CN112439055A - 用于预防或治疗尿酸性疾病的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了溶菌酶在制备用于预防或治疗尿酸性疾病的药物、降低尿酸的药物及促进尿酸排泄的药物中的应用，此外，还涉及用于预防或治疗尿酸性疾病的药物组合物、降低尿酸的药物组合物及促进尿酸排泄的药物组合物，以及预防或治疗尿酸性疾病、降低尿酸及促进尿酸排泄方法。本发明提供的应用、药物及方法，能显著降低血液尿酸水平，并且具有很高的安全性。特别对于肝肾功能较差的人群，或者婴幼儿、孕妇、中老年人等耐受性较差的人群具有明显的临床优势。

Description

用于预防或治疗尿酸性疾病的组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及溶菌酶在制备用于预防或治疗尿酸性疾病的药物、降低尿酸的药物及促进尿酸排泄的药物中的应用，此外，还涉及用于预防或治疗尿酸性疾病的药物组合物、降低尿酸的药物组合物及促进尿酸排泄的药物组合物，以及预防或治疗尿酸性疾病、降低尿酸及促进尿酸排泄方法。

背景技术

尿酸是生物体内的一种代谢产物。其前体为嘌呤类物质，可分为内源性和外源性。内源性包括细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物(如腺嘌呤与鸟嘌呤等)，外源性包括从食物中摄取的嘌呤。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在黄嘌呤氧化酶作用下，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸。

由于人体缺乏进一步代谢尿酸的酶(尿酸氧化酶)，尿酸是作为终产物排出体外。约三分之二的尿酸经肾脏通过尿液排泄，约三分之一的尿酸经肠道通过粪便排泄。

正常人体血液中尿酸水平男性小于420μmol/L，女性小于360μmol/L。当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄紊乱时，血液尿酸水平往往超过正常范围，呈现出高尿酸血症等病理状态。持续的高尿酸还可引起其他代谢疾病、心脑血管疾病、炎性疾病或者实质性器官损伤。

目前降低尿酸的方法主要是减少尿酸生成和增加尿酸排泄。减少尿酸生成的现有药物主要有别嘌醇、非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂，增加尿酸排泄的药物主要有丙磺舒、苯溴马隆、Lesinurad等肾小管重吸收抑制剂。

现有的方法虽然能有效降低尿酸水平，但是不良反应令人担忧。例如别嘌醇的肝肾毒性，非布司他的心脏毒性、Lesinurad的肾毒性等等。加上高尿酸人群多为器官功能处于衰退期的中老年人，这些人群对不良反应的耐受性通常较差。因此使得现有降低尿酸的方法受到很大局限。急需寻找安全性更高的降低尿酸的方法。

溶菌酶(Lysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)，广泛存在于自然界，具有抗细菌、真菌及肿瘤等多种药理作用，具有生物相容性好对组织无刺激性、无毒性的特点，已被制作为一种性质优良杀伤病原微生物而不破坏机体的酶制剂。

溶菌酶在人体内非特异性免疫中发挥着重要作用，具有杀菌抗炎，促进组织修复及增强免疫力等多种生物活性作用，是一种性质优良的药用酶，因而已广泛应用于医药领域，例如治疗急慢性鼻咽喉炎、口腔溃疡、水痘、带状疱疹及扁平疣等。

发明内容

本发明的一个目的在于提供溶菌酶在制备用于预防或治疗尿酸性疾病的药物、降低尿酸的药物及促进尿酸排泄的药物中的应用。

本发明的另一个目的在于提供用于预防或治疗尿酸性疾病的药物组合物、降低尿酸的药物组合物及促进尿酸排泄的药物组合物。

本发明的再一个目的在于提供预防或治疗尿酸性疾病、降低尿酸及促进尿酸排泄方法。

具体而言，本发明涉及下述技术方案。

溶菌酶在制备用于预防或治疗尿酸性疾病的药物中的应用，所述尿酸性疾病是指与生物体内尿酸值异常相关的疾病。

在一些实例中，尿酸性疾病选自高尿酸血症、尿酸性肾病、痛风中的至少一种。

在一些实例中，尿酸性疾病还合并有肾功能损伤。

溶菌酶在制备用于降低尿酸的药物中的应用。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述哺乳动物还存在肾功能损伤。

溶菌酶在制备用于促进尿酸排泄的药物中的应用。

在一些实例中，尿酸排泄是指尿酸通过肾脏、和/或肠道排泄。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述哺乳动物还存在肾功能损伤。

用于治疗或预防尿酸性疾病的药物组合物，其中含有溶菌酶。

在一些实例中，尿酸性疾病选自高尿酸血症、尿酸性肾病、痛风中的至少一种。

用于降低尿酸的药物组合物，其中含有溶菌酶。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述哺乳动物还存在肾功能损伤。

用于促进促进尿酸排泄的药物组合物，其中含有溶菌酶。

在一些实例中，尿酸排泄是指尿酸通过肾脏、和/或肠道排泄。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述哺乳动物还存在肾功能损伤。

在上述三种药物组合物的一些实例中，所述药物组合物的剂型可以是口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种；优选地，所述口服制剂为口服肠溶制剂，包括但不限于：肠溶片、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶丸、肠溶微丸、肠溶滴丸、肠溶颗粒、肠溶纳米颗粒、肠溶缓释制剂、肠溶控释制剂。

在一些实例中，口服肠溶制剂是在大肠释放溶菌酶的制剂，特别是在结肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，口服肠溶制剂是在小肠释放溶菌酶的制剂，特别是在回肠或空肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述药物组合物中溶菌酶的效价大于20000U/mg。

制备上述药物组合物时，可以单独使用溶菌酶，也可将溶菌酶与药学上所适用的辅料一起制备成具体的制剂形式。这些药学上适用的辅料包括但不限于稀释剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、吸收促进剂、矫味剂、高分子缓释材料、肠溶骨架材料、包衣材料等。

一种预防或治疗尿酸性疾病的方法，包括向患有尿酸性疾病的对象给药有效量的溶菌酶的步骤。

在一些实例中，尿酸性疾病是指与生物体内尿酸值异常相关的疾病。

在一些实例中，尿酸性疾病选自高尿酸血症、尿酸性肾病、痛风中的至少一种。

在一些实例中，所述患有尿酸性疾病的对象具有正常的肾功能。

在一些实例中，所述患有尿酸性疾病的对象还存在肾功能损伤。

在一些实例中，所述溶菌酶通过口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种剂型给药；优选地，所述口服制剂为口服肠溶制剂，包括但不限于：肠溶片、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶丸、肠溶微丸、肠溶滴丸、肠溶颗粒、肠溶纳米颗粒、肠溶缓释制剂、肠溶控释制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在大肠释放溶菌酶的制剂，特别是在结肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在小肠释放溶菌酶的制剂，特别是在回肠或空肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服制剂中溶菌酶的效价大于20000U/mg。

在一些实例中，所述口服制剂的给药量为0.1～20g/天，优选地，所述口服制剂的给药量为0.3～15g/天；更优选地，所述口服制剂的给药量为0.5～6g/天。

在一些实例中，在确定所述口服制剂剂量后，按照每日1～3次进行给药。

一种降低尿酸的方法，包括向需要降低尿酸的对象给药有效量的溶菌酶的步骤。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述需要降低尿酸的对象血液尿酸水平过高。

在一些实例中，所述需要降低尿酸的对象具有正常的肾功能。

在一些实例中，所述需要降低尿酸的对象除了血液尿酸水平过高之外，还存在肾功能损伤。

在一些实例中，所述溶菌酶通过口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种剂型给药；优选地，所述口服制剂为口服肠溶制剂，包括但不限于：肠溶片、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶丸、肠溶微丸、肠溶滴丸、肠溶颗粒、肠溶纳米颗粒、肠溶缓释制剂、肠溶控释制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在大肠释放溶菌酶的制剂，特别是在结肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在小肠释放溶菌酶的制剂，特别是在回肠或空肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服制剂中溶菌酶的效价大于20000U/mg。

在一些实例中，所述口服制剂的给药量为0.1～20g/天，优选地，所述口服制剂的给药量为0.3～15g/天；更优选地，所述口服制剂的给药量为0.5～6g/天。

在一些实例中，在确定所述口服制剂剂量后，按照每日1～3次进行给药。

一种促进尿酸排泄的方法，包括向需要促进尿酸排泄的对象给药有效量的溶菌酶的步骤。

在一些实例中，尿酸为哺乳动物血液中的尿酸。

在一些实例中，所述哺乳动物为人类。

在一些实例中，所述需要促进尿酸排泄的对象血液尿酸水平过高。

在一些实例中，所述需要促进尿酸排泄的对象具有正常的肾功能。

在一些实例中，所述需要促进尿酸排泄的对象除了血液尿酸水平过高之外，还存在肾功能损伤。

在一些实例中，所述溶菌酶通过口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种剂型给药；优选地，所述口服制剂为口服肠溶制剂，包括但不限于：肠溶片、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶丸、肠溶微丸、肠溶滴丸、肠溶颗粒、肠溶纳米颗粒、肠溶缓释制剂、肠溶控释制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在大肠释放溶菌酶的制剂，特别是在结肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服肠溶制剂是在小肠释放溶菌酶的制剂，特别是在回肠或空肠释放溶菌酶的制剂。

在一些实例中，所述口服制剂中溶菌酶的效价大于20000U/mg。

在一些实例中，所述口服制剂的给药量为0.1～20g/天，优选地，所述口服制剂的给药量为0.3～15g/天；更优选地，所述口服制剂的给药量为0.5～6g/天。

在一些实例中，在确定所述口服制剂剂量后，按照每日1～3次进行给药。

本发明的有益效果是：

本发明提供的方法、药物及应用，能显著降低血液尿酸水平，并且具有很高的安全性。特别对于肝肾功能较差的人群，或者婴幼儿、孕妇、中老年人等耐受性较差的人群具有明显的临床优势。

具体实施方式

下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。

定义：

溶菌酶：即Lysozyme，本发明的溶菌酶，可以是来源于动物、植物、微生物的溶菌酶，或者是天然溶菌酶的重组物。例如可以是鸡蛋清溶菌酶、人溶菌酶、重组人溶菌酶、噬菌体溶菌酶等。本发明中的溶菌酶包括其药用盐，例如盐酸盐、氯化物、硫酸盐或氨基酸盐等。溶菌酶最早是由弗莱明发现的一种广泛存在于生物体内的内源性酶。溶菌酶已在世界范围内被批准作为食用或药用。在美国被认定为可以安全使用的物质。WHO、欧洲多国、日本和中国允许其作为食品添加剂使用。在中国、日本、新加坡等国被批准药用，用于治疗鼻炎、咽喉炎、口腔溃疡、水痘、带状疱疹和扁平疣等。上市产品包括

等。溶菌酶发挥抗菌作用的机理主要是水解细菌细胞壁中肽聚糖，抗病毒作用的机理主要是与带负电的病毒进行电荷相互作用。

肠溶制剂：肠溶制剂是指在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠道的某些部位能大部分或全部释放药物的制剂。人体的肠道包括小肠和大肠，其中小肠又分为十二指肠、空肠、回肠，大肠又分为盲肠、结肠、直肠。消化道的不同部位具有不同的pH值，例如胃中pH值约1-3，小肠中pH值约4-7，大肠中pH值约7-8。通过选用pH依赖性降解材料作为制剂辅料，可以制备得到在消化道特定部位定向释放药物的制剂，例如小肠肠溶制剂或大肠肠溶制剂。具体可以包括十二指肠肠溶制剂、空肠肠溶制剂、回肠肠溶制剂、盲肠肠溶制剂、结肠肠溶制剂或者直肠肠溶制剂等。

尿酸性疾病：尿酸性疾病是指与生物体内尿酸水平异常相关的疾病，特别是与血液尿酸水平过高有关的疾病，包括但不限于高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病，以及由高尿酸所导致的其他疾病。正常男性血液中尿酸水平约小于420μmol/L，女性约小于360μmol/L，血液尿酸水平高于正常范围时即为高尿酸状态，可出现病理状态或导致尿酸性疾病。

肾功能损伤：肾功能损伤，即肾功能不正常。临床上可通过测定血清肌酐水平等方法了解肾功能状况，这是本领域人员所熟知的。

下面用动物试验对本发明进行具体的说明。

注：实施例中所用的试验动物、试剂等均通过市售获得。试验中采用的相关测试方法以及相关仪器的具体操作方式等均是本领域技术人员所熟知的。

溶菌酶颗粒和溶菌酶肠溶颗粒采用自制，制备方法为：以效价大于20000U/mg的溶菌酶为原料，加入等量的淀粉，混合均匀，加入粘合剂(水)制粒，干燥，得到溶菌酶颗粒。将制备的溶菌酶颗粒包肠溶衣(HPMC)，得到溶菌酶肠溶颗粒。苯溴马隆细粒采用市售苯溴马隆片，研磨成细粒得到。

实施例1溶菌酶对高尿酸血症模型动物的尿酸水平的影响

1.1试验药品：

溶菌酶颗粒、溶菌酶肠溶颗粒、苯溴马隆细粒。各试验药品分别用0.5％羧甲基纤维素钠润湿混匀，便于给药。

1.2试验动物：

SD大鼠。自由饮水和采食，适应性饲养一周后开始进行试验。

1.3分组和给药：

除空白组外，其余大鼠造模12天检测血清尿酸水平，根据每只大鼠尿酸水平进行平均分组，每组8只动物。

空白组：不给任何药物。

模型对照组：口服5ml 0.5％羧甲基纤维素钠，每天一次。

溶菌酶组、溶菌酶肠溶组：分别口服高低剂量的溶菌酶颗粒和溶菌酶肠溶颗粒，剂量按活性成分计为10mg/kg和30mg/kg，每天一次。

苯溴马隆组：口服苯溴马隆细粒，剂量按活性成分计为30mg/kg，每天一次。

1.4造模和试验方法：

试验共进行18天。

试验第1天，除空白组动物外，其余各组动物口服给予造模剂(氧嗪酸钾1.5g/kg+尿酸0.3g/kg，溶于0.5％羧甲基纤维素钠)一次，开始造模，之后每天相同时间给与等量的造模剂一次。

在试验开始前(D0)和试验第12天(D12)分别眼眶取血0.5ml，离心，取血清，采用尿酸测定试剂盒和酶标仪检测血清尿酸水平；同时取大鼠新鲜中段粪便0.5g，用四倍体积的磷酸盐缓冲液稀释混匀，离心，超声混匀，100℃孵育40分钟，冷却后离心，取上清，采用尿酸测定试剂盒和酶标仪检测粪便尿酸水平。

动物血清尿酸水平显著升高说明造模成功。之后按每只大鼠血清尿酸值进行分组。试验第13天(D13)开始，每天灌胃给予试验药品，同时每天仍然给予造模剂，试验药品与造模剂的给予间隔大于1小时。试验第18天(D18)后停止给药，按之前方法再行测定血清尿酸水平和粪便尿酸水平。

1.5试验结果和分析处理：

收集数据，统计分析，主要结果见表1和表2。

表1：溶菌酶对动物血清尿酸水平的影响(X±SD)

注：##与空白组比，p<0.01；*与模型对照组比，p<0.05；**与模型对照组比，p<0.01。

表2：溶菌酶对动物粪便尿酸水平的影响(X±SD)

注：#与空白组比，p<0.05；##与空白组比，p<0.01；*与模型对照组比，p<0.05；**与模型对照组比，p<0.01。

本试验中，采用给与外源性尿酸和尿酸酶抑制剂的方式导致大鼠出现高尿酸血症，以促尿酸排泄药苯溴马隆为阳性对照药，观察溶菌酶对模型动物尿酸水平的影响。

血清尿酸检测结果表明：第12天模型对照组血清尿酸显著升高，说明造模成功。第18天，溶菌酶组和溶菌酶肠溶组血清尿酸水平显著低于模型对照组，说明溶菌酶和肠溶性溶菌酶都能够显著降低模型动物血清尿酸水平。另外，肠溶性溶菌酶降低血清尿酸的效果甚至优于阳性对照药苯溴马隆。

粪便尿酸检测结果表明：第12天模型对照组粪便尿酸水平显著升高，表明可能由于外源性尿酸的刺激作用，使得肠道尿酸排泄出现代偿性增加。第18天，溶菌酶组和溶菌酶肠溶组粪便尿酸水平显著高于模型对照组，而阳性药苯溴马隆组粪便尿酸水平未显著升高，说明其不能促进肠道尿酸排泄，而溶菌酶特别是肠溶性溶菌酶能够明显促进肠道尿酸的排泄。

溶菌酶促进肠道尿酸排泄可能是其降低血清尿酸水平的原因之一。尿酸排泄途径有两种，其中大部分通过肾脏，小部分是通过肠道。肾小管中的URAT1是尿酸重吸收入血的重要转运体，抑制URAT1可促进尿酸通过肾脏排泄。肠上皮细胞中ABCG2等转运体可将血中的尿酸转运至肠道，促进尿酸通过肠道排泄。目前绝大部分促排泄的降尿酸药物如苯溴马隆等均采用促进肾脏排泄的方式，但是对于肾功能损伤的高尿酸血症患者而言，药物一方面难以很好起效，另一方面还可能反而加重肾损伤。而促进肠道尿酸排泄药物，则可在不受制于肾功能的情况下降低血清尿酸水平，保护肾功能，安全性更佳，因此具有明显的优势。

下面描述了两名高尿酸血症患者使用溶菌酶肠溶片(湘北威尔曼制药有限公司生产)的情况，以对本发明进行具体的说明。

实施例2溶菌酶肠溶片对高尿酸血症合并肾功能损伤的患者的作用

62岁女性，轻度肥胖，一次体检发现血清尿酸值达550μmol/L，血清肌酐值达192μmol/L，提示中度的高尿酸血症和中度的肾功能损伤。之后每日服用溶菌酶肠溶片(每日早晚各1次，每次1g)。两个月后体检，血清尿酸值降低到430μmol/L，血清肌酐值也降低到140μmol/L。再继续服用两个月后，血清尿酸值和血清肌酐值均恢复到正常水平。

实施例3溶菌酶肠溶片对高尿酸血症合并痛风患者的作用

51岁男性，患有痛风，脚踝和脚趾处红肿疼痛明显，行走困难。使用过布洛芬、别嘌醇等药物止痛和降尿酸，但效果不佳，且血清尿酸值基本持续在700μmol/L以上的高水平。尝试每日服用溶菌酶肠溶片(早中晚各1次，每次2g)，一个月后自觉疼痛发作频率降低并且行走困难有所减轻，服用至四个月后检查血清尿酸值降低到580μmol/L。再继续服用三个月，血清尿酸值恢复到400μmol/L以下正常水平，红肿明显减轻，疼痛基本不再发作。

以上用一般性说明及具体实施方式对本发明作了详尽的描述。在本发明基础上，本领域技术人员可以容易地进行一些修改或改进。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.溶菌酶在制备用于预防或治疗尿酸性疾病的药物中的应用，所述尿酸性疾病是指与生物体内尿酸值异常相关的疾病。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：尿酸性疾病选自高尿酸血症、尿酸性肾病、痛风中的至少一种；优选地，所述尿酸性疾病还合并有肾功能损伤。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种；优选地，所述口服制剂为肠溶制剂。

4.溶菌酶在制备用于降低尿酸的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述尿酸为哺乳动物血液中的尿酸；优选地，所述哺乳动物为人类。

6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种；优选地，所述口服制剂为肠溶制剂。

7.溶菌酶在制备用于促进尿酸排泄的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述排泄是指通过肾脏、和/或肠道排泄。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述尿酸为哺乳动物血液中的尿酸；优选地，所述哺乳动物为人类。

10.根据权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服制剂、注射制剂、吸入制剂中的任意一种；优选地，所述口服制剂为肠溶制剂。