DE102020129648A1

DE102020129648A1 - Pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE102020129648A1
Application number: DE102020129648.7A
Authority: DE
Inventors: Karl Skriner
Original assignee: Leopold Mtx GmbH
Current assignee: Leopold Mtx GmbH
Priority date: 2020-11-10
Filing date: 2020-11-10
Publication date: 2022-05-12
Also published as: WO2022101173A1; MX2023005476A; US20230414622A1; KR20230106649A; CA3200776A1; IL302815A; EP4243767A1; AU2021377379A1; JP2023549237A; CN116847829A; CL2023001228A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon und ein pharmazeutisch aktives Biologikum in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen finden u. a. in der Behandlung entzündlicher Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise rheumatoider Arthritis sowie in der Behandlung von Krebserkrankungen medizinische Verwendung.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon und ein pharmazeutisch aktives Biologikum in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin medizinische Verwendungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung entzündlicher Autoimmunerkrankungen oder Krebserkrankungen sowie medizinische Injektionsvorrichtungen und Arzneimittelbehältnisse, die solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Methotrexat (kurz: MTX) ist der Freiname des pharmazeutischen Wirkstoffs N-{4-[(2,4-Diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]-benzoyl}-L-glutaminsäure bzw. (S)-2-{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}-pentandisäure (IUPAC). Methotrexat ist ein Folsäureantagonist und kompetitiver Hemmer des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase. Methotrexat wird als Basistherapie bei vielen verschiedenen entzündlichen Autoimmunerkrankungen wie z. B. rheumatischen Erkrankungen eingesetzt.
Die therapeutischen Optionen für die Behandlung von entzündlichen Autoimmunerkrankungen wurden durch die Entwicklung spezifisch ausgerichteter biologischer Wirkstoffe, sogenannter Biopharmazeutika oder Biologika, erweitert. Darunter sind Strategien, bei denen die Biologika auf eine spezifische Neutralisierung des proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) abzielen. Beispiele hierfür sind der humane monoklonale anti-TNF-α Antikörper Adalimumab (Handelsname: Humira), der chimäre monoklonale anti-TNF-α Antikörper Infliximab (Handelsname: Remicade) und das rekombinante p75-TNF-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein Etanercept (Handelsname: Enbrel). Andere Strategien zielen auf eine Abschwächung der T- bzw. B-Lymphozytenaktivierung durch Biologika ab, die spezifisch an das B-Lymphozyten-Antigen CD20 (z. B. Rituximab, Handelsnamen: MabThera, Rituxan), das Lymphozyten-Aktivierungsantigen CD80 oder CD86 (z. B. Abatacept, Handelsname: Orencia) binden.
Auch in der Onkologie stellen Biologika einen therapeutischen Durchbruch dar, insbesondere Immuntherapien mit biopharmazeutischen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche auch bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen herausragende Ergebnisse zeigen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind in der Regel monoklonale Antikörper, welche spezifisch an Immun-Checkpoints binden und auf diese Weise deren, insbesondere antiinflammatorische, Signalgebung verhindern. Ein Immun-Checkpoint ist ein Protein, welches die Immunantwort moduliert, also entweder immunsupprimmierend beziehungsweise antiinflammatorisch, d. h. entzündungshemmend, oder immunstimulierend beziehungsweise pro-inflammatorisch d. h. entzündungsfördernd, ist. Immun-Checkpoints dienen der Überwachung der korrekten Funktion der Immunantwort, indem beispielsweise die Stärke und Intensität einer antigenspezifischen T-Zell-Aktivierung oder T-Zell-Effektorfunktion ko-stimulatorisch, d. h. positiv regulierend, oder ko-inhibitorisch, d. h. negativ regulierend, geregelt wird. Bei manchen Krebserkrankungen sind zum Beispiel antiinflammatorische beziehungsweise ko-inhibitorische Immun-Checkpoints im Zuge einer Immunevasion hochreguliert. Beispiele für etablierte Biologika in der Krebsbehandlung sind Nivolumab (Handelsname: Opdivo, Hersteller: Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (Handelsname: Keytruda; Hersteller: Merck/ MSD Sharp & Dohme), Pidilizumab (CT-011, Hersteller: CureTech Ltd.), Avelumab (MSB0010718C, Hersteller: Pfizer), Atezolizumab (MPDL3280A, Roche, Genentech), Ipilimumab (MDX-010; Handelsname Yervoy, Bristol-Myers Squibb) und Tremelimumab (Ticilimumab, CP-675,206, Pfizer, MedImmune, Astra Zeneca).
Im Stand der Technik sind verschiedene Kombinationstherapien von Methotrexat mit immunsupprimierenden Biologika indiziert, wenn z. B. eine vorangegangene Monotherapie mit Methotrexat nicht Erfolg bringend war. Beispielsweise wird von der europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde eine Kombination von Humira mit Methotrexat zur Behandlung mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich einer Methotrexat-Monotherapie angesprochen haben, empfohlen.
Solche Kombinationstherapien müssen mitunter über einen sehr langen Zeitraum angewendet werden und sind dementsprechend kostenintensiv und aufwendig. Zudem wird insbesondere die regelmäßige Verabreichung hoher Wirkstoffdosen von Patienten als sehr belastend empfunden und kann zu Unverträglichkeit und verstärkten Nebenwirkungen führen. Ein weiteres Problem kann bei herkömmlichen Kombinationstherapien die in der Regel empfindliche physikochemische Stabilität der Biologika darstellen, die insbesondere in anwendungsfertigen Formulierungen zu einem fortschreitenden Qualitätsverlust in Bezug auf die biologischen Aktivität des Wirkstoffs und somit zu einer reduzierten klinischen Wirksamkeit führt.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die zur medizinischen Verwendung in der Behandlung entzündlicher Autoimmunerkrankungen geeignet ist und dabei den vorstehend beschriebenen Problemen zumindest teilweise abhilft.
Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere Vorteile und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind den Unteransprüchen, der nachfolgenden Beschreibung und den zugehörigen Figuren zu entnehmen.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon und ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel umfasst. Zusätzlich enthält die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch aktiven Biologikums, das zusammen mit dem Methotrexat oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon zumindest teilweise, vorzugsweise überwiegend oder vollständig, in dem Lösungsmittel gelöst vorliegt.
Die Erfindung beruht hierbei auf der Erkenntnis, dass Methotrexat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einer überraschenden Verbesserung der Löslichkeit, thermodynamischen Stabilität und Bindungsaffinität des pharmazeutisch aktiven Biologikums führt. Diese unerwartete Zusammenwirkung von Methotrexat und einem Biologikum in Lösung ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen belegt, auf die an dieser Stelle Bezug genommen wird.
Der Erfinder hat erkannt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung dadurch besondere Vorteile insbesondere für Langzeittherapie von entzündlichen Autoimmunerkrankungen hat. Aufgrund der verbesserten Löslichkeit und thermodynamischen Stabilität des Biologikums können Methotrexat und das Biologikum als anwendungsfertiges Kombinationspräparat bereitgestellt und verabreicht werden. Dadurch reduziert sich die Anzahl der erforderlichen Medikationen erheblich und führt somit insbesondere bei parenteraler Verabreichung zu verbesserter Therapie-Akzeptanz und mehr Lebensqualität für den Patienten. Zudem wird durch die Reduzierung der erforderlichen Injektionen auch das Infektionsrisiko durch die Spritzen gesenkt.
Da das Methotrexat durch seinen überraschenden stabilisierenden Einfluss einer Denaturierung des Biologikums in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung effektiv entgegenwirkt, ist gleichzeitig gewährleistet, dass die biologische Aktivität des Biologikums in der flüssigen Formulierung über lange Zeiträume erhalten bleibt. Dies erlaubt, die erfindungsgemäße Zusammensetzung z. B. in einer für die regelmäßige Verabreichung geeigneten und konvenienten Form, beispielsweise als Fertigspritzen oder Injektions-Pens, mit denen sich der Patient das Präparat vorteilhafterweise selbst verabreichen kann, ohne Beeinträchtigung der pharmazeutischen Qualität und klinischen Wirksamkeit über einen langen Zeitraum bereitzustellen.
Besondere Vorteile resultieren zudem aus der unerwarteten Verstärkung der Bindungsaffinität des Biologikums durch Methotrexat. Diese bewirkt eine vorteilhafte pharmakodynamische Dosis-Wirkungsbeziehung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Dadurch wird es prinzipiell möglich, das Biologikum oder auch beide Wirkstoffe geringer zu dosieren als in den bisher üblichen Verabreichungsformen. Dies führt einerseits zu einer verbesserten Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen der pharmazeutischen Zusammensetzung und ermöglicht andererseits, die Kosten gegenüber herkömmlichen Kombinationstherapien, insbesondere in Bezug auf die in der Regel hohen Kosten des Biologikums, deutlich zu reduzieren.
Der Effekt der besseren Wirksamkeit im Köper kann sich dabei insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung entfalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bietet daher besondere Vorteile bei einer lokalen Verabreichung in das entzündete Gewebe, Gelenk oder Tumorgeschehen, die z. B. durch intrafokale bzw. intraartikuläre oder intratumorale Injektion erfolgen kann. Hinzu kommt, dass MTX in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die sogenannte Anti-Drug-Antikörperproduktion (ADA) reduziert. Der Effekt der geringeren ADA führt zu einer höheren Stabilität des Biologikums im Körper bzw. lokal in dem entzündeten Gewebe Gelenk oder Tumor, was wiederum zu einem besseren Therapieansprechen führen kann. Durch die mehrmalige Gabe der Zusammensetzung können außerdem höhere und konstantere Wirkstoffspiegel erreicht werden, ein besseres Ansprechen des Patienten ist dadurch wahrscheinlich.
Als Derivate von Methotrexat werden hier gemäß dem üblichen fachmännischen Begriffsverständnis mit MTX therapeutisch äquivalente Substanzen bezeichnet, welche die gleiche Grundstruktur wie Methotrexat besitzen, aber an Stelle eines Wasserstoffatoms oder einer funktionellen Gruppe ein anderes Atom und/oder eine andere Atomgruppe besitzen bzw. bei denen ein oder mehrere Atome und/oder Atomgruppen entfernt wurden. Beispiele sind eine PEGylierung, d. h. das Methotrexat liegt mit Polyethylenglycol (PEG) chemisch verbunden vor, sowie eine Acetylierung, bei der an der Grundstruktur von Methotrexat ein Wasserstoffatom durch eine Acetylgruppe ausgetauscht ist. Ein weiteres Beispiel ist eine Glykosylierung. Durch solche Derivatisierungen kann erreicht werden, dass die Hydrathülle um den Komplex aus MTX und Biologikum vergrößert und die Löslichkeit des Biologikums erhöht wird. Weitere geeignete Derivate von Methotrexat sind dem Fachmann bekannt.
Bevorzugte Derivate von Methotrexat sind insbesondere solche, die in dem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel als Zwitterion vorliegen bzw. in der Lage sind, in einer, vorzugsweise physiologischen, Lösung ein Zwitterion auszubilden. Zu diesem Zweck ist es auch möglich, die Grundstruktur von Methotrexat mit einer funktionellen Gruppe zu koppeln bzw. zu substituieren, die in dem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel als Zwitterion vorliegt bzw. in der Lage ist, in einer, vorzugsweise physiologischen, Lösung ein Zwitterion auszubilden.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Methotrexat ist z. B. ein Natriumsalz, insbesondere ein Dinatriumsalz (Methotrexatdinatrium), oder ein Calciumsalz sowie deren Hydrate.
Das pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Beschränkungen. Es können grundsätzlich alle pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in Betracht gezogen werden, die dem Fachmann zu diesem Zweck bekannt und nicht mit den Wirkstoffen oder ggf. weiteren Inhaltsstoffen der pharmazeutischen Zusammensetzung unverträglich sind. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser, insbesondere Wasser für Injektionszwecke, das ggf. Isotonisierungszusätze enthalten kann. Ein weiteres geeignetes Lösungsmittel ist Kochsalzlösung, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung. Geeignete Isotonisierungszusätze sind dem Fachmann bekannt und können z. B. lösliche Salze wie z. B. Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid, Zucker wie z. B. Glucose, Lactose und/oder Trehalose, Zuckeralkohole wie z. B. Mannitol und/oder Sorbitol sowie Kombinationen davon umfassen.
Weiterhin kann die pharmazeutische Zusammensetzung Hilfs- bzw. Zusatzstoffe beinhalten, die in der pharmazeutischen Lösungsformulierung üblich sind. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten: Puffer wie z. B. Acetat-, Carbonat-, Phosphat- oder Citratpuffer; Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol oder α-Tocopherol; Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren wie z. B. Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polysorbate, Cyclodextrin, Polyvidon, Lecithin, Glykocholat; Säuren; Basen. Vorzugsweise liegt der pH-Wert der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen pH 7,0 und pH 9,0.
Es ist auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Konservierungsstoffe enthält. Es können grundsätzlich alle Konservierungsstoffe in Betracht gezogen werden die dem Fachmann für pharmazeutische Zwecke bekannt und geeignet sind, beispielsweise PHB-Ester, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Phenylalkohol, Cresol, Thiomersal, sowie Kombinationen davon.
In bevorzugten Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Methotrexat oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon und dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Biologikum keine weiteren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Form vor, die zur subkutanen bzw. intramuskulären Verabreichung geeignet ist.
In einer Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 2,5 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 10 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 25 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 15 Milligramm pro Milliliter bis 40 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 20 Milligramm pro Milliliter bis 30 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer weiteren Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von höchstens 50 Milligramm pro Milliliter, höchstens 40 Milligramm pro Milliliter, höchstens 30 Milligramm pro Milliliter oder höchstens 25 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
Es hat sich gezeigt, dass sich das Methotrexat in den vorgenannten Konzentrationen besonders günstig auf die Stabilität und Bindungsaffinität des Biologikums auswirkt, sodass beide Substanzen durch ihre Kombination in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine besonders vorteilhafte Dosis-Wirkungsbeziehung entfalten.
In bestimmten Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon auch in einer Konzentration von größer als 25 Milligramm pro Milliliter enthalten.
In einer Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration zwischen 25 Milligramm pro Milliliter und 150 Milligramm pro Milliliter, vorzugsweise in einer Konzentration von 30 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter, bevorzugt in einer Konzentration von 40 Milligramm pro Milliliter bis 80 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 50 Milligramm pro Milliliter bis 75 Milligramm pro Milliliter, insbesondere in einer Konzentration von etwa 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 1 Milligramm pro Milliliter bis 150 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 10 Milligramm pro Milliliter bis 80 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 15 Milligramm pro Milliliter bis 60 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 20 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
In einer Ausführungsform liegt das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vor.
Insbesondere kann das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 20 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 20 Milligramm pro Milliliter bis 30 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegen.
In weiteren Ausführungsformen ist vorgesehen, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von höchstens 80 Milligramm pro Milliliter, höchstens 70 Milligramm pro Milliliter, höchstens 60 Milligramm pro Milliliter, höchstens 50 Milligramm pro Milliliter, höchstens 40 Milligramm pro Milliliter, höchstens 30 Milligramm pro Milliliter oder höchstens 25 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegt.
In den vorgenannten Konzentrationen konnte der Erfinder einen besonders vorteilhaften Dosis-Wirkungseffekt des Biologikums in Kombination mit dem Methotrexat feststellen.
Vorzugsweise ist das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Massenkonzentration in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten, die sich um weniger als 200%, weniger als 100%, weniger als 50%, weniger als 40%, weniger als 30%, weniger als 20%, weniger als 10% oder weniger als 5% von der Massenkonzentration des Methotrexats oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Derivats davon in der pharmazeutischen Zusammensetzung unterscheidet.
Besonders bevorzugt sind das pharmazeutisch aktive Biologikum und das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in der gleichen oder in etwa der gleichen Massenkonzentration in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten.
In einer Ausführungsform liegen das pharmazeutisch aktive Biologikum und das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einem Massenverhältnis von 10:1 bis 1:10 in der Zusammensetzung vor.
In einer weiteren Ausführungsform liegen das pharmazeutisch aktive Biologikum und das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einem Massenverhältnis von 6:1 bis 1:3 oder 5:1 bis 1:2 in der Zusammensetzung vor.
In bevorzugten Ausführungsformen liegen das pharmazeutisch aktive Biologikum und das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einem Massenverhältnis von 3:1 bis etwa 1:1 in der Zusammensetzung vor.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Massenanteil des pharmazeutisch aktiven Biologikums in der Zusammensetzung größer als der Massenanteil des Methotrexats oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Derivats davon.
Bevorzugt enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 2,5 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und 1 Milligramm pro Milliliter bis 150 Milligramm pro Milliliter des Biologikums. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 25 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und 20 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter des Biologikums. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 5 Milligramm pro Milliliter bis 25 Milligramm pro Milliliter Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und 25 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter des Biologikums. In diesen Konzentrationsbereichen wurde vom Erfinder eine synergistische Zusammenwirkung von MTX und Biologikum festgestellt, die unter anderem darauf zurückgeführt wurde, dass MTX den Spiegel und die Aktivität des Biologikums steigerte.
Bei dem pharmazeutisch aktiven Biologikum handelt es sich in einer Ausführungsform um ein Immunsuppressivum, d. h. eine biologische Substanz, welche die Funktionen des Immunsystems vermindert. Beispielsweise kann das pharmazeutisch aktive Biologikum ein Polypeptid bzw. ein Protein mit einer Bindungsdomäne zur Bindung eines Liganden oder eines Antigens sein, wobei der Ligand bzw. das Antigen insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Tumornekrosefaktor-alpha (kurz: TNF-α), B-Lymphozyten-Antigen CD20 (kurz: CD20), Lymphozyten-Aktivierungsantigen CD80 (kurz: CD80) oder Cluster of Differentiation 86 (kurz: CD86) sowie beliebigen Kombinationen davon ausgewählt sein kann.
In einer weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Biologikum um einen Immun-Checkpoint-Inhibitor, d. h. eine biologische Substanz, die eine Rezeptor-Liganden-Bindung eines Immun-Checkpoints blockiert. Der Immun-Checkpoint kann z. B. ein B7-Protein oder ein Rezeptor eines B7-Proteins sein, ein MHC:Peptid-Komplex bindender Co-Rezeptor, TNFRSF9 (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 9), CD40 (Cluster of Differentiation 40), TNFRSF4 (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 4), TNFRSF18 (Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 18), CD27 (Cluster of Differentiation 27), TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), BTLA (B and T lymphocyte associated) oder HAVCR2 (hepatitis A virus cellular receptor 2). Insbesondere kann der Immun-Checkpoint ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus CD274 (Cluster of Differentiation 274), PDCD1LG2 (Programmed Cell Death 1 Ligand 2), PDCD1 (Programmed Cell Death 1), CD80 (Cluster of Differentiation 80), CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), ICOS (Inducible T-cell Co-Stimulator), CD276 (Cluster of Differentiation 276), C10orf54 (Chromosome 10 Open Reading Frame 54), HHLA2 (HERV-H LTR-associating 2), LAG3 (Lymphocyte-Activation Gene 3), CD160 (Cluster of Differentiation 160), KIR2DL4 (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor, two domains, long cytoplasmic tail, 4) und KIR3DL1 (Killer cell Immunoglobulin-like receptor, three domains, long cytoplasmic tail, 1).
In bevorzugten Ausführungen umfasst das pharmazeutisch aktive Biologikum einen, insbesondere monoklonalen, Antikörper oder zumindest einen Teil eines Antikörpers, insbesondere einen Fab-Teil, auch als Fab-Fragment (engl. fragment antigen binding) bezeichnet, und/oder einen Fc-Teil, auch als Fc-Fragment (engl. fragment crystallisable) bezeichnet. Es hat sich gezeigt, dass sich Methotrexat besonders vorteilhaft auf die thermodynamische Stabilität und Bindungsaffinität dieser Biologika auswirkt. Diesbezüglich wird auch auf die nachfolgenden Ausführungsbeispiel verwiesen. Ohne Beschränkung auf theoretische Überlegungen geht der Erfinder davon aus, dass Methotrexat durch physikochemische Wechselwirkung mit dem Fc-Teil bzw. Fab-Teil eine Strukturänderung bewirken kann, die zu der erstmals festgestellten Verbesserung der thermodynamischen Stabilität und Bindungsaffinität dieser Biologika durch MTX führt.
In einer weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven Biologikum um einen bispezifischen Antikörper, d. h. ein künstliches Immunkonjugat, das aus Bestandteilen von zwei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern aufgebaut ist. Insbesondere in der Krebsimmuntherapie kann mithilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung den bekannten Problemen bispezifischer Antikörper wie z. B. einer geringen Wirksamkeit wegen zu kurzer Plasmahalbwertszeit und erhöhter Immunogenität entgegengewirkt bzw. zumindest teilweise abgeholfen werden.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das pharmazeutisch aktive Biologikum ein TNF-α-Inhibitor, auch als TNF-α-Blocker bezeichnet, der spezifisch an das proinflammatorische Zytokin TNF-α bindet.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Adalimumab (Handelsname des Referenzprodukts: Humira). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Adalimumab“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein (Handelsnamen der Biosimilars: z. B. Amsparity, Idacio, Imraldi, Halimatoz, Hefiya, Hyrimoz, Hulio, Amgevita). Ein Biosimilar ist gemäß dem üblichen fachmännischen Begriffsverständnis ein Biopharmazeutikum, das keine klinisch relevanten Unterschiede zum Referenzwirkstoff hat bzw. eine äquivalente Sicherheit und Wirkung zum Referenzwirkstoff aufweist.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Etanercept (Handelsname des Referenzprodukts: Enbrel). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Etanercept“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein (Handelsnamen der Biosimilars: z. B. Nepexto, Benepali, Erelzi).
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Abatacept (Handelsname des Referenzprodukts: Orencia). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Abatacept“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Infliximab (Handelsname des Referenzprodukts: Remicade). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Infliximab“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein (Handelsnamen der Biosimilars: z. B. Zessly, Flixabi, Inflectra, Remsima).
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Golimumab (Handelsname des Referenzprodukts: Simponi). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Golimumab“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Rituximab (Handelsname des Referenzprodukts: Mabthera). So, wie der Begriff hier verwendet wird, schließt die Bezeichnung „Rituximab“ auch Biosimilars des Referenzprodukts mit ein (Handelsnamen der Biosimilars: z. B. Ruxience, Blitzima, Ritemvia, Truxima, Rixathon, Riximyo).
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Nivolumab (Handelsname des Referenzprodukts: Opdivo) oder ein Biosimilar des Referenzprodukts.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Pembrolizumab (Handelsname des Referenzprodukts: Keytruda) oder ein Biosimilar des Referenzprodukts.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Pidilizumab oder ein Biosimilar davon.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Avelumab (Handelsname des Referenzprodukts: Bavencio) oder ein Biosimilar des Referenzprodukts.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Atezolizumab (Handelsnamedes Referenzprodukts: Tecentriq) oder ein Biosimilar des Referenzprodukts.
In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Ipilimumab (Handelsnamedes Referenzprodukts: Yervoy) oder ein Biosimilar des Referenzprodukts. In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch aktive Biologikum Tremelimumab, Enoblituzumab, Lirilumab, Dacetuzumab, Lucatumumab, Urelumab, Varlilumab, Ulocuplumab oder ein jeweiliges Biosimilar davon.
Selbstverständlich sind auch beliebige Kombinationen der vorgenannten pharmazeutisch aktiven Biologika möglich. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das pharmazeutisch aktive Biologikum Adalimumab.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine medizinische Verwendung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung oder einer Krebserkrankung eines Patienten.
Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann grundsätzlich oral oder parenteral erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung parenteral, insbesondere intrafokal, intraartikulär, intravenös, intratumoral, intrathekal, intracerebral, intraperitoneal, intrapleural, intralumbal, intralymphatisch, intraokular, intramuskulär und/oder subkutan durch Injektion. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intrafokal. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intraartikulär. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intravenös. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intratumoral. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intrathekal. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intracerebral. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intraperitoneal. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intrapleural. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intralumbal. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intralymphatisch. In eine Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intraokular. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung intramuskulär. In einer Ausführungsform erfolgt die Verabreichung subkutan.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung eine subkutane oder intramuskuläre Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Ein besonderer Vorteil ist hierbei, dass keine gesonderte Herrichtung der Wirkstoffe durch einen Arzt oder Apotheker erforderlich ist. Daher ist es möglich, dass die Verabreichung vom Patienten selbst vorgenommen wird, im Folgenden auch als „Selbstapplikation“ bezeichnet. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung führt zu einer deutlichen Vereinfachung der Selbstapplikation gegenüber herkömmlichen Kombinationstherapien, bei denen die die Wirkstoffe separat appliziert werden. Auf diese Weise wird eine höhere Anwendungssicherheit der durch Selbstapplikation durchgeführten Therapie erreicht, die auch den Therapieerfolg verbessern kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung eine lokale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung intrafokal, d. h. lokal in ein entzündetes Gewebe,intraartikulär, d. h. lokal in ein entzündetes Gelenk wie z. B. ein Knie-, Hand- oder Fingergelenk, intratumoral, d. h. lokal in einen Tumor und/oder intrakethal, d. h. in einen Liquorraum um das Gehirn bzw Rückenmark herum. Bei lokaler Applikation ist die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegenüber einer separaten systemischen Applikation der Wirkstoffe besonders ausgeprägt.
Alternativ ist es grundsätzlich auch möglich, das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und das Biologikum jeweils separat lokal zu applizieren, beispielsweise mit getrennten Spritzen, sodass die Mischung beider Wirkstoffe erst unmittelbar im entzündeten Gewebe bzw. Gelenk erfolgt. Eine Variante der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine medizinische Verwendung von Methotrexat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon und einem Biologikum bei der Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung oder einer Krebserkrankung eines Patienten, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon mit einer ersten Injektion und das Biologikum mit einer zweiten Injektion jeweils intrafokal in ein entzündetes Gewebe oder intraartikulär in ein entzündetes Gelenk bzw. intratumoral in einen Tumor oder intrakethal in einen Liquorraum derart verabreicht werden, dass innerhalb des Gewebes oder des Gelenks bzw. des Tumors oder des Liquorraums das Biologikum mit dem Methotrexat oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon in Kontakt gebracht bzw. vermischt wird. Die Reihenfolge der ersten und zweiten Injektion ist hierbei nicht beschränkt, es kann z. B. auch erst das Biologikum und anschließend das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon appliziert werden. Auch eine gleichzeitige Applikation ist möglich. Vorzugsweise erfolgen die erste und die zweite Injektion in einem zeitlichen Abstand von weniger als fünf Stunden, weniger als vier Stunden, weniger als drei Stunden, weniger als zwei Stunden oder weniger als einer Stunde. Bevorzugt erfolgen die erste und die zweite Injektion in einem zeitlichen Abstand von weniger als 50 Minuten, weniger als 40 Minuten, weniger als 30 Minuten, weniger als 20 Minuten oder weniger als 15 Minuten. Besonders bevorzugt erfolgen die erste und die zweite Injektion in einem zeitlichen Abstand von weniger als zehn Minuten, weniger als fünf Minuten, weniger als zwei Minuten oder weniger als einer Minute. Auf diese Weise kann sich die vom Erfinder festgestellte kombinatorische Zusammenwirkung von MTX und Biologikum auch in Form eines erfindungsgemäß in situ erzeugten Gemisches der Wirkstoffe besonders vorteilhaft entfalten. Die Erfindung sieht weiterhin ein Kit für die vorgenannte Variante der medizinischen Verwendung vor. Das Kit umfasst eine erste Injektionsvorrichtung mit einem Flüssigkeitsspeicher, der Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon enthält, und eine zweite Injektionsvorrichtung mit einem Flüssigkeitsspeicher, der ein pharmazeutisch aktives Biologikum enthält. Vorzugsweise sind die erste und die zweite Injektionsvorrichtung zur Einfachapplikation eingerichtet bzw. enthalten jeweils eine Einzeldosierung des jeweiligen Wirkstoffes. Vorzugsweise enthält das Kit Instruktionen zu dessen Anwendung. Im Übrigen entsprechen die bevorzugten Ausführungsformen dieser medizinischen Verwendung und des Kits wie z. B. bevorzugte Wirkstoffkonzentrationen oder Dosierungen denen der bereits oben sowie nachfolgend beschriebenen Erfindungsaspekte.
Aufgrund der verbesserten Löslichkeit und Stabilität des Biologikums in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es möglich, das Kombinationspräparat in einer für die Langzeittherapie geeigneten, benutzerfreundlichen, anwendungsfertigen Form bereitzustellen. In bevorzugten Ausführungen erfolgt die Verabreichung durch eine Fertigspritze zur Einfachapplikation oder durch einen Pen-Injektor, der zur Mehrfachapplikation von Einzeldosierungen eingerichtet ist. Auf diese Weise kann sich der Patient im Vergleich zu herkömmlichen Kombinationstherapien einfacher und sicherer selbst behandeln, was insbesondere für Patienten mit rheumatischen Autoimmunerkrankungen und eingeschränkter Feinmotorik ein großer Vorteil ist.
Unter einer Fertigspritze zur Einfachapplikation ist gemäß dem üblichen fachmännischen Begriffsverständnis eine, vorzugsweise sterile, Vorrichtung mit einem Flüssigkeitsspeicher, der die pharmazeutische Zusammensetzung enthält, und einer Injektionsnadel (Kanüle), durch welche die Zusammensetzung dem Patienten appliziert wird, zu verstehen. Ferner umfasst eine Fertigspritze eine mechanische Einrichtung, mit deren Hilfe die pharmazeutische Zusammensetzung durch die Injektionsnadel aus dem Flüssigkeitsspeicher gedrückt werden kann. Eine Fertigspritze zur Einfachapplikation ist zudem dadurch gekennzeichnet, dass sie eine bestimmte Einzeldosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält, sodass bei der Verabreichung der Flüssigkeitsspeicher vollständig zu entleeren ist, um die vorgesehene Dosierung zu verabreichen.
Pen-Injektoren zur Mehrfachapplikation von Einzeldosierungen sind auf dem Fachgebiet ebenfalls einschlägig bekannt. Geeignete Pen-Injektoren haben üblicherweise ein stiftförmiges Gehäuse, das mit einer ggf. austauschbaren Patrone, welche die pharmazeutische Zusammensetzung enthält, bestückt ist und eine Kappe mit einer kurzen Kanüle. Über eine Stellvorrichtung wie z. B. einen drehbaren Ring kann die gewünschte Einzeldosierung eingestellt und über eine Auslösevorrichtung wie z. B. einen Druckknopf durch die Kanüle dem Patienten appliziert werden.
Vorzugsweise ist die Fertigspritze bzw. der Pen-Injektor dazu ausgebildet, die pharmazeutischen Zusammensetzung subkutan zu verabreichen. Beispielsweise kann die Kanüle eine Länge von höchstens zwölf Millimetern, vorzugsweise höchstens acht Millimetern aufweisen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung ist die Fertigspritze dazu ausgebildet, die pharmazeutischen Zusammensetzung intraartikulär zu verabreichen. Beispielsweise kann die Kanüle eine Länge von mindestens 30 Millimetern, vorzugsweise mindestens 40 Millimetern aufweisen.
Für die orale Verabreichung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise gekapselt vor.
In einer Ausführungsform umfasst die Behandlung ein Dosisregime mit einer einmaligen wöchentlichen Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer weiteren Ausführungsform ist eine einmalige Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung alle zwei Wochen, d. h. eine zweiwöchentliche Verabreichung, vorgesehen.
Aufgrund der vorteilhaften pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind auch Dosisregimes möglich, in denen die pharmazeutische Zusammensetzung höchstens einmal in sieben Tagen, höchstens einmal in acht Tagen, höchstens einmal neun Tagen, höchstens einmal in zehn Tagen, höchstens einmal in elf Tagen, höchstens einmal in zwölf Tagen, höchstens einmal in 13 Tagen oder höchstens einmal in 14 Tagen verabreicht wird.
In einer Ausführungsform wird das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon kann in einer Dosis bzw. je einer Einzeldosierung von mindestens 2,5 Milligramm, mindestens 5,0 Milligramm, mindestens 7,5 Milligramm, mindestens 10,0 Milligramm, mindestens 12,5 Milligramm, mindestens 15,0 Milligramm, mindestens 17,5 Milligramm, mindestens 20,0 Milligramm, mindestens 22,5 Milligramm, mindestens 25,0 Milligramm, mindestens 27,5 Milligramm oder mindestens 30,0 Milligramm verabreicht.
In einer Ausführungsform wird Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Dosis von höchstens 50,0 Milligramm, höchstens 45,0 Milligramm, höchstens 40,0 Milligramm, höchstens 37,5 Milligramm, höchstens 35 Milligramm, höchstens 30 Milligramm, höchstens 25 Milligramm, höchstens 20 Milligramm, höchstens 15 Milligramm, höchstens 10 Milligramm oder höchstens 7,5 Milligramm pro Woche verabreicht.
Vorzugsweise wird das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Dosis bzw. einer Einzeldosierung von je 2,5 Milligramm bis 25 mg Milligramm, 5 Milligramm bis 50 Milligramm, 10 Milligramm bis 30 Milligramm oder 10 Milligramm bis 20 Milligramm verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Dosis bzw. einer Einzeldosierung von je 2,5 Milligramm bis 10 mg Milligramm oder 5 Milligramm bis 7,5 Milligramm verabreicht. Insbesondere können sich die obigen Angaben auf die Dosis pro Woche oder zwei Wochen beziehen.
In einer Ausführungsform wird das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Dosis bzw. je einer Einzeldosierung von mindestens 2,5 Milligramm, mindestens 5,0 Milligramm, mindestens 7,5 Milligramm, mindestens 10,0 Milligramm, mindestens 12,5 Milligramm, mindestens 15,0 Milligramm, mindestens 17,5 Milligramm, mindestens 20,0 Milligramm, mindestens 22,5 Milligramm, mindestens 25,0 Milligramm, mindestens 27,5 Milligramm oder mindestens 30,0 Milligramm verabreicht.
In einer Ausführungsform wird das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Dosis von höchstens 150,0 Milligramm, höchstens 125,0 Milligramm, höchstens 100,0 Milligramm, höchstens 80 Milligramm, höchstens 60 Milligramm, höchstens 50 Milligramm, höchstens 40 Milligramm, höchstens 37,5 Milligramm, höchstens 35 Milligramm, höchstens 30 Milligramm, höchstens 25 Milligramm, höchstens 20 Milligramm, höchstens 15 Milligramm, höchstens 10 Milligramm oder höchstens 7,5 Milligramm pro Woche oder zwei Wochen verabreicht.
Vorzugsweise wird das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Dosis bzw. einer Einzeldosierung von je 2,5 Milligramm bis 80 Milligramm, 5 Milligramm bis 50 Milligramm, 10 Milligramm bis 30 Milligramm oder 10 Milligramm bis 20 Milligramm verabreicht. Insbesondere können sich die obigen Angaben wiederum auf die Dosis pro Woche beziehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon, insbesondere wöchentlich oder zweiwöchentlich, in einer Dosis bzw. in einer Einzeldosierung von 2,5 Milligramm bis 25 Milligramm, 10 Milligramm bis 20 Milligramm oder 5 Milligramm bis 50 Milligramm und das pharmazeutisch aktive Biologikum von 5 Milligramm bis 50 Milligramm verabreicht.
Vorzugsweise wird das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon wöchentlich in einer Dosis bzw. in einer Einzeldosierung von 2,5 Milligramm bis 25 Milligramm oder zweiwöchentlich in einer Dosis bzw. in einer Einzeldosierung von 5 Milligramm bis 50 Milligramm verabreicht. Das Biologikum kann auch in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht werden, die sich nach dem Körpergewicht des Patienten bemisst.
Durch die kombinatorische Wirkung von MTX und Biologikum in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können bereits Dosen von 5 Milligramm bis 7,5 Milligramm MTX zweiwöchentlich ausreichen, um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen, der bei herkömmlicher (separater) Verabreichung beider Wirkstoffe erst mit Dosen von 10 Milligramm bis 20 Milligramm MTX zweiwöchentlich erreicht wird. Gleichzeitig führt die höhere Wirksamkeit zu weniger Non-Respondern.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hat den Vorteil, dass den Patienten insgesamt deutlich geringere Flüssigkeitsmengen im Vergleich zu einer herkömmlichen Kombinationstherapie verabreicht bzw. gespritzt werden müssen. In bevorzugten Ausführungsformen werden je Dosis bzw. je Einzeldosierung 0,5 Milliliter bis 3,0 Milliliter, insbesondere 1,0 Milliliter bis 2,0 Milliliter der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Solche geringen Volumina vereinfachen die Applikation und sind insbesondere bei subkutaner Injektion leichter für den Patienten zu ertragen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann prinzipiell zur Behandlung sämtlicher entzündlicher Autoimmunerkrankungen verwendet werden, die sich auch mit Methotrexat bzw. dem pharmazeutisch aktiven Biologikum sinnvoll therapieren lassen. Nicht beschränkende Beispiele sind rheumatoide Arthritis, juvenile Arthritis, Psoriasis bzw. Psoriasis Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerose, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Morbus Bechterew, Colitis ulcerosa, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, nichtinfektiöse Uveitis, Acne inversa, Morbus Alzheimer und Gelenksarthrosen. Weitere Beispiele sind polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis, aktive Enthesitis-assoziierter Arthritis, Hidradenitis suppurativa, und Morbus Dupuytren. In bestimmten Ausführungsformen ist die medizinische Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis vorgesehen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann prinzipiell zur Behandlung sämtlicher Krebserkrankungen verwendet werden, für die auch das jeweilige pharmazeutisch aktiven Biologikum indiziert ist. Nicht beschränkende Beispiele sind ein Melanom, ein Karzinom, ein Sarkom, ein Glioblastom, ein Lymphom und/oder eine Leukämie. Das Karzinom kann zum Beispiel ein Adenokarzinom, ein Plattenepithelkarzinom, ein kleinzelliges Karzinom, ein neuroendokrines Karzinom, ein Nierenzellkarzinom, ein Urothelkarzinom, ein hepatozelluläres Karzinom, ein Analkarzinom, ein Bronchialkarzinom, ein Endometriumkarzinom, ein cholangiozelluläres Karzinom, ein hepatozelluläres Karzinom, ein Hodenkarzinom, ein kolorektales Karzinom, ein Karzinom des Kopf- und Halsbereichs, ein Karzinom des Ösophagus, ein Magenkarzinom, ein Mammakarzinom, ein Nierenkarzinom, ein Ovarialkarzinom, ein Pankreaskarzinom, ein Prostatakarzinom, ein Schilddrüsenkarzinom und/oder ein Zervixkarzinom umfassen. Ein Sarkom kann beispielsweise ein Angiosarkom, ein Chondrosarkom, ein Ewing-Sarkom, ein Fibrosarkom, ein Kaposi-Sarkom, ein Liposarkom, ein Leiomyosarkom, ein malignes fibröses Histiozytom, ein neurogenes Sarkom, ein Osteosarkom oder ein Rhabdomyosarkom sein. Eine Leukämie kann beispielsweise eine akute myeloische Leukämie (AML), eine akute lymphatische Leukämie (ALL), eine chronische lymphatische Leukämie (CLL), oder eine chronische myeloische Leukämie (CML) sein. Ein Lymphom kann ein Hodgkin-Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom sein. Ein Non-Hodgkin-Lymphom kann ein B-Zell-Lymphom oder ein T-Zell-Lymphom sein. Insbesondere handelt es sich bei der malignen Erkrankung um ein, gegebenenfalls metastasiertes, malignes Melanom.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Injektionsvorrichtung zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung eines Arzneimittels. Dabei weist die Injektionsvorrichtung einen Flüssigkeitsspeicher auf, der eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß obigen Ausführungen enthält.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Injektionsvorrichtung ist eine Fertigspritze, die eine Einzeldosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Injektionsvorrichtung ist ein Pen-Injektor, der dazu eingerichtet ist, mehrere Einzeldosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung abzugeben.
Gemäß den obigen Ausführungen ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung insbesondere aufgrund der verbesserten Stabilität des Biologikums in Kombination mit dem Methotrexat für die Bereitstellung eines anwendungsfertigen Kombinationspräparates zur Selbstapplikation durch den Patienten besonders geeignet und vorteilhaft.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine Einzeldosierung etwa 2,5 Milligramm bis etwa 25 Milligramm, etwa 10 Milligramm bis etwa 20 Milligramm oder etwa 5 Milligramm bis etwa 50 Milligramm Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und/oder etwa 5 Milligramm bis etwa 50 Milligramm des pharmazeutisch aktiven Biologikums. Dabei ist es von Vorteil, dass insbesondere das kostenintensive Biologikum aufgrund der verbesserten thermodynamischen Stabilität und pharmakodynamischen Eigenschaften in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei gleicher Wirkung geringer dosiert werden kann als in herkömmlichen Kombinationstherapien. Auf diese Weise lassen sich neben den immunologischen Nebenwirkungen auch die Therapiekosten signifikant reduzieren.
Selbstverständlich ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund ihrer überraschenden Eigenschaften auch zur anwendungsfertigen Bereitstellung in anderen Arten von Arzneimittelbehältnissen geeignet und vorteilhaft. Ein solches Arzneimittelbehältnis kann z. B. eine Patrone für einen Pen-Injektor, eine Durchstechflasche, ein Vial, ein Infusionsbeutel, eine Ampulle oder eine Karpule sein, welche bzw. welches eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den obigen Ausführungen enthält. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneimittelbehältnis steril und/oder versiegelt.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Befüllung bzw. Bereitstellung solcher Injektionsvorrichtungen und/oder Arzneimittelbehältnisse verwendet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einem Nanopartikel oder Mikropartikel enthalten. Entsprechend betrifft die Erfindung auch einen Nanopartikel und/oder Mikropartikel, der die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält, sowie deren medizinische Verwendung zur Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung oder einer Krebserkrankung eines Patienten gemäß obiger Ausführungen zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Die Bereitstellung bzw. Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Nano- oder Mikropartikeln hat den großen Vorteil, dass die Freisetzung der Wirkstoffe kontinuierlich bzw. zeitlich stark verzögert erfolgt. Dadurch kann die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in den Partikeln „konserviert“ werden und sich im Moment der Freisetzung unmittelbar und im Wesentlichen unvermindert lokal entfalten, z. B. in einem Tumor oder einem entzündeten Gelenk, da sich noch kein oder kaum ein Verdünnungseffekt wie bei einer herkömmlichen systemischen Applikation eingestellt hat.
Die Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung aus den Nano- bzw. Mikropartikeln kann z. B. über mindestens 24 Stunden, mindestens 48 Stunden, mindestens 72 Stunden, mindestens 96 Stunden, mindestens sieben Tage, mindestens 14 Tage, mindestens 21 Tage, mindestens 28 Tage, mindestens 40 Tage, mindestens 50 Tage, mindestens 60 Tage, mindestens 80 Tage oder mehr erfolgen. Auf diese Weise lässt sich eine besonders sichere und effektive Behandlung, insbesondere bei lokaler Verabreichung, von entzündlichen Autoimmunerkrankung und Krebserkrankungen erreichen.
Geeignete Nano- und Mikropartikel lassen sich z. B. aus einem amphiphilem Codendrimer PGD aus Polyamidoamin- und Oligothylenglykol-Dendronen mittels Antisolvent-Präzipitationsmethode erhalten. Solche PGD-Partikel lassen sich aufgrund einer vorteilhaften Hydrophilität besonders effizient mit der Zusammensetzung beladen, wobei z. B. Beladungen mit bis zu 50%, bis zu 60%, bis zu 70%, bis zu 80% oder bis zu 85% (w/w) möglich sind. Weitere geeignete Nano- und Mikropartikel sind dem Fachmann bekannt oder lassen sich auf Grundlage dieser Beschreibung ohne Weiteres bestimmen.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den obigen Ausführungen. Das Verfahren beinhaltet die folgenden Schritte: Bereitstellen von Methotrexat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon; Bereitstellen von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Biologikum; zumindest teilweises Lösen des Methotrexats oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Derivats davon zusammen mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Biologikum in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel.
Es versteht sich, dass sich bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, soweit anwendbar, auch auf die medizinische Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die Injektionsvorrichtung und das Arzneimittelbehältnis sowie das Herstellungsverfahren beziehen können. Merkmale, die vorstehend und im Folgenden im Zusammenhang mit der pharmazeutischen Zusammensetzung offenbart sind, können sich daher auch auf die medizinische Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die Injektionsvorrichtung und das Arzneimittelbehältnis sowie das Herstellungsverfahren beziehen und umgekehrt.
Figurenliste
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren näher erläutert. Keinesfalls soll die Erfindung auf die Ausführungsbeispiele und die gezeigten Figuren beschränkt sein. Es zeigen:

1 temperaturabhängige Entfaltungsprofile von Adalimumab (Humira) nach 20 Tagen Inkubationszeit in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit MTX (A) und in einer Referenzzusammensetzung ohne MTX (B);
2 die Temperaturstabilität von Adalimumab (A), Etanercept (B), Abatacept (C), Infliximab (D) und Golimumab (E) jeweils in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit MTX im Vergleich zu einer Referenzzusammensetzung ohne MTX;
3 eine Dosis-Antwortkurve zur Bestimmung der Bindungsaffinität von Adalimumab an den Liganden TNF-α in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit MTX (A) im Vergleich zu einer Referenzzusammensetzung ohne MTX (B).

Detaillierte Beschreibung von Ausführungsbeispielen
Zur Qualitätskontrolle und Bestimmung des Einflusses von Methotrexat auf die Temperaturstabilität des Biologikums in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wurden die thermischen Entfaltungsprofile verschiedener Biologika in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bestimmt und mit denen entsprechender Kontrollzusammensetzungen, die kein MTX enthielten, verglichen.
Es wurden die folgenden Biologika getestet: Adalimumab (Humira) in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter; Etanercept (Enbrel) in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter; Abatacept (Orencia) in einer Konzentration von 62,5 Milligramm pro Milliliter; Infliximab (Remicade) in einer Konzentration von 16,5 Milligramm pro Milliliter und Golimumab (Simponi) in einer Konzentration von 33 Milligramm pro Milliliter.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden die Biologika mit Methotrexatdinatrium in Konzentrationen von jeweils 25 Milligramm pro Milliliter, 16,6 Milligramm pro Milliliter, 10,0 Milligramm pro Milliliter, 7,14 Milligramm pro Milliliter und 5,0 Milligramm pro Milliliter kombiniert. Als Lösungsmittel wurde phosphatgepufferte Salzlösung (PBS-Puffer) pH 7,5 verwendet. Als Referenzzusammensetzung diente jeweils das Biologikum in entsprechender Konzentration in PBS-Puffer pH 7,5 ohne den Zusatz von Methotrexatdinatrium.
Bei den oben genannten Konzentrationen handelte es sich jeweils um die Endkonzentration des Biologikums bzw. des Methotrexats in der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Nach 20 Tagen Inkubationszeit wurden die Zusammensetzungen mit einem Tycho NT.6 Fluorimeter (NanoTemper Technologies, München, Deutschland) nach Herstellerangaben gemessen, um die thermischen Entfaltungsprofile der Biologika zu bestimmen.
1 zeigt ein exemplarisches Entfaltungsprofil in Abhängigkeit von der Temperatur für die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit 25 Milligramm pro Milliliter Adalimumab in Kombination mit 25 Milligramm pro Milliliter Methotrexatdinatrium im Vergleich zur Referenz ohne MTX. Der Wendepunkt der Kurven kennzeichnet jeweils die Denaturierungstemperatur des Biologikums in der Zusammensetzung. Die Denaturierungstemperatur von Adalimumab lag in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei etwa 84 °C, während die Denaturierungstemperatur in der Referenzzusammensetzung ohne MTX bei etwa 74 °C lag. Die Temperaturstabilität von Adalimumab wurde durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung somit um etwa 10 °C erhöht. Dies entspricht einer Steigerung von etwa 13,5%.
Die Gesamtergebnisse zur Untersuchung der Temperaturstabilität sind in 2 zusammengefasst. Aus Gründen der Übersichtlichkeit ist jeweils nur das Ergebnis für diejenige erfindungsgemäße Zusammensetzung gezeigt, in der die größte Steigerung der Temperaturstabilität im Vergleich zur Referenzzusammensetzung ermittelt wurde. 2A zeigt, dass die Temperaturstabilität von Adalimumab durch Kombination mit MTX in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter von 74,2 °C auf 84,4 °C erhöht wurde. 2B zeigt, dass die Temperaturstabilität von Etanercept durch Kombination mit MTX in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter von 73,9 °C auf 74,3 °C erhöht wurde. 2C zeigt, dass die Temperaturstabilität von Abatacept durch Kombination mit MTX in einer Konzentration von 10 Milligramm pro Milliliter von 85,9 °C auf 91,5 °C erhöht wurde. 2D zeigt, dass die Temperaturstabilität von Infliximab durch Kombination mit MTX in einer Konzentration von 10 Milligramm pro Milliliter von 89,6 °C auf 89,9 °C erhöht wurde. 2E zeigt, dass die Temperaturstabilität von Golilumab durch Kombination mit MTX in einer Konzentration von 7,14 Milligramm pro Milliliter von 81,4 °C auf 89,9 °C erhöht wurde.
Alle getesteten Biologika zeigten demnach eine verbesserte Temperaturstabilität in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich zu den Referenzzusammensetzungen. Aus der verbesserten Stabilität bei hohen Temperaturen lässt sich unmittelbar auf eine signifikant verlängerte Halbwertszeit der Biologika in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich zu den herkömmlichen Zusammensetzungen bei gemäßigten bzw. niedrigen Temperaturen schließen. Mit anderen Worten ist das Biologikum in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dauerhaft besser vor Degradation geschützt als bei einer konventionellen Flüssigformulierung. Dadurch ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders vorteilhaft als anwendungsfertiges Kombinationspräparat einzusetzen, das z. B. in Form einer Fertigspritze oder eines Pen-Injektors auch nach längerer Lagerungszeit noch eine sichere und wirksame Anwendung gewährleistet.
Neben der thermodynamischen Stabilität wurde zusätzlich die Bindungsaffinität der Biologika in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bestimmt und mit der Bindungsaffinität in entsprechenden Referenzzusammensetzungen verglichen.
Die Bindungsstudien wurden mithilfe der mikroskaligen Thermophorese (MST) mit dem Monolith NT.115-Gerät (NanoTemper Technologies, München, Deutschland) durchgeführt.
Rekombinantes TNF-α, CD20 und CD80 (Acrobiosystems, USA) wurden für die MST-Messungen mit dem Fluoreszenzfarbstoff Cy5 (Thermo Fisher Scientific, Deutschland) nach Herstellerangaben markiert. Die Konzentration der rekombinanten Proteine wurde nach der Markierung mit einem UV-Vis-Spektrophotometer gemessen, wobei eine Markierungseffizienz von 80% ermittelt wurde.
Für die MST-Messungen wurden jeweils 10 Mikroliter des Biologikums mit einer Konzentration von 16 bis 27 Millimol pro Liter mit je 10 Mikroliter einer Serienverdünnung von Methotrexatdinatrium in PBS-Puffer pH 7,5 gemischt, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen herzustellen. Die Endkonzentration von MTX betrug in allen Proben 55 Mikromol pro Liter, während die Konzentration des jeweiligen Liganden zwischen 1,5 Mikromol pro Liter und 25 Millimol pro Liter lag.
Die Proben wurden gemäß Herstellerangaben in beschichtete Kapillaren (NanoTemper Technologies) geladen und die Fluoreszenz wurde für 20 Sekunden mit 100% Laserleistung und 40% MST-Leistung aufgezeichnet. Die Temperatur des Instruments wurde für alle Messungen auf 25 °C eingestellt. Nach der Aufzeichnung der MST-Zeitspuren wurden die Daten analysiert. Die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (KD) wurde anhand der Änderung der normalisierten Fluoreszenz in Abhängigkeit von der Konzentration des jeweiligen Liganden nach 14 Sekunden Thermophorese mithilfe der MO Affinitätsanalyse-Software (NanoTemper Technologies) ermittelt.
3 zeigt exemplarisch eine Dosis-Antwortkurve aus der Analyse der Bindungsaffinität von Adalimumab an den Liganden TNF-α in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit MTX (A) im Vergleich zur Kontrolle ohne MTX (B). Die Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD als Maß für die Bindungsaffinität des Antikörpers Adalimumab an sein Antigen TNF-α entspricht hierbei der Konzentration von TNF-α, bei der die halbmaximale Antikörper:Antigen-Komplexbildung zwischen Adalimumab und TNF-α erreicht wird. Es ist deutlich erkennbar, dass diese halbmaximale Komplexbildung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei deutlich geringeren Konzentrationen des Antigens im Vergleich zur Kontrolle eintritt, was einem niedrigeren KD-Wert von Adalimumab in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und somit einer höheren Bindungsaffinität zu TNF-α entspricht.

In der folgenden Tabelle sind die so ermittelten Bindungsaffinitäten von Adalimumab, Golimumab, Infliximab und Etanercept in Bezug auf TNF-α sowie Abatacept und Rituximab in Bezug auf CD20 bzw. CD80 zusammengefasst. Bei den gezeigten Werten handelt es sich um die arithmetischen Mittelwerte aus jeweils sechs unabhängigen Versuchsreihen.

Biologikum	KD ohne MTX (Referenz)	KD mit MTX	Relative Zunahme der Bindungsstärke
Golimumab	25, 3 pM	19,0 pM	33%
Infliximab	59,0 pM	51,8 pM	14%
Etanercept	11,6 pM	5,0 pM	132%
Adalimumab	147, 3 pM	139, 7 pM	5%
Abatacept	361, 6 pM	2 92,0 pM	24%
Rituximab	11,3 nM	6,8 nM	66%

Die Ergebnisse belegen eine signifikante Verbesserung der Bindungsstärke der getesteten Biologika in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen im Vergleich zu den Referenzzusammensetzungen, die kein MTX enthielten.
Es versteht sich, dass die verbesserte Bindungsaffinität des Biologikums auch zu besonderen Vorteilen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der medizinischen Anwendung führt. Insbesondere resultiert aus der höheren Bindungsaffinität eine verbesserte Pharmakodynamik des Biologikums, die sich z. B. in einer effizienteren Blockierung von TNF-α in vivo manifestiert, wodurch die Kombinationstherapie mit Biologikum und MTX insgesamt eine höhere Wirksamkeit und Zuverlässigkeit entfalten kann. Dadurch ist es möglich, dass weniger Patienten nicht oder nur unzureichend auf die Therapie ansprechen oder die Therapie bei ansprechenden Patienten erfolgreicher verläuft. Zudem ermöglicht die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch die verbesserte Wirksamkeit und erhöhte Stabilität des Biologikums, die Dosierung des Biologikums gegenüber einer herkömmlichen, separaten Verabreichung zu verringern, ohne die therapeutische Wirkung zu beeinträchtigen. Dadurch lassen sich unerwünschte immunologische Reaktionen durch Anti-Drug Antibodies und durch ADA induzierte, nachteilige Veränderungen der Toxikologie, Pharmakokinetik oder Wirksamkeit des Biologikums, z. B. sekundäre Unverträglichkeiten bzw. sekundäre Non-Response, verringern oder vermeiden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf diese Weise auch zu einer deutlichen Kostenreduzierung bei der Therapie von entzündlichen Autoimmunerkrankungen führen.
Diese Vorteile kommen ganz besonders bei einer lokalen Therapie zum Tragen, beispielsweise wenn wie bei etwa 20% der Fälle einer Oligoarthritis die erfindungsgemäße Zusammensetzung direkt intraartikulär in ein entzündetes bzw. geschwollenes Gelenk appliziert wird.
Die obigen Ergebnisse belegen eine erfindungsgemäße systematische Wechselwirkung zwischen MTX und Biologikum. Insofern liefern die hier exemplarisch durchgeführten Versuche gleichzeitig auch hinreichend Anhaltspunkte dafür, dass die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auch bei anderen, hier nicht gesondert getesteten Biologika wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten in der Krebstherapie auftreten.
Die von dem Erfinder in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung festgestellten kombinatorischen Effekte von MTX und einem Biologikum in Bezug auf die Stabilität und Wirksamkeit der Substanzen und die sich daraus für die Therapie von entzündlichen Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen ergebenden Vorteile sind aus fachmännischer Sicht nicht zu erwarten gewesen.
Die Erfindung ist nicht durch die Beschreibung anhand der Ausführungsbeispiele auf diese beschränkt. Vielmehr umfasst die Erfindung jedes neue Merkmal sowie jede Kombination von Merkmalen, was insbesondere jede Kombination von Merkmalen in den Patentansprüchen beinhaltet, auch wenn dieses Merkmal oder diese Kombination von Merkmalen selbst nicht explizit in den Patentansprüchen oder den Ausführungsbeispielen angegeben ist.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon und ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich mindestens ein pharmazeutisch aktives Biologikum enthält, das zusammen mit dem Methotrexat oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon zumindest teilweise in dem Lösungsmittel gelöst vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 2,5 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 25 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 1 Milligramm pro Milliliter bis 150 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 5 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Konzentration von 20 Milligramm pro Milliliter bis 50 Milligramm pro Milliliter oder in einer Konzentration von 25 Milligramm pro Milliliter bis 100 Milligramm pro Milliliter in dem Lösungsmittel vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum ein Immunsuppressivum ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum ein Tumornekrosefaktor-α-Inhibitor ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum ein Polypeptid oder ein Protein mit einer Bindungsdomäne zur Bindung eines Liganden oder eines Antigens ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand oder das Antigen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tumornekrosefaktor-α, B-Lymphozytenantigen CD20, Lymphozyten-Aktivierungsantigen CD80, Cluster of differentiation 86 (CD86), und beliebigen Kombinationen davon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehen aus Adalimumab, Etanercept, Abatacept, Infliximab, Golimumab, Rituximab, und beliebigen Kombinationen davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung oder einer Krebserkrankung eines Patienten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung eine subkutane oder intramuskuläre Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die von dem Patienten selbst durchgeführt wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung eine Verabreichung mithilfe einer Fertigspritze zur Einfachapplikation oder mithilfe eines Pen-Injektors, der zur Mehrfachapplikation von Einzeldosierungen eingerichtet ist, umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung eine lokale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass Behandlung eine intrafokale oder intraartikuläre Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung eine orale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon in einer Dosis von 2,5 Milligramm bis 25 Milligramm pro Woche verabreicht wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch aktive Biologikum in einer Dosis von 5 mg bis 50 mg pro Woche verabreicht wird.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rheumatoide Arthritis, juveniler Arthritis, Psoriasis-Arthritis, systemischer Lupus Erythematodes, systemische Sklerose, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Morbus Bechterew, Colitis ulcerosa, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, und beliebigen Kombinationen davon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.
Eine Injektionsvorrichtung zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionsvorrichtung einen Flüssigkeitsspeicher aufweist, der eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
Die Injektionsvorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionsvorrichtung eine Fertigspritze ist, die eine Einzeldosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Die Injektionsvorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionsvorrichtung ein Pen-Injektor ist, der dazu eingerichtet ist, mehrere Einzeldosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung abzugeben.
Die Injektionsvorrichtung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosierung 2,5 Milligramm bis 25 Milligramm oder 5 Milligramm bis 50 Milligramm Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon und/oder 5 Milligramm bis 50 Milligramm des pharmazeutisch aktiven Biologikums enthält.
Eine Patrone für einen Pen-Injektor, dadurch gekennzeichnet, dass die Patrone eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
Ein steriles und/oder versiegeltes Arzneimittelbehältnis ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Durchstechflasche, Vial, Infusionsbeutel, Glasampulle und Karpule, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorratsgefäß eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
Ein wirkstoffbeladener Nanopartikel oder Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dass der Nanopartikel oder Mikropartikel eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
Eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Befüllung und/oder Bereitstellung einer Injektionsvorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, einer Patrone für einen Pen-Injektor nach Anspruch 25, eines Arzneimittelbehältnisse nach Anspruch 26 oder eines Nanopartikels oder Mikropartikels nach Anspruch 27.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit den Schritten: Bereitstellen von Methotrexat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon, Bereitstellen von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Biologikum, zumindest teilweises Lösen des Methotrexats oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Derivats davon zusammen mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Biologikum in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel.
Eine Wirkstoffkombination umfassend Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon und ein pharmazeutisch aktives Biologikum zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung oder einer Krebserkrankung eines Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass das Methotrexat oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Hydrat oder Derivat davon mit einer ersten Injektion und das pharmazeutisch aktive Biologikum mit einer von der ersten Injektion unterschiedlichen zweiten Injektion intrafokal in ein entzündetes Gewebe, intraartikulär in ein entzündetes Gelenk, intratumoral in einen Tumor oder intrakethal in einen Liquorraum verabreicht wird, wobei die Verabreichung derart erfolgt, dass innerhalb des Gewebes, des Gelenks, des Tumors oder des Liquorraums das Biologikum mit dem Methotrexat oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Derivat davon in Kontakt gebracht wird, um die Wirkstoffkombination zu erzeugen.
Die Wirkstoffkombination zur Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite Injektion in einem zeitlichen Abstand von weniger als einer Stunde erfolgen.
Eine Verwendung eines Kits für die Behandlung einer entzündlichen Autoimmunerkrankung eines Patienten mit einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Kit eine erste Injektionsvorrichtung mit einem Flüssigkeitsspeicher, der Methotrexat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Derivat davon enthält, und eine von der ersten Injektionsvorrichtung getrennte zweite Injektionsvorrichtung mit einem Flüssigkeitsspeicher, der ein pharmazeutisch aktives Biologikum enthält, umfasst.