範な安全性が評価される。免疫調節薬として、これらの評価の焦点は、感染のリスク又は免疫状態に対して悪影響が増加するかどうかを決定することである。これには、研究来院中及び自宅(患者が報告した結果を使用する)での局所又は全身感染の徴候又は症状の慎重な文書化が含まれる。スポンサーはまた、白血球数並びにEBV及びCMV状態の定期的な評価を介して衰えた免疫応答の適応症についても監視する。ゴリムマブ及び他のTNFα遮断剤の経験により、スポンサーは、非免疫副作用が低い可能性を期待するが、腎機能試験、肝機能、及び血液学的検査を含む身体的検査及び実験室評価によるかかる効果の任意の臨床又は化学的証拠について監視する。このプロジェクトの目標は、T1Dの進行に対して有益な効果があるかどうかを決定することであり、期待はされないが、スポンサーは、このために評価を使用して、低血糖率の増加、血糖制御の不良、又は内因性β細胞機能のより急速な損失などの内分泌的有害効果があるかを決定することができる。
第2a相研究の維持部分の提案されたq2w投与レジメンを考えると、自宅投与のオプションは患者の日課を補助し(即ち、投与のたびに治療現場を訪問する必要がない)、また研究の登録及び保持も増加することが期待される。患者又は介護者が自宅投与を行う場合、患者又は介護者には注射技術が指示されるべきであり、皮下注射する能力を評価して適切な投与を確実にするべきである。加えて、最初の自己注射又は介護者による注射は、資格のある医療従事者の監視下で行われることが推奨される。
Ultrasafe
体重が45kg以上の小児被験体に関して、ゴリムマブは、既に成人使用に承認されている50mgのPFS−Uデバイスを使用して皮下投与される。更なる詳細は、以下及び図21を参照のこと。
UltraSafeは、プレフィルドシリンジの付属品である手動の単回使用使い捨て針ガードシステムであり、投与後及び使用済のプレフィルドシリンジの廃棄中に医療従事者及び患者又は患者の介護者への偶発的な針刺しの発生を低減するための安全機構として使用することが意図される。UltraSafeは0.5mL又は1.0mLのいずれかのPFSを受容する。組み立て中又は使用中のいずれかにかかわらず、薬物製品はデバイスと直接接触しない。
スポンサーは、BSA投与を容易にするために、複数の小児プログラムにわたるプラットホームデバイスとして、VarioJectと知られる小児用提示を開発しており、この研究にVarioJectデバイスを利用する予定である。スポンサーは、SIMPONI(登録商標)のその他の小児プログラムにおいてVarioJectデバイスの登録を支持するために必要なデータについて前に論じており、これには、実際の使用及びラベル理解の評価、人的要因研究からのデータ、並びに追加のデバイス性能データが含まれる。
VarioJectデバイスは、5mgの増加分で10mg〜45mgの用量の範囲で、BSA投与レジメンに基づいて単回投与の薬物を送達することを意図している。VarioJectデバイスは、既に承認されているSIMPONI SmartJectオートインジェクタ及びPFS−Uにおいて使用されている、0.5mLのSIMPONI(登録商標)薬物製品(PFS)を収容する同じ1mLのBecton Dickson Hypakシリンジと組み立てられるように設計されている。VarioJectデバイスは、薬物製品と接触がなく、したがって、VarioJectデバイスは、薬物製品の生化学的特性及び安定性に影響がないことに留意されたい。
デバイスの設計及び開発は、ISO 11608−1 2012 Needle−based injection systems for medical use,Requirements and test methods,Part 1:Needle−based injection systems並びにFDA Draft Guidance:Technical Considerations for Pen,Jet,and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Productsを指針とした。
臨床研究の準備において、スポンサーは、VarioJectデバイスの安全性、有用性、及び性能を評価するための全ての実証及び検証試験を完了した。スポンサーは、臨床研究に使用されるデバイスに対して任意の重要な設計変更を期待していないが、スポンサーは、所定の開発努力における所見に基づいて、VarioJect設計の堅牢性を増強することを意図している。シミュレーション使用安全性研究において、研究はデバイスの鋭利物による事故防止機構の機能性を示すことに成功したが、典型的な送達力を超える(70N超)非常に高い力を使用する選択ユーザーが、デバイスのプライミング及び投与中に最大押し力を越えることができた稀な場合があったことが認められた。シミュレーション使用安全性研究の参加者は、急速度でパッドに各々26〜33のVarioJect注射(18人の参加者間で合計557のデバイス)を行ったが、これは、ユーザーが時間をかけ、過剰な力が使用されないであろう、患者に注射するときの代表的な使用とはみなされない。この不具合は、このデバイスで行われた複数の人的要因研究のいずれにおいても以前には観察されなかったことに留意されたい。スポンサーは、間違った用量を患者に投与するリスクを軽減するために、接触するエンドストップ表面間の重複面積を増加させることによって、プライミング及び投与エンドストップ機構を更に増強するための軽微な設計強化を追及することを目指す。
1用量ボタンの直径を0.5〜1.0mm増加させる。
2エンドキャップの直径を0.5〜1.0mm増加させる。
VarioJectの注射特徴は、手動で注射される皮下の皮下注射針を使用して、医療提供者によって行われるものの注射深度及び持続時間に類似する。加えて、上述のように、この手動インジェクタは、小児患者において適切かつ安全に使用されることを確実にするのを助ける多くの機構を用いて設計されており、受動的針安全機構を含む。この重要な針安全機構は、偶発的な針刺しの可能性を低減するのに役立ち、また針を恐れる可能性がある一部の若年患者に対する針の露出を最小限に抑える。このデバイスの針挿入深度はわずか4.5mmであり、小児患者の皮下組織への注射を制限するように設計される。加えて、インスリンペンと同様、このデバイスは、自己投与が可能な適切に訓練された小児患者による自己投与を含む、介護者及び患者による自宅投与に適している。
VarioJectデバイスの初期の開発において、スポンサーは、主にインスリン及びヒト成長ホルモンの注射を必要とする小児の家庭において民族学的調査を行った。見解は、家庭環境におけるVarioJectの安全かつ有効な使用を確実にするのを助けるための設計改善につながったこれらの調査から収集され、これらの改善は、後に人的要因研究に有効であることが確認された。
●親介護者にとって主な懸念である正しい用量選択の保証を提供する用量選択ノブ上の明確な用量表示及び戻り止め
●ユーザーが正しい用量が送達されたことを確認することができるように、使用後に用量選択ノッチに用量を記録
●親が用量を準備した後に注射を行うために子供のところへ行くようにさせる、小児の自宅での注射のための一般的な慣行である、使用工程の順序付け
●処置中に中断された場合に、ユーザーがどの注射プロセスにあるかを容易に見つけることができる指示の構造化
●薬物の劣化につながる、ユーザーによるデバイスの不適切な輸送若しくは保管、又は期限切れ製品。使用前の製品の適切な冷蔵及び検査を確実にするのを助けるために明確なラベル表示が加えられた。
●キャップに関連する窒息の危険性。キャップに穴を付けて気道閉塞時の呼吸を可能にし、小児の手が届かないところに置くという警告を加えた。
●小児によるデバイスへの意図しないアクセス。意図しないアクセスを制限するために、加温時にパッケージ内にデバイスを維持するようにユーザーに指示した。
小児における皮下注射のための針の長さに関する公表文献1、2に基づいて、4.5mmの針の長さがVarioJectに選択された。この針の長さは、筋肉内及び皮内送達の小さなリスクバランスを適切に取るために、ガラスシリンジに対する製造公差並びにVarioJectのシリンジの組み立てに関連する公差の両方を考慮するように選択された。公表文献に提供されるデータに基づいて、7〜17歳群における筋肉内注射のリスクは低く、筋肉内注射のリスクは2〜6歳群においてはわずかに高いが、リスクは依然として低い。同様に、2〜6歳群における皮内注射のリスクは低く、皮内注射のリスクは7〜17歳群においてはわずかに高いが、リスクは依然として低い。豚の生体分布研究を行って、VarioJectによる注射の深度を更に評価した。この研究は、VarioJectを使用した注射の深度は、針及びシリンジに関して予想された範囲内であることを示した。この結論は、針及びシリンジによる注射の深度が注射物を投与している個人により影響を受け、挿入の角度及び針がどの程度深く挿入されたかに依存し、一方、VarioJectによる提案された送達方法は、固定された針挿入角度及び深度を有するため、期待される結果を支持する。ガラスシリンジに対する製造寸法変動、並びにVarioJectのシリンジの組み立てに関連する変動を考慮して、注射の深度の公差は±1.25mmである。同じBDHypakシリンジを使用しているSIMPONI(登録商標)SmartJectオートインジェクタ(7.4〜8.6mm)の過去の針突出測定によって示されるように、商業的に期待される公差は非常に少ない。更に、一般的に、シリンジ及び針の選択、並びに多くの液体薬物を皮下投与するために使用される投与技術には幅広いバリエーションがあるが、公表された研究は、皮下注射の変動性に関する有意な臨床懸念を見出していない。また、クラスとしては、mAbが、安全かつ有効である皮下空間の特定の位置への厳密な又はデバイス特有の投与を必要とするようには思えず、PKにおける小さな変動(予期されないが)は、有効性の結果に影響を及ぼす可能性はない。それにもかかわらず、安全性評価は、提案された研究の一部として収集される。
上述のように、T1Dの進行は、初期の生活の質に対する重要な影響、並びに最終的な罹患率及び死亡率に関連する。今まで、血糖制御を向上させ、疾患の短期及び長期合併症を減少させる、残存β細胞の機能を維持するために、新たにT1Dと診断されたものにおいて、多くの化合物が検討されてきた。しかしながら、スポンサーは、リスクが高いものにおいてT1Dを遅延又は予防するための満たされていない医療ニーズ及び重要な好機があると考えている。自己免疫媒介β細胞の損失が臨床診断より何年も前に始まったことは十分に確立されている。臨床診断時には発生しており、したがって「新規発症」研究の標的になる自己免疫プロセスは、過去数ヶ月又は過去数年に発生していたものと非常に類似している可能性があり、したがって、新たに診断されたT1Dにおいて(中程度でも)有効性を示す薬剤は、T1Dを発達するリスクが高いもの(即ち、「前T1D」)において検査する候補として考慮され得る。これは、T1D自己免疫の血清学的証拠を有するが、真性糖尿病の臨床基準を満たしていないものにおける、アバタセプト(NCT01773707)及びテプリズマブ(NCT01030861)を研究する機関の支持/承認により証明される。疾患(即ち、自己抗体陽性及び高血糖)に向かって進行することが特定され得る高リスク患者において、疾患の発症を阻止又は遅延するために初期に処置を行うことは、短期及び長期両方に有益であり得る。短期において、若年小児/青年は、1日に複数の外因性インスリン注射の必要性を回避することができる。更に、より若い年齢でT1Dと診断された患者はより侵襲性の疾患を有し得ると予測される。したがって、2年以上発症を遅延させることにより、β細胞破壊のより急速な進行を回避することができる。長期において、早期のβ細胞集団の保存及び良好な血糖制御は、循環器疾患などの後年の重度の合併症又は有意な罹患率及び死亡率に関連する入院、並びに社会経済上の負担を軽減し得る。
この提示は既に成人での使用に承認されているため、以前に提出されたデータに対して相互参照が行われる。
研究:
VarioJect使用実態研究(ラベル表示理解、安全性、及びデバイス耐久性/堅牢性の評価を含む)。この研究は、小児UC適応症に対する外挿に基づくアプローチを支持し、VarioJectデバイスが意図する小児集団において期待される薬物曝露を達成することができることを示すために、体重45kg未満の小児におけるPKデータを提供するために行われるCNTO148UCO1002の下位研究として行われる。
適切なトレーニング及び書面による使用説明書とともに、設計どおりにVarioJectが被験体又は被験体の介護者による自宅投与に適しているという支持的データを提供すること。VarioJectが小児患者集団における使用に適していることを示す支持的安全性データを提供すること。支持的なVarioJectの耐久性及び堅牢性データを提供すること。
研究:
PFS−U使用実態研究(ラベル表示理解及び安全性の評価を含む)。この研究はCNTO148UCO1002の下位研究として行われる。
適切なトレーニング及び書面による使用説明書とともに、設計どおりにPFS−Uが小児被験体又は被験体の介護者による自宅投与に適しているという支持的データを提供すること。PFS−Uが小児患者集団における使用に適していることを示す支持的安全性データを提供すること。
注射を行う全ての研究参加者は、2回目の自宅投与後に、PFS−Uを使用した彼らの経験に関する質問に回答することを求められる。検査のためにデバイスを返却することを含む、全てのデバイスの苦情及びデバイス関連AEを捕捉し調査する。
研究及び質問は、苦情及び使用不具合を含む、実生活でのPFS−Uの取り扱い、並びに自宅環境において被験体及び介護者によって投与された注射からの使用経験データを捕捉及び文書化するように考案されている。
研究:
小児の累積的人的要因(ラベル理解の評価を含む)
目的:
この研究の目的は、VarioJect及びPFS−Uが現実的な条件下で(介護者、医療専門家[HCP]により、又は自己投与)意図する集団において、安全に使用され得ることを示す中心的なデバイスの有用性データを提供し、デバイスの使用説明書を検証することである。
FDA guidance:Applying Human Factors and Usability Engineering to Medical Devices to Optimize Safety and Effectiveness in Design(2011)を指針として、代表的な使用環境において、標的集団におけるシミュレーションデバイス使用研究が人的要因エキスパートにより行われた。この研究において、約45人の被験体を3つの群に分ける。群1は、家族介護者及びHCPの混合である(VarioJect注射)。群2は、自己注射(VarioJect注射)が可能な小児被験体である。群3は、自己注射(PFS−U注射)が可能な小児被験体である。全体的な性能の成功は、ユーザーが深刻な害をもたらす可能性のある誤使用が何もなく完全な用量を送達するときに達成される。提案された研究は、個々のタスクレベルで合否基準を割り当て、エラー、間一髪、及び/又は困難などの挙動が個々のタスクレベルで記録される。主観的な参加者のフィードバックは説話形式で収集され、参加者は、手順及びデバイス設計についてフリーアンサーの質問を尋ねられる。参加者は、IFUに提供される指示の知識及び理解を評価するための探査質問を尋ねられる。
使用説明書とともに、プロトコルが見直し及び備考のためにFDAに提出された(eCTD IND 100181;シーケンス番号0307)。形成的研究においてこれまでに見られた使用エラーの要約、及びこれらの研究がどのように製品設計及びラベル表示を伝えたかの考察がこの提出物に含まれた。この人的要因研究の結果は、最終HFS報告書とともにsBLAに要約され、そして新たなVarioJectの登録を支持し、小児用使用のためのPFS−Uの使用を拡大することを意図する。
研究:
1.)実証試験
2.)機能安定性試験
3.)デバイス構成要素の加速劣化及び実劣化
4.)組み立てプロセスの検証
5.)シミュレーション使用(安全性)研究
6.)生体適合性試験
7.)出荷試験
8.)VarioJect送達後の生化学試験
これらの研究の目的は、VarioJectデバイスがその設計要件を満たすことを示すことである。
1.実証試験は以下に従い行われる。
●ISO 11608:2012 Needle−based injection systems for medical use−Requirements and test methods.VarioJectは、指定されたD2一体型、単回投与、非交換式の容器であり、そのため、送達可能量の一部が排出される。
●FDA Draft Guidance Technical Considerations for Pen,Jet,and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products。
●選択されダイヤルされた用量が製品の貯蔵寿命にわたって精度基準を満たす設計及び実証
●針の延長が制限され、皮下投与に適した設計及び実証
●予測される使用における設計及び製造耐久性の実証
●偶発的な針刺しから保護するように意図されたデバイス安全機構が確実に動作することの実証
T1DのためのINDの提出予定
スポンサーは、2016年第2四半期までにT1Dの処置のためのゴリムマブの研究に関してINDを提出することを予定している。SIMPONI(登録商標)は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及び潰瘍性大腸炎の処置に関して米国において承認されている。
●SIMPONI(登録商標)は、メトトレキサート(MTX)との組み合わせで、中程度から重度の活動性関節リウマチを有する成人患者の処置に適応する。
●SIMPONI(登録商標)は、単独で又はメトトレキサート(MTX)との組み合わせで、活動性乾癬性関節炎を有する成人患者の処置に適応する。
●SIMPONI(登録商標)は、活動性強直性脊椎炎を有する成人患者の処置に適応する。
●SIMPONI(登録商標)は、コルチコステロイド依存性を示した、又は以下のための経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、若しくは6−メルカプトプリンに対して不適切な応答を有するか、又は耐性のなかった、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する成人患者において適応する:
○臨床応答の誘導及び維持
○誘導中の粘膜の内視鏡的外観の改善
○臨床的寛解の誘導
○誘導応答における臨床寛解の達成及び維持。
●中程度から重度の活動性関節リウマチ(多関節JIAを含む)の処置のためのCNTO148(ゴリムマブ)の研究に関するIND 09925
●活動性乾癬性関節炎の処置のためのCNTO148(ゴリムマブ)の研究に関するIND 12723
●活動性強直性脊椎炎の処置のためのCNTO148(ゴリムマブ)の研究に関するIND 12729
●潰瘍性大腸炎(小児UCを含む)の処置のためのCNTO148(ゴリムマブ)の研究に関するIND 100181
Agarwal,A.and K.L.Brayman(2012)。「Update on islet cell transplantation for type 1 diabetes。」Semin Intervent Radiol 29(2):90〜98。
Claims (15)
- (新規)I型糖尿病の処置又は予防に使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体。
- (新規)TNF関連状態の処置又は予防方法であって、前記TNF関連状態が、1型糖尿病であり、前記方法が、
(a)配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を被験体に投与することを含む、前記方法。 - (新規)前記抗TNF抗体は、前記被験体の体重が45kg未満の場合、第0週及び第2週に60mg/m2の導入量、続いて第4週及びq2wで第52週まで30mg/m2の維持量で前記被験体に皮下(SC)投与され、前記被験体の体重が45kg以上の場合、第0週及び第2週に100mg/m2の導入量、続いて第4週及びq2wで第52週まで50mg/m2の維持量で前記被験体に投与される、請求項103に記載の方法。
- (新規)前記抗TNF抗体は、自己投与に適した医療用デバイスで投与され、前記デバイスは、プレフィルドシリンジ、UltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジ、VarioJect、及びVarioJectとUltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジとの組み合わせからなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- (新規)前記デバイスは、前記被験体の体重が45kg以上の場合、UltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジであり、前記被験体の体重が45kg未満の場合、VarioJectである、請求項105に記載の医療用デバイス。
- (新規)前記デバイスは、針の長さが4.5mmのVarioJectである、請求項105に記載の医療用デバイス。
- (新規)I型糖尿病の処置又は予防に使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの製薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを含む、組成物。
- (新規)TNF関連状態の処置又は予防方法であって、前記TNF関連状態が、1型糖尿病であり、前記方法が、
(a)配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を被験体に投与することを含む、前記方法。 - (新規)前記組成物は、前記抗TNF抗体が、前記被験体の体重が45kg未満の場合、第0週及び第2週に60mg/m2の導入量、続いて第4週及びq2wで第52週まで30mg/m2の維持量で投与され、前記被験体の体重が45kg以上の場合、第0週及び第2週に100mg/m2の導入量、続いて第4週及びq2wで第52週まで50mg/m2の維持量で前記被験体に投与されるように、前記被験体に皮下(SC)投与される、請求項109に記載の方法。
- (新規)前記組成物は、自己投与に適した医療用デバイスで投与され、前記デバイスは、プレフィルドシリンジ、UltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジ、VarioJect、及びVarioJectとUltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジとの組み合わせからなる群から選択される、請求項110に記載の方法。
- (新規)前記デバイスは、前記被験体の体重が45kg以上の場合、UltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジであり、前記被験体の体重が45kg未満の場合、VarioJectである、請求項111に記載の医療用デバイス。
- (新規)前記デバイスは、針の長さが4.5mmのVarioJectである、請求項111に記載の医療用デバイス。
- (新規)I型糖尿病の処置又は予防に使用するための医療用デバイスであって、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体を含み、前記デバイスは、前記少なくとも1つの抗TNF抗体を皮下(SC)投与するのに適している、前記医療用デバイス。
- (新規)前記デバイスは、自己投与に適しており、前記デバイスは、プレフィルドシリンジ、UltraSafe Passiveニードルガードを有するプレフィルドシリンジ、及びVarioJectからなる群から選択される、請求項114に記載の医療用デバイス。
- (新規)前記デバイスは、針の長さが4.5mmのVarioJectである、請求項115に記載の医療用デバイス。
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