JP2019506460A - 浮遊病原体および刺激物に対して防御するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、その天然の防御性分泌物の完全性を増強することにより、健康ならびに上皮および粘膜の濾過能を増大する組成物および方法に関する。特に、本開示は、ウイルス、細菌および真菌などの浮遊病原体による感染、ならびにアレルゲン、刺激物または臭気物質などの望ましくない浮遊粒子からの刺激から、対象の上皮および粘膜を防御するための組成物および方法に関する。本開示は、微生物感染およびウイルス感染、特にヒトライノウイルス(HRV)感染およびヒトインフルエンザウイルス感染を予防するために、ヒトの気道(例えば、鼻粘膜および口腔粘膜)に適用するための組成物にさらに関する。
(i)約0.00000001質量%〜10質量%のICAM−1(例えば、可溶性ICAM−1)、
(ii)0質量%(または約0.00000001質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、
(iii)約0.00000001質量%〜約10質量%のシアル酸(例えば、シアリルラクトース、2,3'−シアリルラクトースおよび/または2,6'シアリルラクトース)、
(iv)約0.00000001質量%〜約10質量%のリゾチーム、および
(v)約0.00000001質量%〜約10質量%のラクトフェリン(例えば、アポラクトフェリン)、
薬学的に許容される担体を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.000001質量%〜1質量%(または約0.1質量%)のICAM−1(例えば、可溶性ICAM−1)、および/または
(ii)0質量%(または約0.000001質量%)〜約1質量%(または約0.1質量%)のノイラミニダーゼ阻害剤、および/または
(iii)約0.000001質量%〜約0.001質量%(または約0.01質量%)のシアル酸(例えば、シアリルラクトース、2,3'−シアリルラクトースおよび/または2,6'シアリルラクトース)、および/または
(iv)約0.0001質量%〜約5質量%(または約1質量%)のリゾチーム、および/または
(v)約0.00005質量%〜約5質量%(または約0.5質量%)のラクトフェリン(例えば、アポラクトフェリン)、
薬学的に許容される担体を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.0005質量%〜0.05質量%のICAM−1(例えば、可溶性ICAM−1)、および/または
(ii)0質量%(または約0.005質量%)〜約0.05質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、および/または
(iii)約0.000005質量%〜約0.05質量%のシアル酸(例えば、シアリルラクトース、2,3'−シアリルラクトースおよび/または2,6'シアリルラクトース)、および/または
(iv)約0.0025質量%〜約0.25質量%のリゾチーム、および/または
(v)約0.00005質量%〜約0.1質量%のラクトフェリン(例えば、アポラクトフェリン)、
薬学的に許容される担体を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
本医薬組成物は、呼吸器感染を防止または処置する方法において使用することができる。呼吸器感染は、ヒトライノウイルスおよび/またはヒトインフルエンザウイルスによるものとすることができる。一部の実施形態では、ヒトライノウイルス(HRV)からの呼吸器感染を防止または処置するための組成物は、
(i)約0.00000001質量%〜約10質量%の可溶性ICAM−1、
(ii)約0.000005質量%〜約10質量%のリゾチーム、および
(iii)約0.00000025質量%〜約10質量%のラクトフェリン、
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.000001質量%〜1質量%(または約0.1質量%)の可溶性ICAM−1、
(ii)約0.0001質量%〜約5質量%(または約1質量%)のリゾチーム、および
(iii)約0.00005質量%〜約5質量%(または約0.5質量%)のラクトフェリン
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.0005質量%〜0.05質量%の可溶性ICAM−1、および/または
(ii)約0.0025質量%〜約0.25質量%のリゾチーム、および/または
(iii)約0.00005質量%〜約0.1質量%のラクトフェリン
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.0000001質量%〜約10質量%の前記シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、
(ii)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記リゾチーム、
(iii)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記ラクトフェリン、および
(iv)0質量%(または約0.00000001質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
(i)約0.000005質量%〜約0.05質量%の前記シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、
(ii)約0.0001質量%〜約5質量%(または約1%)の前記リゾチーム、
(iii)約0.00005質量%〜約5質量%(または約0.5質量%)の前記ラクトフェリン、および
(v)0質量%(または約0.01質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
一部の実施形態では、ヒトインフルエンザウイルスからの呼吸器感染を防止または処置するための組成物は、
(i)約0.000005質量%〜約0.05質量%の前記シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、および/または
(ii)約0.0025質量%〜約0.25質量%の前記リゾチーム、および/または
(iii)約0.00005質量%〜約0.1質量%の前記ラクトフェリン、および/または
(vi)0質量%(または約0.000001質量%)〜約1質量%(または約0.1質量%)のノイラミニダーゼ阻害剤
ならびに薬学的に許容される担体
を含み、1つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細説明および添付の特許請求の範囲を参照することにより、よりよく理解されよう。
「薬剤」または「治療剤」とは、任意の低分子化学化合物、抗体、核酸分子、またはポリペプチドもしくはそれらの断片であることを意味する。「治療剤」とは、本明細書に記載されている呼吸器感染を防止または処置するよう特化されている任意の組成物を意味する。
「改善する」とは、呼吸器疾患またはそれらの症状の発症または進行を低減する、抑制する、弱める、減少させる、抑止するまたは安定化させることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「予防」とは、感染(例えばウイルス感染など)を防止する、感染の程度を低下させる、または感染速度を遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、「shRNA」(小ヘアピンRNA)とは、アンチセンス領域、ループの一部およびセンス領域を含むRNA分子を指し、この場合、センス領域は、アンチセンス領域と塩基対を形成して、二重鎖ステムを形成する相補性ヌクレオチドを有する。転写後プロセシングの後に、小ヘアピンRNAは、RNアーゼIIIファミリーメンバーである、ダイサーという酵素によって媒介される切断事象によって、低分子干渉RNAに変換される。
本明細書で使用する場合、「RNAi」(RNA干渉)とは、配列相同性を有する遺伝子の発現を抑制する小さな二本鎖RNA分子によって開始される、転写後サイレンシング機構を指す。
本明細書で使用する場合、用語2種以上の薬剤が一緒に「結合されている」と参照されるような「結合されている」という用語は、2種以上の薬剤の間の、共有結合性会合またはそうでない場合、安定な会合を指す。例えば、治療剤は、共有結合、共有結合により拘束されたリンカー部分、またはイオン性相互作用もしくは水素結合による非共有結合によって、抗菌剤と結合し得る。一緒に結合されている1種または複数の薬剤は、実質的にそれらの同じ独立した機能および特徴を保持する。例えば、治療剤は、別の薬剤と結合されると、あたかも独立しているかのように、その同じ活性を保持することができる。
「サイクル」または「薬物サイクル」とは、規定された期間の繰り返し投与の管理を意味し、これには、数分間から数時間まで、数日まで、数週間まで、数か月まで、または数年にさえ及ぶことがある。
「サイトカイン」とは、局所的に作用し、個体の免疫応答をモジュレートするホルモンを意味する。
「疾患」とは、細胞、組織または器官の正常な機能に損傷をもたらす、またはそれらを妨害する、任意の状態または障害を意味する。例示的な疾患は、呼吸器感染である。
一部の実施形態では、結果は、障害の徴候、症状もしくは原因の低減および/または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変である。例えば、治療のための「有効量」は、疾患/障害(例えば、呼吸器感染)の臨床的に有意な低減を実現するために必要な、本明細書において開示されている化合物を含む、組成物の量とすることができる。本開示の薬剤もしくは本開示の薬剤の組合せの「有効量」または治療有効量はまた、感染を実質的に縮小するもしくは解消する、またはその発生を防止するのに有効な、そのような量または用量とすることもできる。適切な「有効」量は、いずれの個体の場合でも、任意の好適な技法(例えば、用量増大試験)を使用して決定され、医師の判断に委ねられる。しかし、好適な投与量範囲は、当業者によって容易に決定可能である。
「増強する」とは、少なくとも10%、25%、50%、75%、100%、またはそれらの間のいずれかの数字のポジティブな改変を意味する。
本明細書で使用する場合、「免疫アッセイ」は、少なくとも1種の抗体のある抗原への特異的結合に基づく検出方法、例えばELISA、ELLA、RIA、ウエスタンブロットなどである。
本明細書で使用する場合、「免疫原」、「免疫原性」などは、少なくとも1つの生物における、免疫応答、例えば、抗体をベースとするまたは細胞が媒介する免疫応答を促進することができる物質を指す。
「免疫原性組成物」とは、対象において、免疫応答の誘発またはモジュレートを可能にする分子を含む組成物を意味する。このような免疫応答は、予防的または治療的免疫応答であってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「免疫療法剤」とは、宿主の免疫系をモジュレートすることが可能な、任意の薬剤、化合物または生物剤を指す。例えば、免疫療法剤は、呼吸器感染に対して免疫系の刺激を誘発することが可能である。
本明細書で使用する場合、1種または複数の治療剤の局所投与または共投与のように、用語「局所」または「局所的に」とは、感染の部位に最も近い身体部位(例えば、鼻膜)もしくは感染部位の近傍に、感染部位に隣接してもしくは直ぐ近傍に、感染の周囲もしくはそれに接触させて、または感染組織の範囲内もしくはその内側に、治療剤を送達することを指す。局所投与は、一般に、全身性投与経路を除外する。
「得ること」とは、本明細書では、製造する、購入する、合成する、単離する、精製する、または他には所有状態になることとして理解される。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に有効なレジメン」とは、1種または複数の治療剤を投与するための全身的計画を指し、これには、治療剤のタイプ、治療剤濃度およびそれらの任意の変化であって、投与されると、感染の処置および/または防止に有効な薬物投与の経過中になされた上記の変化などの態様を含む。このような考慮は、医師の判断に依存し、当業者によって容易に決定可能である。
「低減する」とは、少なくとも10%、25%、50%、75%、100%、またはそれらの間のいずれかの数字の負の改変を意味する。
「参照」とは、標準または対照状態を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「選択的に」とは、1つの集団において、別の集団においてよりも、高い頻度で発生する傾向を意味する。
「特異的に結合する」とは、試料、例えば生物試料において、他の分子を実質的に認識しないおよび/または結合しないと同時に、標的(例えば、ポリペプチド、細胞など)に対する認識および結合を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置すること」などは、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患もしくはそれらの症状を完全に、または部分的に防止するという点で予防的とすることができ、かつ/または疾患に対する部分的または完全な治癒、および/もしくは疾患に起因する有害作用に関して、治療的とすることができる。
用語「糖脂質」とは、本明細書で使用する場合、セラミド、脂肪酸鎖または任意の他の脂質に連結した、少なくとも1つの炭水化物鎖を有する任意の分子を指す。代替として、糖脂質は、恐らく、糖スフィンゴ脂質と呼ぶことができる。
具体的に明記しない、または文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、用語「または」は、包括的であることが理解される。
本明細書における変数の任意の定義における、化学基の一覧表の列挙は、任意の単一の群として、または一覧表示された群の組合せとして、そのような変数の定義を含む。本明細書における変数または態様に関する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態との組合せとして、またはそれらの一部としてのそのような実施形態を含む。
他の定義は、本開示全体の文脈において現れる。
本明細書において提供されている、任意の治療剤、組成物または方法は、本明細書において提供されている、他の治療剤、組成物および方法のいずれかのうちの1つまたは複数のものと組み合わせることができる。
今日、世界中で、最も一般的なタイプの伝染性疾患に呼吸器感染がある。ほとんど毎年、中東呼吸器症候群(MERS)、ならびにトリおよびブタインフルエンザなどの、新規の死に至る可能性のある疾患が、世界的中の関心および懸念を引いている。インフルエンザウイルスの新規かつ普通ではない株が、絶え間なく現れており、数か月で世界中に伝染病をもたらすことができる。さらに、ワクチンおよび抗ウイルス技術の現状は、これらの突発的発生に適時に取り込むよう十分には備えられていない。よくても、新規ウイルス株への標的ワクチンは、6か月〜1年で入手可能であり、この時点で、伝染病は十分に蔓延している。
本開示は、鼻粘膜のある種の化学的特性を刺激し、鼻膜の健康または完全性に障害をもたらさない、またはその有益な微生物叢に悪影響を及ぼさず、さらにまた浮遊刺激物および病原体が鼻膜に浸透するかつ/または下気道に進入するのを防止するフィルターとして働く、抗菌性、抗ウイルス性、抗真菌性、臭気中和性の局所適用を対象としている。その場合に、本明細書における組成物は、刺激および/またはアレルギー反応をやはり防止しながらも、気道の感染を防止する。
本明細書に記載されている鼻用製剤およびその活性成分は、十分耐容性があるよう意図されており、繊毛機能に有益な効果を発揮し、良好な調剤特性、高い付着度を有しており、粘膜の化学的性質を維持する。一部の実施形態では、成分は、相乗効果を生成するよう、バランスが保たれている。
本明細書における抗菌組成物は、吸収される前に、少なくとも30分間(例えば、30〜60分間、1〜2時間、2〜4時間、4〜8時間、8〜12時間、12〜24時間、1〜2日間、2〜7日間、1週間またはそれ超)、適用部位またはその近くに、上記の抗菌組成物を留まらせることを可能にし、粘膜に対して類似のpHおよびオスモル濃度を有しており、かつ細孔を詰まらせない、水、ポリオール、エモリエント、被覆剤、保湿剤、乳化剤、保存剤、増粘剤および懸濁化剤、pH調整剤、等張剤およびエッセンシャルオイルのうちの1種または複数を含む、基礎混合物中に1種または複数の抗菌活性成分および抗ウイルス活性成分を配合することができる。抗菌組成物が吸収されるのにかかる時間は、サッカリンテストまたは他の類似テストにより決定することができる。一実施形態では、活性成分は、まさに細胞外ドメイン、または細菌中で組換え発現されたICAM−1の別のドメインを含む、可溶性ICAM−1とすることができる。他の実施形態では、活性成分は、コナミドリムシ(Chlamydomonas reinhardtii)中で組換え発現された可溶性ICAM−1とすることができる。他の実施形態では、活性成分は、別の種の藻、または別の生存系において組換え発現された、可溶性ICAM−1とすることができる。
表1に図示されている通り、組成物の薬剤は、組成物の以下の質量百分率に従って、存在することができる。
別の実施形態では、製剤は、表2に示されている成分を有してもよい。
本組成物はまた、活性炭または炭酸水素ナトリウムなどの臭気中和化合物を単独または組み合わせて含んでもよい。他の臭気中和化合物が、本組成物に含ませることが企図されている。
ICAM−1は、接着分子の免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーである。ICAM−1は、505アミノ酸長の内在性膜タンパク質であり、i)アミノ末端(細胞外)に、5つの免疫グロブリン様細胞外ドメイン、ii)疎水性膜貫通ドメイン(454−477)、およびiii)カルボキシ末端に短い細胞質ドメイン(478−505)を有する。大部分のライノウイルスは、鼻の上皮膜上に発現するICAM−1を使用し、細胞に進入する。3つの主要なタイプのライノウイルス(HRV A、BおよびC)が存在する。HRV AおよびBは、約100種のサブタイプにさらに細分化することができる。85%のHRV Aおよび100%のHRV Bは、細胞に進入するために、ICAM−1を使用する。HRV Cは、認識可能な疾病を引き起こすことはほとんどない。本明細書における技法によれば、部分的または完全に精製された可溶形態のICAM−1、またはその組換え操作されたドメインのいずれかを本開示の組成物に添加すると、分子を安定な形態で維持することができ、これにより、ライノウイルス粒子が、細胞膜上の内在性ICAM−1と相互作用するのを競争的に阻害することが可能となり、こうして、感染の最初の過程が阻止される。
上気道の細胞上のシアル酸が豊富なオリゴサッカライドは、通常、表面の水を維持して、負電荷を生成する一助となる。シアル酸は、九炭主鎖を有する炭糖である、ノイラミン酸のN置換またはO置換誘導体の一般名称である。シアル酸はまた、このグループの最も一般的なメンバーである、N−アセチルノイラミン酸(Neu5AcまたはNANA)の名称でもある。インフルエンザまたは他のウイルスは、その表面のヘマグルチニン(HA)受容体を介してシアル酸残基に結合することが知られており、その後、ウイルスは複製を開始する。複製が完了すると、ウイルスの酵素であるノイラミニダーゼがウイルス粒子を切断して、その結果、ウイルスは自由に結合して、他の細胞を感染させる。本明細書における技法によれば、例えば、N−アセチルノイラミン酸(Neu5Ac)、または任意の他のノイラミン酸誘導体またはそれらの組換え操作されたドメインのいずれかなどの、部分的または完全に精製されたシアル酸を添加して、分子を安定な形態で維持することができ、シアル酸は、インフルエンザウイルス粒子が呼吸器細胞または赤血球上のシアル酸と相互作用するのを競争的に阻害することができる。シアル酸ファミリーは、九炭糖ノイラミン酸の43の誘導体を含む。本質的に、これらの誘導体は、ムチン、グリコタンパク質および糖脂質のオリゴサッカライド(oligosacharride)鎖の構成成分として通常、見出される。インフルエンザに感受性の高い様々な種は、そのシアル酸−ガラクトース連結基においてわずかな変動を有すると考えられる。特定の種を感染させるインフルエンザウイルスは、その種特異的立体構造にあるガラクトースに結合したシアル酸に対して、特異的な親和力を有すると考えられている。例えば、ヒト呼吸器上皮細胞上では、シアル酸は、アルファ2,6連結基を介してガラクトースに主に結合しており、その結果、ヒトに感染するインフルエンザウイルスは、シアル酸のその立体構造に対して、通常、特異的に標的化される。ヒト上皮細胞は、ブタなどの別の種における主要な立体構造となり得るアルファ2,3連結基などの、それほど主要ではない他のタイプのシアル酸−ガラクトース連結基も有している。したがって、インフルエンザがどのように1つの種から別の種に広がるかに関する理論の1つは、1つ超の種において見出される立体構造に対する特異性を有すること、または変異して別の種に対して特異的となることによる。
一部の実施形態では、抗菌組成物は、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む。ノイラミニダーゼ阻害剤は、以下に限定されないが、ケルセチン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、アマンタジン、ペラミビルおよびそれらのアナログのいずれかを含む。
本発明の抗ウイルス剤は、天然の過程(例えば、動物、植物、真菌、細菌などにICAM−1のアナログを産生するよう誘発することによる、または動物にポリクローナルもしくはモノクローナル抗ICAM−1(抗イディオタイプ)を産生するよう誘発させることによる)、合成方法(例えば、ICAM−1などの機能性誘導体のポリペプチドを合成するためのメリフィールド法を使用するによる)、組換え技術(例えば、多様な宿主(例えば、酵母、細菌、真菌、培養した哺乳動物細胞など)において、ICAM−1の抗ウイルス機能性誘導体を産生させる)、組換えプラスミドもしくはウイルスベクター、またはタンパク質加水分解によって得ることができる。使用する方法の選択は、便利さ、所望の収率などの要因に依存する。特定の抗ウイルス剤を産生するために、必ずしも、上記の方法、プロセスまたは技術の1つだけを使用する必要はない。特定の抗ウイルス剤を得るために、上記のプロセス、方法および技術を組み合わせることができる。成分は、相乗効果を生じるよう、バランスが保たれる。
ラクトフェリンは、鼻粘膜を含めた、外分泌液中に天然に存在しており、微生物からの防御機能を果たす。ラクトフェリンは、高度に陽イオン性の、抗菌性、抗ウイルス性および抗真菌性である。涙液中では、濃度は、総タンパク質の15〜30%を占める、1〜3mg/mlの範囲にある。ヒトの母乳は、1mg/mlを含有しており、気管支分泌液は、11.5%となる総タンパク質を有することができる。粘膜中の濃度は、チャレンジの場合、1μg/ml〜8μg/mlの範囲であり、約1〜3%の総タンパク質となる(Raphaelら、1989年)。粘膜分泌液中のラクトフェリンのレベルは、年齢に伴って低下すると考えられており、より高齢の成人ほど呼吸器感染になりやすい。
リゾチームは、ラクトフェリンのように、通常、外分泌液中に存在する。リゾチームは、高度に陽イオン性の、抗菌性、抗ウイルス性および抗真菌性である。1つの検討によれば(Atsushiら、1998年)、粘膜中の平均濃度は、20〜30μg/mlである。涙液中では、リゾチームの濃度は、Raphaelら1989年によれば、約103mg/mlである。粘膜中のリゾチームのレベルは、年齢に伴って低下するとやはり考えられている。
鼻の分泌液は、抗体媒介性防御をもたらす免疫グロブリンを含有しており、研究により、大部分はIgA(sIgA)の分泌形態であることが示されている(Kirkebyら、2000年)。S−IgA抗体は、微生物の結合、および潜在的アレルゲンを含めた分子抗原の吸収を阻止する。ある種の細菌は、IgAを切断することによりIgAプロテアーゼを産生し、これらの酵素は、これらの抗体のバリア機能を妨害することができる。研究により、IgAの切断は、アトピー疾患をもたらすことがあることが示されている。鼻の分泌物中に最も一般に見出され、防御機能として働くことができる他の抗体は、IgGおよびIgMである(Kirkebyら、2000年)。これらの抗体の量の増加により、本開示は、望ましくない刺激物または病原体に対して防御することができる。
ヒトまたはウシの外分泌液などの、上述の生物学的化合物のいくつかの可能な供給源が存在する。しかし、これらは、供給に制限があり、安全性リスクを呈し得る。組換えバイオ生産は、化合物の別の可能な供給源である。バイオ生産は、細菌、真菌、動物細胞、酵母または植物(藻を含む)のような遺伝子操作された微生物を利用することができる。哺乳動物細胞系における発現、細菌および酵母は、高価であることが多い。この理由の1つは、精製の必要性である。藻は、非常に高いレベルの精製を必要としないことが多いという点で、他の方法に対していくつかの利点をもたらす。植物中のタンパク質産生は、未精製タンパク質基準の1グラム当たり、哺乳動物細胞培養物中での産生よりも、4桁安価になり得る。さらに、藻などの植物物質は、その遺伝子改変されている相当物のように、大部分が、「一般に、安全であると認められている」。いくつかの伝統的に高価な生物分子のための藻の組換えバイオリアクターは、有望であることが証明されているので、商業的規模の生産は、実現可能であると思われる(Rasala et al Plant Biotech. 2010を参照されたい)。
呼吸器膜の濾過能および浮遊病原体からの防御を増強するための新規方法および組成物が、本明細書に記載されている。本開示の送達方法は、浮遊病原体に対して防御する抗菌/抗ウイルス組成物への気道の曝露を最大化する。この新規な治療の方法はまた、治療剤として抗菌組成物の投与も含むことができる。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、本方法は、呼吸器感染の成長を低減することができる、感染を縮小することができる、または感染を根絶することができる。関連実施形態では、感染は、その元のサイズに比べて、5%、10%、25%、50%、75%、85%、90%、95%または99%またはそれ超で縮小する。
抗菌剤は、本明細書に記載されているものを含めた、当分野において周知の任意の薬剤とすることができるが、それらに限定されない。
さらに他の実施形態では、治療剤は治療用抗体とすることができる。治療用抗体は、本明細書に記載されているものを含めた、当分野において周知の任意の治療用抗体とすることができるが、これらに限定されない。
実施形態では、治療剤は、治療用核酸分子であってもよい。治療用核酸分子は、当分野において周知の任意の治療用核酸分子とすることができる。
実施形態では、治療剤は、放射性同位体とすることができる。放射性同位体は、当分野において周知の任意の放射性同位体であってもよい。
他の実施形態では、治療剤は、2種以上の薬物化合物の組合せであってもよい。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、本方法は、治療有効量の免疫療法剤の投与を含む。免疫療法剤は、それにより、感染細胞の破壊を標的とする、さらなる免疫応答の引き金となる、任意の好適な手段とすることができる。
実施形態では、免疫療法剤は、治療剤の免疫調節性作用を増強する。関連実施形態では、免疫療法剤は、感染の成長をさらに低減する、または感染をさらに縮小させる。
免疫療法剤は、治療剤が投与される前、その間またはその後に、投与することができる。実施形態では、免疫療法剤は、治療剤の第1の投与前に投与される。実施形態では、免疫療法剤は、治療剤の第1の投与と同時に投与される。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、治療剤および免疫療法剤は、約1:2、1:4、1:10、1:25、1:50、1:100、1:200の比、またはそれらの間の任意の比(治療剤:免疫療法剤の質量比)で投与することができる。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、免疫療法剤は、経鼻、局所、局限または全身(例えば、静脈内)に投与することができる。
上記の態様または実施形態のいずれかにおいて、治療剤および免疫療法剤は、結合することができる。
本開示は、本明細書に記載されている方法において使用するのに好適な任意の治療剤(例えば、呼吸器疾患を処置するための任意のタイプの抗菌剤/抗ウイルス剤)を企図する。好適な治療剤には、以下に限定されないが、医薬または化合物(すなわち、低分子薬)、治療用抗体、治療用タンパク質またはバイオロジクス(例えば、ホルモン治療法)および核酸分子(例えば、siRNA)が含まれる。
一部の実施形態では、治療剤は、感染生物に対する抗菌特性を有することが示されている薬剤である。関連実施形態では、治療剤は、既存の上市承認されている医薬、または従来の手法を使用して感染を処置する他の上市承認されている組成物である。
本開示により利用することができる抗体をベースとする抗菌治療剤の例は、例えば、ICAM−1に対する特異的抗体を含むことができる。一部の実施形態では、抗ICAM−1抗体は、エファリズマブ(RAPTIVA)である。
好適な場合、医薬を含む本開示の薬剤、バイオロジクスおよび治療用抗体のいずれも、上記の担体系によって送達することができる。担体系はすべて、呼吸器の気道における感染の部位への組成物の送達を促進するため、標的部分などによりさらに修飾されてもよい。
別の態様では、本開示は、抗菌性/抗ウイルス性治療剤の使用によって付与される呼吸器感染の排除効果(clearing effect)をさらに増強することができる、1つまたは複数の免疫療法剤を使用する。例えば、免疫療法剤は、抗菌剤の効果が始まった後に送達することができるが、本開示はこの概念に制限されない。本開示は、薬剤のそれぞれに寄与し得る治療的利益が、起こり得る限り、複数の薬剤を含む任意の投与レジメンを企図する。1つまたは複数の免疫療法剤の投与が、感染のさらなる再発に対する予防を実現する免疫賦活活性を有することができることが、本開示の範囲内にやはり企図される。この免疫賦活作用は、薬剤が経鼻または全身的に投与されると、実現され得る。
当業者は、免疫療法剤が、感染または疾患と戦うため、個体の自己免疫系を使用することを狙いとした処置であることを認識している。これは、個体の自己免疫系を亢進することにより、または他の防御免疫系もしくは欠損免疫系の補足部分を提供するために行うことができる。
別の実施形態では、免疫療法剤は、身体の先天性免疫系を利用するものであり、望ましくない病原体に対する自然免疫応答の誘発を導入すると、効果を発揮する。
標的呼吸器疾患
本開示は、すべてのタイプの感染、場所、サイズおよび特徴を含めた、幅広い範囲の呼吸器疾患を処置することを企図している。例えば、本開示の方法は、例えば、静脈洞炎、インフルエンザおよびライノウイルス(風邪)を処置するのに好適である。
他の実施形態では、以下に限定されないが、以下の呼吸器感染:扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、静脈洞炎、中耳炎、ある種のタイプのインフルエンザ、気管支炎、肺炎および風邪を含めた、実質的にいずれのタイプの呼吸器関連感染も、本開示により処置され得る。
感染の完全な根絶も、本開示の方法により実現可能である。根絶は、感染および感染生物の排除を指す。感染は、当分野において公知の検出方法を使用して、もはや検出不能である場合、排除されたとみなされる。
医薬組成物
本開示は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかにおける使用のための医薬組成物を提示する。医薬組成物は、抗菌/抗ウイルス治療剤を含有し、免疫療法剤を含有してもよい。
投与量および投与レジメン
これらの薬剤を含有する、治療剤、免疫療法剤、または組成物を、剤形と適合的な方式で、かつ、治療的に有効であり、防御的であり、免疫原性であり得るような量で投与する。
一部の実施形態では、治療剤の投与を、局所送達または領域内(例えば、鼻腔内)送達する。一部の実施形態では、デバイスを使用して、抗菌組成物を、気道へと送達する。組成物は、吸入器、アトマイザー、ネブライザー、経鼻スプレーボトル、経鼻スプレーポンプ、人工吸入器、圧搾空気タンク、噴霧器、および経鼻カニューレの使用を介して送達することができる。組成物は、送気、吸入、経口服用、舌下、およびこれらの任意の組合せを介して送達することができる。
薬剤および/または組成物は、ガス、溶液、エマルションおよび懸濁液、ゲル、フォーム、スプレー、ミスト、ローション、マイクロスフェア、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、リポソームなどを含むがこれらに限定されない、異なる形態で投与することができる。
例示的な単位剤形は、投与される成分の用量もしくは単位、またはその適切な画分を含有する単位剤形である。本開示の製剤は、本明細書で言及される成分に加えて、当業者が一般に使用する他の薬剤も含み得ることを理解されたい。
薬剤および/または組成物は、所望の効果を達成するのに要請される、1回または複数回の投与で投与することができる。したがって、薬剤および/または組成物は、1、2、3、4、5、またはこれを超える回数の投与で投与することができる。さらに、投与は、任意の期間、例えば、数時間、数日間、数週間、数か月間、および数年間隔てることもできる。
薬剤および/または組成物は、液体もしくは乾燥粉末、またはマイクロスフェアの形態として製剤化することができる。
薬剤および/または組成物は、保存の持続期間に応じて、約−100℃〜約25℃の温度で保存することができる。薬剤および/または組成物はまた、室温を含む異なる温度の凍結乾燥状態でも保存することができる。薬剤および/または組成物は、当業者に公知の従来の手段により滅菌処理することができる。このような平均値は、濾過を含むがこれらに限定されない。
複数の実施形態では、製剤のpHは、製剤化される化合物またはその送達形態の安定性を増強するように、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調整することができる。
複数の実施形態では、医薬担体は、滅菌の液体調製物、例えば、滅菌の水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。
援用され得る、許容される媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
TWEEN(登録商標)もしくはSPAN(登録商標)など、一般に使用される他の界面活性剤、および/または薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般に使用される、他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
複数の実施形態では、薬剤および/または組成物は、エクソソーム送達系で送達することができる。エクソソームとは、多小胞体の、細胞膜との融合時に、細胞外環境へと放出される小型の膜小胞である。エクソソームは、造血系細胞、正常上皮細胞、さらには一部の腫瘍細胞を含む、多様な細胞型により分泌される。エクソソームは、MHCクラスI、多様な共刺激分子、および一部のテトラスパニンを保有することが公知である。近年の研究は、天然のエクソソームを、免疫刺激因子として使用する潜在的可能性を示している。
本開示の組成物が、1つまたは複数のさらなる治療剤または予防剤を含む場合、治療剤/増強剤/免疫療法剤およびさらなる薬剤は、単剤療法レジメンで通常投与される投与量の、約0.1〜100%の間、または約5〜95%の間の投与量レベルで存在するものとする。さらなる薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本開示の薬剤と別個に投与することができる。あるいはこれらのさらなる薬剤は、本開示の薬剤と併せて、単一の組成物へと混合された、単一剤形の一部でもあり得る。
以下の例は、本開示のいくつかの実施形態をさらに裏付ける。例は、本開示を例示するが、本開示を限定することを意図するものではない。
(例1)
感染を防止する、非ヒト対象における抗菌組成物の投与
表1による成分を含有する様々な濃度の抗菌組成物を、年齢、性別、および体重について選択された健常の非感染マウス群へと、鼻腔内投与する。組成物が効果を及ぼすことを可能とするのに適する時間の後、マウスに、用量を変動させる呼吸器病原体(インフルエンザ、ライノウイルス、細菌、および真菌)を、経鼻接種する。その後の異なる時点に、試料をマウスから抽出し、微生物感染について解析する。感染の欠如は、抗菌組成物が、浮遊病原体が、マウスに感染することを防止することを示す。抗菌組成物は、鼻粘膜の濾過能を増強し、浮遊病原体に対して防御する。
感染を処置する、非ヒト対象における抗菌組成物の投与
年齢、性別、および体重について選択された健常の非感染マウス群に、用量を変動させる呼吸器病原体(インフルエンザ、ライノウイルス、細菌、および真菌)を、経鼻接種する。病原体がマウスに感染するのに適する時間を与えた後で、表1による成分を含有する様々な濃度の抗菌組成物(例1と同様の)を、感染したマウスへと、鼻腔内投与する。組成物が効果を及ぼすことを可能とするのに適する時間の後、試料をマウスから抽出し、微生物感染について解析する。感染の欠如は、抗菌組成物が、マウスにおける呼吸器感染を処置することを示す。抗菌組成物は、鼻粘膜の濾過能を増強し、浮遊病原体により引き起こされる感染を処置する。
感染を処置する、ヒト対象における抗菌組成物の投与
既存のインフルエンザ感染またはライノウイルス感染を提示しないヒト対象群を、処置、および呼吸器感染のマーカーについてスクリーニングするのに、それらのベースラインの血液の採取のために選択する。表1による成分(例1および2と同様の)を含有する抗菌組成物を、対象へと、鼻腔内投与する。組成物が効果を及ぼすことを可能とするのに適する時間の後、対象を、浮遊ライノウイルスまたは浮遊インフルエンザへと曝露する。対象が感染したのかどうかを決定するのに適する時間の後、対象の血液を再度採取し、呼吸器感染の全身性マーカーについてスクリーニングし、対象を観察し、呼吸器感染の目視可能な証拠について問題とする。感染の欠如は、抗菌組成物が、呼吸器感染を防止することを示す。抗菌組成物は、鼻粘膜の濾過能を増強し、ウイルスが、呼吸器感染を引き起こすことを防止する。
A16型ライノウイルスを接種された、ヒト気道上皮の完全分化3D細胞モデル上の組成物についての測定
多様な組成物を、鼻腔生検、気管生検、または気管支生検から単離されたばかりの初代ヒト上皮細胞で構成された、ヒト気道上皮の3Dモデル(MucilAir(商標))を保護するそれらの能力について調べた。MucilAir(商標)は、気道に由来する、基底細胞、線毛細胞、および粘液細胞からなる。これらの多様な細胞型の比率は、in vivoにおいて観察される比率と比較して保存されている(Huang et al., Drug Discovery and Development-Present and Future, 8, 201)。さらに、上皮は、脱分化細胞にも由来している。上皮(MucilAir(商標)プール)は、14例の異なる正常鼻腔ドナーから単離された細胞の混合物で再構成し、41日間にわたり培養した。上皮細胞は、生検(鼻腔および気管支)から新たに単離し、次いで、半多孔性膜(Costar Transwell、小孔サイズ0.4μm)へと播種した。気液界面における約45日間にわたる培養の後、上皮は、形状および機能の両面において、完全に分化した。45日間にわたる培養の後、上皮は、完全に線毛性であり、粘液を分泌し、電気的に密着している(TEER>200Ωcm2)。CFTR、EnaC、Na/K ATPアーゼなど、主要な上皮イオンチャネルの活性は保存され、上皮は、炎症促進性刺激である、TNF−αに対して、調節的かつ有向的に反応することが示される(Huang et al., 2011 and Huang et al., 3R-Info-Bulletin No. 41, October 2009)。
接種(時間=0)の後、接種物を除去するために、上皮を、MucilAir(商標)用培養培地で、2回洗浄した。200μlのMucilAir(商標)用培養培地による、無細胞の、頂端部洗浄(20分間)液を、接種の3.5時間後に回収し、次いで、接種の24および48時間後に、−80℃で保存した。
任意の図中の誤差バーは、平均値の標準誤差(SEM)を指す。すべての比較は、媒体感染(有効成分を伴わない)に由来するデータであり、報告されるすべてのデータは、3つの個別のインサート(n=3)における単回の測定値である。すべての報告結果は、統計学的に有意である。
組織の完全性は、経上皮電気抵抗(「TEER」)の測定を使用してモニタリングした。TEERは、いくつかの因子の影響を受け得る上皮の状態を反映する動的パラメータである。例えば、穴が存在した場合、または細胞の結合が破壊された場合、TEER値は一般に、100Ωcm2を下回るであろう。これに対し、上皮が損傷されていない場合、TEER値は典型的に、200Ωcm2を上回る。TEER値の顕著な低下(しかし>100Ωcm2である)は一般に、イオンチャネルの活性化を反映する。TEER値の大幅な増大は、イオンチャネル活性の遮断または線毛細胞の破壊を反映する。上皮が損傷されている場合、TEERの低下は、LDH放出の増大または細胞生存率の低下と関連するであろう。TEERモニタリングは、接種の24時間後(1日後)および48時間後(2日後)に実施した。Triton X−100対照は、細胞損傷後のTEERの喪失(<100Ωcm2)に対応する。200μLのMucilAir(商標)培地の、MucilAir(商標)培養物の頂端コンパートメントへの添加の後で、EVOMXボルトオームメーター(World Precision Instruments UK、Stevenage)により、各状態について、抵抗を測定した。上皮へと直列で接続された膜抵抗(100Ω)により、測定された抵抗値(Ω)を、TEER(Ωcm2)へと転換した。上皮の総表面積は、0.33cm2である。TEERは、以下の式:
TEER(Ωcm2)=(抵抗値(Ω)−100(Ω))×0.33(cm2)
により計算することができる。
TEERの測定結果は、図1〜4に見出される。見て分かるように、接種の24時間後(1日後)および接種の48時間後(2日後)において、被験HRV製剤のうちのいずれについても、TEERの著明な変化は観察されなかった。
乳酸デヒドロゲナーゼ(「LDH」)は、細胞膜が破断すると、培養培地へと急速に放出される、安定的な細胞質酵素である。各時点において回収された、100μlの側底部培地を、製造元の指示書(Sigma、Roche、11644793001)に従い、Cytotoxicity Detection KitPLUSの反応混合物と共にインキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダーにより、490nmにおける各試料の吸光度を測定することにより、LDHの放出量を定量化した。細胞傷害の百分率を決定するために、以下の式:
細胞傷害(%)=(Aexp−Alow)/(Ahigh−Alow)
を使用して、実験による吸光度(Aexp)の、低値対照との差違を、低値対照の吸光度値(Alow)と、高値対照の吸光度値(Ahigh)との差違と比較する。5%を下回る百分率は、LDHの、培地中の生理学的放出を反映する。LDHの測定は、接種の24時間後および48時間後において行った。結果を、図5〜8に示す。見て分かるように、薬物製剤は、3DモデルにおけるLDH放出を増大させない。
線毛運動周波数(「CBF」)は、3つの部分:カメラ(Sony XCD V60 Firewire)、PCIカード、および特殊なソフトウェアパッケージからなる実験系により測定した。256の画像を、室温、高フレームレート(125fps)で捕捉し、次いで、Epithelixソフトウェアを使用して、線毛運動周波数を計算した。CBF値は、温度、粘液の粘性、またはMucilAir(商標)3D上皮モデルの頂端部表面に適用される液体(緩衝生理食塩液など)などのパラメータに起因して、変動を被り得る。したがって、結果は、感染媒体対照と、薬物組成物との比が>20%に達した場合に、著明であると考える。図9〜12は、接種の24時間後および48時間後においてなされた、線毛運動周波数測定の結果を例示する。見て分かるように、HRVによる処置は、線毛運動周波数に対する著明な効果を示さなかった。
粘膜線毛クリアランス(「MCC」)は、5倍の対物レンズを伴うOlympus BX51顕微鏡へと接続された、Sony XCD−U100CRカメラを使用してモニタリングした。MucilAir(商標)の頂端部表面に、直径を30μmとするポリスチレン製のマイクロビーズ(Sigma、84135)を添加した。マイクロビーズの運動を、室温、毎秒2フレームで、30画像にわたり、ビデオトラック化した。インサート1つ当たり3つの動画を撮影した。平均ビーズ運動速度(Ωm/秒)は、ImageProPlus 6.0ソフトウェアにより計算した。毎秒10μm未満の粘膜線毛クリアランス値を、病理学的と考える。図13は、接種の48時間後に測定された、単独および組合せによる有効成分の各々による処置時における、A16型ライノウイルス感染の、MCCに対する影響を例示する。見て分かるように、組合せ処置は、被験用量にわたり、他の被験製剤と比較して、優れ、かつ、一貫した反応を実証した。低濃度のHRV1製剤およびHRV3−3製剤では、MCCが低下した。しかし、これらの負の影響は、HRV4製剤については、いかなる濃度でも見られなかった。驚くべきことに、ある用量(例えば、HRV1−1およびHRV1−2を参照されたい)のアポラクトフェリン(apolactoferring)単独では、線毛運動が阻害されたが、各用量のHRVを組み合わせたところ、影響は完全に改善された。
200μLの頂端部洗浄液からの20μLを、QIAamp(登録商標)ウイルスRNAキット(Qiagen)によるウイルスRNAの抽出に使用する結果として、60μLのRNA溶出容量をもたらした。ウイルスRNAを、5μLのウイルスRNA、Mastermix、ピコルナウイルス科特異的であり、かつ、汎ピコルナウイルス科用である、2つのプライマー、ならびにピコルナウイルス科用プローブを、FAM−TAMRAレポーター−クエンチャー染料と共に使用する、定量的RT−PCR(QuantiTect Probe RT−PCR、Qiagen)により定量化した。既知濃度のA16型ライノウイルスの4つの希釈液のほか、RNA抽出およびRT−PCRについての対照を含め、プレートを、Applied Biosystems製のTaqMan ABI 7000にかけた。カウント(「Ct」)データは、希釈率で補正された検量線に照らして報告し、1ml当たりのゲノムコピー数として提示した。図14〜17は、A16型ライノウイルスの複製についての結果を例示する。見て分かるように、ライノウイルスは、著明な複製を示したが、これは、ルピントリビルにより阻害された。HRV1製剤およびHRV2製剤を使用したところ、ライノウイルス複製の著明な変化は、達成されなかった。HRV3製剤の適用は、ルピントリビルの用量反応関係と類似の用量反応関係を結果としてもたらす。HRV4製剤は、ルピントリビル処置より、はるかに大きな程度で、A16型ライノウイルス複製に対する用量依存性反応を示す。
ムチン分泌を、回収された粘液の炭水化物基を検出する、酵素連結レクチンアッセイ(「ELLA」)プロトコールを使用して定量化した。96ウェルプレートを、pH6.8に調整されたリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)中に6μg/mlのコムギ(Triticum vulgaris(wheat))(Sigma、L0636)由来レクチンでコーティングし、37℃で1時間にわたりインキュベートした。高塩濃度のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(0.5MのNaCl、PBS中に0.1%のTween−20)による洗浄ステップの後、試料および標準物質(Mucin from porcine stomach Type II、Sigma、M2378)を、37℃で30分間にわたりインキュベートした。洗浄の後、プレートを、pH7.4に調整された0.1%のBSA−PBS中に1μg/mlの、Glycine Max(ダイズ)(Sigma、L2650)に由来する、ペルオキシダーゼコンジュゲートレクチンを含有する検出溶液と共に、37℃で30分間にわたりインキュベートした。最終的な洗浄ステップの後、基質試薬(TMB)を添加し、暗所内、室温で10分間にわたりインキュベートした。反応を、2NのH2SO4により停止させ、プレートを、450nmで読み取った。図18〜21は、24時間後および48時間後における、頂端部培地に由来するムチン量を例示する。見て分かるように、HRV被験製剤は、ムチン分泌に対して、著明な効果を示さなかった。
A H1N1型インフルエンザを接種された、ヒト気道上皮の完全分化3D細胞モデル上の組成物についての測定
上皮(MucilAir(商標)プール)は、14例の異なる正常鼻腔ドナーから単離された細胞の混合物で再構成し、41日間にわたり培養した。多様な有効成分を伴う組成物は、表6に示す通りに調製した。各組成物は、緩衝生理食塩液(0.9%のNaCl、1.25mMのCaCl2、10mMのHEPES)中で調製した。本明細書で使用される「IAV1」とは、アポラクトフェリンを含む組成物(すなわち、IAV1−1、IAV1−2、およびIAV1−3)を指し、「IAV2」への言及は、リゾチームを含む組成物(すなわち、IAV2−1、IAV2−2、およびIAV2−3)を指し、「IAV3」への言及は、可溶性ICAM−1を含む組成物(すなわち、IAV3−1、IAV3−2、およびIAV2−3)を指す。「IAV4」への言及は、アポラクトフェリン、リゾチーム、3’−シアリルラクトース、および6’−シアリルラクトースの組合せを含む組成物の例を指す。これらの多様な被験製剤を、下記の表6に示す。
図22〜25は、A H1N1型インフルエンザを伴うTEERの測定の結果を例示する。見て分かるように、インフルエンザウイルスの細胞変性効果は、TEER抵抗の測定において、低下を引き起こした。IAV3被験製剤およびIAV4被験製剤は、接種の48時間後(2日後)において、TEERの低下を制限すると考えられ、抵抗喪失の緩和は、高濃度の有効成分を含む製剤(すなわち、IAV4−2およびIAV4−1)において最も顕著であった。
乳酸デヒドロゲナーゼの放出
図26〜29は、上皮細胞からのLDH放出の結果を例示する。見て分かるように、IAV製剤のいずれについても、細胞傷害は、観察されなかった。
線毛運動周波数
図30〜33は、H1N1型インフルエンザ感染を伴う上皮細胞のCBFに対する、多様な処置の効果を例示する。見て分かるように、IAV4は、CBFに対して、著明な効果を示さなかった。
粘膜線毛クリアランス
図34は、指定された被験製剤による処置の後における、粘膜線毛クリアランスについての結果を例示する。見て分かるように、IAV製剤は、粘膜線毛クリアランスに対して、著明な効果を示さなかった。
200μLの頂端部洗浄液からの20μLを、QIAamp(登録商標)ウイルスRNAキット(Qiagen)によるウイルスRNAの抽出に使用する結果として、60μLのRNA溶出容量をもたらした。ウイルスRNAを、5μLのウイルスRNA、Mastermix、2つのA型インフルエンザ特異的プライマー、およびA型インフルエンザ用プローブを、FAM−BHQ1レポーター−クエンチャー染料と共に使用する、定量的RT−PCR(QuantiTect Probe RT−PCR、Qiagen)により定量化した。既知濃度のH1N1の4つの希釈液のほか、RNA抽出およびRT−PCRについての対照を含め、プレートを、Applied Biosystems製のTaqMan ABI 7000にかけた。Ctデータは、希釈率で補正された検量線に照らして報告し、1ml当たりのゲノムコピー数として提示した。図35〜38は、指定された被験製剤の存在下における、A HIN1型インフルエンザの複製についての結果を例示する。見て分かるように、インフルエンザは、著明な複製を示したが、これは、オセルタミビルにより阻害された。IAV製剤を使用したところ、A H1N1型インフルエンザ複製の著明な変化は、達成されなかった。
酵素連結レクチンアッセイ
図39〜42は、接種の24時間後(1日後)および48時間後(2日後)における、頂端部培地に由来するムチン量を例示する。見て分かるように、IAV4は、ムチン分泌において、用量依存性反応を示した。
Claims (32)
- (i)可溶性ICAM−1またはICAM−1阻害剤、
(ii)シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、
(iii)リゾチーム、および
(iv)ラクトフェリン、ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、呼吸器感染を防止または処置するための医薬組成物。 - 鼻腔スプレー、点鼻薬、口腔スプレー、口腔リンス液またはロゼンジ剤の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 過酸化亜鉛、銅および銀のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1から2のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ノイラミニダーゼ阻害剤および/またはカラギーナンをさらに含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- IgA、IgGおよびIgMのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ウスベニタチアオイ抽出物、キンセンカ抽出物、柑橘果皮抽出物、ハチミツ抽出物、ローズマリー抽出物、ミルラ抽出物、ヘリクリサム抽出物、クズウコン抽出物、ニームオイル、ビタミンC、ビタミンEおよびグレープフルーツ種子抽出物からなる群から選択される、1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。
- ノイラミニダーゼ阻害剤が、ケルセチン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルおよびペラミビルからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がICAM−1阻害剤を含み、前記ICAM−1阻害剤が、抗ICAM−1抗体、サイトカイン、CD11a、エズリン(EZR)、CD18、グリチルレチン酸、ピロリジンジチオカルバメート(pyrrolidiniedithiocarbamate)、NFkB活性化阻害剤、複素環式チアゾール(heteryclic thiazole)、リポ酸、エファリズマブ、4−[4−メチルフェニル)チオ]チエノ92,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、シリビニン、スチルベンおよび(+)−エピガロイル−カテキン−ガレート[(+)−EGCG]からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。
- マイクロスフィアとして製剤化される、請求項1から8のいずれか1項に記載の組成物。
- 可溶性ICAM−1を含有する、請求項1から9のいずれか1項に記載の組成物。
- (i)約0.00000001質量%〜約10質量%の可溶性ICAM−1、
(ii)0質量%(または約0.00000001質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、
(iii)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記シアル酸またはシアリルラクトース、
(iv)約0.0000001質量%〜約10質量%の前記リゾチーム、および
(v)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記ラクトフェリン
を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の組成物。 - (i)可溶性ICAM−1またはICAM−1阻害剤、
(ii)シアル酸(例えば、シアリルラクトース(siallyllactose))、
(iii)リゾチーム
(iv)ラクトフェリン、および
薬学的に許容される担体
を含む組成物をヒトの鼻粘膜または口腔粘膜に投与するステップ
を含む、呼吸器感染を防止または処置する方法。 - 前記呼吸器感染が、ヒトライノウイルスおよび/またはヒトインフルエンザウイルスに起因する、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、鼻腔スプレー、点鼻薬、口腔スプレー、口腔リンス液またはロゼンジ剤の形態である、請求項12から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、過酸化亜鉛、銅および銀のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項12から14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、IgA、IgGおよびIgMのうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項12から15のいずれか1項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ阻害剤が、ケルセチン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルおよびペラミビルからなる群から選択される、請求項12から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物がICAM−1阻害剤を含み、前記ICAM−1阻害剤が、抗ICAM−1抗体、サイトカイン、CD11a、エズリン(EZR)、CD18、グリチルレチン酸、ピロリジンジチオカルバメート、NFkB活性化阻害剤、環式チアゾール、リポ酸、エファリズマブ、4−[4−メチルフェニル)チオ]チエノ92,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、シリビニン、スチルベンおよび(+)−エピガロイル−カテキン−ガレート[(+)−EGCG]からなる群から選択される、請求項12から17のいずれか1項に記載の方法。
- ウスベニタチアオイ抽出物、キンセンカ抽出物、柑橘果皮抽出物、ハチミツ抽出物、ローズマリー抽出物、ミルラ抽出物、ヘリクリサム抽出物、クズウコン抽出物、ニームオイル、ビタミンC、ビタミンEおよびグレープフルーツ種子抽出物からなる群から選択される、1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、
(i)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記ICAM−1、
(ii)0質量%(または約0.01質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、
(iii)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、
(iv)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記リゾチーム、および
(v)約0.00000001質量%〜約10質量%の前記ラクトフェリン
を含む、請求項12から19のいずれか1項に記載の方法。 - (i)約0.00000001質量%〜約10質量%の可溶性ICAM−1、
(ii)約0.00000001質量%〜約10質量%のリゾチーム、および
(iii)約0.00000001質量%〜約10質量%のラクトフェリン、ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、ヒトライノウイルス(HRV)からの呼吸器感染を防止または処置するための医薬組成物。 - 前記担体が、鼻粘膜および/または口腔粘膜上での少なくとも1分間、または少なくとも5分間、または少なくとも10分間、または少なくとも15分間、または少なくとも20分間、または少なくとも25分間、または少なくとも30分間の前記組成物の滞留時間をもたらすように適合されている、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、約5〜50%(v/v)または約10〜40%(v/v)または約15〜35%(v/v)または約20〜30%(v/v)の1,3−プロパンジオールを含む水溶液である、請求項21から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項21〜23のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする個体の鼻粘膜および/または口腔粘膜に適用するステップを含む、ヒトライノウイルス感染を予防および/または処置するための方法。
- 前記それを必要とする個体の鼻粘膜および/または口腔粘膜が、それらに接触しているヒトライノウイルスを有する、請求項24に記載の方法。
- (i)約0.0000005質量%〜約10質量%の前記シアル酸(例えば、シアリルラクトース)、
(ii)約0.000005質量%〜約10質量%の前記リゾチーム、
(iii)約0.00000025質量%〜約10質量%の前記ラクトフェリン、および
(iv)0質量%(または約0.01質量%)〜約10質量%のノイラミニダーゼ阻害剤、ならびに
薬学的に許容される担体
を含む、ヒトインフルエンザウイルスからの呼吸器感染を防止または処置するための医薬組成物。 - 前記担体が、鼻粘膜および/または口腔粘膜上での少なくとも1分間、または少なくとも5分間、または少なくとも10分間、または少なくとも15分間、または少なくとも20分間、または少なくとも25分間、または少なくとも30分間の前記組成物の滞留時間をもたらすように適合されている、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、約5〜50%(v/v)、または約10〜40%(v/v)、または約15〜35%(v/v)、または約20〜30%(v/v)の1,3−プロパンジオールを含む水溶液である、請求項26から27のうちの1項に記載の医薬組成物。
- 請求項26から28のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする個体の鼻粘膜および/または口腔粘膜に適用するステップを含む、ヒトインフルエンザウイルス感染を予防および/または処置するための方法。
- 前記それを必要とする個体の鼻粘膜および/または口腔粘膜が、それらに接触しているヒトインフルエンザウイルスを有する、請求項29に記載の方法。
- 約60〜90%(v/v)の水および約10〜40%(または20〜30%)(v/v)のポリオールを含む液体担体に分散されている1つまたは複数の抗ウイルス剤および/または抗菌剤を含む、鼻粘膜または口腔粘膜に適用するための組成物であって、粘膜上に噴霧することができ、適用後、粘膜を実質的に刺激するまたは乾燥させることなく、少なくとも5分間(または、少なくとも10分間、または少なくとも15分間、または少なくとも20分間、または少なくとも25分間または少なくとも30分間)、粘膜上に留まるように適合されている、組成物。
- 前記ポリオールが、1−3プロパンジオールを含む、請求項31に記載の組成物。
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