RU2773149C2 - Композиции и способы для защиты от присутствующих в воздухе патогенов и раздражителей - Google Patents
Композиции и способы для защиты от присутствующих в воздухе патогенов и раздражителей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773149C2 RU2773149C2 RU2018133581A RU2018133581A RU2773149C2 RU 2773149 C2 RU2773149 C2 RU 2773149C2 RU 2018133581 A RU2018133581 A RU 2018133581A RU 2018133581 A RU2018133581 A RU 2018133581A RU 2773149 C2 RU2773149 C2 RU 2773149C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hrv
- extract
- infection
- composition
- minutes
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 322
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 title abstract description 36
- 244000052769 pathogens Species 0.000 title abstract description 35
- 230000003522 irritant Effects 0.000 title description 8
- 239000002085 irritant Substances 0.000 title description 8
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 title description 8
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims abstract description 69
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims abstract description 69
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims abstract description 43
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 229940078795 Lactoferrin Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 39
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 29
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims abstract 5
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims abstract 4
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 46
- OIZGSVFYNBZVIK-FHHHURIISA-N 3'-Sialyllactose Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@H](CO)[C@@H]1O OIZGSVFYNBZVIK-FHHHURIISA-N 0.000 claims description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 38
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 37
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 30
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 claims description 26
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propanediol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 claims description 11
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical group C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001285 Quercetin Drugs 0.000 claims description 11
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims description 11
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 11
- 229930002344 quercetin Natural products 0.000 claims description 11
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003752 Oseltamivir Drugs 0.000 claims description 9
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N Oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 9
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 241000207199 Citrus Species 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 8
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 claims description 7
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 7
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 7
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 7
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 240000003348 Althaea officinalis Species 0.000 claims description 6
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 claims description 6
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 claims description 6
- 229940107702 Grapefruit seed extract Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940081859 Myrrh extract Drugs 0.000 claims description 6
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 claims description 6
- 240000007316 Xerochrysum bracteatum Species 0.000 claims description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 6
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020748 rosemary extract Nutrition 0.000 claims description 6
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N (2R,3R,4S)-4-[(diaminomethylidene)amino]-3-acetamido-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 5
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 claims description 5
- 229950004244 Laninamivir Drugs 0.000 claims description 5
- 244000237986 Melia azadirachta Species 0.000 claims description 5
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N Peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001028 Zanamivir Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 5
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 claims description 4
- 229940051866 Mouthwash Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100662 Nasal Drops Drugs 0.000 claims description 3
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 claims description 3
- 229940041678 Oral Spray Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940092258 rosemary extract Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001233 rosmarinus officinalis l. extract Substances 0.000 claims description 3
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 240000005504 Maranta arundinacea Species 0.000 claims 2
- 240000004175 Momordica charantia Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 64
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 abstract description 48
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 abstract description 37
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 18
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 16
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 abstract description 15
- 230000002633 protecting Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 100
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 99
- 102100004115 ICAM1 Human genes 0.000 description 83
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 66
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 64
- 239000002609 media Substances 0.000 description 64
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 46
- 108010038047 apolactoferrin Proteins 0.000 description 44
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 43
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 43
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 43
- 102100011875 LTF Human genes 0.000 description 37
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 37
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 allergens Substances 0.000 description 35
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 32
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 32
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 23
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 22
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 21
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- TYALNJQZQRNQNQ-JLYOMPFMSA-N α-Neup5Ac-(2->6)-β-D-Galp-(1->4)-β-D-Glcp Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@@]1(C(O)=O)OC[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)O)O1 TYALNJQZQRNQNQ-JLYOMPFMSA-N 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 17
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 17
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 210000004081 Cilia Anatomy 0.000 description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 16
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 15
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 15
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 12
- 229940108928 Copper Drugs 0.000 description 11
- 229940096118 Ella Drugs 0.000 description 11
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 11
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 11
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 11
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 10
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 10
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 10
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000000420 mucociliary Effects 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 9
- 108009000001 Influenza A virus infection Proteins 0.000 description 9
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 8
- 230000001886 ciliary Effects 0.000 description 8
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 238000011068 load Methods 0.000 description 8
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 8
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229920001891 Small hairpin RNA Polymers 0.000 description 7
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 229940042406 direct acting antivirals Neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18β-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 6
- 102100015167 EZR Human genes 0.000 description 6
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 6
- 229950007656 Rupintrivir Drugs 0.000 description 6
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 6
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 6
- 108010010371 efalizumab Proteins 0.000 description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 6
- CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N ethyl (E,4S)-4-[[(2R,5S)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methyl-5-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]-4-oxoheptanoyl]amino]-5-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]pent-2-enoate Chemical compound C([C@@H](/C=C/C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](CC(=O)[C@@H](NC(=O)C1=NOC(C)=C1)C(C)C)CC=1C=CC(F)=CC=1)[C@@H]1CCNC1=O CAYJBRBGZBCZKO-BHGBQCOSSA-N 0.000 description 6
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 6
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 6
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 6
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 6
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 6
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 5
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 5
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 5
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 5
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 5
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 5
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 5
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 5
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 5
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 5
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 5
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 5
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 4
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 4
- 210000001808 Exosomes Anatomy 0.000 description 4
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 4
- 101710043164 Segment-4 Proteins 0.000 description 4
- 229920000972 Sense strand Polymers 0.000 description 4
- 229940057910 Shea butter Drugs 0.000 description 4
- 240000006809 Thalia geniculata Species 0.000 description 4
- 101700038759 VP1 Proteins 0.000 description 4
- 210000003135 Vibrissae Anatomy 0.000 description 4
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 4
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 4
- 229940105296 Zinc Peroxide Drugs 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 4
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 4
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 101700005460 hemA Proteins 0.000 description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 4
- DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;zinc Chemical compound [Zn].OO DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 4
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 4
- 230000002987 rna-interference Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 4
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQGWEXFLMJGCAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfanylthieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CN=CC2=C1C=C(C(N)=O)S2 QQGWEXFLMJGCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000195585 Chlamydomonas Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 108020004461 Double-Stranded RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000004955 Epithelial membranes Anatomy 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229940073144 Glycyrrhetinic acid Drugs 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 241001429370 Human rhinovirus A16 Species 0.000 description 3
- 102100019442 ITGAL Human genes 0.000 description 3
- 101710006573 ITGAL Proteins 0.000 description 3
- 101710006663 ITGB2 Proteins 0.000 description 3
- 102100001475 ITGB2 Human genes 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 3
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 3
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N Silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 3
- 229950000628 Silibinin Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N [5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009230 common cold Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 3
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 3
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 3
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 3
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (-)-propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropoxy)-2-oxoethyl]butanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N Axona Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000234 Capsid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003763 Chloroplasts Anatomy 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 101700051176 ICAM1 Proteins 0.000 description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229940051875 Mucins Drugs 0.000 description 2
- 229940037525 NASAL PREPARATIONS Drugs 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 210000002845 Virion Anatomy 0.000 description 2
- XYFGTTCGHCGTDZ-ZRVLSRDKSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XYFGTTCGHCGTDZ-ZRVLSRDKSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 229940027985 antiseptics and disinfectants Silver compounds Drugs 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940072440 bovine lactoferrin Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001586 eradicative Effects 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000400 irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 200000000016 middle east respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional Effects 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 2
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940100890 silver compounds Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021307 wheat Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OSNSWKAZFASRNG-BMZZJELJSA-N (3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-BMZZJELJSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentanediol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2,4-pentanediol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-methylacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034451 ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108091006096 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 229940023032 Activated Charcoal Drugs 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 108010055216 Anti-Idiotypic Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N Arabitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010052737 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940083828 Bioflavonoid drugs for capillary stabilizing Drugs 0.000 description 1
- 229940093797 Bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 108010071919 Bispecific Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 Bronchioles Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940048300 COCO-CAPRYLATE Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000195597 Chlamydomonas reinhardtii Species 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-α-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 101710039595 DICER1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015294 DICER1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010002231 EC 3.4.21.72 Proteins 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N Fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100011343 GLB1 Human genes 0.000 description 1
- 229940074052 GLYCERYL ISOSTEARATE Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940030482 HORMONAL CONTRACEPTIVES FOR SYSTEMIC USE Drugs 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N Hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001214603 Human rhinovirus A1 Species 0.000 description 1
- 241001354515 Human rhinovirus A101 Species 0.000 description 1
- 241001326003 Human rhinovirus A18 Species 0.000 description 1
- 241001098647 Human rhinovirus A19 Species 0.000 description 1
- 241000178632 Human rhinovirus A21 Species 0.000 description 1
- 241001098652 Human rhinovirus A24 Species 0.000 description 1
- 241001326007 Human rhinovirus A28 Species 0.000 description 1
- 241001099058 Human rhinovirus A34 Species 0.000 description 1
- 241001099055 Human rhinovirus A39 Species 0.000 description 1
- 241001099031 Human rhinovirus A47 Species 0.000 description 1
- 241000178584 Human rhinovirus A49 Species 0.000 description 1
- 241001099008 Human rhinovirus A51 Species 0.000 description 1
- 241001099015 Human rhinovirus A57 Species 0.000 description 1
- 241000178582 Human rhinovirus A58 Species 0.000 description 1
- 241001099102 Human rhinovirus A61 Species 0.000 description 1
- 241001099100 Human rhinovirus A63 Species 0.000 description 1
- 241000178580 Human rhinovirus A65 Species 0.000 description 1
- 241001099095 Human rhinovirus A66 Species 0.000 description 1
- 241001099098 Human rhinovirus A71 Species 0.000 description 1
- 241001325983 Human rhinovirus A78 Species 0.000 description 1
- 241001099083 Human rhinovirus A85 Species 0.000 description 1
- 241001099087 Human rhinovirus A88 Species 0.000 description 1
- 241000710120 Human rhinovirus A89 Species 0.000 description 1
- 241001098665 Human rhinovirus B4 Species 0.000 description 1
- 241001099094 Human rhinovirus B70 Species 0.000 description 1
- 241000798964 Human rhinovirus C12 Species 0.000 description 1
- 241000798924 Human rhinovirus C15 Species 0.000 description 1
- 241001357309 Human rhinovirus C17 Species 0.000 description 1
- 241000798965 Human rhinovirus C18 Species 0.000 description 1
- 241000798947 Human rhinovirus C19 Species 0.000 description 1
- 241001354546 Human rhinovirus C2 Species 0.000 description 1
- 241000798966 Human rhinovirus C20 Species 0.000 description 1
- 241000798991 Human rhinovirus C22 Species 0.000 description 1
- 241000798962 Human rhinovirus C25 Species 0.000 description 1
- 241000798946 Human rhinovirus C28 Species 0.000 description 1
- 241001354547 Human rhinovirus C3 Species 0.000 description 1
- 241000798948 Human rhinovirus C36 Species 0.000 description 1
- 241000798961 Human rhinovirus C37 Species 0.000 description 1
- 241000798922 Human rhinovirus C39 Species 0.000 description 1
- 241001357281 Human rhinovirus C43 Species 0.000 description 1
- 241000798963 Human rhinovirus C49 Species 0.000 description 1
- 241000798926 Human rhinovirus C5 Species 0.000 description 1
- 241001354548 Human rhinovirus C6 Species 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- 229940060384 ISOSTEARYL ISOSTEARATE Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N Mannan Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 1
- 210000004251 Milk, Human Anatomy 0.000 description 1
- 210000002487 Multivesicular Bodies Anatomy 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VODZWWMEJITOND-OWWNRXNESA-N N-Stearoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC VODZWWMEJITOND-OWWNRXNESA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-β-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002957 Naked DNA Polymers 0.000 description 1
- 229940100652 Nasal Gel Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005503 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940120511 OLEYL ERUCATE Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 102000012547 Olfactory receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050002069 Olfactory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940012843 Omega-3 Fatty Acids Drugs 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 240000001724 Piper sarmentosum Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 210000001533 Respiratory Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 241001325464 Rhinovirus A Species 0.000 description 1
- 241001325459 Rhinovirus B Species 0.000 description 1
- 241001139982 Rhinovirus C Species 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 102100018034 SCGB3A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710022291 SCGB3A1 Proteins 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000927 Sleep Apnea Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040979 Sleep apnoea syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940005581 Sodium Lactate Drugs 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M Sodium lactate Chemical compound [Na+].CC(O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 Stearic acid Drugs 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Stearin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001132 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229940061367 Tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 102000009332 Tetraspanins Human genes 0.000 description 1
- 108050000196 Tetraspanins Proteins 0.000 description 1
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 Tocopherol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 Tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 Trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940117013 Triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229940046282 Zinc Drugs 0.000 description 1
- 229940091251 Zinc Supplements Drugs 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- SZAMSYKZCSDVBH-CLFAGFIQSA-N [(Z)-octadec-9-enyl] (Z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SZAMSYKZCSDVBH-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-IOVMHBDKSA-N [2-[(2R,3S,4R)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1O LWZFANDGMFTDAV-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-CBOZIWPYSA-N [2-[(2R,3S,4R)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1O IYFATESGLOUGBX-CBOZIWPYSA-N 0.000 description 1
- RUUFMHUAHUPZSS-UHFFFAOYSA-M [O-]S(=O)P(=O)=O Chemical class [O-]S(=O)P(=O)=O RUUFMHUAHUPZSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 229960001452 alpha-Tocopherol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungals Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000002551 biofuel Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001905 cichorium intybus l. root extract Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940071160 cocoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 201000008197 laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000035511 metabolization Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000242 nostrum Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000754 repressing Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000001743 silencing Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009188 silver Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019529 tetraterpenoid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940100888 zinc compounds Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам для предотвращения респираторной инфекции, вызываемой человеческим риновирусом (HRV) и человеческим вирусом гриппа. В частности предложена фармацевтическая композиция для предотвращения инфекции у человека, вызванной риновирусом, содержащая: (i) растворимую ICAM-1, (ii) лизоцим, (iii) лактоферрин, а также фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение позволяет усилить способность оболочек дыхательных путей фильтровать присутствующие в воздухе патогены и защищать субъекта от респираторной инфекции, возникающей в результате вдыхания таких патогенов. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 42 ил., 6 табл., 5 пр.
Description
В соответствии с 119(e) раздела 35 Кодекса США (35 U.S.C.) по настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки с серийным номером 62/299755, поданной 25 февраля 2016 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к композициям и способам для улучшения состояния и усиления фильтрующей способности эпителиальных и слизистых оболочек за счет повышения целостности их естественных защитных секретов. В частности, изобретение относится к композициям и способам для защиты эпителиальных и слизистых оболочек субъекта от инфекции, вызываемой присутствующими в воздухе патогенами, такими как вирусы, бактерии и грибки, а также от раздражения, вызываемого нежелательными присутствующими в воздухе частицами, такими как аллергены, раздражители или пахучие вещества. Изобретение также относится к композициям, предназначенным для использования в дыхательных путях (например, для нанесения на слизистую оболочку носовой и ротовой полости) человека с целью профилактики микробных и вирусных инфекций, в частности, инфекций, вызываемых человеческим риновирусом (HRV) и человеческим вирусом гриппа.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Респираторные инфекции, как правило, возникают, когда присутствующие в воздухе патогены вступают в контакт со слизистыми оболочками (например, оболочками носовой полости, волосами в носовой полости, оболочками пищевода и тому подобным) через вдыхаемые или проглатываемые капли жидкости или аэрозоля. Вдыхание или проглатывание патогенов, поступающих через нос или рот, является основной причиной респираторного заболевания и также может вызывать системное заболевание, такое как полиомиелит или ящур. Присутствующие в воздухе патогены после вдыхания или проглатывания могут попадать в легкие, или они могут связываться с рецепторами, находящимися на оболочках носовой полости, а также других оболочках на всем протяжении верхних и нижних дыхательных путей, которые служат воротами, через которые патогены, аллергены или раздражители могут попадать в кровоток и вызывать респираторные, а также другие виды инфекции или аллергическую реакцию. К сожалению, не существует удобного, эффективного пути минимизировать, или предотвращать, инфекцию или аллергию, вызываемую вдыхаемыми или проглатываемыми микроорганизмами. Вследствие этого, существует острая необходимость в разработке новых композиций и способов для защиты от присутствующих в воздухе патогенов, аллергенов и раздражителей, и, в частности, от вирусов, особенно человеческого риновируса (HRV), человеческого вируса гриппа, или обоих вирусов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с вышеизложенными и другими стоящими задачами, по настоящему изобретению предложены композиции, такие как назальные спреи, пероральные спреи, полоскания для рта, пастилки, и тому подобное, а также соответствующие способы использования таких композиций для усиления способности эпителиальных оболочек фильтровать определенные присутствующие в воздухе патогены. В частности, изобретение относится к противомикробным композициям для предотвращения и лечения респираторных инфекций и аллергии, которые вызывают раздражители, аллергены, бактерии, грибки и вирусы. В предпочтительных вариантах осуществления композиции защищают субъекта от вирусных инфекций, в частности, вызываемых человеческим риновирусом и/или человеческим вирусом гриппа.
Один аспект изобретения относится к композиции для профилактики или лечения субъекта-человека, страдающего от, или который потенциально может страдать от, респираторной инфекции. Композиция может содержать одно или более противомикробных, либо противовирусных соединений, диспергированных в носителе, как правило, но необязательно, жидком носителе. В идеале, но необязательно, жидкий носитель с соответствующими реологическими свойствами будет распыляться в виде аэрозоля или мелкодисперсного тумана. Композиция может содержать один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из смягчающего средства, окклюзивного средства, увлажняющего средства, носителя, эксципиента, эмульгатора и эфирного масла. В некоторых вариантах осуществления композиция для профилактики или лечения респираторной инфекции может содержать активный ингредиент, который борется с вызывающими инфекцию вирусами, связывающими молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), и/или вирусами, связывающими сиаловую кислоту (или ее внеклеточные фрагменты). Один вариант осуществления относится к композиции для профилактики или лечения субъекта-человека, страдающего от, или который потенциально может страдать от, инфекции дыхательных путей, вызываемой человеческим риновирусом (HRV), содержащей в соответствующем жидком носителе: (i) растворимую ICAM-1 («рICAM-1») и/или ингибитор ICAM-1; (ii) лизоцим и (iii) лактоферрин (например, аполактоферрин). Другой вариант осуществления относится к композиции для профилактики или лечения субъекта-человека, страдающего от, или который потенциально может страдать от, инфекции дыхательных путей, вызываемой человеческим вирусом гриппа, содержащей в соответствующем жидком носителе: (i) сиаловую кислоту (например, сиалиллактозу); (ii) лизоцим; (iii) лактоферрин и (iv) необязательно, ингибитор нейраминидазы, такой как, например, кверцетин. Другой вариант осуществления относится к композиции для профилактики или лечения субъекта-человека, страдающего от, или который потенциально может страдать от, инфекции дыхательных путей, вызываемой человеческим риновирусом (HRV) и человеческим вирусом гриппа, содержащей в соответствующем жидком носителе: (i) растворимую ICAM-1 (рICAM-1) и/или ингибитор ICAM-1; (ii) лизоцим; (iii) лактоферрин, (iv) сиаловую кислоту и/или ее производное (например, сиалиллактозу) и (v) необязательно, ингибитор нейраминидазы. Любая из композиций по данным вариантам осуществления может дополнительно содержать одно или более из пероксида цинка, меди и серебра. Любая из композиций по данным вариантам осуществления может дополнительно содержать каррагинан. Любая из композиций по данным вариантам осуществления может дополнительно содержать одно или более из IgA, IgG и IgM. Композиции могут дополнительно содержать один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из экстракта алтея, экстракта календулы, экстракта кожуры плодов цитрусовых, экстракта меда, экстракта розмарина, экстракта мирры, экстракта бессмертника, экстракта маранты, масла семян маргозы, витамина C, витамина E и экстракта семян грейпфрута. Носитель может быть водным, и может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая, без ограничения, разбавители, буферные средства, регуляторы pH (например, лимонную кислоту и так далее), загустители и суспендирующие средства (например, гуммиарабик, ксантановую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и так далее), модификаторы реологических свойств, консерванты (например, фенетиловый спирт, бензалкония хлорид, натрий ЭДТА и так далее), регуляторы изотоничности (например, хлорид натрия, полиолы, сахарозу и так далее), увлажняющие средства (например, глицерин), сурфактанты (например, полисорбаты, такие как полисорбат 80, сахарозы пальмитат, глицерил стеарат, глицерил стеарат цитрат, ацетилированный гидрогенизированный растительный глицерид и так далее) и модификаторы вкуса, например. Любые эксципиенты должны быть совместимы с человеческой слизистой оболочкой и эпителием, и не должны вызывать излишней сухости или раздражения в слизистой оболочке или эпителии. При использовании эксципиентов следует также учитывать тот факт, что вода будет испаряться при температуре тела, и, следовательно, можно включать вторичный растворитель для обеспечения поддержания растворимых компонентов в растворе. Носитель может включать полиол, например, C2-C8 полиол, в том числе, без ограничения, глицерин, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, бутиленгликоль, 1,4-бутандиол, эритрит, трейтол, арабит, ксилит, маннит, сорбит, пентиленгликоль, гексиленгликоль, каприлилгликоль, гидрогенизированный гидролизат крахмала, изомальт, мальтит и тому подобное. Композиции могут содержать некоторое количество спирта, такого как этанол, при условии, что он будет присутствовать в количестве, которое не приводит к раздражению или сухости слизистой оболочки. В некоторых вариантах осуществления композиции не содержат этанол. В одном варианте осуществления носитель представляет собой водный носитель, содержащий примерно 1-95% или примерно 5-50%, или примерно 10-40%, или примерно 15-35%, или примерно 20-30% 1,3-пропандиола, в соотношении по объему (об/об), (масс/об) или по массе (масс/масс). В некоторых вариантах осуществления композиция может иметь кинематическую вязкость в диапазоне примерно 1-1500 или примерно 5-1000, или примерно 10-750, или примерно 20-500 сантистоксов (мм2/с). Композиции могут иметь реологические свойства ньютоновской или неньютоновской жидкости. Композиции могут быть, например, псевдопластичными и/или тиксотропными, так что они легко протекают через распылительное сопло и образуют туман из капель подходящего размера при гидродинамической фрагментации, но сгущаются in situ, образуя пленку на слизистой оболочке, которая противостоит удалению из носовой или ротовой полости, так что активное вещество остается на слизистой оболочке в течение времени, достаточного для нейтрализации патогенов, контактирующих со слизистой оболочкой. Как правило, композиция будет иметь достаточную вязкость, чтобы обеспечивать время удержания на слизистой оболочке носовой или ротовой полости, составляющее по меньшей мере 1 минуту, более предпочтительно, по меньшей мере 5, 10, 15, 20, 25 или 30 минут после нанесения. Композиция должна быть полупроницаемой, чтобы вирионы и другие патогены могли проникать в пленку и вступать в контакт с активными ингредиентами, но при этом обладать достаточной барьерной функцией, чтобы препятствовать испарению воды и летучих растворителей, обеспечивая поддержание активных компонентов в растворе.
В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать:
(i) примерно 0,00000001%-10% по массе ICAM-1 (например, растворимой ICAM-1);
(ii) от 0% (или от примерно 0,00000001%) до примерно 10% по массе ингибитора нейраминидазы;
(iii) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы, 2,3'-сиалиллактозы, и/или 2,6'-сиалиллактозы);
(iv) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе лизоцима; и
(v) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе лактоферрина (например, аполактоферрина);
фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать:
(i) примерно 0,000001%-1% (или до примерно 0,1%) по массе ICAM-1 (например, растворимой ICAM-1); и/или
(ii) от 0% (или от примерно 0,000001%) до примерно 1% (или до примерно 0,1%) по массе ингибитора нейраминидазы; и/или
(iii) от примерно 0,000001% до примерно 0,001% (или до примерно 0,01%) по массе сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы, 2,3'-сиалиллактозы и/или 2,6'-сиалиллактозы); и/или
(iv) от примерно 0,0001% до примерно 5% (или до примерно 1%) по массе лизоцима; и/или
(v) от примерно 0,00005% до примерно 5% (или до примерно 0,5%) по массе лактоферрина (например, аполактоферрина);
фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать:
(i) примерно 0,0005%-0,05% по массе ICAM-1 (например, растворимой ICAM-1); и/или
(ii) от 0% (или от примерно 0,005%) до примерно 0,05% по массе ингибитора нейраминидазы; и/или
(iii) от примерно 0,000005% до примерно 0,05% по массе сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы, 2,3'-сиалиллактозы и/или 2,6'-сиалиллактозы); и/или
(iv) от примерно 0,0025% до примерно 0,25% по массе лизоцима; и/или
(v) от примерно 0,00005% до примерно 0,1% по массе лактоферрина (например, аполактоферрина);
фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или более эксципиентов.
Фармацевтическая композиция может быть использована в способе предотвращения или лечения респираторной инфекции. Респираторная инфекция может быть вызвана человеческим риновирусом и/или человеческим вирусом гриппа. В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим риновирусом (HRV), может содержать:
(i) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе растворимой ICAM-1;
(ii) от примерно 0,000005% до примерно 10% по массе лизоцима; и
(iii) от примерно 0,00000025% до примерно 10% по массе лактоферрина;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим риновирусом (HRV), может содержать:
(i) примерно 0,000001%-1% (или до примерно 0,1%) по массе растворимой ICAM-1;
(ii) от примерно 0,0001% до примерно 5% (или до примерно 1%) по массе лизоцима; и
(iii) от примерно 0,00005% до примерно 5% (или до примерно 0,5%) по массе лактоферрина;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим риновирусом (HRV), может содержать:
(i) примерно 0,0005%-0,05% по массе растворимой ICAM-1; и/или
(ii) от примерно 0,0025% до примерно 0,25% по массе лизоцима; и/или
(iii) от примерно 0,00005% до примерно 0,1% по массе лактоферрина;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим вирусом гриппа, может содержать:
(i) от примерно 0,0000001% до примерно 10% по массе указанной сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы);
(ii) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе указанного лизоцима;
(iii) от примерно 0,00000001% до примерно 10% по массе указанного лактоферрина; и
(i) от 0% (или от примерно 0,00000001%) до примерно 10% по массе ингибитора нейраминидазы;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим вирусом гриппа, может содержать:
(i) от примерно 0,000005% до примерно 0,05% по массе указанной сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы);
(ii) от примерно 0,0001% до примерно 5% (или до примерно 1%) по массе указанного лизоцима;
(iii) от примерно 0,00005% до примерно 5% (или до примерно 0,5%) по массе указанного лактоферрина; и
(ii) от 0% (или от примерно 0,01%) до примерно 10% по массе ингибитора нейраминидазы;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для предотвращения или лечения респираторной инфекции, вызываемой человеческим вирусом гриппа, может содержать:
(i) от примерно 0,000005% до примерно 0,05% по массе указанной сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы); и/или
(ii) от примерно 0,0025% до примерно 0,25% по массе указанного лизоцима; и/или
(iii) от примерно 0,00005% до примерно 0,1% по массе указанного лактоферрина; и/или
(iii) от 0% (или от примерно 0,000001%) до примерно 1% (или до примерно 0,1%) по массе ингибитора нейраминидазы;
и фармацевтически приемлемый носитель, а также, необязательно, один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению будут представлять собой водные растворы или суспензии, содержащие примерно 0,5-5000 мкг/мл (или примерно 1-1000 мкг/мл, или примерно 5-500 мкг/мл) лактоферрина (например, аполактоферрина). В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению будут представлять собой водные растворы или суспензии, содержащие примерно 0,25-10000 мкг/мл (или примерно 1-5000 мкг/мл, или примерно 25-2500 мкг/мл) лизоцима. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению будут представлять собой водные растворы или суспензии, содержащие примерно 0,01-500 мкг/мл (или примерно 0,1-100 мкг/мл, или примерно 0,5-50 мкг/мл) ICAM-1 (например, растворимой ICAM-1). В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению будут представлять собой водные растворы или суспензии, содержащие примерно 0,01-2000 мкг/мл (или примерно 0,1-1000 мкг/мл, или примерно 0,5-750 мкг/мл) сиаловой кислоты (например, сиалиллактозы). В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению будут представлять собой водные растворы или суспензии, содержащие примерно 0,005-1000 мкг/мл (или примерно 0,5-500 мкг/мл, или примерно 0,25-375 мкг/мл) 3'-сиалиллактозы и/или примерно 0,005-1000 мкг/мл (или примерно 0,5-500 мкг/мл, или примерно 0,25-375 мкг/мл) 6'-сиалиллактозы.
Фармацевтические композиции по изобретению могут иметь форму назального спрея, назальных капель, перорального спрея, полоскания для рта или пастилки. Носитель фармацевтической композиции может быть выбран так, чтобы обеспечивать время удержания композиции на слизистой оболочке носовой и/или ротовой полости, составляющее по меньшей мере 1 минуту или по меньшей мере 5 минут, или по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут после нанесения. В некоторых вариантах осуществления композиция для нанесения на слизистую оболочку носовой или ротовой полости содержит одно или более противовирусных и/или противомикробных средств, диспергированных в жидком носителе, содержащем примерно 1-99% (об/об) воды или примерно 60-90% (об/об) воды и примерно 10-40% (или 20-30%) (об/об) полиола. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный раствор, содержащий примерно 5-50% (об/об) или примерно 10-40% (об/об), или примерно 15-35% (об/об), или примерно 20-30% (об/об) 1,3-пропандиола. Композиция может быть распылена или нанесена при глотании на слизистую оболочку и способна оставаться на слизистой оболочке в течение по меньшей мере 5 минут (или по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут) после нанесения, без существенного раздражения или высушивания слизистой оболочки.
Предложены способы профилактики и/или лечения различных вирусных инфекций. В некоторых вариантах осуществления способ профилактики и/или лечения инфекции, вызываемой человеческим риновирусом, включает нанесение любой из композиций, описанных в настоящем документе, на слизистую оболочку носовой и/или ротовой полости индивидуума, который нуждается в этом. В некоторых вариантах осуществления слизистая оболочка носовой и/или ротовой полости индивидуумов, которые нуждаются в этом, находится в контакте с человеческим риновирусом.
В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения субъектов, страдающих от, или которые потенциально могут страдать от, респираторной инфекции, содержащей: одно или более противомикробных или противовирусных соединений и базовую смесь, содержащую один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителя, смягчающего средства, окклюзивного средства, увлажняющего средства, полиола, эмульгатора, консерванта, загустителя или суспендирующего вещества, сурфактанта, регулятора pH, регулятора изотоничности и эфирного масла. В одном из вариантов осуществления противомикробное или противовирусное соединение представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из антитела, такого как IgA, IgG или IgM, растворимой ICAM-1, ингибитора ICAM-1, сиаловой кислоты, ингибитора нейраминидазы, лактоферрина, лизоцима, цинка, соединений цинка, серебра, соединений серебра, меди, соединений меди, а также их сочетаний. В одном из вариантов осуществления ингибитор нейраминидазы выбирают из группы, состоящей из кверцетина, озельтамивира, занамивира, ланинамивира и перамивира. В одном из вариантов осуществления ингибитор ICAM-1 выбирают из группы, состоящей из анти-ICAM-1 антитела, цитокина, CD11a, эзрина (EZR), CD18, глицирретиновой кислоты, пирролидиндитиокарбамата, ингибитора активации NFkB, гетероциклического тиазола, липоевой кислоты, эфализумаба, 4-[(4-метилфенил)тио]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамида, силибинина, стилбенов, (+)-эпигаллокатехина галлата [(+)-EGCG], а также их сочетаний. В одном из вариантов осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают растворимую ICAM-1 и сиаловую кислоту (например, сиалиллактозу, 3'-сиалиллактозу и/или 6'-сиалиллактозу). В одном из вариантов осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают лактоферрин, лизоцим, ингибитор нейраминидазы, IgA, IgG, IgM, пероксид цинка (ZnO2), медь и серебро. В одном из вариантов осуществления респираторную инфекцию выбирают из группы, состоящей из инфекции, вызываемой риновирусом, инфекции, вызываемой вирусом гриппа, грибковой инфекции и бактериальной инфекции. В одном из вариантов осуществления один или более ингредиентов выбирают из группы, состоящей из экстракта алтея, экстракта календулы, экстракта кожуры плодов цитрусовых, экстрактов меда, экстрактов розмарина, экстракта мирры, экстракта бессмертника, экстракта маранты, масла семян маргозы, арганового масла, витамина C, витамина E, экстракта семян грейпфрута, а также их сочетаний.
В одном аспекте изобретение относится к способу профилактики или лечения респираторной инфекции у субъектов, страдающих от, или которые потенциально могут страдать от, респираторной инфекции, включающему: определение того, что субъект страдает от, или потенциально может страдать от, респираторной инфекции; и введение композиции по изобретению, содержащей одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений и базовую смесь, содержащую один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителя, смягчающего средства, окклюзивного средства, увлажняющего средства, эмульгатора и эфирного масла. В одном из вариантов осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают растворимую ICAM-1. В одном из вариантов осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают сиаловую кислоту или ее производное (например, сиалиллактозу). В одном варианте осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают лактоферрин (например, аполактоферрин). В одном варианте осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают лизоцим. В одном варианте осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают ингибитор нейраминидазы. В одном варианте осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают IgA, IgG и/или IgM. В одном варианте осуществления одно или более противомикробных, или противовирусных, соединений включают пероксид цинка (ZnO2), медь и/или серебро. Композиции можно вводить любым подходящим путем введения, включая пероральный, топический, назальный, а также их сочетания. В одном из вариантов осуществления композицию наносят на оболочки носовой полости. В одном из вариантов осуществления композицию вводят с использованием устройства, выбранного из группы, состоящей из распылителя, ингалятора, небулайзера, аэрозольного флакона и пульверизатора. Композиция может содержать пропеллент или может не содержать пропелленты.
Эти и другие аспекты изобретения могут быть более понятны из следующего далее подробного описания и прилагаемой формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 показывает эффект воздействия аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3) на целостность ткани, инфицированной риновирусом A16. ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 2 показывает эффект воздействия лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (HRV2-1), 250 мкг/мл (HRV2-2) и 25 мкг/мл (HRV2-3) на целостность ткани, инфицированной риновирусом A16. ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 3 показывает эффект воздействия растворимой ICAM-1 в концентрации 50 мкг/мл (HRV3-1), 5 мкг/мл (HRV3-2) и 0,5 мкг/мл (HRV3-3) на целостность ткани, инфицированной риновирусом A16. ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 4 показывает эффект воздействия сочетания аполактоферрина, лизоцима и растворимой ICAM-1 в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (HRV4-1, HRV4-2 и HRV4-3), на целостность ткани, инфицированной риновирусом A16. ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 5 показывает эффект воздействия аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3) на высвобождение ЛДГ из клеток, инфицированных риновирусом A16. Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 6 показывает эффект воздействия лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (HRV2-1), 250 мкг/мл (HRV2-2) и 25 мкг/мл (HRV2-3) на высвобождение ЛДГ из клеток, инфицированных риновирусом A16. Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 7 показывает эффект воздействия растворимой ICAM-1 в концентрации 50 мкг/мл (HRV3-1), 5 мкг/мл (HRV3-2) и 0,5 мкг/мл (HRV3-3) на высвобождение ЛДГ из клеток, инфицированных риновирусом A16. Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 8 показывает эффект воздействия сочетания аполактоферрина, лизоцима и растворимой ICAM-1 в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (HRV4-1, HRV4-2 и HRV4-3), на высвобождение ЛДГ из клеток, инфицированных риновирусом A16. Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 9 показывает эффект воздействия аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3) на колебание ресничек. Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 10 показывает эффект инфицирования риновирусом A16 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (HRV2-1), 250 мкг/мл (HRV2-2) и 25 мкг/мл (HRV2-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 11 показывает эффект инфицирования риновирусом A16 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии растворимой ICAM-1 в концентрации 50 мкг/мл (HRV3-1), 5 мкг/мл (HRV3-2) и 0,5 мкг/мл (HRV3-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 12 показывает эффект инфицирования риновирусом A16 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и растворимой ICAM-1 в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (HRV4-1, HRV4-2 и HRV4-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 13 показывает эффект инфицирования риновирусом A16 на мукоцилиарный клиренс эпителиальных клеток при воздействиях HRV. Мукоцилиарный клиренс контролировали через 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 14 показывает число геномных копий инфекционного риновируса A16 при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 15 показывает число геномных копий инфекционного риновируса A16 при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (HRV2-1), 250 мкг/мл (HRV2-2) и 25 мкг/мл (HRV2-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 16 показывает число геномных копий инфекционного риновируса A16 при воздействии растворимой ICAM-1 в концентрации 50 мкг/мл (HRV3-1), 5 мкг/мл (HRV3-2) и 0,5 мкг/мл (HRV3-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 17 показывает число геномных копий инфекционного риновируса A16 при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и растворимой ICAM-1 в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (HRV4-1, HRV4-2 и HRV4-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 18 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3), и инфицировании риновирусом A16, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 19 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (HRV2-2) и 25 мкг/мл (HRV2-3), и инфицировании риновирусом A16, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 20 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии растворимой ICAM-1 в концентрации 50 мкг/мл (HRV3-1), 5 мкг/мл (HRV3-2) и 0,5 мкг/мл (HRV3-3), и инфицировании риновирусом A16, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 21 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (HRV1-1), 50 мкг/мл (HRV1-2) и 5 мкг/мл (HRV1-3), и инфицировании риновирусом A16, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 22 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на целостность ткани при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (IAV1-1), 50 мкг/мл (IAV1-2), и 5 мкг/мл (IAV1-3). ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 23 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на целостность ткани при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (IAV2-2) и 25 мкг/мл (IAV2-3). ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 24 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на целостность ткани при воздействии сочетания 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы, каждой из них в концентрации 327 мкг/мл (IAV3-1), 3,27 мкг/мл (IAV3-2) и 0,327 мкг/мл (IAV3-3). ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 25 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на целостность ткани при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и сиалиллактоз в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (IAV4-1, IAV4-2 и IAV4-3). ТЭЭС контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 26 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на высвобождение ЛДГ из эпителиальных клеток при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (IAV1-1), 50 мкг/мл (IAV1-2) и 5 мкг/мл (IAV1-3). Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 27 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на высвобождение ЛДГ из эпителиальных клеток при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (IAV2-2) и 25 мкг/мл (IAV2-3). Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 28 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на высвобождение ЛДГ из эпителиальных клеток при воздействии сочетания 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы, каждой из них в концентрации 327 мкг/мл (IAV3-1), 3,27 мкг/мл (IAV3-2) и 0,327 мкг/мл (IAV3-3). Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 29 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на высвобождение ЛДГ из эпителиальных клеток при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и сиалиллактоз в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (IAV4-1, IAV4-2 и IAV4-3). Цитотоксичность контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 30 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (IAV1-1), 50 мкг/мл (IAV1-2) и 5 мкг/мл (IAV1-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 31 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (IAV2-2) и 25 мкг/мл (IAV2-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 32 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии сочетания 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы, каждой из них в концентрации 327 мкг/мл (IAV3-1), 3,27 мкг/мл (IAV3-2) и 0,327 мкг/мл (IAV3-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 33 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на частоту колебания ресничек эпителиальных клеток при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и сиалиллактоз в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (IAV4-1, IAV4-2 и IAV4-3). Частоту колебания ресничек контролировали через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 34 показывает эффект инфицирования вирусом гриппа A H1N1 на мукоцилиарный клиренс эпителиальных клеток при воздействии IAV. Мукоцилиарный клиренс контролировали через 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 35 показывает число геномных копий инфекционного вируса гриппа A H1N1 при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (IAV1-1), 50 мкг/мл (IAV1-2) и 5 мкг/мл (IAV1-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 36 показывает число геномных копий инфекционного вируса гриппа A H1N1 при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (IAV2-2) и 25 мкг/мл (IAV2-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24, и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 37 показывает число геномных копий инфекционного вируса гриппа A H1N1 при воздействии сочетанием 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы, каждой из них в концентрации 327 мкг/мл (IAV3-1), 3,27 мкг/мл (IAV3-2) и 0,327 мкг/мл (IAV3-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 38 показывает число геномных копий инфекционного вируса гриппа A H1N1 при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и сиалиллактоз в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (IAV4-1, IAV4-2 и IAV4-3). Вирусную нагрузку определяли через 3,5, 24 и 48 часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 39 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии аполактоферрина в концентрации 500 мкг/мл (IAV1-1), 50 мкг/мл (IAV1-2) и 5 мкг/мл (IAV1-3), и инфицировании вирусом гриппа A H1N1, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 40 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии лизоцима в концентрации 2500 мкг/мл (IAV2-1), 250 мкг/мл (IAV2-2) и 25 мкг/мл (IAV2-3), и инфицировании вирусом гриппа A H1N1, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 41 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии сочетания 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы, каждой из них в концентрации 327 мкг/мл (IAV3-1), 3,27 мкг/мл (IAV3-2) и 0,327 мкг/мл (IAV3-3), и инфицировании вирусом гриппа A H1N1, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
Фиг. 42 показывает количество муцина, измеренное в анализе ELLA, из апикальной среды при воздействии сочетания аполактоферрина, лизоцима и сиалиллактоз в трех разных дозах, приведенных в Таблице 5 (IAV4-1, IAV4-2 и IAV4-3), и инфицировании вирусом гриппа A H1N1, через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции на трехмерной среде MucilAir™.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение может быть более понятным из следующего далее подробного описания и включенных в него примеров. Прежде чем настоящие способы и методики будут раскрыты и описаны, следует упомянуть, что специалистам в данной области должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено конкретными методами анализа и синтеза, описанными в настоящем документе. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена лишь для описания конкретных вариантов осуществления и не должна быть ограничивающей. Если нет иных указаний, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то значение, которое им обычно придают специалисты в области, к которой относится данное изобретение.
Термин «средство» или «терапевтическое средство» означает любое низкомолекулярное химическое соединение, антитело, молекулу нуклеиновой кислоты или полипептид, либо их фрагменты. «Терапевтическое средство» означает любую из композиций, предназначенных для предотвращения или лечения респираторных инфекций, описанных в настоящем документе.
Термин «облегчать» означает уменьшать, подавлять, ослаблять, понижать, останавливать или стабилизировать развитие, или прогрессирование, респираторного заболевания или его симптома.
Термин «аналог» означает молекулу, которая не является идентичной, но обладает аналогичными функциональными или структурными особенностями. Например, аналог полипептида сохраняет биологическую активность соответствующего природного полипептида, но в то же время имеет определенные биохимические модификации, которые приводят к усилению функции аналога в сравнении с функцией природного полипептида. Такие биохимические модификации могут приводить к увеличению у аналога устойчивости к протеазам, способности проникать через мембрану или времени полураспада, без изменения, например, способности к связыванию лиганда. Аналог может содержать неприродную аминокислоту.
Используемый в настоящем документе термин «профилактика» означает предотвращение, уменьшение степени тяжести или замедление темпов распространения инфекции (например, вирусной инфекции и так далее).
Используемый в настоящем документе термин «интерферирующая РНК» означает любую последовательность двухцепочечной или одноцепочечной РНК, способную прямо или косвенно (то есть, при превращении) ингибировать или подавлять экспрессию гена, опосредуя РНК-интерференцию. Интерферирующая РНК включает, но без ограничения, короткую интерферирующую РНК («киРНК») и короткую шпилечную РНК («кшРНК»). «РНК-интерференция» означает избирательное расщепление транскрипта матричной РНК, совместимого с последовательностью.
Используемый в настоящем документе термин «кшРНК» (короткая шпилечная РНК) означает молекулу РНК, содержащую антисмысловую область, петлевой фрагмент и смысловую область, при этом смысловая область имеет комплементарные нуклеотиды, которые спариваются с нуклеотидами антисмысловой области, образуя дуплексный стебель.
После посттранскрипционного процессинга короткая шпилечная РНК превращается в короткую интерферирующую РНК в процессе расщепления, катализируемого ферментом дайсер, который является представителем семейства РНКаз III.
Используемый в настоящем документе термин «РНКи» (РНК-интерференция) означает механизм посттранскрипционного сайленсинга, запускаемый короткими двухцепочечными молекулами РНК, которые подавляют экспрессию генов с гомологией последовательности.
Используемый в настоящем документе термин «измененный в сравнении с контролем» образец, или субъект, относится к образцу, или субъекту, имеющему уровень какого-либо определяемого аналитического или диагностического, или терапевтического показателя, который статистически достоверно отличается от уровня, характерного для нормального, не подвергнутого воздействию или контрольного образца, или субъекта. Контрольные образцы включают, например, клетки в культуре, одно или более лабораторных экспериментальных животных, или одного или более субъектов-людей. Способы выбора и тестирования контрольных образцов находятся в пределах компетенции специалистов в данной области. Аналитическое вещество может быть природным веществом, которое характерным образом экспрессируется или продуцируется клеткой или организмом (например, антитела, патогенные пептиды или частицы, и тому подобное), или веществом, продуцируемым репортерным конструктом (например, β-галактозидаза или люцифераза). Количество и степень изменений могут варьироваться в зависимости от используемого метода обнаружения. Определение статистической значимости находится в пределах компетенции специалистов в данной области.
Используемые в настоящем документе термины «совместное введение» или «одновременное введение», и тому подобные, означают введение двух или более средств (например, противомикробного средства и противовирусного средства), соединений, препаратов, или тому подобного, в одно, или примерно в одно, и то же время. Порядок, или последовательность, введения разных средств по изобретению, например, антибиотиков, противовирусных средств, противогрибковых средств или иммунотерапевтических средств, может варьироваться и не имеет конкретных ограничений. «Совместное введение» также может относиться к ситуации, когда два или более средств вводят в разные области тела или разными способами доставки, например, когда первое средство вводят интраназально, а второе средство вводят системно, или наоборот. «Совместное введение» также может относиться к ситуации, когда два или более средств вводят одинаковыми способами доставки, например, когда первое средство вводят интраназально и второе средство вводят интраназально.
Используемые в настоящем документе термины «включает», «включающий», «содержащий», «имеющий» и тому подобные являются открытыми в соответствии с патентным законодательством США и могут означать «включает», «включая» и тому подобное. Аналогично, термины «состоящий по существу из» или «по существу состоит» имеют значение в соответствии с патентным законодательством США и являются открытыми, допускающими присутствие большего количества компонентов, чем те, которые перечислены, при условии, что базовые, или новые, характеристики перечисленных компонентов не изменяются вследствие присутствия большего количества компонентов, чем те, которые перечислены, за исключением вариантов осуществления предшествующего уровня техники.
Используемый в настоящем документе термин «создание контакта с клеткой» означает доставку средства к клетке (например, клетке оболочки носовой полости) таким образом, что средство может взаимодействовать с клеткой (например, клеткой оболочки носовой полости, подлежащей лечению) и/или быть поглощено клеткой и оказывать свое действие на клетку. Средство (например, противомикробное или противовирусное средство) может быть доставлено к клетке напрямую (например, путем добавления средства в гелевый или аэрозольный препарат для назальной доставки. Специалист в данной области понимает, что введение терапевтического средства субъекту включает создание контакта терапевтического средства с клеткой или тканью субъекта.
Используемый в настоящем документе термин «связанные» применительно к двум или более средствам, «связанным» вместе, означает наличие ковалентной или иной стабильной связи между двумя или более средствами. Например, терапевтическое средство может быть связано с противомикробным средством ковалентной связью, через ковалентно связанный фрагмент линкера, либо не ковалентно за счет ионных взаимодействий или водородных связей. Одно или более средств, которые связаны вместе, по существу, сохраняют свои независимые функции и характеристики. Например, терапевтическое средство, связанное с другим средством, может сохранять такую же активность, как если бы оно оставалось свободным.
Термины «цикл» или «лекарственный цикл» означают введение повторных доз в течение определенного периода времени, который может находиться в диапазоне от нескольких минут до нескольких часов, дней, недель или даже лет.
Термин «цитокин» означает гормон, который действует локально и который модулирует иммунный ответ индивидуума.
Используемые в настоящем документе термины «обнаружение», «детекция», и тому подобные, должны включать анализ, проводимый для определения одной или более характеристик образца, например, определения присутствия, отсутствия или количества подлежащего обнаружению аналита. Например, обнаружение может включать идентификацию конкретного аналита в образце или активность средства в образце. Обнаружение может включать определение присутствия нуклеиновой кислоты или белка (например, антитела, цитокина и тому подобного) методами ПЦР, иммуноферментного анализа (например, ELISA, ELLA и так далее), микроскопии, провокационной пробы с патогеном, и тому подобными методами. Количество или активность аналита, обнаруживаемого в образце, могут быть нулевыми или находиться ниже уровня чувствительности анализа или способа.
Термин «заболевание» означает любое состояние или нарушение, которое приводит к повреждению или нарушению нормальной функции клетки, ткани или органа. Иллюстративным заболеванием является респираторная инфекция.
Используемые в настоящем документе термины «эффективное количество», «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» означают количество средства или соединения, которое является достаточным для предотвращения или лечения заболевания, например, рака. В некоторых вариантах осуществления результатом является уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, либо любое другое желательное изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» терапевтического средства может представлять собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем документе, которое необходимо для обеспечения клинически значимого ослабления заболевания/нарушения (например, респираторной инфекции). «Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» средства или сочетания средств по изобретению также может представлять собой количество, или дозу, которое эффективно для значительного ослабления или устранения инфекции, либо предотвращения ее возникновения. Соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае определяют с использованием любого подходящего метода (например, в исследовании с эскалацией дозы), и оно будет зависеть от решения практикующего врача. Однако подходящие диапазоны доз может с легкостью определять специалист в данной области.
Для обеспечения эффективной дозы может потребоваться более одной дозы. Понятно, что эффективная доза для одной популяции может быть, или не быть, достаточной для всех популяций. Таким образом, применительно к введению терапевтического средства, терапевтическое средство может быть «эффективным против» заболевания или состояния, когда его введение соответствующим клиническим образом приводит к полезному эффекту у по меньшей мере статистически значимой группы субъектов, такому как предотвращение начала заболевания, ослабление симптомов, исцеление, уменьшение признаков или симптомов заболевания, продление жизни, повышение качества жизни, либо другому эффекту, который врачи, знакомые с лечением конкретного типа заболевания или состояния, обычно считают положительным.
«Увеличение» означает изменение в большую сторону на по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100% или любое промежуточное значение.
Используемый в настоящем документе термин «иммуноферментный анализ» означает метод обнаружения, основанный на специфическом связывании по меньшей мере одного антитела с антигеном, например, ELISA, ELLA, RIA, вестерн-блоттинг, и тому подобное.
Используемые в настоящем документе термины «иммуноген» «иммуногенный», и тому подобные, относятся к веществам, которые способны вызывать иммунный ответ, например, ответ в виде выработки антител или клеточный иммунный ответ, у по меньшей мере одного организма.
«Иммуногенная композиция» означает композицию, содержащую молекулу, способную индуцировать или модулировать иммунный ответ у субъекта. Такой иммунный ответ может представлять собой профилактический или терапевтический иммунный ответ.
Используемый в настоящем документе термин «иммунотерапевтическое средство» означает любое средство, соединение или биологическое средство, которое способно модулировать функцию иммунной системы хозяина. Например, иммунотерапевтическое средство способно вызывать стимуляцию иммунной системы для борьбы с респираторной инфекцией.
Используемый в настоящем документе термин «индукция иммунитета» относится к любому иммунному ответу, развивающемуся против антигена. В вариантах осуществления иммунитет опосредован антителами против инфекционного агента, вырабатываемыми позвоночным (например, человеком), что позволяет предотвращать или ослаблять инфекцию, или уменьшать по меньшей мере один ее симптом. Иммуногенные композиции по изобретению могут стимулировать продуцирование антител, которые, например, нейтрализуют присутствующие в воздухе патогены/инфекционные агенты, препятствуют проникновению инфекционных агентов в клетки, блокируют репликацию инфекционных агентов и/или защищают клетки-хозяева от инфекции и гибели. Термин также может относиться к возникающему у позвоночного (например, человека) иммунному ответу против инфекционного агента, опосредованному T-лимфоцитами и/или другими белыми клетками крови, который позволяет предотвращать или ослаблять инфекцию, или уменьшать по меньшей мере один ее симптом.
Используемый в настоящем документе термин «выделенные» относится к любой композиции, молекуле или смеси, которые были подвергнуты лабораторной процедуре очистки, включая, но без ограничения, экстрагирование, центрифугирование, хроматографическое разделение (то есть, например, методом тонкослойной хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии). Как правило, такая процедура очистки обеспечивает получение выделенной композиции, молекулы или смеси на основании физических, химических свойств или электрического потенциала. В зависимости от выбора метода выделенная композиция, молекула или смесь может содержать другие композиции, соединения или смеси, имеющие аналогичные химические свойства. Например, выделенная композиция, молекула или смесь может содержать 1-20%, 1-10% или 1-5% композиций или смесей, имеющих аналогичные химические свойства.
Используемые в настоящем документе термины «локальное» или «локально», например, локальное введение или совместное введение одного или более терапевтических средств, означают доставку терапевтического средства в участок тела (например, оболочку носовой полости), который расположен вблизи или рядом с зоной инфекции, прилегает или находится в непосредственной близости от зоны инфекции, на периметре зоны контакта или непосредственно в контакте с инфекцией, либо в, или внутри, инфицированной ткани. Локальное введение, как правило, исключает системные пути введения.
Используемый в настоящем документе термин «нуклеиновая кислота», например, нуклеиновая кислота для доставки в клетку, имеет свое обычное в данной области значение, а именно, полинуклеотид или олигонуклеотид, представляющий собой цепь из по меньшей мере двух соединений, включающих сочетание основание-сахар-фосфат. Нуклеотиды являются мономерными единицами полимеров нуклеиновых кислот. Термин включает дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и рибонуклеиновую кислоту (РНК) в форме олигонуклеотидной матричной РНК, антисмысловой, плазмидной ДНК, фрагментов плазмидной ДНК, генетического материала, полученного из вируса, и тому подобного. Полинуклеотиды включают нуклеиновые кислоты из по меньшей мере двух мономеров. Антисмысловые полинуклеотиды представляют собой нуклеиновые кислоты, которые препятствуют функции ДНК или РНК. Молекула киРНК или кшРНК представляет собой двухцепочечную РНК, которая ингибирует, или нарушает, активность или трансляцию, например, за счет стимулирования нарушения модифицирующего сплайсинга или процессинга клеточной нуклеиновой кислоты, например, мРНК, микроРНК, и тому подобного, которые являются ее мишенью. Описанные в настоящем документе киРНК и кшРНК включают любую молекулу двухцепочечной РНК, которая способна модулировать стабильность, трансляцию или сплайсинг РНК, с которой гибридизуется по меньшей мере одна цепь двухцепочечной нуклеиновой кислоты. РНК хорошо известны в данной области, смотри, например, патентные публикации WO/2002/044321, WO/2003/099298, US 20050277610, US 20050244858; и патенты США №№ 7297786, 7560438 и 7056704, содержание всех из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Описанная в настоящем документе нуклеиновая кислота должна включать те, которые содержат неприродные (не существующие в природе) нуклеотиды, например, производное природных нуклеотидов, такое как фосфотионаты, или пептидо-нуклеиновые кислоты (такие, как те, которые описаны в патентах и патентных заявках, указанных выше). Нуклеиновую кислоту можно доставлять в клетку для создания изменения в клетке, которое является терапевтическим или профилактическим. Нуклеиновая кислота может экспрессировать белок или полипептид, например, белок, который отсутствует или является нефункциональным в клетке или у субъекта. Нуклеиновая кислота может быть одно- или двухцепочечной, может быть смысловой или антисмысловой, и может быть доставлена в клетку в виде «голой» ДНК, в сочетании со средствами, стимулирующими поглощение нуклеиновой кислоты клеткой (например, реагентами для трансфекции), в контексте вирусного вектора, и тому подобное. Нуклеиновая кислота может быть нацелена на нуклеиновую кислоту, которая является эндогенной для клетки (мРНК или микроРНК), или на гетерологичную нуклеиновую кислоту (например, нуклеиновую кислоту из патогена, например, вирусный ген). Доставка нуклеиновой кислоты означает перенос нуклеиновой кислоты извне через наружную клеточную мембрану внутрь клетки субъекта.
В настоящем документе «получение» означает производство, приобретение, синтезирование, выделение, очистку или иной способ, приводящий к обладанию.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу (например, носителю или разбавителю), который не сказывается отрицательно на биологической активности или свойствах соединений, описанных в настоящем документе, и является относительно нетоксичным (то есть, при введении индивидууму материал не вызывает нежелательные биологические эффекты или не взаимодействует неблагоприятным образом с каким-либо из компонентов композиции, в которой он содержится).
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель» является признанным в данной области и включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или растворитель, подходящие для введения соединений по настоящему изобретению млекопитающим. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» означает, что материал одобрен регламентирующим органом федерального правительства или правительства штата, либо упомянут в фармакопее США, Европейской фармакопее или других общепризнанных фармакопеях для использования применительно к млекопитающим, например, людям.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически эффективный режим» означает систематический план для введения одного или более терапевтических средств, который включает такие аспекты, как вид терапевтического средства, концентрации терапевтического средства, а также любые их изменения, произведенные во время курса введения терапевтического средства, которое при введении является эффективным для лечения и/или предотвращения инфекции. Такие соображения зависят от решения практикующего врача и могут быть с легкостью определены специалистом в данной области.
Используемые в настоящем документе термины «полипептид» или «пептид» означают две или более независимо выбранных природных или неприродных аминокислот, связанных ковалентной связью (например, пептидной связью). Пептид может включать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, или более, природных или неприродных аминокислот, связанных пептидными связями. Полипептиды, описанные в настоящем документе, включают полноразмерные белки (например, полностью процессированные белки), а также более короткие аминокислотные последовательности (например, фрагменты природных белков или синтетические полипептидные фрагменты).
Представленные в настоящем документе диапазоны следует понимать, как сокращение для всех значений в пределах диапазона, включая границы диапазона. Например, диапазон от 1 до 50 следует понимать, как включающий любое число, сочетание чисел или поддиапазон из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50, а также все промежуточные десятичные значения между вышеуказанными целыми числами, такие как, например, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 и 1,9. Что касается поддиапазонов, специально предусмотрены «вложенные поддиапазоны», которые простираются от любой конечной точки диапазона. Например, вложенный поддиапазон иллюстративного диапазона от 1 до 50 может включать 1-10, 1-20, 1-30 и 1-40 в одном направлении, или 50-40, 50-30, 50-20 и 50-10 в другом направлении.
«Уменьшение» означает изменение в меньшую сторону на по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100% или любое промежуточное значение.
«Эталон» означает стандартное или контрольное состояние.
Используемый в настоящем документе термин «режим» относится к различным параметрам, которые определяют, каким образом лекарственное средство или средство вводят, включая уровень доз, время введения и итерации, а также соотношение между разными лекарственными средствами или средствами. Термин «фармацевтически эффективный режим» означает конкретный режим, который обеспечивает достижение желательного терапевтического результата или эффекта. Термин «итерация» означает общую концепцию повторяющихся введений одного или более средств. Например, сочетание лекарственного средства X и лекарственного средства Y может быть доставлено (введено совместно в одно, или примерно в одно, и то же время и в любом порядке) пациенту в первый день в дозе Z. Затем лекарственные средства X и Y могут быть введены (введены совместно в одно, или примерно в одно, и то же время и в любом порядке) вновь в дозе Z, или другой дозе, во второй день. Интервал между первым и вторым днями может составлять 1 день или до нескольких дней, или неделю, или несколько недель, или несколько месяцев. Итеративные введения также могут происходить в один и тот же день, с интервалом в определенное количество минут (например, 10 минут, 20 минут, 30 минут или более) или часов (например, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов). Эффективный режим введения доз может определять специалист в данной области, например, назначающий лечение врач, с использованием стандартной практики.
Используемый в настоящем документе термин «образец» означает биологический материал, выделенный из его окружения (например, кровь или ткань от животного, клетки или кондиционированная среда от культуры ткани). В вариантах осуществления образец предположительно содержит, или известно, что содержит, аналит, например, интересующий инфекционный агент или белок (например, антитело, цитокин и тому подобное). Образец также может представлять собой частично очищенную фракцию из ткани или жидкости тела. Эталонный образец может представлять собой «нормальный» образец от донора, не имеющего заболевание или состояние, либо образец из нормальной ткани субъекта, имеющего заболевание или состояние, либо образец от не подвергнутого воздействию субъекта (например, субъекта, не получавшего вакцину). Эталонный образец также может быть получен «в нулевой момент времени» до создания контакта клетки, или субъекта, со средством, или до проведения терапевтического вмешательства, подлежащего тестированию.
Используемый в настоящем документе термин «избирательно» означает тенденцию к присутствию с более высокой частотой в одной популяции, чем в другой популяции.
Термин «специфическое связывание» означает узнавание и связывание мишени (например, полипептида, клетки и тому подобного), при этом практически полное отсутствие узнавания и/или связывания других молекул в образце, например, биологическом образце.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает любой организм, подверженный респираторной инфекции. Такие организмы включают, но не ограничиваются ими, человека, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, мышь, крысу, морскую свинку, обезьяну, примата, не являющегося человеком примата, птицу, рептилию и так далее.
Субъект «страдающий от, или предположительно страдающий от» конкретного заболевания, состояния или синдрома (например, респираторной инфекции) имеет достаточное число факторов риска или проявляет достаточное количество, или сочетание, признаков или симптомов заболевания, состояния или синдрома, так что компетентный специалист может диагностировать или подозревать, что субъект страдает от заболевания, состояния или синдрома. Способы определения субъектов, страдающих от, или предположительно страдающих от, респираторной инфекции, находятся в пределах компетенции специалистов в данной области. Субъекты, страдающие от, и предположительно страдающие от, конкретного заболевания, состояния или синдрома, не обязательно являются двумя разными группами.
Используемые в настоящем документе термины «подверженный» или «склонный», или «предрасположенный» к конкретному заболеванию или состоянию, и тому подобные, относятся к индивидууму, у которого, с учетом генетических, экологических факторов, состояния здоровья и/или других факторов риска, с большей вероятностью разовьется заболевание или состояние, чем у популяции в целом. Вероятность развития заболевания может возрастать на примерно 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% или более.
Используемые в настоящем документе термины «лечение», «терапия», и тому подобные, означают достижение желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим, что означает полное или частичное предотвращение заболевания или его симптома, и/или может быть терапевтическим, что означает частичное или полное избавление от заболевания и/или неблагоприятных эффектов, связанных с заболеванием.
Используемый в настоящем документе термин «гликолипиды» означает любую молекулу с по меньшей мере одной углеводной цепью, связанной с церамидом, цепью жирной кислоты или любым другим липидом. Альтернативно, гликолипид может быть назван гликосфинголипидом.
В настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа существительных включает соответствующую форму множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «ген» является ссылкой на один или более генов и включает их эквиваленты, известные специалистам в данной области, и так далее.
Если специально не указано иначе, или это не следует из контекста, используемый в настоящем документе термин «или» следует понимать, как включающий.
Если специально не указано иначе, или это не следует из контекста, используемый в настоящем документе термин «примерно» следует понимать, как значение, находящееся в диапазоне допустимой погрешности, признанном в данной области, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. «Примерно» следует понимать, как значение, находящееся в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% или 0,01% от указанного значения. Если иное явно не следует из контекста, все числовые значения, приведенные в настоящем документе, могут быть модифицированы с помощью термина «примерно».
Если нет иных указаний, все ссылки на концентрации включают указанные количества, выраженные в виде отношения по массе, отношения массы к объему или отношения по объему. Любое упоминание процентной концентрации следует понимать, как отношение масс/масс, масс/об или об/об. Хотя некоторые варианты осуществления могут быть описаны с указанием концентрации в виде масс/масс или масс/об, следует понимать, что для таких композиций указан тот же % на основании масс/масс или масс/об. Плотность любых форм по изобретению может составлять от 0,8 г/мл до 1,2 г/мл, например, от 0,9 г/мл до 1,1 г/мл или от 0,95 г/мл до 1,05 г/мл.
В настоящем документе перечисление списка химических групп в любом определении переменной включает определения данной переменной в виде любой одной группы или сочетания перечисленных групп. В настоящем документе перечисление вариантов осуществления для переменной или аспекта включает данный вариант осуществления в виде отдельного варианта осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Другие определения станут понятны в контексте всего данного описания.
Любые терапевтические средства, композиции или способы, предложенные в настоящем документе, могут быть скомбинированы с одним или более из любых других терапевтических средств, композиций и способов, предложенных в настоящем документе.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для предотвращения и лечения респираторных инфекций. Настоящее изобретение относится к способам и композициям для усиления фильтрующей способности оболочек носовой полости и защиты от присутствующих в воздухе патогенов за счет улучшения состояния оболочек носовой полости и усиления фильтрующей способности слизистой оболочки носовой полости. В частности, изобретение относится к противомикробным, противовирусным и противогрибковым композициям для предотвращения и лечения респираторных инфекций, вызываемых бактериями, вирусами и грибками, включая вирусы гриппа и риновирусы (например, вирусы, которые вызывают грипп и обычную простуду, соответственно). Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на том открытии, что композиции, содержащие противомикробные, противовирусные и/или противогрибковые активные компоненты, могут быть использованы для улучшения состояния и усиления фильтрующей способности оболочек носовой полости, а также для защиты от присутствующих в воздухе патогенов. При этом они также должны поддерживать физиологически здоровое состояние оболочек, например, за счет поддержания характерного для здорового состояния Ph и осмолярности, а также стимуляции размножения здоровой микрофлоры. В конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к противомикробной и противогрибковой фильтрующей композиции, сформулированной для топического нанесения на проксимальную часть ноздрей или внутреннюю переднюю оболочку носовой полости, где она также может покрывать носовые волоски и усиливать фильтрующую способность носа. Предпочтительно, настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, относится к топически наносимой фильтрующей композиции для применения в носовой и/или ротовой полости, не оказывающей неблагоприятного воздействия на химические свойства оболочек дыхательных путей или слизистую оболочку (и усиливающей ее естественную фильтрующую способность) и специфически направленной на защиту от нескольких болезнетворных микроорганизмов.
Настоящее изобретение также относится к способам усиления естественной фильтрующей способности оболочек дыхательных путей и уменьшения количества микроорганизмов, аллергенов и пахучих веществ, проникающих в тело через нос или размножающихся на оболочках дыхательных путей. В некоторых вариантах осуществления данный способ включает нанесение топического или вдыхаемого, или проглатываемого раствора противомикробной, противовирусной, противогрибковой и/или нейтрализующей запах композиции в ротовую полость, горло, отверстия ноздрей, назальный эпителий в ноздрях и/или носовые волоски. Противомикробный, противовирусный и противогрибковый раствор может иметь форму геля, лосьона, пастилки, пара или аэрозоля и может содержать сочетание активных ингредиентов, предназначенных для поддержания естественной фильтрующей способности носа, в базовой среде, которая способствует хорошей переносимости активных ингредиентов, в их активной форме, в то же время предотвращая проявление их нежелательных эффектов. Композиции по настоящему изобретению также могут имитировать химические свойства естественной здоровой слизистой оболочки или слюны, такие как, например, pH и осмолярность. Ингредиенты могут быть сбалансированы для создания синергетического эффекта, более сильного, чем эффект любого из ингредиентов в отдельности, и также могут быть сбалансированы для поддержания характерных для здорового состояния pH и осмолярности в оболочках дыхательных путей, поскольку, как было показано, эти параметры влияют на вероятность возникновения заболевания и аллергической реакции. Активные ингредиенты могут включать, но без ограничения, рекомбинантный, природный или очищенный лактоферрин, лизоцим, ICAM, катионные пептиды, гликозилированные пептиды, сиаловую кислоту, кверцетин или другие биофлавоноиды, в дополнение к любому растительному экстракту, обладающему противомикробными свойствами (включая, но без ограничения, экстракты фруктовой кожуры и каррагинаны), микрочастицам серебра, меди или цинка, а также лауриновой кислоте, которая обладает доказанными противомикробными свойствами. Различные варианты осуществления также могут включать одно или более из следующих ингредиентов: бикарбонат натрия, активированный уголь, масло какао, масло ши, пчелиный воск, растительные масла, глицерин, мед, альгинаты или растительный клей и консервант, такой как витамин C, витамин E или розмариновая кислота. Разные варианты осуществления могут включать ингредиенты, которые при смешивании с вышеуказанными активными ингредиентами образуют препарат, который хорошо переносится при нанесении в отверстия ноздрей, на назальный эпителий в ноздрях или носовые волоски, и который позволяет активным ингредиентам удерживаться в областях нанесения в течение периода времени, достаточного для предотвращения инфекции или аллергии, до повторного нанесения.
Респираторная функция
В настоящее время респираторные инфекции являются одним из наиболее распространенных видов инфекционных заболеваний во всем мире. Почти ежегодно новые и потенциально смертельные заболевания, такие как ближневосточный респираторный синдром (MERS), а также птичий и свиной грипп, вызывают внимание и беспокойство в мировом сообществе. Постоянно появляются новые и необычные штаммы вируса гриппа, способные за несколько месяцев вызывать эпидемии мирового масштаба. Кроме того, современное состояние технологии производства вакцин и противовирусных препаратов не позволяет своевременно принимать адекватные меры при таких вспышках заболеваний. В лучшем случае, вакцина, специфически направленная на новый вирусный штамм, становится доступной спустя срок от шести месяцев до года, в это время уже может начаться эпидемия.
Ежедневно примерно 12000 литров воздуха, в среднем, фильтруется через нос. В носовых ходах из воздуха отфильтровывается 95% частиц с диаметром более 15 мкм. Они обычно захватываются слизистой оболочкой, а затем проглатываются. Микроорганизмы и аллергены, как правило, имеют размер на несколько порядков меньше этого порога и в процессе эволюции приобрели способность избегать или преодолевать естественную защиту, создаваемую слизистой оболочкой в носовой полости, проникать через оболочки носовой полости и/или проникать в нижние дыхательные пути через рот или горло. При использовании методик, описанных в настоящем документе, укрепление оболочек дыхательных путей и слизистой оболочки с помощью противомикробных и фильтрующих средств может позволить предотвращать значительное количество респираторных инфекций и аллергических реакций легким, простым и удобным путем. Кроме того, многие из нежелательных частиц, попадающих в нос, являются пахучими веществами, которые могут быть неприятными, и которые могут быть отфильтрованы или нейтрализованы с помощью определенных веществ, таких как, но без ограничения, активированный уголь или бикарбонат натрия, суспендированных в носителе, прежде чем они смогут связаться с обонятельными рецепторами.
Настоящее изобретение относится к противомикробным, противовирусным, противогрибковым, нейтрализующим запах топическим препаратам, которые имитируют некоторые химические свойства слизистой оболочки носовой полости, не вредят здоровому состоянию или целостности оболочек носовой полости, не влияют негативно на полезную микрофлору, а также служат в качестве фильтра, предотвращая проникновение присутствующих в воздухе раздражителей и патогенов в оболочки носовой полости и/или их проникновение в нижние дыхательные пути. При этом композиции по настоящему изобретению предотвращают инфекцию дыхательных путей, в то же время предотвращая раздражение и/или аллергические реакции.
Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут быть изотоническими для назального эпителия и слизистых оболочек и содержат соединения с укрепляющими здоровье свойствами. Показано, что полезная микрофлора и некоторые свойства оболочки носовой полости, такие как осмолярность и pH, влияют на вероятность развития инфекции. Установлено, что некоторые лекарственные препараты и санитарно-гигиенические условия делают людей более подверженными респираторной инфекции. Например, больные диабетом часто имеют сухие оболочки носовой полости и страдают от грибкового синусита. Также известно, что пероральные контрацептивы, устройства, предупреждающие апноэ сна, и аллергия способствуют тому, что оболочки носовой полости становятся более сухими и более подверженными инфекции.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать конкретные активные ингредиенты с доказанными противомикробными свойствами, включая, но без ограничения, ICAM-1, ингибиторы ICAM-1, сиаловую кислоту, ингибитор нейраминидазы, лизоцим, лактоферрин, экстракты или производные масел цитрусовых, растительный клей, пептиды, гликопептиды, аминокислоты, противомикробные масла, противомикробные растительные экстракты или дефензины. Композиция может содержать нейтрализующие запахи соединения, такие как, но без ограничения, активированный уголь или бикарбонат натрия. Композиция может обладать адгезивными свойствами и быть специально сформулирована для удерживания активных ингредиентов и противомикробных/противовирусных средств на поверхности назального эпителия в течение длительного периода времени. Для этого композиции по настоящему изобретению могут содержать вещества с низкой летучестью, или окклюзивные средства, такие как, например, полиолы, масло ши или другие растительные масла, кокосовое масло, пчелиный воск, а также биоадгезивные вещества, такие как растительные клейкие вещества или альгинаты.
Назальные препараты, описанные в настоящем документе, и их активные ингредиенты должны хорошо переноситься, благоприятно влиять на функцию ресничек, обладать хорошей способностью к распылению, высокой степенью клейкости и способствовать сохранению химических свойств слизистой оболочки. В некоторых вариантах осуществления ингредиенты подобраны для создания синергетических эффектов.
В соответствии со способами по настоящему изобретению, один или более из активных ингредиентов могут быть специфически нацелены на нежелательные микроорганизмы и вирусы. Многие присутствующие в воздухе патогены, такие как риновирусы и вирусы гриппа, получают доступ в клетки назального эпителия, слизистую оболочку или клетки нижних дыхательных путей через специфические мишени на клеточной поверхности. Десятки лет исследований позволили идентифицировать ICAM-1 (молекулу межклеточной адгезии 1) как одну такую мишень для большинства риновирусов и другую для вируса гриппа (Abraham and Colonno 1984). ICAM-1 представляет собой молекулу межклеточной адгезии, экспрессируемую на клеточной поверхности клеток назального эпителия, а также клеток нижних дыхательных путей. N-концевой домен ICAM-1 узнается рецепторами на некоторых риновирусных капсидах. После связывания ICAM-1 вирус сбрасывает свой капсид и переносится в клетку, где он инициирует инфекцию и воспалительный ответ у хозяина. Вирусы гриппа обладают аналогичным механизмом инфицирования: у человека, гемагглютинин (HA) на вирусной поверхности связывает сиаловую кислоту, связанную с галактозой (например, альфа-2,6 связью (6'-сиалиллактоза) или альфа-2,3 связью (3'-сиалиллактоза)), на мембране эритроцитов и клеток верхних дыхательных путей хозяина.
В документах предшествующего уровня техники, например, патенте США № 8211448, патенте США № 8940339 и патенте США № 8211448, раскрыты способы захвата присутствующих в воздухе частиц при помощи синтетических полимеров или соединений. В отличие от этих способов предшествующего уровня техники, настоящее изобретение приводит к тому, что присутствующие в воздухе частицы становятся инертными и повышается способность самих оболочек носовой полости элиминировать вызывающие заболевание или аллергию микроорганизмы и другие нежелательные частицы. Настоящее изобретение также отличается от предшествующего уровня техники использованием более одного активного ингредиента, так что способы по настоящему изобретению могут обеспечивать защиту от более, чем одного, патогена или раздражителя в одно и то же время и более эффективным образом. В этом заключается отличие от способов предшествующего уровня техники, которые были направлены против только одного типа патогенов и лишь со слабой или умеренной эффективностью (например, патент США № 7132395, патент США № 6514936, патент США № 6051231, патент США № 6649592, Turner et al. JAMA 281 (19), 1797-1804. (1999)). Это является важным, поскольку конкретный вид вызывающего заболевание или аллергию микроорганизма часто неизвестен в момент заражения субъекта. Задача настоящего изобретения не заключается в доставке лекарственных средств к оболочкам носовой полости или в исполнении роли биоадгезива, как описано в некоторых документах предшествующего уровня техники (например, патент США № 6391452, патентная публикация США № 2001/0053359, патент США № 8679484, патент США № 645626, патент США № 7087245). Настоящее изобретение также отличается от предшествующего уровня техники тем, что создается защитный слой с универсальными противомикробными свойствами (например, патентная публикация США № 2007/0135377, патент США № 7166435, патент США № 8658775, патент США № 8658775, патент США № 7083814, патент США № 7807656, патент США № 9045855, патент США № 6649592, патент США № 9029351), поскольку в способах, раскрытых в настоящем документе, используют специфически направленные противомикробные средства, которые действуют синергетически с другими ингредиентами, поддерживая определенные физиологические и химические свойства оболочек носовой полости или слизистой оболочки, такие как, например, их pH и осмолярность. Аналогично, в соответствии с настоящим изобретением на оболочки носовой полости не наносят неспецифические, не дискриминирующие противомикробные средства, которые могут содержать спирт, пероксид или другие раздражающие ингредиенты, изменяющие pH или осмолярность оболочек носовой полости, или отрицательно влиять на микрофлору, в отличие от способов предшествующего уровня техники (например, патент США № 8999406, патент США № 8778415, патент США № 7638147).
Противомикробные композиции
Противомикробные композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более противомикробных и противовирусных активных ингредиентов в базовой смеси, содержащей одно или более из воды, полиолов, смягчающих средств, окклюзивных средств, увлажняющих средств, эмульгаторов, консервантов, загустителей и суспендирующих средств, регуляторов pH, изотонических средств и эфирных масел, за счет чего они могут оставаться на участке, или рядом с участком, нанесения в течение по меньшей мере 30 минут (например, 30-60 минут, 1-2 часов, 2-4 часов, 4-8 часов, 8-12 часов, 12-24 часов, 1-2 дней, 2-7 дней, недели или более) до того, как будут абсорбированы, и в то же время они имеют pH и осмолярность, аналогичные таковым у слизистой оболочки, при этом не закупоривая поры. Время, необходимое для абсорбции противомикробной композиции, может быть определено при помощи сахаринового теста или других аналогичных тестов. В одном варианте осуществления активный ингредиент может представлять собой растворимую ICAM-1, содержащую только внеклеточный домен, или другой домен ICAM-1, рекомбинантно экспрессированный в бактериях. В других вариантах осуществления активный ингредиент может представлять собой растворимую ICAM-1, рекомбинантно экспрессированную в Chlamydomonas reinhardtii. В других вариантах осуществления активный ингредиент может представлять собой растворимую ICAM-1, рекомбинантно экспрессированную в других видах водорослей, или другой живой системе.
В другом варианте осуществления активный ингредиент представляет собой сиаловую кислоту (например, нейраминовую кислоту, связанную с молекулой сахара в одной из нескольких возможных конформаций). Сиаловая кислота может быть очищена из природного источника или получена путем ферментации и с использованием рекомбинантных методов. В другом варианте осуществления активный ингредиент может представлять собой ингибитор нейраминидазы, такой как кверцетин, который представляет собой биофлаваноид, выделенный из кожуры цитрусовых или других природных источников. В другом варианте осуществления активный ингредиент представляет собой лактоферрин, рекомбинантно экспрессированный в бактериях. В других вариантах осуществления активный ингредиент представляет собой лактоферрин, рекомбинантно экспрессированный в Chlamydomonas reinhardti или другой подходящей экспрессионной системе, например, водорослях, дрожжах или бактериях, либо очищенный из природного источника. В другом варианте осуществления активный ингредиент может представлять собой лизоцим, рекомбинантно экспрессированный в Chlamydomonas reinhardti или другой подходящей экспрессионной системе, например, водорослях, либо очищенный из природного источника. Как описано в настоящем документе, в композиции по изобретению могут быть использованы дополнительные противомикробные активные ингредиенты, либо отдельно, либо в сочетании.
В другом варианте осуществления активный ингредиент представляет собой природное или рекомбинантное антитело, такое как IgA, IgG или IgM, либо любой из их доменов в одной из нескольких возможных конформаций. Антитело может быть очищено из природного источника или получено рекомбинантными методами в любой подходящей и экономически целесообразной экспрессионной системе, такой как Chlamydomonas reinhardti или другие водоросли, бактерии, дрожжи или клетки млекопитающих, либо оно может быть очищено из природного источника. В другом варианте осуществления активный ингредиент может представлять собой ингибитор нейраминидазы, такой как кверцетин, который представляет собой биофлаваноид, выделенный из кожуры цитрусовых или других природных источников.
Водоросли или другие растения являются предпочтительными экспрессионными системами, поскольку генетически модифицированные водоросли экономически гораздо более выгодно выращивать и собирать, чем клетки млекопитающих или бактерии. Водоросли выращивают для использования их в качестве пищевых добавок и их также используют для биоинженерного производства некоторых представляющих коммерческий интерес питательных соединений, таких как омега-3 жирные кислоты и каротиноиды (Gimpel JA, Henriquez V, and Mayfield SP. Frontiers in Microbiology 2015). Большинство стратегий метаболической инженерии были направлены на увеличение коммерческого производства этих соединений, а также на использование водорослей в качестве биотоплива. Водоросли могут быть успешно оптимизированы для эффективного продуцирования ряда различных метаболитов, обладающих определенными характеристиками. Экспрессия активных ингредиентов может быть оптимизирована.
Было показано, что трансгенные водоросли поддерживают экспрессию рекомбинантного белка как с хлоропластного, так и с ядерного, геномов (Rasal BA et al., Plant Biotechnology J 2010). Исходно, были использованы только ядерные геномы, однако разработка методов, необходимых для экспрессии рекомбинантных белков в хлоропластном геноме, добавила данной платформе универсальности и создала возможности либо для экспрессии белков, которые не могут быть экспрессированы в ядерном геноме, либо для экспрессии белков с большей эффективностью. Большинство рекомбинантных белков, продуцируемых в настоящее время, продуцируются в основном в бактериях, дрожжах (S. cervisiae) или культурах клеток млекопитающих. Другие системы, разрабатываемые для крупномасштабного производства, включают дрожжи P. pastoris, клетки насекомых, а также других животных и растений. Можно использовать любую подходящую растительную или животную экспрессионную систему, но в первую очередь следует изучать и искать те, которые, вероятно, будут наиболее экономичными, например, такие рекомбинантные экспрессионные системы, для которых не потребуется высокая степень очистки. В этом случае варианты осуществления можно будет продавать без рецепта, и не будет необходимости в клинических испытаниях. Если потребуется, можно будет использовать другие рекомбинантные экспрессионные системы, которые могут нуждаться в большей степени очистки.
Как показано в Таблице 1, компоненты композиции могут присутствовать в следующих процентных долях в расчете на массу композиции:
Таблица 1.
Активные ингредиенты | % по массе |
Иллюстративный препарат
(% по массе) |
рICAM-1 | 0,00000001%-10,0% | 0,000001%-1% |
Лактоферрин | 0,00000001%-10,0% | 0,000001%-1% |
Лизоцим | 0,00000001%-10,0% | 0,000001%-1% |
Сиаловая кислота | 0,00000001%-10,0% | 0,000001%-1% |
Ингибитор нейраминидазы | 0,00000001%-10,0% | 0,000001%-1% |
Приведенный в Таблице 1 ингибитор нейраминидазы является необязательным, однако в некоторых вариантах осуществления может быть желательным, в частности, когда композиция предназначена для профилактики или лечения инфекции, вызываемой человеческим вирусом гриппа. Сиаловая кислота может присутствовать в форме свободной сиаловой кислоты, или может представлять собой конъюгат или аддукт сиаловой кислоты с сахаридом, таким как галактоза, лактоза и так далее. Сиаловая кислота может представлять собой любую сиаловую кислоту, например, кислоты в семействе сиаловых кислот, которое включает по меньшей мере 43 производных конъюгата или аддукта девятиуглеродного сахара нейраминовой кислоты. Важно, чтобы сиаловая кислота, в любой форме, была способна связывать вирионы вируса гриппа. Кроме того, лактоферрин, приведенный в Таблице 1, может представлять собой любую форму лактоферрина, включая лактоферрины без хелатированного железа (аполактоферрин), лактоферрины, обогащенные железом (гололактоферрин) или их сочетания. Используемый в настоящем документе термин «ICAM-1» охватывает любую форму ICAM-1, включая, без ограничения, фрагменты внеклеточного домена ICAM-1 и, в частности, растворимую ICAM-1 («рICAM-1»). Следует понимать, что в любую из композиций по изобретению, где требуется ICAM-1, может быть, соответственно, включена растворимая ICAM-1.
Как показано в Таблице 1, ингредиенты могут присутствовать в процентных долях по массе от массы композиции. ICAM-1 (включая растворимую ICAM-1) может присутствовать в количестве от примерно 0,00000001% до 10% по массе от массы композиции. Чаще, ICAM-1 (включая растворимую ICAM-1) может присутствовать в количестве от 0,0000001% до 0,1% по массе от массы композиции. Чаще, ICAM-1 (включая растворимую ICAM-1) может присутствовать в количестве от 0,000001% до 0,01% по массе от массы композиции. ICAM-1 может присутствовать в количестве примерно 0,00000001%, 0,0000001%, 0,000001%, 0,00001%, 0,0001%, 0,001%, 0,01%, 0,05%, 1%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,05%, 1,1%, 1,15%, 1,2%, 1,25%, 1,3%, 1,35%, 1,4%, 1,45%, 1,5%, 1,55%, 1,6%, 1,65%, 1,7%, 1,76%, 1,8%, 1,85%, 1,9%, 1,95%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления ICAM-1 может присутствовать в количестве от 0,2% до 1,0% по массе от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления ICAM-1 может присутствовать в количестве от примерно 0,000005% до 0,05% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления ICAM-1 может присутствовать в количестве от примерно 0,00005% до 0,005% по массе от массы композиции.
Ингибитор нейраминидазы (например, кверцетин и так далее) может присутствовать в количестве от примерно 0,00000001% до 10% по массе от массы композиции. Чаще, ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве от 0,0000001% до 0,1% по массе от массы композиции. Чаще, ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве от 0,000001% до 0,01% по массе от массы композиции. Ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве примерно 0,00000001%, 0,0000001%, 0,000001%, 0,00001%, 0,0001%, 0,001%, 0,01%, 0,05%, 1%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,05%, 1,1%, 1,15%, 1,2%, 1,25%, 1,3%, 1,35%, 1,4%, 1,45%, 1,5%, 1,55%, 1,6%, 1,65%, 1,7%, 1,76%, 1,8%, 1,85%, 1,9%, 1,95%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве от 0,2% до 1,0% по массе от массы композиции. В некоторых вариантах осуществления ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве от примерно 0,000005% до 0,05% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор нейраминидазы может присутствовать в количестве от примерно 0,00005% до 0,005% по массе от массы композиции.
Лактоферрин может присутствовать в количестве от 0,0000001% до 10,0% по массе от массы композиции. Лактоферрин может присутствовать в количестве 0,00000025%, 0,0000003%, 0,0000004%, 0,0000005%, 0,0000006%, 0,0000007%, 0,00000075%, 0,0000008%, 0,0000009%, 0,000001%, 0,000002%, 0,000003%, 0,000004%, 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%, 0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления лактоферрин может присутствовать в количестве 0,0000001-1,0% по массе от массы композиции.
Лизоцим может присутствовать в количестве от 0,000001% до 10,0% по массе от массы композиции. Лизоцим может присутствовать в количестве 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%, 0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления лизоцим может присутствовать в количестве 0,000001-1,0% по массе от массы композиции.
Сиаловая кислота может присутствовать в количестве от 0,000000001% до 10,0% по массе от массы композиции. Сиаловая кислота может присутствовать в количестве 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%, 0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления сиаловая кислота может присутствовать в количестве 0,000001-1,0% по массе от массы композиции. Сиаловая кислота может быть в форме сиалиллактозы (например, 3'-сиалиллактозы, 6'-сиалиллактозы или их сочетаний).
В другом варианте осуществления формула может включать ингредиенты, приведенные в Таблице 2.
Таблица 2.
Активные ингредиенты | Количество (% по массе от массы композиции) |
рICAM-1 | 0,00000001%-10,0% |
Лактоферрин | 0,00000001%-10,0% |
Лизоцим | 0,00000001%-10,0% |
Сиаловая кислота | 0,00000001%-10,0% |
Ингибитор нейраминидазы | 0,00000001%-10,0% |
Ig A, IgG, IgM | 0%-0,00000001%-10% |
Цинк (ZnO2) | 0%-0,00000001%-5% |
Медь | 0%-0,00000001%-5% |
Серебро | 0%-0,00000001%-5% |
Каррагинан может присутствовать в количестве от 0,0000005% до 10,0% по массе от массы композиции. Каррагинан может присутствовать в количестве 0,0000005%, 0,0000006%, 0,0000007%, 0,0000008%, 0,0000009%, 0,000001%, 0,000002%, 0,000003%, 0,000004%, 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%,0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008%, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% и 10,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления каррагинан может присутствовать в количестве 0,000001-4,0% по массе от массы композиции.
Цинк (например, пероксид цинка) может присутствовать в количестве от 0,0000001 до 5% по массе от массы композиции. Цинк может присутствовать в количестве 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,035%, 0,04%, 0,045%, 0,05%, 0,055%, 0,060%, 0,065%, 0,070%, 0,075%, 0,080%, 0,085%, 0,090%, 0,095%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,05%, 1,1%, 1,15%, 1,2%, 1,25%, 1,3%, 1,35%, 1,4%, 1,45%, 1,5%, 1,55%, 1,6%, 1,65%, 1,7%, 1,76%, 1,8%, 1,85%, 1,9%, 1,95%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 15,5%, 16,0%, 16,5%, 17,0%, 17,5%, 18,0%, 18,5%, 19,0%, 19,5% и 20,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления пероксид цинка (ZnO2) может присутствовать в количестве от 0,000001% до 5,0% по массе от массы композиции.
Медь может присутствовать в количестве от 0,00000001% до 5% по массе от массы композиции. Медь может присутствовать в количестве 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%, 0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 15,5%, 16,0%, 16,5%, 17,0%, 17,5%, 18,0%, 18,5%, 19,0%, 19,5% и 20,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления медь может присутствовать в количестве 0,00001-5,0% по массе от массы композиции.
Серебро может присутствовать в количестве от 0,00000001% до 5% по массе от массы композиции. Серебро может присутствовать в количестве 0,000005%, 0,000006%, 0,000007%, 0,000008%, 0,000009%, 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,00009%, 0,0001%, 0,0002%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%, 0,0007%, 0,0008, 0,0009%, 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 15,5%, 16,0%, 16,5%, 17,0%, 17,5%, 18,0%, 18,5%, 19,0%, 19,5% и 20,0% по массе от массы композиции. В предпочтительных вариантах осуществления серебро может присутствовать в количестве 0,00001-5,0% по массе от массы композиции.
Композиция также может содержать нейтрализующие запах соединения, такие как активированный уголь или бикарбонат натрия, отдельно или в сочетании. Другие нейтрализующие запах соединения также предусмотрены для включения в композицию.
Как показано в Таблице 3, иллюстративная противомикробная композиция также может содержать следующие дополнительные ингредиенты, отдельно или в сочетании: экстракт алтея, экстракт календулы, экстракт кожуры плодов цитрусовых, мед, экстракты розмарина, экстракт мирры, экстракт бессмертника, экстракт маранты, масло семян маргозы, витамин C, витамин E и экстракт семян грейпфрута. Эти дополнительные ингредиенты могут присутствовать в следующих количествах в расчете на массу композиции. Для использования в противомикробной композиции экстракционные растворители и методы экстракции будут оптимизированы с точки зрения максимальной эффективности и переносимости.
Таблица 3: Дополнительные ингредиенты.
Вспомогательные или растительные ингредиенты | Количество (% по массе от массы композиции) |
Экстракт алтея | 0,00000001% - 5% |
Экстракт календулы | 0,00000001% - 10% |
Экстракт кожуры плодов цитрусовых | 0,00000001% - 10% |
Экстракты меда | 0,00000001% - 10% |
Экстракты розмарина | 0,00000001% - 10% |
Экстракт мирры | 0,00000001% - 10% |
Экстракт бессмертника | 0,00000001% - 10% |
Экстракт маранты | 0,00000001% - 10% |
Масло семян маргозы | 0,00000001% - 10% |
Витамин C | 0,00000001% - 10% |
Витамин E | 0,00000001% - 10% |
Экстракт семян грейпфрута | 0,00000001% - 10% |
Активированный уголь | 0,00000001% - 10% |
Бикарбонат натрия | 0,00000001% - 10% |
Как показано в Таблице 4, иллюстративная противомикробная композиция также может содержать следующие дополнительные базовые ингредиенты, отдельно или в сочетании: полиол, увлажняющее средство (такое как, но без ограничения, глицерин, алоэ или бутиленгликоль), смягчающее средство (такое как, но без ограничения, масло ши, касторовое масло, кокосовое масло, каприловая кислота, бутилстеарат или триглицерид), окклюзивное средство (такое как, но без ограничения, вазелиновое масло, диметикон, ланолин, масло какао, масло ши, пчелиный воск, растительные масла или карнаубский воск). Добавление и точные концентрации данных ингредиентов можно оптимизировать для создания барьера, который не закупоривает поры, позволяет активным ингредиентам сохранять свои биологически активные конформации, остается на месте в течение по меньшей мере 30 минут, поддерживает осмолярность и pH, аналогичные таковым у естественной слизистой оболочки, хорошо переносится и эффективен при нанесении.
Таблица 4: Дополнительные базовые ингредиенты.
Базовые ингредиенты | Количество (% по массе от массы композиции) |
Увлажняющее средство | 0,01%-10%-75% |
Смягчающее средство | 0,01%-10%-75% |
Окклюзивное средство | 0,01%-10%-75% |
Консерванты | 0,00001%-0,5%-5% |
Эмульгаторы | 0,01%-1%-20% |
Загуститель | 0,001%-1%-10% |
Если нет иных указаний, любой эксципиент или добавку можно включать в количестве, достаточном для выполнения их функции, без повреждения или раздражения тканей дыхательных путей. Если нет иных указаний, все эксципиенты могут присутствовать в количестве от примерно 0,000001% или 0,01% до примерно 1, 5, 10, или 25% по массе от массы композиции. Носитель может представлять собой любой фармацевтически приемлемый разбавитель и может быть твердым при комнатной температуре или жидким при комнатной температуре. Подходящие носители включают воду, спирт (этанол), пропиленгликоль, изопропанол, пропандиол, глицерин, бензиловый спирт, изостеарил изостеарат, каприловый/каприновый триглицерид, олеил олеат, токоферол ацетат, децил кокоат, сквален, спан 40, кококаприлат/капрат, спан 80, токоферол, стеариновую кислоту, олеил эрукат, спан 20, глицерил изостеарат и каприловый/каприновый триглицерид. Носитель может, например, иметь форму водного раствора, эмульсии типа вода-в-масле или эмульсии типа масло-в-воде. Эмульсионный носитель, как правило, будет содержать от 0,0001% до примерно 10% по массе эмульгатора, подходящего для стабилизации эмульсии. В одном варианте осуществления композиция предназначена для перорального применения и может содержать один или более из следующих ингредиентов: глюкозный сироп, соевый лецитин, альгинаты, сукралозу, кукурузный сироп, желатин, эритрит, лецитин, растительные муцины, каррагинан, экстракт корня цикория, мальтит и стевию. Следует отметить, что, как в пероральных, так и в назальных, препаратах эксципиенты не должны препятствовать проявлению биологической активности активных ингредиентов и должны быть совместимы в растворе с активными ингредиентами. Эксципиенты также не должны проникать в эпителий (оболочек дыхательных путей). Соответственно, желательно иметь более высокую растворимость активных ингредиентов в базовой композиции для поддержания их в растворе и предотвращения проникновения активных ингредиентов в эпителий. В назальных препаратах эксципиенты должны обеспечивать поддержание увлажненности слизистой оболочки и пленки из композиции на ней, чтобы активные ингредиенты не осаждались из раствора. В некоторых вариантах осуществления носитель будет содержать воду, а также вторичный растворитель с более низкой летучестью, чем вода, в котором активные ингредиенты также растворимы. В идеале, носитель и эксципиенты выбирают так, чтобы они имели полярность, которая ближе к полярности активных ингредиентов, чем к полярности эпителия. Вторичный растворитель может служить для поддержания активных ингредиентов в растворенном состоянии после испарения воды. В пероральных препаратах потеря влаги менее важна, и может быть желательно выбирать эксципиенты так, чтобы они замедляли растворение композиции в слюне.
Полученные соединения очищают общепринятыми методами для получения соединений, не содержащих примеси. Полученные соединения имеют чистоту >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, >96%, >97%, >98%, >99%, >99,5%. Необязательно, предпочтительные соединения имеют чистоту >99%.
Молекула межклеточной адгезии (ICAM-1)
ICAM-1 является представителем иммуноглобулинового суперсемейства молекул адгезии. Она представляет собой встроенный в мембрану белок длиной 505 аминокислот и имеет: i) пять иммуноглобулиноподобных внеклеточных доменов на амино-конце (внеклеточном), ii) гидрофобный трансмембранный домен (454-477); и iii) короткий цитоплазматический домен на карбоксильном конце (478-505). Большинство риновирусов используют ICAM-1, экспрессированную на эпителии оболочек носовой полости, для получения доступа в клетки. Существует три основных типа риновирусов (HRV A, B и C). HRV A и B могут быть дополнительно подразделены на примерно 100 подтипов. 85% HRVA и 100% HRVB используют ICAM-1 для проникновения в клетки. HRV C редко вызывает заметное недомогание. В соответствии со способами по настоящему изобретению, добавление частично или полностью очищенных растворимых форм ICAM-1, либо любого из ее полученных рекомбинантными методами доменов, в композиции по изобретению может позволить сохранять молекулу в стабильной форме, при этом она может конкурентно ингибировать взаимодействие риновирусных частиц с эндогенной ICAM-1 на клеточных мембранах, таким образом, предотвращая первый этап инфицирования.
В некоторых вариантах осуществления противомикробные/противовирусные композиции могут состоять из ингибиторов ICAM-1. Ингибиторы ICAM-1, используемые в противомикробных композициях, включают, но без ограничения, анти-ICAM-1 антитело, цитокин, CD11a, эзрин (EZR), CD18, глицирретиновую кислоту, пирролидиндитиокарбамат, ингибитор активации NFkB, гетероциклический тиазол, липоевую кислоту, эфализумаб, 4-[(4-метилфенил)тио]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид, силибинин, стилбены, (+)-эпигаллокатехина галлат [(+)-EGCG], экстракты Piper sarmentosum, а также их сочетания. В некоторых вариантах осуществления анти-ICAM-1 антитело представляет собой эфализумаб (раптива).
Сиаловая кислота и ингибиторы нейраминидазы
Богатые сиаловой кислотой олигосахариды на клетках верхних дыхательных путей обычно помогают удерживать воду на поверхности и создают отрицательный заряд. Сиаловая кислота является общим названием для N- или O-замещенных производных нейраминовой кислоты, моносахарида с остовом из девяти атомов углерода. Такое же название имеет и наиболее распространенный член этой группы, N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac или NANA). Известно, что вирусы гриппа или другие вирусы связывают остатки сиаловой кислоты через гемагглютининовый (HA) рецептор на их поверхности, после чего они начинают реплицироваться. После завершения репликации вирусный фермент, нейраминидаза, расщепляет вирусные частицы, в результате чего они высвобождаются для связывания и инфицирования других клеток. В соответствии со способами по настоящему изобретению, можно добавлять частично или полностью очищенную сиаловую кислоту, такую как, например, N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac) или любое другое производное нейраминовой кислоты, либо любой из их полученных рекомбинантными методами доменов, для сохранения молекулы в стабильной форме, в которой она может конкурентно ингибировать взаимодействие частиц вируса гриппа с сиаловой кислотой на клетках дыхательных путей или эритроцитах. Семейство сиаловых кислот включает 43 производных нейраминовой кислоты, имеющей остов из девяти атомов углерода. В природе они, как правило, встречаются в виде компонентов олигосахаридных цепей муцинов, гликопротеинов и гликолипидов. Считается, что различные биологические виды, подверженные заражению гриппом, имеют небольшие различия в их связях сиаловой кислоты-галактозы. Считается, что вирусы гриппа, которые инфицируют конкретные биологические виды, имеют специфическую аффинность для сиаловой кислоты, связанной с галактозой в этой специфической для вида конформации. Например, на эпителиальных клетках дыхательных путей человека сиаловая кислота преимущественно связана с галактозой альфа-2,6 связью, так что вирусы гриппа, инфицирующие людей, как правило, специфически нацелены на такую конформацию сиаловой кислоты. Человеческие эпителиальные клетки также имеют другие, менее распространенные виды связей сиаловой кислоты-галактозы, такие как альфа-2,3 связь; такая конформация может быть преобладающей у других биологических видов, например, свиней. В силу этого, одна из теорий о том, каким образом вирус гриппа может передаваться от одного биологического вида другому, заключается в том, что он обладает специфичностью в отношении конформации, которая встречается у более, чем одного биологического вида, или мутирует, становясь специфичным для другой конформации.
Носовая слизь и другие экзокринные секреты содержат сиаловую кислоту в растворимой форме, которая может выполнять защитную функцию, связывая вирусы гриппа и другие микроорганизмы и иммобилизуя их. У вирусов гриппа в процессе эволюции выработался способ отщепления от растворимой сиаловой кислоты при помощи фермента, называемого нейраминидазой. Некоторые противовирусные лекарственные средства, такие как тамифлу, служат ингибиторами нейраминидазы. В этом случае они поддерживают вирус иммобилизованным и неспособным инфицировать эпителиальные клетки. Ранее не были предприняты попытки использовать ингибиторы нейраминидазы в топических растворах, наносимых в ноздри, для предотвращения инфекции. Их преимущественно вводили системно для лечения инфекции. Кверцетин, биофлавоноид, находящийся в кожуре цитрусовых, а также многих других фруктах и растениях, является примером природных ингибиторов нейраминидазы.
В некоторых вариантах осуществления противомикробные композиции содержат ингибиторы нейраминидазы. Ингибиторы нейраминидазы включают, но без ограничения, кверцетин, озельтамивир, занамивир, ланинамивир, амантадин, перамивир, а также любые их аналоги.
Противовирусные средства
Противовирусные средства по настоящему изобретению могут быть получены естественным путем (например, путем индукции у животного, растения, грибков, бактерий и так далее, продуцирования аналога ICAM-1, или путем индукции у животного продуцирования поликлональных или моноклональных анти-ICAM-1 антиидиотипических антител); методами синтеза (например, с использованием метода Меррифилда для синтеза полипептидов функциональных производных ICAM-1 и так далее); с помощью рекомбинантных технологий (например, для получения противовирусных функциональных производных ICAM-1 в разных хозяевах (например, дрожжах, бактериях, грибках, культивируемых клетках млекопитающих и так далее), при помощи рекомбинантных плазмид или вирусных векторов, или путем протеолиза. Выбор используемого способа зависит от таких факторов, как удобство, желательный выход и так далее. Для получения конкретного противовирусного средства не обязательно использовать лишь один из вышеописанных способов, методов или технологий; для получения конкретного противовирусного средства вышеописанные способы, методы и технологии можно комбинировать. Ингредиенты подбирают для создания синергетических эффектов.
Лактоферрин
Лактоферрин обычно присутствует в экзокринных секретах, включая носовую слизь, и выполняет функцию защиты от микроорганизмов. Он представляет собой высококатионное антибактериальное, противовирусное и противогрибковое средство. В слезах он присутствует в диапазоне концентраций 1-3 мг/мл, составляя 15-30% общего белка. Его концентрация в человеческом молоке составляет 1 мг/мл, а в содержимом бронхов он составляет 11,5% от общего белка. Концентрации в слизи находятся в диапазоне от 1 мкг/мл до 8 мкг/мл при инфицировании, и он составляет примерно 1-3% от общего белка (Raphael et al. 1989). Считается, что уровни лактоферрина в секретах слизистых оболочек снижаются с возрастом, что делает пожилых людей более восприимчивыми к респираторной инфекции.
Лактоферрин существует в мономерной и тетрамерной формах, и имеет тенденцию к полимеризации при высоких концентрациях. Он представляет собой гликопротеин из примерно 703 аминокислот с молекулярной массой примерно 80 кДа. Несмотря на гомологию 69% между человеческим лактоферрином и бычьим лактоферрином, в некоторых исследованиях было показано, что для оказания противомикробного эффекта бычий лактоферрин необходим в концентрации, составляющей 1/10 от концентрации человеческого лактоферрина. Некоторые виды лактоферрина могут быть более полезными в случае некоторых мутаций или типов инфекционных микроорганизмов, чем другие, и их можно тестировать для оптимизации в случае ожидаемых эпидемий. В исследованиях инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса (при топическом нанесении) и вирусом гепатита C, лактоферрин проявлял защитный эффект до контакта с вирусом, но не после, что делает его применение в зоне инфицирования (таком как оболочки носовой полости) более оправданным, чем системное применение.
Лизоцим
Лизоцим, как и лактоферрин, обычно присутствует в экзокринных секретах. Он также представляет собой высококатионное антибактериальное, противовирусное и противогрибковое средство. Согласно результатам одного исследования (Atsushi et al., 1998), его средняя концентрация в слизи составляет 20-30 мкг/мл. В слезах концентрация лизоцима составляет примерно 103 мг/мл, как описано в статье Raphael et al., 1989. Считается, что уровни лизоцима в слизи также снижаются с возрастом.
Антитела слизи
Секреты носовой полости содержат иммуноглобулины, что обеспечивает опосредуемую антителами защиту, и исследования показывают, что большинство из них представляют собой секреторную форму IgA (сIgA) (Kirkeby et al., 2000). Антитела сIgA предотвращают прикрепление микробов и абсорбцию молекулярных антигенов, включая потенциальные аллергены. Некоторые бактерии продуцируют IgA протеазы, эти ферменты, расщепляя IgA, могут нарушать барьерную функцию этих антител. Исследования показывают, что расщепление IgA может приводить к атопическому заболеванию. Другими антителами, которые наиболее часто встречаются в секретах носовой полости и которые могут выполнять защитные функции, являются IgG и IgM (Kirkeby et al., 2000). За счет повышения количества данных антител настоящее изобретение может обеспечивать защиту от нежелательных раздражителей или патогенов.
Рекомбинантные методы
Существует несколько возможных источников вышеуказанных биологических соединений, например, человеческие или бычьи экзокринные секреты. Однако их количество может быть ограничено и их использование может быть небезопасным. Рекомбинантное биологическое производство является другим возможным источником данных соединений. В биологическом производстве могут быть использованы генетически модифицированные микроорганизмы, такие как бактерии, грибки, клетки животных, дрожжи или растения (включая водоросли). Экспрессия в линейных клетках млекопитающих, бактериях и дрожжах часто связана с высокими затратами. Одной из причин этого является необходимость в очистке. Использование водорослей имеет ряд преимуществ перед другими способами в том, что часто не требуется высокая степень очистки. По оценкам, продуцирование белка в растениях может быть на четыре порядка менее дорогостоящим, чем продуцирование в культуре клеток животных, в расчете на грамм неочищенного белка. Кроме того, растительный материал, такой как водоросли, как правило, «в целом считается безопасным», как и его генетически модифицированные аналоги. Коммерческое производство представляется целесообразным, поскольку биореакторы, в которых используют рекомбинантные водоросли для производства некоторых обычно дорогостоящих биологических молекул, показали многообещающие результаты (смотри Rasala et al., Plant Biotech. 2010).
Способы лечения
В настоящем документе описаны новые способы и композиции для усиления фильтрующей способности оболочек дыхательных путей и защиты от присутствующих в воздухе патогенов. Способы доставки по настоящему изобретению обеспечивают максимальную экспозицию дыхательных путей для противомикробных/противовирусных композиций с целью защиты от присутствующих в воздухе патогенов. Новые терапевтические способы также могут включать введение противомикробной композиции в качестве терапевтического средства.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способ может приводить к уменьшению развития респираторной инфекции, уменьшению масштаба инфекции или устранению инфекции. В связанных вариантах осуществления масштаб инфекции сокращается на 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 95% или 99% или более по сравнению с ее обычным масштабом.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способы могут включать введение терапевтического средства несколько раз в сутки. В других связанных вариантах осуществления способы могут включать введение терапевтического средства в первый день и повторное введение в один или более последующих дней. В других связанных вариантах осуществления первый день и один или более последующих дней разделены интервалами от 1 дня до примерно 3 недель. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство и другое средство вводят совместно. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство и другое средство вводят в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:20, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200, или любом промежуточном соотношении (соотношение по массе терапевтического средства и другого средства). По изобретению также предусмотрено, что терапевтическое средство можно вводить на протяжении одного или более циклов. В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и другое средство можно доставлять одновременно.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство может представлять собой любую противомикробную композицию, описанную в настоящем документе, которую используют для предотвращения или лечения респираторного заболевания или нарушения. В связанных вариантах осуществления респираторное заболевание или нарушение вызвано присутствующими в воздухе патогенами. В конкретных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой противомикробное/противовирусное средство.
Противомикробное средство может представлять собой любое средство, хорошо известное в данной области, включая, но без ограничения, те, которые описаны в настоящем документе.
В других вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой терапевтическое антитело. Терапевтическое антитело может представлять собой любое терапевтическое антитело, хорошо известное в данной области, включая, но без ограничения, те, которые описаны в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой терапевтическую молекулу нуклеиновой кислоты. Терапевтическая молекула нуклеиновой кислоты может представлять собой любую терапевтическую молекулу нуклеиновой кислоты, хорошо известную в данной области.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой радиоизотоп. Радиоизотоп может представлять собой любой радиоизотоп, хорошо известный в данной области.
В других вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой сочетание двух или более лекарственных соединений.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления способы включают введение терапевтически эффективного количества иммунотерапевтического средства. Иммунотерапевтическое средство может представлять собой любое подходящее средство для инициации дополнительного иммунного ответа, направленного на разрушение инфицированных клеток.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство усиливает иммуномодулирующие эффекты терапевтического средства. В связанных вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство дополнительно уменьшает развитие инфекции или дополнительно уменьшает масштаб инфекции.
Иммунотерапевтическое средство можно вводить до, в процессе или после введения терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят до первого введения терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство вводят одновременно с первым введением терапевтического средства.
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и иммунотерапевтическое средство можно вводить в соотношении примерно 1:2, 1:4, 1:10, 1:25, 1:50, 1:100, 1:200 или любом промежуточном соотношении (соотношение по массе терапевтического средства и иммунотерапевтического средства).
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления иммунотерапевтическое средство можно вводить интраназально, локально, регионально или системно (например, внутривенно).
В любом из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления терапевтическое средство и иммунотерапевтическое средство можно связывать между собой.
Терапевтические средства
По настоящему изобретению предусмотрено любое терапевтическое средство, подходящее для использования в способах, описанных в настоящем документе (например, любой вид противомикробного/противовирусного средства для лечения респираторного заболевания). Подходящие терапевтические средства включают, но без ограничения, фармацевтические терапевтические средства или соединения (то есть, низкомолекулярные терапевтические средства), терапевтические антитела, терапевтические белки или биологические средства (например, гормональные терапевтические средства), а также молекулы нуклеиновой кислоты (например, киРНК).
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой средство, которое, как показано, обладает противомикробными свойствами в отношении инфекционных микроорганизмов. В связанных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой одобренное для продажи фармацевтическое терапевтическое средство или другую одобренную для продажи композицию, предназначенную для лечения инфекции с использованием общепринятого подхода.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой противомикробную композицию, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления противомикробные композиции включают композиции с антибактериальными, противовирусными и/или противогрибковыми свойствами. Противомикробные композиции включают, но не ограничиваются ими: антитело, такое как IgA, IgG или IgM, растворимую ICAM-1, ингибитор ICAM-1, сиаловую кислоту, ингибитор нейраминидазы, лактоферрин, лизоцим, соединение цинка, серебро, соединения серебра, медь, соединения меди, а также их сочетания. Ингибиторы нейраминидазы включают, но не ограничиваются ими: кверцетин, озельтамивир, занамивир, ланинамивир и перамивир. Ингибиторы ICAM-1 включают, но не ограничиваются ими: растворимую ICAM-1, анти-ICAM-1 антитело, цитокин, CD11a, эзрин (EZR), CD18, глицирретиновую кислоту, пирролидиндитиокарбамат, ингибитор активации NFkB, гетероциклический тиазол, липоевую кислоту, эфализумаб, 4-[(4-метилфенил)тио]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид, силибинин, стилбены, (+)-эпигаллокатехина галлат [(+)-EGCG], а также их сочетания. В некоторых вариантах осуществления анти-ICAM-1 антитело представляет собой эфализумаб (раптива).
По изобретению также предусмотрена любая производная форма вышеуказанных фармацевтических средств и терапевтических средств. Обычная дериватизация может включать, например, добавление химического фрагмента для повышения растворимости и/или стабильности, либо нацеливающего фрагмента, который позволяет более специфически нацеливать молекулу на конкретную клетку или область тела. Фармацевтические средства также могут быть сформулированы в любых подходящих сочетаниях, при этом терапевтические средства могут быть либо смешаны в индивидуальной форме, либо связаны вместе таким образом, что при этом сохраняются функциональные свойства каждого терапевтического средства. Терапевтические средства также могут быть дериватизированы для содержания радиоизотопа или другого уничтожающего клетки фрагмента, чтобы придать молекуле больше эффективности в уничтожении клеток. Кроме того, терапевтические средства, или их фрагменты, могут быть модифицированы флуоресцентным соединением или другими детектируемыми метками, которые могут позволить отслеживать терапевтическое средство или другое средство в организме или внутри опухоли. Фармацевтическое терапевтическое средство или любое другое из вышеуказанных терапевтических средств может быть предоставлено в форме предшественника, чтобы терапевтическое средство приобретало свою активность или функцию после определенного процессинга, например, метаболизации клеткой.
Терапевтические антитела, предусмотренные по настоящему изобретению, могут включать любой изотип (IgA, IgG, IgE, IgM или IgD) противомикробного или противовирусного антитела, либо его иммунологически активный фрагмент или производное. Такие фрагменты могут включать, например, одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), антигенсвязывающие фрагменты (Fab), кристаллизующийся фрагмент (Fc), модифицированный для содержания антиген- или эпитоп-связывающей области, и доменные антитела. Дериватизированные терапевтические антитела могут включать, например, диатела, нанотела, биспецифические антитела, а также практически любую полученную из антитела структуру, которая содержит, или модифицирована для содержания соответствующего и эффективного антигенсвязывающего сайта.
Примеры противомикробных терапевтических средств на основе антител, которые могут быть использованы по изобретению, могут включать, например, антитело, специфичное для ICAM-1. В некоторых вариантах осуществления анти-ICAM-1 антитело представляет собой эфализумаб (раптива).
По изобретению также предусмотрено, что предотвращение или лечение респираторного заболевания можно осуществлять с использованием молекулы нуклеиновой кислоты, которая нацелена на конкретный «ген-мишень», играющий определенную роль в инфекции. Эффект молекулы нуклеиновой кислоты на ген-мишень может включать выключение гена, разрушение мРНК или ингибирование транскрипции, или тому подобное, так, что уровень экспрессии и/или превращения гена-мишени в функциональный закодированный полипептид в значительной степени изменяется (в большую или меньшую сторону), в результате чего средство ингибирует и/или уничтожает рак. Термин «ген-мишень» означает последовательности нуклеиновой кислоты (например, геномные ДНК или мРНК), кодирующие целевой белок, пептид или полипептид, либо кодирующие, или представляющие собой, регуляторные нуклеиновые кислоты (например, «ген-мишень» для целей настоящего изобретения также может представлять собой микроРНК или кодирующую микроРНК генную последовательность), играющие определенную роль в инфекции. В конкретных вариантах осуществления термин «ген-мишень» также должен включать изоформы, мутанты, полиморфизмы и сплайс-варианты генов-мишеней.
Любое средство на основе нуклеиновой кислоты, хорошо известное в данной области, может быть подходящим для использования по настоящему изобретению. Иллюстративные виды средств на основе нуклеиновых кислот включают, но без ограничения, средства на основе одноцепочечных рибонуклеиновых кислот (например, микроРНК), средства на основе антисмысловых олигонуклеотидов, средства на основе двухцепочечных рибонуклеиновых кислот, и тому подобное.
Способы конструирования терапевтических нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области. Например, интерферирующая РНК может быть собрана из двух отдельных олигонуклеотидов, из которых одна цепь представляет собой смысловую цепь, а другая представляет собой антисмысловую цепь, при этом антисмысловая и смысловая цепи являются взаимокомплементарными (то есть, каждая цепь содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в другой цепи; в результате чего антисмысловая цепь и смысловая цепь образуют дуплекс или двухцепочечную структуру); антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в целевой молекуле нуклеиновой кислоты или ее части, и смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности целевой нуклеиновой кислоты или ее части.
Альтернативно, интерферирующая РНК может быть собрана из одного олигонуклеотида, в котором взаимокомплементарные смысловая и антисмысловая области связаны при помощи линкера(ов) на основе, или не на основе, нуклеиновых кислот. Интерферирующая РНК может представлять собой полинуклеотид со вторичной структурой дуплекса, асимметричного дуплекса, шпильки или асимметричной шпильки, имеющий взаимокомплементарные смысловую и антисмысловую области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности в отдельной целевой молекуле нуклеиновой кислоты или ее части, а смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности целевой нуклеиновой кислоты или ее части. Интерферирующая РНК может представлять собой кольцевой одноцепочечный полинуклеотид, имеющий две или более петлевых структур и стебель, включающий взаимокомплементарные смысловую и антисмысловую области, при этом антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности в целевой молекуле нуклеиновой кислоты или ее части, а смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности целевой нуклеиновой кислоты или ее части, и при этом кольцевой полинуклеотид может быть процессирован либо in vivo, либо in vitro, с получением активной молекулы киРНК, способной опосредовать РНК-интерференцию.
Способы введения/доставки терапевтических нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области. Например, молекулы терапевтических нуклеиновых кислот могут быть доставлены в носителе для доставки, таком как липидные везикулы или другой полимерный материал носителя, известный в данной области. Неограничивающие примеры дополнительных систем носителей на основе липидов (которые могут быть получены с использованием по меньшей мере одного модифицированного катионного липида по изобретению), подходящих для использования п настоящему изобретению, включают липоплексы (смотри, например, публикацию патента США № 20030203865 и Zhang et al., J. Control Release, 100:165-180 (2004)), pH-чувствительные липоплексы (смотри, например, публикацию патента США № 2002/0192275), обратимо маскированные липоплексы (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0180950), композиции на основе катионных липидов (смотри, например, патент США № 6756054 и публикацию патента США № 2005/0234232), катионные липосомы (смотри, например, публикации патентов США №№ 2003/0229040, 2002/0160038 и 2002/0012998; патент США № 5908635 и PCT публикацию № WO 01/72283), анионные липосомы (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0026831), pH-чувствительные липосомы (смотри, например, публикацию патента США № 2002/0192274 и AU 2003/210303), покрытые антителами липосомы (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0108597 и PCT публикацию № WO 00/50008), специфичные для типа клеток липосомы (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0198664), липосомы, содержащие нуклеиновые кислоты и пептиды (смотри, например, патент США № 6207456), липосомы, содержащие липиды, дериватизированные высвобождаемыми гидрофильным полимерами (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0031704), заключенные в липиды нуклеиновые кислоты (смотри, например, PCT публикации №№ WO 03/057190 и WO 03/059322), инкапсулированные в липиды нуклеиновые кислоты (смотри, например, публикацию патента США № 2003/0129221 и патента США № 5756122), другие липосомные композиции (смотри, например, публикации патентов США №№ 2003/0035829 и 2003/0072794, и патент США № 6200599), стабилизированные смеси липосом и эмульсий (смотри, например, EP1304160), эмульсионные композиции (смотри, например, патент США № 6747014) и микроэмульсии нуклеиновых кислот (смотри, например, публикацию патента США № 2005/0037086).
При необходимости, любое из средств по изобретению, включая фармацевтические терапевтические средства, биологические средства и терапевтические антитела, также могут быть доставлены с помощью вышеописанных систем носителей. Все системы носителей могут быть дополнительно модифицированы нацеливающим фрагментом, или тому подобным, для облегчения доставки композиции в зону инфекции в дыхательных путях.
Следует понимать, что общепринятые способы доставки активных средств часто сильно ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Как правило, эти барьеры налагаются окружающей средой, через которую осуществляется доставка, окружением мишени для доставки или самой мишенью. Биологически или химически активные средства особенно чувствительны к таким барьерам. При доставке в организм животных биологически активных или химически активных фармакологических и терапевтических средств физические и химические барьеры налагаются организмом. Примерами физических барьеров являются кожа и оболочки различных органов, через которые средство должно пройти, чтобы достичь мишени, и примеры химических барьеров включают, но без ограничения, различия в pH, липидные бислои и разрушающие ферменты. Клеточная мембрана также представляет собой важный барьер, оказывающий большое влияние на эффективность доставки терапевтического средства.
Иммунотерапевтические средства
В другом аспекте изобретение относится к одному или более иммунотерапевтическим средствам, которые могут дополнительно усиливать эффект избавления от респираторной инфекции, возникающий при использовании противомикробного/противовирусного терапевтического средства. Например, иммунотерапевтическое средство может быть доставлено после проявления эффектов противомикробного средства, однако изобретение не ограничено данной концепцией. По изобретению предусмотрен любой режим введения с использованием нескольких средств, при условии, что будут иметь место терапевтические полезные эффекты каждого средства. По изобретению также предусмотрено, что введенные одно или более иммунотерапевтических средств могут проявлять иммуностимулирующую активность, которая обеспечит профилактику против повторного возникновения инфекции. Данный иммуностимулирующий эффект может быть достигнут, когда средство вводят интраназально или системно.
Специалисты в данной области понимают, что иммунотерапевтическое средство представляет собой средство, которое используют, чтобы заставить собственную иммунную систему индивидуума бороться с инфекцией или заболеванием. Это можно осуществлять путем стимуляции собственной иммунной системы индивидуума или путем предоставления вспомогательных компонентов, без которых иммунная система является дефектной или недостаточной.
Иммунотерапия представляет собой форму биологической терапии, которая может быть использована по настоящему изобретению для дополнения и/или усиления эффектов лечения терапевтическим средством. В целом, существуют две признанные формы иммунотерапии, которые называют активной иммунотерапией и пассивной иммунотерапией. Активная иммунотерапия стимулирует собственную иммунную систему организма для борьбы с заболеванием. При пассивной иммунотерапии используют компоненты иммунной системы, такие как антитела, полученные вне организма, для повышения уровня иммунного ответа организма. Иммунотерапевтические средства также могут действовать путем нацеливания на определенные типы клеток или антигены (специфические иммунотерапевтические средства), или их действие может носить более общий характер, стимулируя иммунную систему (неспецифические иммунотерапевтические средства, иногда называемые адъювантами). Некоторые примеры иммунотерапевтических средств, предусмотренных по настоящему изобретению, включают моноклональные антитела, неспецифические иммунотерапевтические средства и адъюванты (вещества, которые стимулируют иммунный ответ, такие как интерлейкин-2 и интерферон-альфа), иммуномодулирующие терапевтические средства (такие как талидомид и леналидомид) и вакцины.
Соответственно, иммунотерапевтические средства, которые также могут быть названы «иммуномодуляторы», могут включать, например, интерлейкины (например, IL-2, IL-7 или IL-12), некоторые другие цитокины (например, интерфероны, колониестимулирующий фактор (G-CSF), имиквимод), хемокины и другие виды средств, которые могут включать антигены, эпитопы, антитела, моноклональные антитела, или даже среду доставки для доставки одного или более из этих соединений, и даже могут включать рекомбинантные клетки иммунной системы. Такие иммунотерапевтические средства могут включать рекомбинантные формы, синтетические формы и природные препараты (смотри D'Alessandro, N. et al., Cancer Therapy: Differentiation, Immunomodulation and Angiogenesis, New York: Springer-Verlag, 1993).
В другом варианте осуществления иммунотерапевтическое средство использует естественную иммунную систему организма и при введении проявляет эффект инициации врожденного иммунитета против нежелательных патогенов.
Введение иммунотерапевтических средств по изобретению можно осуществлять с использованием любого приемлемого подхода, включая локальное или региональное введение средства в зону, или рядом с зоной, респираторной инфекции. Средство также может быть доставлено, где это возможно, методами генной терапии. Например, вызывающий выработку антител антиген может быть доставлен путем инъекции или иного способа прямого введения генетического вектора или иной молекулы нуклеиновой кислоты, способной экспрессировать нужный антиген. Сами антигены также можно напрямую вводить в целевую инфицированную ткань.
Целевые респираторные заболевания
По настоящему изобретению предусмотрено лечение широкого спектра респираторных заболеваний, включая инфекции всех видов, локализаций, масштабов и характеристик. Способы по изобретению подходят для лечения, например, синусита, гриппа и риновирусной инфекции (обычной простуды).
В других вариантах осуществления практически любой вид инфекции дыхательных путей можно лечить способами по настоящему изобретению, включая, но без ограничения, следующие респираторные инфекции: тонзиллит, фарингит, ларингит, синусит, средний отит, некоторые виды гриппа, бронхит, пневмонию и обычную простуду.
Предусмотрено, что композиции по изобретению подходят для профилактики и/или лечения инфекции, вызываемой любым серотипом человеческого риновируса (HRV). HRV может включать, без ограничения, виды риновируса A (включая серотипы HRV-A1, HRV-A2, HRV-A7, HRV-A8, HRV-A9, HRV-A10, HRV-A11, HRV-A12, HRV-A13, HRV-A15, HRV-A16, HRV-A18, HRV-A19, HRV-A20, HRV-A21, HRV-A22, HRV-A23, HRV-A24, HRV-A25, HRV-A28, HRV-A29, HRV-A30, HRV-A31, HRV-A32, HRV-A33, HRV-A34, HRV-A36, HRV-A38, HRV-A39, HRV-A40, HRV-A41, HRV-A43, HRV-A44, HRV-A45, HRV-A46, HRV-A47, HRV-A49, HRV-A50, HRV-A51, HRV-A53, HRV-A54, HRV-A55, HRV-A56, HRV-A57, HRV-A58, HRV-A59, HRV-A60, HRV-A61, HRV-A62, HRV-A63, HRV-A64, HRV-A65, HRV-A66, HRV-A67, HRV-A68, HRV-A71, HRV-A73, HRV-A74, HRV-A75, HRV-A76, HRV-A77, HRV-A78, HRV-A80, HRV-A81, HRV-A82, HRV-A85,HRV-A88, HRV-A89, HRV-A90, HRV-A94, HRV-A95, HRV-A96, HRV-A98, HRV-A100, HRV-A101, HRV-A102 и HRV-A103), риновируса B (включая серотипы HRV-B3, HRV-B4, HRV-B5, HRV-B6, HRV-B14, HRV-B17, HRV-B26, HRV-B27, HRV-B35, HRV-B37, HRV-B42, HRV-B48, HRV-B52, HRV-B69, HRV-B70, HRV-B72, HRV-B79, HRV-B83, HRV-B84, HRV-B86, HRV-B91, HRV-B92, HRV-B93, HRV-B97 и HRV-B99) и риновируса C (включая, без ограничения, серотипы HRV-C1, HRV-C2, HRV-C3, HRV-C4, HRV-C5, HRV-C6, HRV-C7, HRV-C8, HRV-C9, HRV-C10, HRV-C11, HRV-C12, HRV-C13, HRV-C14, HRV-C15, HRV-C16, HRV-C17, HRV-C18, HRV-C19, HRV-C20, HRV-C21, HRV-C22, HRV-C23, HRV-C24, HRV-C25, HRV-C26, HRV-C27, HRV-C28, HRV-C29, HRV-C30, HRV-C31, HRV-C32, HRV-C33, HRV-C34, HRV-C35, HRV-C36, HRV-C37, HRV-C38, HRV-C39, HRV-C40, HRV-C41, HRV-C42, HRV-C43, HRV-C44, HRV-C45, HRV-C46, HRV-C47, HRV-C48, HRV-C49, HRV-C50 и HRV-C51). В некоторых вариантах осуществления предусмотрено, что композиции по изобретению полезны для профилактики или лечения вирусной инфекции, вызываемой любым риновирусом или энтеровирусом, и, в частности, любым вирусом, который связывает молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Также предусмотрено, что композиции по изобретению подходят для профилактики и/или лечения инфекции, вызываемой любым серотипом человеческого вируса гриппа, включая, без ограничения, представителей вирусов гриппа рода A, вирусов гриппа рода B и вирусов гриппа рода C, включая виды вируса гриппа A (в том числе, без ограничения, серотипы H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7 и H7N9, например), вируса гриппа B и вируса гриппа C. В некоторых вариантах осуществления предусмотрено, что композиции по изобретению полезны для профилактики или лечения вирусной инфекции, вызываемой любым связывающим сиаловую кислоту вирусом, включая вирус гриппа, реовирус, аденовирус и/или ротавирус. При распылении в носовой и/или ротовой полости композиции по изобретению оседают на слизистой оболочке, в идеале, оставаясь в течение долгого времени (например, по меньшей мере 1 минуты, по меньшей мере 5 минут, по меньшей мере 10 минут, по меньшей мере 15 минут, по меньшей мере 20 минут, по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут) на слизистой оболочке, но, желательно, не вызывая излишней сухости или раздражения слизистой оболочки. Предпочтительные композиции по изобретению наносят на слизистую оболочку носовой и/или ротовой полости для профилактики или лечения инфекции, вызываемой человеческим риновирусом и человеческим вирусом гриппа.
Настоящее изобретение, в целом, может быть использовано для лечения и/или предотвращения всех форм вышеуказанных инфекций. Например, способ по изобретению предпочтительно можно использовать для лечения или предотвращения инфекций, возникающих в любой части дыхательных путей, включая, но без ограничения, верхние дыхательные пути (нос, пазухи, гортань и глотка) и нижних дыхательных путей (трахея, первичные бронхи, бронхи, бронхиолы и легкие).
Уменьшение инфекции означает поддающееся измерению уменьшение распространенности инфекции. Например, и без ограничения, инфекция может быть уменьшена по меньшей мере примерно в 10 раз (например, в 100, 1000 раз или более) или уменьшена на по меньшей мере примерно 10% (например, по меньшей мере примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 или 100%) по сравнению с распространенностью, измеренной с течением времени до применения лечения, описанного в настоящем документе. Степень уменьшения инфекции по изобретению, в идеале, является статистически значимой, в сравнении с идентичными инфицированными тканями в отсутствие активных ингредиентов, содержащихся в композиции по изобретению.
Полная ликвидация инфекции также может быть достигнута при использовании способов по изобретению. Ликвидация означает устранение инфекции и инфекционных микроорганизмов. Считается, что инфекция устранена, когда она не поддается обнаружению с использованием методов обнаружения, известных в данной области.
Фармацевтические композиции
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для использования в любом из способов, описанных в настоящем документе. Фармацевтические композиции могут содержать противомикробное/противовирусное терапевтическое средство и, необязательно, иммунотерапевтическое средство.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» означает, что материал одобрен регламентирующим органом федерального правительства или правительства штата, либо упомянут в фармакопее США, Европейской фармакопее или других общепризнанных фармакопеях, для использования применительно к животным и, более конкретно, к человеку. Термин «носитель» означает разбавитель, адъювант, наполнитель или среду, с которыми вводят терапевтическое средство. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая полученные из нефти, животные, растительные или синтетические масла, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, оливковое масло, гель (например, гидрогель), касторовое масло и тому подобное. Солевой раствор является предпочтительным носителем, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы, а также водные растворы декстрозы и растворы глицерина, также можно использовать в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов.
Фармацевтически приемлемый носитель можно выбирать таким образом, чтобы он обеспечивал определенное время удержания на слизистой оболочке субъекта. В некоторых вариантах осуществления «время удержания» композиций по изобретению на слизистой оболочке представляет собой среднее время удержания в исследованиях, включающих несколько нанесений (интраназальных и/или пероральных), с использованием образцов от нескольких индивидуумов, достаточных для аппроксимации на популяцию в целом. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 25% (и предпочтительно по меньшей мере 30% или по меньшей мере 40%, или по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%) по массе изначально нанесенных активных ингредиентов остаются на слизистой оболочке после определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель при 25°C имеет следующие параметры растворимости Хансена: энергию от дисперсии (δd), энергию от биполярной межмолекулярной силы между молекулами (δp), энергию от водородных связей (δh), составляющие от примерно 15 до примерно 18, от примерно 12 до примерно 15, от примерно 21 до примерно 25, соответственно.
Фармацевтически приемлемый носитель может быть водным. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель не содержит ртутные консерванты. Растворитель может представлять собой 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, и могут быть использованы различные водные носители, например, забуференная вода, 0,9-процентный солевой раствор, забуференные водно-этанольные растворы и тому подобное. Сочетания любых из этих носителей входят в объем изобретения. Данные композиции можно стерилизовать обычными, хорошо известными методами стерилизации, или можно стерилизовать фильтрованием. Полученные растворы можно упаковывать для использования, как есть, или использовать в качестве адъюванта в смеси с другим лекарственным препаратом. Композиция может содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, по мере необходимости, для приближения к физиологическим условиям, такие как регуляторы pH и буферные средства, регулирующие тоничность средства, модификаторы вкуса, подсластители, увлажняющие средства и тому подобное, например, ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат и так далее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь воды и полиола. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь воды и пропандиола (например, 1,2-пропандиола, 1,3-пропандиола). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой смесь воды и глицерина. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой примерно 1% - 35% (например, примерно 5% - 30% и так далее) водный раствор пропандиола или глицерина, по массе от массы водного носителя. Некоторые фармацевтически приемлемые носители включают 20% водный раствор 1,3-пропандиола, 20% водный раствор глицерина, 10% водный раствор 1,3-пропандиола, 10% водный раствор глицерина, 20% водный раствор 1,3-пропандиола с 1% подсолнечного масла и 5% полисорбата 80, 20% водный раствор глицерина с 1% подсолнечного масла и 5% полисорбата 80, 10% водный раствор 1,3-пропандиола с 1% подсолнечного масла и 5% полисорбата 80, 10% водный раствор глицерина с 1% подсолнечного масла и 5% полисорбата 80, полимерную эмульгирующую систему Versaflex V-175 (то есть, сахарозы пальмитат, глицерил стеарат, глицерил стеарат цитрат, сахароза, маннан и ксантановая камедь), полимерную эмульгирующую систему Versaflex V-175 с 3% подсолнечного масла, полимерную эмульгирующую систему Versaflex V-175 с 3% подсолнечного масла и примерно 5-30% пропандиола или глицерина, эмульгирующую систему Versaflex V-175 с 3% ацетилированного моноглицерида и эмульгирующую систему Versaflex V-175 с 3% ацетилированного моноглицерида и примерно 5-30% пропандиола или глицерина.
Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция, при необходимости, также может содержать незначительные количества увлажнителей или эмульгаторов, или регулирующих pH буферных средств. Такие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобного. Пероральные препараты могут содержать стандартные носители, такие как фармацевтической категории маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, карбонат магния и так далее. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» автора E. W. Martin, полное содержание публикации включено в настоящий документ посредством ссылки. Такие композиции, как правило, будут содержать терапевтически эффективное количество терапевтического средства и/или иммунотерапевтического средства в очищенной форме, наряду с соответствующим количеством носителя для обеспечения надлежащего введения формы пациенту. Препарат должен соответствовать способу введения.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и/или иммунотерапевтическое средство вводят локально в виде композиции с немедленным высвобождением или контролируемым высвобождением, например, контролируемым растворением и/или диффузией активного вещества. Высвобождение, контролируемое за счет растворения или диффузии, может быть достигнуто путем заключения активного вещества в соответствующую матрицу. Матрица с контролируемым высвобождением может содержать одно или более из шеллака, пчелиного воска, гликовоска, касторового воска, карнаубского воска, стеарилового спирта, глицерил моностеарата, глицерил дистеарата, глицерин пальмитостеарата, этилцеллюлозы, акриловых смол, dl-полимолочной кислоты, ацетобутирата целлюлозы, поливинилхлорида, поливинилацетата, винилпирролидона, полиэтилена, полиметакрилата, метилметакрилата, 2-гидроксиметакрилата, метакрилатных гидрогелей, 1,3-бутиленгликоля, метакрилата этиленгликоля и/или полиэтиленгликолей. В препарате, содержащем матрицу с контролируемым высвобождением, материал матрицы также может включать, например, гидратированную метилцеллюлозу, карнаубский воск и стеариловый спирт, карбопол 934, силикон, глицерил тристеарат, метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен и/или галогенированный фторуглерод.
В связанных вариантах осуществления матрица с контролируемым высвобождением представляет собой гидрогель. Гидрогель представляет собой трехмерную гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, способную поглощать большое количество воды. Сети состоят из гомополимеров или сополимеров, которые являются нерастворимыми вследствие наличия ковалентных химических или физических (например, ионных, гидрофобных взаимодействий, переплетений) сшивок. Сшивки обеспечивают структуру и физическую целостность сети. Гидрогели термодинамически совместимы с водой, что позволяет им набухать в водной среде. Цепи сети связаны таким образом, что образуются поры, и значительная часть этих пор имеет размеры от 1 нм до 1000 нм.
Гидрогели можно получать путем сшивки гидрофильных биополимеров или синтетических полимеров. Примеры гидрогелей, полученных путем физических или химических сшивок гидрофильных биополимеров, включают, но не ограничиваются ими, гиалуронаны, хитозаны, альгинаты, коллаген, декстран, пектин, каррагинан, полилизин, желатин, агарозу, (мет)акрилат-олиголактид-PEO-олиголактид-(мет)акрилат, поли(этиленгликоль) (PEO), поли(пропиленгликоль) (PPO), сополимеры PEO-PPO-PEO (плюроники), поли(фосфазен), поли(метакрилаты), поли(N-винилпирролидон), сополимеры PL(G)A-PEO-PL(G)A, поли(этиленимин) и тому подобное. Смотри Hennink and van Nostrum, Adv. Drug Del. Rev. 54:13-36 (2002); Hoffman, Adv. Drug Del. Rev. 43:3-12 (2002); Cadee et al., J Control. Release 78:1-13 (2002); Surini et al., J. Control. Release 90:291-301 (2003); и патент США № 7968085, полное содержание всех из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Эти материалы состоят из высокомолекулярных каркасных цепей, выполненных из линейных, или разветвленных, полисахаридов или полипептидов.
Количество фармацевтической композиции по изобретению, которое будет эффективным для лечения или предотвращения респираторной инфекции или аллергии, может зависеть от природы патогена и может быть определено стандартными клиническими методами, включая анализ крови и/или методы визуализации. Кроме того, можно использовать, необязательно, in vitro анализы для облегчения определения оптимальных диапазонов доз. Точная используемая доза препарата также может зависеть от пути введения и серьезности инфекции, и должна быть определена на основании решения практикующего врача и обстоятельств каждого пациента. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости ответа от дозы, полученных в тест-системах in vitro или в животных моделях.
Дозы и режимы введения
Терапевтические средства, иммунотерапевтические средства или композиции, содержащие эти средства, вводят способом, совместимым с препаратом лекарственного средства, и в таком количестве, которое может быть терапевтически эффективным, защитным и иммуногенным.
Средства и/или композиции можно вводить разными путями введения, включая, но без ограничения, назальный, аэрозольный, топический, трансбуккальный и подъязычный, пероральный, внутрикожный, подкожный и парентеральный. Используемый в настоящем документе термин «парентеральный» включает, например, внутриглазную, подкожную, внутрибрюшинную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию, или другие методы инфузии.
В некоторых вариантах осуществления вводимые терапевтические средства доставляют локально или регионально (например, интраназально). В некоторых вариантах осуществления используют устройство для доставки противомикробной композиции в дыхательные пути. Композицию можно доставлять с использованием ингалятора, распылителя, небулайзера, аэрозольного флакона, пульверизатора, вентилятора, баллона со сжатым воздухом, опрыскивателя и носовой канюли. Композицию можно доставлять путем инсуффляции, ингаляции, проглатывания, рассасывания под языком, а также любыми сочетаниями этих способов.
В некоторых вариантах осуществления средства и/или композиции, сформулированные в соответствии с настоящим изобретением, формулируют и доставляют таким образом, чтобы вызывать системный иммунный ответ. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления препараты готовят путем однородного и тщательного объединения активных ингредиентов с жидкими носителями. Препараты, подходящие для введения, включают водные и неводные стерильные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, придающие препарату изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Препараты могут находиться в однодозовых и многодозовых контейнерах, например, герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, к ним необходимо лишь добавлять стерильный жидкий носитель, например, воду, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного использования растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток, как известно специалистам в данной области.
Средства и/или композиции можно вводить в разных формах, включая, но без ограничения, газы, растворы, эмульсии и суспензии, гели, пены, спреи, аэрозоли, лосьоны, микросферы, частицы, микрочастицы, наночастицы, липосомы и тому подобное.
Средства и/или композиции вводят способом, совместимым с препаратом лекарственного средства, и в таком количестве, которое может быть терапевтически эффективным, иммуногенным и защитным. Вводимое количество зависит от субъекта, подлежащего лечению, включая, например, масштаб инфекции и способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела и/или обеспечивать клеточный иммунный ответ. Точные количества активных ингредиентов, которые необходимо вводить, зависят от решения практикующего врача. Однако подходящие диапазоны доз может с легкостью определять специалист в данной области, и они могут находиться в диапазоне от микрограммов до миллиграммов активного ингредиента(ов) на дозу. Доза также может зависеть от пути введения и может варьироваться в зависимости от массы тела реципиента.
Средства и/или композиции следует вводить субъекту в количестве, эффективном для стимуляции защитного иммунного ответа у субъекта. Конкретные дозы и режимы лечения для каждого конкретного субъекта могут зависеть от разных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету субъекта, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, степень тяжести и течение инфекции, состояния или симптомов, предрасположенность субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам, способ введения и решение лечащего врача. Фактические дозы может с легкостью определять специалист в данной области.
Иллюстративные стандартные лекарственные препараты представляют собой препараты, содержащие дозу или единицу дозы, или ее соответствующую часть, вводимого ингредиента. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, упомянутым в настоящем документе, препараты по настоящему изобретению могут содержать другие средства, обычно используемые специалистами в данной области.
Как правило, для обычных системно вводимых терапевтических препаратов терапевтически эффективная доза должна обеспечивать сывороточную концентрацию соединения от примерно 0,1 нг/мл до примерно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции, как правило, обеспечивают дозу от примерно 0,001 мг до примерно 2000 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Например, дозы для введения пациенту-человеку могут находиться в диапазоне 1-10 мкг/кг, 20-80 мкг/кг, 5-50 мкг/кг, 75-150 мкг/кг, 100-500 мкг/кг, 250-750 мкг/кг, 500-1000 мкг/кг, 1-10 мг/кг, 5-50 мг/кг, 25-75 мг/кг, 50-100 мг/кг, 100-250 мг/кг, 50-100 мг/кг, 250-500 мг/кг, 500-750 мг/кг, 750-1000 мг/кг, 1000-1500 мг/кг, 1500-2000 мг/кг, 5 мг/кг, 20 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг, 1500 мг/кг или 2000 мг/кг. Фармацевтические стандартные лекарственные формы готовят для содержания от примерно 1 мг до примерно 5000 мг, например, от примерно 100 до примерно 2500 мг соединения или сочетания необходимых ингредиентов на стандартную лекарственную форму.
Как правило, терапевтически эффективное количество настоящих соединений в лекарственной форме находится в диапазоне от немного менее, чем примерно 0,025 мг/кг/сутки, до примерно 2,5 г/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки для пациента или значительно больше, в зависимости от используемого соединения, подвергаемого лечению состояния, или инфекции, и пути введения, хотя по настоящему изобретению могут быть предусмотрены исключения из этого диапазона доз. В иллюстративном варианте осуществления противомикробные/противовирусные композиции по настоящему изобретению можно вводить интраназально в диапазоне количеств от примерно 0,5 мг/мл вводимого раствора до примерно 50 мг/мл. В другом иллюстративном варианте осуществления противомикробные композиции по настоящему изобретению можно вводить интраназально в диапазоне количеств от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. Доза противомикробной композиции(й) может зависеть от типа инфекции, подвергаемой лечению, конкретного используемого соединения, терапевтического средства, а также других клинических факторов и состояния здоровья пациента. Следует понимать, что настоящее изобретение может быть использовано как в области медицины, так и в области ветеринарии.
Средства и/или композиции можно вводить в одной или более дозах, по мере необходимости, для достижения желаемого эффекта. Таким образом, средства и/или композиции можно вводить в 1, 2, 3, 4, 5 или более дозах. Кроме того, дозы можно вводить через любые интервалы времени, например, несколько часов, дней, недель, месяцев и лет.
Средства и/или композиции могут быть сформулированы в виде жидкостей или сухих порошков, или в форме микросфер.
Средства и/или композиции можно хранить при температурах от примерно -100°C до примерно 25°C, в зависимости от продолжительности хранения. Средства и/или композиции также можно хранить в лиофилизированном состоянии при разных температурах, включая комнатную температуру. Средства и/или композиции можно стерилизовать общепринятыми методами, известными специалистам в данной области. Такие методы включают, но без ограничения, фильтрование.
Количество активного ингредиента, который можно объединять с материалом носителя для получения стандартной лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от получающего лечение пациента и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления препарат может содержать от примерно 0,1% до примерно 95% активного соединения (по массе), от примерно 20% до примерно 80% активного соединения или любое промежуточное количество в процентах.
В некоторых вариантах осуществления pH препарата можно регулировать при помощи фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности сформулированного соединения или его доставляемой формы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические носители могут иметь форму стерильного жидкого препарата, например, стерильной водной или масляной суспензии.
Приемлемые среды и растворители, которые можно использовать, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть использованы для получения инъекционных растворов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергирующего средства, либо карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используют для создания фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/или суспензии.
Другие обычно используемые сурфактанты, такие как твин® или спан®, и/или другие аналогичные эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для формулирования.
В некоторых вариантах осуществления средства и/или композиции можно доставлять в экзосомальной системе доставки. Экзосомы представляют собой небольшие мембранные везикулы, которые высвобождаются во внеклеточное окружение в процессе слияния мультивезикулярных тел с плазматической мембраной. Экзосомы секретируются клетками разных типов, включая гемопоэтические клетки, нормальные эпителиальные клетки и даже некоторые опухолевые клетки. Известно, что экзосомы несут молекулы MHC класса I, различные костимулирующие молекулы и некоторые тетраспанины. Недавние исследования продемонстрировали возможность использования природных экзосом в качестве иммунных стимуляторов.
По настоящему изобретению также предусмотрена доставка средств и/или композиций при помощи наночастиц. Например, средства и/или композиции, предложенные в настоящем документе, могут содержать наночастицы, с которыми связаны по меньшей мере одно или более средств, например, связаны с поверхностью наночастицы. Композиция, как правило, содержит множество наночастиц, при этом с каждой наночастицей связаны по меньшей мере одно или более средств. Наночастицы могут представлять собой коллоидные металлы. Коллоидный металл включает любую нерастворимую в воде металлическую частицу или металлическое соединение, диспергированные в жидкой воде. Как правило, коллоидный металл представляет собой суспензию металлических частиц в водном растворе. Можно использовать любой металл, который может иметь коллоидную форму, включая золото, серебро, медь, никель, алюминий, цинк, кальций, платину, палладий и железо. В некоторых случаях используют наночастицы золота, например, полученные из HAuCl4. Наночастицы могут иметь любую форму и могут иметь размер в диапазоне от примерно 1 нм до примерно 10 нм, например, от примерно 2 нм до примерно 8 нм, от примерно 4 до примерно 6 нм, или примерно 5 нм. Способы получения коллоидных металлических наночастиц, включая золотые коллоидные наночастицы из HAuCl4, известны специалистам в данной области. Например, способы, описанные в настоящем документе, а также способы, описанные в других документах (например, патентных публикациях США №№ 2001/005581, 2003/0118657 и 2003/0053983, которые включены в настоящий документ посредством ссылки) могут быть использованы для получения наночастиц.
В некоторых случаях наночастица может иметь два, три, четыре, пять, шесть или более активных средств, связанных с ее поверхностью. Как правило, множество молекул активных средств связаны с поверхностью наночастицы во многих участках. Соответственно, когда наночастицу описывают, как имеющую, например, два активных средства, связанных с ней, наночастица имеет два активных средства, каждое из которых имеет собственную уникальную структуру, связанных с ее поверхностью. В некоторых случаях одна молекула активного средства может быть связана с наночастицей в одном участке связывания или в нескольких участках связывания. Активное средство может быть связано с поверхностью наночастицы напрямую или опосредовано. Например, активное средство может быть связано непосредственно с поверхностью наночастицы или опосредованно через промежуточный линкер.
В качестве линкера можно использовать молекулу любого типа. Например, линкер может представлять собой алифатическую цепь, содержащую по меньшей мере два атома углерода (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более атомов углерода), которая может быть замещенной одной или более функциональными группами, включая кетон, эфир, сложный эфир, амид, спирт, амин, мочевину, тиомочевину, сульфоксид, сульфон, сульфонамид и дисульфид в качестве функциональных групп. В случаях, когда наночастица содержит золото, линкер может представлять собой любую тиол-содержащую молекулу. Реакция тиоловой группы с золотом приводит к образованию ковалентной сульфидной (-S-) связи. Дизайн и синтез линкеров хорошо известны в данной области.
В некоторых вариантах осуществления наночастица связана с нацеливающим средством/фрагментом. Нацеливающий функциональный фрагмент может позволять наночастицам накапливаться на мишени (например, оболочке носовой полости) в более высоких концентрациях, чем в других тканях. Как правило, нацеливающая молекула может представлять собой один член связывающейся пары, который обладает аффинностью и специфичностью в отношении второго члена связывающейся пары. Например, терапевтическое средство на основе антитела или фрагмента антитела может направлять наночастицу к конкретной области или молекуле тела (например, области или молекуле, в отношении которой антитело специфично), при этом также выполняя терапевтическую функцию. В некоторых случаях рецептор или фрагмент рецептора может направлять наночастицу к конкретной области, например, где находится его партнер по связыванию. Другие терапевтические средства, такие как малые молекулы, могут аналогичным образом направлять наночастицу к рецептору, белку или другому сайту связывания, имеющему аффинность для терапевтического средства.
Когда композиции по данному изобретению содержат одно или более дополнительных терапевтических, или профилактических, средств, терапевтическое/усиливающее/иммунотерапевтическое средство и дополнительное средство должны присутствовать на уровнях доз от примерно 0,1 до 100%, или примерно 5-95% от доз, обычно вводимых в режиме монотерапии. Дополнительные средства можно вводить отдельно от средств по данному изобретению, в виде части многодозового режима лечения. Альтернативно, эти дополнительные средства могут быть частью одной лекарственной формы, смешанные со средствами по данному изобретению в одной композиции.
Введение средств и/или композиций по изобретению вызывает иммунный ответ против патогена. Как правило, дозу можно корректировать в указанном диапазоне в зависимости, например, от возраста субъекта, состояния здоровья и физического состояния субъекта, способности иммунной системы субъекта продуцировать иммунный ответ, массы тела субъекта, пола субъекта, диеты, времени введения, степени желательной защиты и других клинических факторов. Специалисты в данной области могут учитывать такие параметры, как биологическое время полураспада, биодоступность, путь введения и токсичность, при формулировании средств и/или композиций по изобретению.
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют некоторые варианты осуществления данного изобретения. Хотя примеры иллюстрируют изобретение, они не должны ограничивать его объем.
ПРИМЕРЫ
Структуры, материалы, композиции и способы, описанные в настоящем документе, должны представлять собой репрезентативные примеры по изобретению, и следует понимать, что объем изобретения не ограничен объемом примеров. Специалисты в данной области понимают, что изобретение может быть осуществлено на практике с вариациями описанных структур, материалов, композиций и способов, и такие вариации следует считать входящими в объем данного изобретения.
Пример 1: Введение противомикробных композиций субъектам, не являющимся людьми, для предотвращения инфекции
Противомикробные композиции в различных концентрациях, содержащие ингредиенты из Таблицы 1, вводят интраназально группе здоровых, неинфицированных мышей, подобранных по возрасту, полу и массе тела. После периода времени, достаточного для того, чтобы композиции могли проявить свой эффект, мышам инокулируют в нос различные дозы патогенов дыхательных путей (вирус гриппа, риновирус, бактерии и грибы). Затем в разных временных точках от мышей собирают образцы и анализируют на микробную инфекцию. Отсутствие инфекции указывает на то, что противомикробная композиция предотвращает инфицирование мышей присутствующими в воздухе патогенами. Противомикробная композиция усиливает фильтрующую способность оболочки носовой полости и защищает от присутствующих в воздухе патогенов.
Пример 2: Введение противомикробных композиций субъектам, не являющимся людьми, для лечения инфекции
Группе здоровых, неинфицированных мышей, подобранных по возрасту, полу и массе тела, инокулируют в нос различные дозы патогенов дыхательных путей (вирус гриппа, риновирус, бактерии и грибы). После периода времени, достаточного для того, чтобы патогены инфицировали мышей, инфицированным мышам интраназально вводят противомикробные композиции в различных концентрациях, содержащие ингредиенты из Таблицы 1 (как в примере 1). После периода времени, достаточного для того, чтобы композиции могли проявить свой эффект, от мышей собирают образцы и анализируют на наличие микробной инфекции. Отсутствие инфекции указывает на то, что противомикробная композиция лечит респираторные инфекции у мышей. Противомикробная композиция усиливает фильтрующую способность оболочки носовой полости и лечит инфекцию, вызываемую присутствующими в воздухе патогенами.
Пример 3: Введение противомикробных композиций субъектам-людям для лечения инфекции
Группу субъектов-людей, не имеющих текущую инфекцию, вызываемую вирусом гриппа или риновирусом, выбирают для лечения, и у них собирают исходные образцы крови для скрининга на маркеры респираторной инфекции. Противомикробные композиции, содержащие ингредиенты из Таблицы 1 (как в примерах 1 и 2) вводят интраназально субъектам. После периода времени, достаточного для того, чтобы композиции могли проявить свой эффект, субъектов подвергают воздействию присутствующих в воздухе риновирусов или вирусов гриппа. После периода времени, достаточного для определения того, были ли субъекты инфицированы, у них вновь собирают образцы крови и проводят скрининг на системные маркеры респираторной инфекции, а также субъектов опрашивают и осматривают на наличие видимых признаков респираторной инфекции. Отсутствие инфекции указывает на то, что противомикробная композиция предотвращает респираторные инфекции. Противомикробная композиция усиливает фильтрующую способность оболочки носовой полости и предотвращает респираторную инфекцию, вызываемую вирусами.
Пример 4: Определение эффекта композиций на полностью дифференцированную трехмерную клеточную модель человеческого эпителия дыхательных путей, инокулированного риновирусом A16
Различные композиции тестировали на их способность оказывать защитный эффект в трехмерной модели человеческого эпителия дыхательных путей, состоящей из первичных человеческих эпителиальных клеток, свежевыделенных из назальных, трахеальных или бронхиальных образцов, полученных при биопсии (MucilAir™). MucilAir™ состоит из базальных клеток, реснитчатых клеток и слизистых клеток из дыхательных путей. Пропорция этих разных типов клеток сохранена в сравнении с той, которая имеет место in vivo (Huang et al., Drug Discovery and Development-Present and Future, 8, 201). Более того, эпителий начинает развиваться из дедифференцированных клеток. Эпителий (MucilAir™-пул) восстанавливали с использованием смеси клеток, полученных от 14 разных нормальных доноров носовых клеток, и культивировали в течение 41 дня. Эпителиальные клетки непосредственно перед использованием выделяли из образцов, полученных при биопсии (носа и бронхов), затем высевали на малопористую мембрану (Costar Transwell, размер пор 0,4 мкм). Через примерно 45 дней культивирования на границе раздела воздух-жидкость эпителий был полностью дифференцирован, как морфологически, так и функционально. Через 45 дней культивирования эпителий являлся полностью реснитчатым, секретировал слизь и не пропускал электрический ток (ТЭЭС >200 Ω⋅см2). Активность основных эпителиальных ионных каналов, таких как CFTR, EnaC, Na/K АТФаза, была сохранена, и было показано, что эпителий отвечает регулируемым и векторным образом на провоспалительный стимул, TNF-α (Huang et al., 2011 и Huang et al., 3R-Info-Bulletin No. 41, October 2009).
Композиции с разными активными ингредиентами готовили, как показано в Таблице 5. Каждую композицию готовили в буферном солевом растворе (0,9% NaCl, 1,25 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES). В настоящем документе «HRV1» обозначает композиции, содержащие аполактоферрин (то есть, HRV1-1, HRV1-2 и HRV1-3) в качестве единственного активного ингредиента, «HRV2» обозначает композиции, содержащие лизоцим (то есть, HRV2-1, HRV2-2 и HRV2-3) в качестве единственного активного ингредиента и «HRV3» обозначает композиции, содержащие растворимую ICAM-1 (рICAM) (то есть, HRV3-1, HRV3-2 и HRV2-3) в качестве единственного активного ингредиента. «HRV4» обозначает композиции, содержащие сочетание аполактоферрина, лизоцима и растворимой ICAM-1.
Таблица 5
Название композиции | Активные ингредиенты (концентрация) |
HRV1-1 | аполактоферрин (500 мкг/мл) |
HRV1-2 | аполактоферрин (50 мкг/мл) |
HRV1-3 | аполактоферрин (5 мкг/мл) |
HRV2-1 | лизоцим (2500 мкг/мл) |
HRV2-2 | лизоцим (250 мкг/мл) |
HRV2-3 | лизоцим (25 мкг/мл) |
HRV3-1 | растворимая ICAM-1 (50 мкг/мл) |
HRV3-2 | растворимая ICAM-1 (5 мкг/мл) |
HRV3-3 | растворимая ICAM-1 (0,5 мкг/мл) |
HRV4-1 | аполактоферрин (500 мкг/мл) лизоцим (2500 мкг/мл) растворимая ICAM-1 (50 мкг/мл) |
HRV4-2 | аполактоферрин (50 мкг/мл) лизоцим (250 мкг/мл) растворимая ICAM-1 (5 мкг/мл) |
HRV4-3 | аполактоферрин (5 мкг/мл) лизоцим (25 мкг/мл) растворимая ICAM-1 (0,5 мкг/мл) |
20 мкл каждого препарата наносили апикально на отдельные MucilAir™-пулы непосредственно перед инокуляцией (время=0) человеческого риновируса A16. 20 мкл каждого из препаратов также наносили через 3,5 и 24 часа после инокуляции («п/и»). Инокуляцию человеческого риновируса A16 осуществляли путем нанесения 50 мкл 2×106/мл частиц человеческого риновируса A16 (клинический штамм: QCHRV.16) на апикальную сторону трехмерной модели на 3 ч в условиях 34°C, 5% CO2. Исходный вирусный материал получали в культурах MucilAir™ и разбавляли в культуральной среде без очистки или концентрирования.
После инокуляции (время=0) эпителий дважды промывали культуральной средой MucilAir™ для очистки от инокулята. Не содержащие клетки апикальные смывы (20 минут), полученные с использованием 200 мкл культуральной среды MucilAir™, собирали через 3,5 часа после инокуляции, а затем через 24 и 48 часов п/и, и хранили при -80°C.
Вирусную РНК экстрагировали из апикальных смывов с использованием набора QIAamp® для выделения вирусной РНК (Qiagen). Количественное определение вирусной РНК проводили методом количественной ОТ-ПЦР (QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen) с TaqMan ABI 7000. Используя известную концентрацию соответствующей вирусной РНК для построения стандартной кривой, определяли абсолютное количество. На графиках, показывающих результаты вирусной репликации, данные представлены в виде числа геномных копий/мл, если нет иных указаний. Эксперименты и данные, отмеченные знаком «(+)», являются экспериментами, проведенными на инокулированной среде, и эксперименты и данные, отмеченные знаком «(-)», являются экспериментами, проведенными на среде, не инокулированной вирусом. Для сравнения двух наборов данных использовали непарный критерий Стьюдента. Для сравнения средних значений для трех или более образцов, выполняли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с критериями Даннета для множественных сравнений (***=p<0,001, **=p<0,01, *=p<0,05). В качестве отрицательного контроля использовали не инфицированные и не обработанные культуры (базовый контроль).
Для сравнения потенциальных эффектов соединений HRV были включены положительные контроли. Для токсического эффекта культуры обрабатывали 20 мкл 10% раствора Triton X-100 в буферном солевом растворе (0,9% NaCl, 1,25 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES). Для эффекта против риновируса 20 мкл 5 мкМ раствора рупинтривира добавляли к базовой среде. Маточный 2 мМ раствор рупинтривира (Santa Cruz Biotechnologies) в ДМСО (-20°C) разбавляли до концентрации 5 мкМ в среде MucilAir™ (конечная концентрация ДМСО 0,25%).
Планки погрешностей на любой фигуре соответствуют стандартной ошибке среднего (SEM). Все сравнения были проведены с данными, полученными при использовании растворителя для инфицированных клеток (без активного средства), и все данные представлены, как один результат для трех отдельных заложенных культур (n=3). Все приведенные результаты являются статистически значимыми.
Измерения ТЭЭС
Целостность ткани контролировали путем определения трансэпителиального электрического сопротивления («ТЭЭС»). ТЭЭС представляет собой отражающий состояние эпителия динамический параметр, на который могут оказывать влияние несколько факторов. Например, в случае наличия отверстий или нарушения контакта между клетками значения ТЭЭС, как правило, будут ниже 100 Ω⋅см2. Напротив, когда эпителий не поврежден, значения ТЭЭС, как правило, превышают 200 Ω⋅см2. Заметное снижение значений ТЭЭС (но >100 Ω⋅см2), как правило, отражает активацию ионных каналов. Резкое увеличение значений ТЭЭС отражает блокирование активности ионных каналов или разрушение реснитчатых клеток. Когда эпителий поврежден, снижение ТЭЭС будет связано с увеличением высвобождения ЛДГ или снижением жизнеспособности клеток. Мониторинг ТЭЭС проводили через 24 (D1) и 48 (D2) часов после инокуляции. При использовании Triton X-100 в качестве контроля значение ТЭЭС уменьшалось (<100 Ω⋅см²) после повреждения клеток. После добавления 200 мкл среды MucilAir™ в апикальный компартмент культур MucilAir™ сопротивление измеряли вольтомметром EVOMX (World Precision Instruments UK, Stevenage) для каждого состояния. Измеренные значения сопротивления (Ω) переводили в ТЭЭС (Ω⋅см2), с сопротивлением мембраны (100 Ω), соединенной последовательно с эпителием. Эпителий имел общую площадь поверхности 0,33 см2. ТЭЭС можно рассчитывать по следующей формуле:
ТЭЭС (Ω⋅см2)=(значение сопротивления (Ω) - 100(Ω)) x 0,33 (см2)
Результаты измерений ТЭЭС приведены на Фигурах 1-4. Как можно видеть, никакого существенного изменения ТЭЭС не наблюдается через 24 (D1) часа п/и или через 48 (D2) часов п/и в случае любого из препаратов HRV.
Высвобождение лактатдегидрогеназы
Лактатдегидрогеназа («ЛДГ») представляет собой стабильный цитоплазматический фермент, который быстро высвобождается в культуральную среду при разрыве плазматической мембраны. 100 мкл базолатеральной среды, собранной в каждой временной точке, инкубировали с реакционной смесью из набора для определения цитотоксичности Cytotoxicity Detection Kit PLUS, в соответствии с инструкциями производителя (Sigma, Roche, 11644793001). Затем количество высвободившейся ЛДГ количественно определяли, измеряя поглощение каждого образца при 490 нм на микропланшетном ридере. Для определения процента цитотоксичности разницу между значениями поглощения экспериментального образца (Aэкс) и низкого контроля делили на разницу между значениями поглощения высокого контроля (Aвыс) и низкого контроля (Aниз), с использованием следующей формулы:
Цитотоксичность (%)=(Aэксп - Aниз)/(Aвыс - Aниз)
Величина ниже 5% является показателем физиологического высвобождения ЛДГ в среду. Измерения ЛДГ проводили через 24 и 48 часов п/и. Результаты приведены на Фигурах 5-8. Как можно видеть, препараты терапевтического средства не приводили к увеличению высвобождения ЛДГ в трехмерных моделях.
Частота колебания ресничек
Частоту колебания ресничек («ЧКР») измеряли с использованием экспериментальной системы, состоящей из трех частей: камеры (Sony XCD V60 Firewire), карты PCI и специального пакета программ. Было получено 256 изображений с высокой частотой (125 кадров в секунду) при комнатной температуре, и затем частоту колебания ресничек рассчитывали при помощи программы Epithelix. Значения ЧКР могут быть подвержены флуктуациям в зависимости от таких параметров, как температура, вязкость слизи или жидкость (например, буферный солевой раствор), нанесенная на апикальную поверхность трехмерной модели эпителия MucilAir™. Вследствие этого, результаты считают значимыми, когда достигнута разница >20% между инфицированными клетками с контрольным растворителем и с композицией лекарственного средства. Фигуры 9-12 демонстрируют результаты измерений частоты колебания ресничек, проведенных через 24 и 48 часов п/и. Как можно видеть, лекарственные препараты HRV не влияют существенным образом на частоту колебания ресничек.
Мукоцилиарный клиренс
Мукоцилиарный клиренс («МЦК») контролировали с использованием камеры Sony XCD-U100CR, соединенной с микроскопом Olympus BX51 с 5x объективом. Полистирольные микрогранулы с диаметром 30 мкм (Sigma, 84135) добавляли на апикальную поверхность MucilAir™. Движение микрогранул записывали на видео со скоростью 2 кадра в секунду, получая 30 изображений, при комнатной температуре. Проводили по три съемки для каждой заложенной культуры. Среднюю скорость движения гранул (мкм/сек) рассчитывали при помощи программы ImageProPlus 6.0. Значения мукоцилиарного клиренса менее 10 мкм/с считали патологическими. На Фигуре 13 показан эффект инфекции, вызванной риновирусом A16, на МЦК при воздействии каждого из активных компонентов в отдельности и в сочетании, измеренный через 48 часов п/и. Как можно видеть, комбинированное воздействие приводит к более выраженной и постоянной реакции при всех протестированных дозах, в сравнении с другими тестируемыми препаратами. МЦК был снижен при использовании более низких концентраций препаратов HRV1 и препарата HRV3-3. Однако эти отрицательные эффекты отсутствовали при использовании препаратов HRV4 в любой концентрации. Удивительно, что, хотя аполактоферрин, используемый отдельно, в некоторых дозах ингибировал движение ресничек (смотри, например, HRV1-1 и HRV1-2), этот эффект был значительно ослаблен в случае использования сочетания HRV в каждой дозе.
Апикальная репликация риновируса
Из 200 мкл апикальных смывов 20 мкл использовали для экстрагирования вирусной РНК с использованием набора QIAamp® для выделения вирусной РНК (Qiagen), получая объем 60 мкл элюированной РНК. Количество вирусной РНК определяли методом количественной ОТ-ПЦР (QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen), используя 5 мкл вирусной РНК, Mastermix, два праймера, специфических для семейства Picornaviridae и пан-Picornaviridae, и зонд для Picornaviridae с репортерным гасителем-красителем FAM-TAMRA. Были включены четыре разведения известной концентрации риновируса A16, а также контроли для экстрагирования РНК и ОТ-ПЦР, и планшеты анализировали на приборе TaqMan ABI 7000 от компании Applied Biosystems. На основании полученных данных - импульсов («имп») строили стандартную кривую, выполняли коррекцию на разбавление, данные представляли в виде числа геномных копий/мл. На Фигурах 14-17 показаны результаты анализа репликации риновируса A16. Как можно видеть, имела место значительная репликация риновируса, которую ингибировал рупинтривир. Использование препаратов HRV1 и HRV2 не приводило к существенному ингибированию репликации риновируса. Применение препаратов HRV3 имело зависимый от дозы эффект, аналогичный таковому у рупинтривира. Препараты HRV4 имели зависимый от дозы эффект на репликацию риновируса A16 в гораздо большей степени, чем воздействие рупинтривира.
Иммуноферментный анализ лектина
Секрецию муцина количественно определяли с использованием протокола для иммуноферментного анализа лектина («ELLA»), позволяющего определять углеводные группы собранной слизи. Лунки 96-луночных планшетов покрывали лектином из Triticum vulgaris (пшеница) (Sigma, L0636) с концентрацией 6 мкг/мл в фосфатном буферном растворе («PBS») с pH, доведенным до 6,8, и инкубировали в течение 1 часа при 37°C. После этапов промывания фосфатно-солевым буфером (PBS) с высоким содержанием соли (0,5 M NaCl, 0,1% твин-20 в PBS) образцы и стандарты (муцин II типа из свиного желудка, Sigma, M2378) инкубировали в течение 30 минут при 37°C. После промывания планшеты инкубировали в течение 30 минут при 37°C с обнаруживающим раствором, содержащим конъюгированный с пероксидазой лектин из Glycine max (соя) (Sigma, L2650) с концентрацией 1 мкг/мл в 0,1% БСА-PBS, pH 7,4. После завершающих этапов промывания добавляли реагент субстрата (TMB) и инкубировали 10 минут в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали 2Н H2SO4, и показания с планшетов снимали при 450 нм. На Фигурах 18-21 показано количество муцина из апикальной среды через 24 и 48 часов. Как можно видеть, тестируемые препараты HRV существенно не влияли на секрецию муцина.
Пример 5: Определение эффекта композиций на полностью дифференцированную трехмерную клеточную модель человеческого эпителия дыхательных путей, инокулированного вирусом гриппа A H1N1
Эпителий (MucilAir™-пул) восстанавливали с использованием смеси клеток, полученных от 14 разных нормальных доноров носовых клеток, и культивировали в течение 41 дня. Композиции с разными активными ингредиентами готовили, как показано в Таблице 6. Каждую композицию готовили в буферном солевом растворе (0,9% NaCl, 1,25 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES). В настоящем документе «IAV1» обозначает композиции, содержащие аполактоферрин (то есть, IAV1-1, IAV 1-2 и IAV 1-3), «IAV2» обозначает композиции, содержащие лизоцим (то есть, IAV 2-1, IAV 2-2 и IAV 2-3) и «IAV3» обозначает композиции, содержащие растворимую ICAM-1 (то есть, IAV 3-1, IAV 3-2 и IAV 2-3). «IAV4» обозначает иллюстративные композиции, содержащие сочетание аполактоферрина, лизоцима, 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы. Эти различные тестируемые препараты приведены ниже в Таблице 6.
Таблица 6
Название композиции | Активные ингредиенты (концентрация) |
IAV1-1 | аполактоферрин (500 мкг/мл) |
IAV1-2 | аполактоферрин (50 мкг/мл) |
IAV1-3 | аполактоферрин (5 мкг/мл) |
IAV2-1 | лизоцим (2500 мкг/мл) |
IAV2-2 | лизоцим (250 мкг/мл) |
IAV2-3 | лизоцим (25 мкг/мл) |
IAV3-1 | 3'-сиалиллактоза (327 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (327 мкг/мл) |
IAV3-2 | 3'-сиалиллактоза (3,27 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (3,27 мкг/мл) |
IAV3-3 | 3'-сиалиллактоза (0,327 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (0,327 мкг/мл) |
IAV4-1 | аполактоферрин (500 мкг/мл) лизоцим (2500 мкг/мл) 3'-сиалиллактоза (327 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (327 мкг/мл) |
IAV4-2 | аполактоферрин (50 мкг/мл) лизоцим (250 мкг/мл) 3'-сиалиллактоза (3,27 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (3,27 мкг/мл) |
IAV4-3 | аполактоферрин (5 мкг/мл) лизоцим (25 мкг/мл) 3'-сиалиллактоза (0,327 мкг/мл) 6'-сиалиллактоза (0,327 мкг/мл)) |
20 мкл каждого препарата наносили апикально на отдельные MucilAir™-пулы непосредственно перед инокуляцией вируса гриппа A H1N1. 20 мкл каждого из препаратов также наносили через 3,5 и 24 часа после инокуляции. Инокуляцию вируса гриппа A H1N1 (t=0) осуществляли путем нанесения 50 мкл 2×106/мл частиц H1N1 (клинический штамм: A/California/7/09) на апикальную сторону ткани MucilAir™ на 3 ч в условиях 34°C, 5% CO2. Исходный вирусный материал получали в культурах MucilAir™ и разбавляли в культуральной среде без очистки или концентрирования. Измерения ТЭЭС, высвобождения ЛДГ, ЧКР, МЦК и секреции муцина выполняли аналогично тому, как описано выше, за исключением того, что 10 мкМ озельтамивир использовали вместо рупинтривира в качестве препарата с противовирусным эффектом. Для получения противовирусного эффекта 10 мкМ озельтамивир добавляли к базовой среде. Маточный раствор кислоты озельтамивира (Carbosynth) с концентрацией 4 мМ в ДМСО (-20°C) разбавляли до концентрации 10 мкМ в базолатеральной среде MucilAir™ (конечная концентрация ДМСО 0,25%).
Измерения ТЭЭС
На Фигурах 22-25 представлены результаты измерений ТЭЭС в экспериментах с вирусом гриппа A H1N1. Как можно видеть, цитопатический эффект вируса гриппа вызывал снижение значений сопротивления ТЭЭС. Тестируемые препараты IAV3 и IAV4, как представляется, ограничивают уменьшение ТЭЭС через 48 часов (D2) п/и, при этом уменьшение потери сопротивления наиболее выражено в случае препаратов, содержащих активные ингредиенты в более высоких концентрациях (то есть, IAV4-2 и IAV4-1).
Высвобождение лактатдегидрогеназы
На Фигурах 26-29 представлены результаты измерений высвобождения ЛДГ из эпителиальных клеток. Как можно видеть, при использовании любого из препаратов IAV цитотоксический эффект отсутствует.
Частота колебания ресничек
На Фигурах 30-33 показаны эффекты различных препаратов на ЧКР эпителиальных клеток при инфицировании вирусом гриппа H1N1. Как можно видеть, IAV4 не оказывает существенного влияния на ЧКР.
Мукоцилиарный клиренс
На Фигуре 34 представлены результаты измерений мукоцилиарного клиренса после обработки конкретными тестируемыми препаратами. Как можно видеть, препараты IAV не оказывают существенного влияния на мукоцилиарный клиренс.
Апикальная репликация вируса гриппа
Из 200 мкл апикальных смывов 20 мкл использовали для экстрагирования вирусной РНК с использованием набора QIAamp® для выделения вирусной РНК (Qiagen), получая объем 60 мкл элюированной РНК. Количество вирусной РНК определяли методом количественной ОТ-ПЦР (QuantiTect Probe RT-PCR, Qiagen), используя 5 мкл вирусной РНК, Mastermix, два праймера, специфических для вируса гриппа A, и зонд, специфичный для вируса гриппа A, с репортерным гасителем-красителем FAM-TAMRA. Были включены четыре разведения известной концентрации H1N1, а также контроли для экстрагирования РНК и ОТ-ПЦР, и планшеты анализировали на приборе TaqMan ABI 7000 от компании Applied Biosystems. На основании полученных данных - импульсов строили стандартную кривую, выполняли коррекцию на разбавление, данные представляли в виде числа геномных копий/мл. На Фигурах 35-38 показаны результаты анализа репликации вируса гриппа A HIN1 в присутствии указанного тестируемого препарата. Как можно видеть, имела место значительная репликация вируса гриппа, которую ингибировал озельтамивир. При использовании препаратов IAV отсутствовало значительное изменение репликации вируса гриппа A H1N1.
Иммуноферментный анализ лектина
На Фигурах 39-42 показано количество муцина из апикальной среды через 24 (D1) и 48 (D2) часов п/и. Как можно видеть, IAV4 оказывал зависимый от дозы эффект на секрецию муцина.
Как показали измерения ТЭЭС, инфекция, вызываемая H1N1, приводит к потере целостности ткани эпителия дыхательных путей человека, результатом чего является нарушение барьерной функции дыхательных путей. Это приводит к дальнейшей инфекции и воспалению. Снижение ТЭЭС представляет собой самый ранний и наиболее чувствительный параметр, на который влияет инфицирование H1N1. Комбинированные препараты IAV3 и IAV4 приводят к частичному уменьшению этого нарушения целостности ткани. Кроме того, данные препараты предотвращают любые отрицательные эффекты на ЧКР, которые видны в случае использования препаратов IAV1 и IAV2.
При том, что подробно описан ряд предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что изобретение, раскрытое в приведенных выше параграфах, не ограничивается конкретными подробностями, изложенными в вышеприведенном описании, поскольку множество очевидных вариаций возможны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Все документы, цитированные или приведенные посредством ссылки в настоящем документе, а также все документы, цитированные или приведенные посредством ссылки в цитированных в настоящем документе литературных источниках, наряду с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и инструкциями к продуктам для любых продуктов, упомянутых в настоящем документе или любом документе, включенным в него посредством ссылки, включены в настоящий документ посредством ссылки и могут быть использованы при осуществлении на практике настоящего изобретения.
Claims (38)
1. Фармацевтическая композиция для предотвращения инфекции у человека, вызванной риновирусом, содержащая:
(i) растворимую ICAM-1;
(ii) лизоцим; и
(iii) лактоферрин; а также
фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, имеющая форму назального спрея, назальных капель, перорального спрея, полоскания для рта или пастилки.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, дополнительно содержащая одно или более из пероксида цинка, меди и серебра.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая ингибитор нейраминидазы и/или каррагинан.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащая одно или более из IgA, IgG и IgM.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащая один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из экстракта алтея, экстракта календулы, экстракта кожуры плодов цитрусовых, экстракта меда, экстракта розмарина, экстракта мирры, экстракта бессмертника, экстракта маранты, масла семян маргозы, витамина C, витамина E и экстракта семян грейпфрута.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что ингибитор нейраминидазы выбирают из группы, состоящей из кверцетина, озельтамивира, занамивира, ланинамивира и перамивира.
8. Композиция по любому из пп. 1-6, сформированная в виде микросфер.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный носитель адаптирован для обеспечения времени удержания указанной композиции на слизистой оболочке носовой и/или ротовой полости, составляющего по меньшей мере 1 минуту, или по меньшей мере 5 минут, или по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный раствор, содержащий примерно 5-50% (об./об.) или примерно 10-40% (об./об.), или примерно 15-35% (об./об.), или примерно 20-30% (об./об.) 1,3-пропандиола.
11. Композиция по п. 1, в которой компоненты (i)-(iii) диспергированы в жидком носителе, содержащем примерно 60-90% (об./об.) воды и примерно 10-40% (или 20-30%) (об./об.) полиола, при этом указанная композиция может быть распылена на слизистую оболочку и способна оставаться на слизистой оболочке в течение по меньшей мере 5 минут (или по меньшей мере 10 минут, или по меньшей мере 15 минут, или по меньшей мере 20 минут, или по меньшей мере 25 минут, или по меньшей мере 30 минут) после нанесения, без существенного раздражения или высушивания слизистой оболочки.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный полиол представляет собой 1,3-пропандиол.
13. Способ предотвращения инфекции у человека, вызванной риновирусом, включающий:
введение на слизистую оболочку носовой или ротовой полости человека композиции, содержащей:
(i) растворимую ICAM-1 или ингибитор ICAM-1 и/или сиаловую кислоту (например, сиалиллактозу);
(ii) лизоцим;
(iii) лактоферрин; а также
фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанная композиция имеет форму назального спрея, назальных капель, перорального спрея, полоскания для рта или пастилки.
15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что указанная композиция дополнительно содержит одно или более из пероксида цинка, меди и серебра.
16. Способ по любому из пп. 13-15, отличающийся тем, что указанная композиция дополнительно содержит одно или более из IgA, IgG, и IgM.
17. Способ по любому из пп. 13-16, при этом ингибитор нейраминидазы выбирают из группы, состоящей из кверцетина, озельтамивира, занамивира, ланинамивира и перамивира.
18. Способ по любому из пп. 13-17, дополнительно включающий использование одного или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из экстракта алтея, экстракта календулы, экстракта кожуры плодов цитрусовых, экстракта меда, экстракта розмарина, экстракта мирры, экстракта бессмертника, экстракта маранты, масла семян маргозы, витамина C, витамина E и экстракта семян грейпфрута.
19. Фармацевтическая композиция для предотвращения инфекции у человека, вызванной вирусом гриппа, содержащая:
(i) сиаловую кислоту (например, сиалиллактозу);
(ii) лизоцим; и
(iii) лактоферрин; а также
фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ предотвращения инфекции у человека, вызванной вирусом гриппа, включающий:
введение на слизистую оболочку носовой или ротовой полости человека композиции, содержащей:
(i) сиаловую кислоту (например, сиалиллактозу);
(ii) лизоцим;
(iii) лактоферрин; а также
фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662299775P | 2016-02-25 | 2016-02-25 | |
US62/299,775 | 2016-02-25 | ||
PCT/US2017/019535 WO2017147540A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-02-24 | Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018133581A RU2018133581A (ru) | 2020-03-25 |
RU2018133581A3 RU2018133581A3 (ru) | 2020-08-11 |
RU2773149C2 true RU2773149C2 (ru) | 2022-05-31 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800117C1 (ru) * | 2022-09-13 | 2023-07-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) | Искусственный назальный секрет |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2374008A (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-09 | John Carter | Compositions including copper and their uses |
CN100493605C (zh) * | 2005-01-07 | 2009-06-03 | 安米 | 人溶菌酶在制备抗流行性感冒病毒药物中的应用 |
KR101119538B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2012-02-22 | 장선호 | 시알릭산-함유 유청 단백질을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료용 조성물 |
US20130034542A1 (en) * | 2010-04-23 | 2013-02-07 | Probiotec Limited | Cold treatment |
EP2845606A1 (en) * | 2014-07-10 | 2015-03-11 | Symrise AG | Medicament for the prevention, curing or abating cough and inflammations of the respiratory system |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2374008A (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-09 | John Carter | Compositions including copper and their uses |
CN100493605C (zh) * | 2005-01-07 | 2009-06-03 | 安米 | 人溶菌酶在制备抗流行性感冒病毒药物中的应用 |
KR101119538B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2012-02-22 | 장선호 | 시알릭산-함유 유청 단백질을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료용 조성물 |
US20130034542A1 (en) * | 2010-04-23 | 2013-02-07 | Probiotec Limited | Cold treatment |
EP2845606A1 (en) * | 2014-07-10 | 2015-03-11 | Symrise AG | Medicament for the prevention, curing or abating cough and inflammations of the respiratory system |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MARLIN S.D. et al., A soluble form of intercellular adhesion molecule-1 inhibits rhinovirus infection, NATURE, 1990, v. 344, p. 70-72. * |
ЮЛИШ Е.И., Факторы местного иммунитета при респираторных инфекциях и методы их активации, На допомогу педiатру, 2010, т. 5, N 26, с. 63-67. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800117C1 (ru) * | 2022-09-13 | 2023-07-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) | Искусственный назальный секрет |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210052710A1 (en) | Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants | |
Bailly et al. | Glycyrrhizin: An alternative drug for the treatment of COVID-19 infection and the associated respiratory syndrome? | |
US20170360815A1 (en) | Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants | |
WO2019046664A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROTECTING AGENTS FROM PATHOGENS AND IRRITANTS | |
US11801271B2 (en) | Stable bacterial extracts as pharmaceuticals | |
NL2030835B1 (en) | Methods, compositions, and vaccinces for treating a virus infection | |
CN112717122A (zh) | 包含肽和病毒神经氨酸酶抑制剂的组合物 | |
CA3181502A1 (en) | Compositions and methods for treating long covid | |
CN108324735A (zh) | 用于疾病治疗的胞外体制剂及其应用 | |
RU2773149C2 (ru) | Композиции и способы для защиты от присутствующих в воздухе патогенов и раздражителей | |
RU2790223C2 (ru) | Композиции и способы защиты от взвешенных в воздухе патогенов и раздражающих веществ | |
US20220047614A1 (en) | Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants | |
CN115209954B (zh) | 用于治疗呼吸系统病变的组合物 | |
WO2021191904A1 (en) | Methods for preventing and treating viral infection | |
AU2020298557A1 (en) | Compositions and methods useful for Ebola virus infection | |
JP2010189304A (ja) | 免疫グロブリンa産生促進剤 | |
JP2024505539A (ja) | ラクトバチルス・パラカゼイ由来小胞を含むウイルス感染疾患または呼吸器疾患の予防、治療、または改善用組成物 | |
CN116829165A (zh) | 用于预防、治疗或减轻病毒感染性疾病或呼吸道疾病的包含副干酪乳杆菌来源的囊泡的组合物 | |
WO2009102814A2 (en) | Mucosally non-irritative liquid amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis |