JP2019503981A5 - - Google Patents
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Description
等価物
当業者は、日常的実験を使用するだけで、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識すると考えられる、又は確かめることができる。そのような等価物は、添付する特許請求の範囲に包含されるよう意図されている。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
リガンド、及びリガンドに共有結合で連結する1つ以上の分岐リンカーを含むリガンド-薬物複合体であって、
i)各分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)各分岐リンカーが、第1の分岐(B1)を含み、第1の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、
iii)各分岐リンカーが、第2の分岐(B2)をさらに含み、a)第2の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、又はb)ポリエチレングリコール部分が、分岐ユニットに共有結合で連結し、
各切断基が、リガンド-薬物複合体から活性剤を放出するように、加水分解することができる、上記リガンド-薬物複合体。
[実施形態2]
切断基が、式:
を有し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態1に記載の複合体。
[実施形態3]
活性剤が、式:
を有する切断基、又は薬学的に許容されるその塩を介して第1の分岐に連結し、式中、
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態1に記載の複合体。
[実施形態4]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態2又は3に記載の複合体。
[実施形態5]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態4に記載の複合体。
[実施形態6]
Gが、
であり、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態7]
少なくとも1つの一次又は二次リンカーが、構造-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -を有し、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態8]
少なくとも1個の分岐ユニットが、構造
を有し、式中、L 1 、L 2 、L 3 が、それぞれ独立して、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが1から30の整数であり、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
であり、
式中、R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態9]
リガンド、リンカー、及び活性剤を含み、式:
を有し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖を表し、
Aがリガンドを表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
Lが、少なくとも1個の分岐ユニット(BR)及び少なくとも1つの一次リンカー(PL)を含むリンカーであり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態10]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態9に記載の複合体。
[実施形態11]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態10に記載の複合体。
[実施形態12]
リガンド;リガンドに共有結合で連結する少なくとも1つの分岐リンカーであって、一次リンカーによりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニットを含む分岐リンカー;第1の分岐により分岐ユニットに共有結合で連結する活性剤;及び、分岐ユニットに共有結合で連結するポリエチレングリコール部分を含む第2の分岐を含む、リガンド-薬物複合体。
[実施形態13]
リガンドが抗体である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態14]
少なくとも2つの分岐リンカーが、リガンドに連結し、各分岐リンカーが、ちょうど1つの活性剤に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態15]
3つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態16]
4つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態17]
ちょうど1つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態18]
各分岐リンカーがちょうど1つの活性剤に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態19]
活性剤が、切断(例えば、加水分解性)結合により、第1の分岐に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態20]
少なくとも2つの異なる活性剤が、異なる分岐リンカーに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態21]
分岐ユニットが、例えば、アミン又はアミドの窒素原子である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態22]
分岐ユニットがアミドであり、一次リンカーがアミドのカルボニルを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態23]
分岐ユニットがアミドであり、第1の分岐又は第2の分岐がアミドのカルボニルを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態24]
分岐ユニットがリシンユニットである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態25]
活性剤が、式:
を有する切断基を介して第1の分岐に連結し、式中:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、リガンドへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態26]
活性剤が、式:
を有する切断基を介して第1の分岐に連結し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態12から24のいずれかに記載の複合体。
[実施形態27]
活性剤が、式:
を有する切断基、又は薬学的に許容されるその塩を介して第1の分岐に連結し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態12から24のいずれかに記載の複合体。
[実施形態28]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態25から27のいずれかに記載の複合体。
[実施形態29]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態28に記載の複合体。
[実施形態30]
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-であり、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態31]
Wが、-C(O)NR'-を表し、Wの窒素が、アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸の窒素である、実施形態25から30に記載の複合体。
[実施形態32]
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合している、実施形態31に記載の複合体。
[実施形態33]
糖又は糖酸が単糖である、実施形態25から32のいずれかに記載の複合体。
[実施形態34]
Gが、
であり、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態35]
R 3 が水素であり、各R 4 が水素である、実施形態34に記載の複合体。
[実施形態36]
各Zが水素を表し、nは3である、実施形態25から35のいずれかに記載の複合体。
[実施形態37]
Gがグルクロン酸であり、
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合しており、
Zが水素を表し、
nが3であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ、水素を表す、
実施形態25から36のいずれかに記載の複合体。
[実施形態38]
一次リンカーが、1から100個、好ましくは1から50個の炭素原子を有するアルキレンを含み、また:
アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含み;
アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含み;
アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられ;又は
アルキレンが、1から20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態39]
アルキレンの少なくとも1個の炭素原子が、窒素により置き換えられ、一次リンカーが、親水性アミノ酸の少なくとも2個の原子を含み、窒素が、親水性アミノ酸の骨格カルボニルとペプチド結合を形成する、実施形態38に記載の複合体。
[実施形態40]
少なくとも1個の分岐ユニットが親水性アミノ酸である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態41]
親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン又はトレオニンである、実施形態39又は40に記載の複合体。
[実施形態42]
一次リンカーが、アミノ酸を含み、アミノ酸が、水溶液中で、中性pHにおいて電荷を持つ部分を有する側鎖を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態43]
アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、グルタメート、リシン又はオルニチンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態44]
アミノ酸がアスパルテートである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態45]
アミノ酸がグルタメートである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態46]
アミノ酸がセリンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態47]
アミノ酸がリシンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態48]
アミノ酸がアルギニンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態49]
アミノ酸が、分岐リンカーのオキシムを分岐リンカーのポリエチレングリコールユニットに共有結合でつなげる、実施形態42から48のいずれかに記載の複合体。
[実施形態50]
アミノ酸が、第1の分岐に存在する、実施形態40から49のいずれかに記載の複合体。
[実施形態51]
一次リンカーが、チオエーテル結合によりリガンドに共有結合しており、チオエーテル結合が、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態52]
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるC-末端アミノ酸モチーフを含み、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態51に記載の複合体。
[実施形態53]
アミノ酸モチーフが、配列CYYXであり、
Cがシステインを表し、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、脂肪族アミノ酸を表し、
Xが、それぞれの発生に対して独立して、グルタミン、グルタメート、セリン、システイン、メチオニン、アラニン又はロイシンを表し、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態52に記載の複合体。
[実施形態54]
アミノ酸モチーフが配列CYYXであり、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン又はバリンを表す、実施形態52又は53に記載の複合体。
[実施形態55]
アミノ酸モチーフが、配列CVIM又はCVLLである、実施形態54に記載の複合体。
[実施形態56]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも1個がグリシンである、実施形態52から55のいずれかに記載の複合体。
[実施形態57]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン及びプロリンから選択される、実施形態56に記載の複合体。
[実施形態58]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン、アルギニン、アスパルテート及びセリンから選択される、実施形態56に記載の複合体。
[実施形態59]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個のそれぞれが、グリシンである、実施形態57に記載の複合体。
[実施形態60]
アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸1から10個が、グリシンであり、好ましくは、アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸の少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個が、グリシンである、実施形態58に記載の複合体。
[実施形態61]
リガンドのC-末端が、アミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含む、実施形態59に記載の複合体。
[実施形態62]
チオエーテル結合が、
により表される少なくとも1個のイソプレニルユニットの炭素原子を含む、実施形態51から61のいずれかに記載の複合体。
[実施形態63]
少なくとも1個のイソプレニルユニットが、イソプレノイド転移酵素に対する基質である、又はその生成物である、実施形態62に記載の複合体。
[実施形態64]
nが少なくとも2である、実施形態62又は63に記載の複合体。
[実施形態65]
一次リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のイソプレニルユニットが、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる、実施形態62から64のいずれかに記載の複合体。
[実施形態66]
リンカーが:
を含む、実施形態65に記載の複合体。
[実施形態67]
リンカーが:
を含む、実施形態65に記載の複合体。
[実施形態68]
リンカーが:
を含む、実施形態65に記載の複合体。
[実施形態69]
一次リンカー及び/又は第1の分岐が、
のいずれかにより表される少なくとも1個のポリエチレングリコールユニットを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態70]
リンカーが、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態71]
リンカーが、4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態72]
リンカーが、1から19個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態73]
リンカーが、3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態74]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -により表される接続ユニットを含み:
式中:
rが1から10の整数、好ましくは2であり、
pが0から12の整数、好ましくは2であり、
qが1から20の整数であり、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態75]
qが1から10の整数である、実施形態74に記載の複合体。
[実施形態76]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -により表される接続ユニットを含み、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態77]
rが2である、実施形態74から76のいずれかに記載の複合体。
[実施形態78]
pが2である、実施形態74から77のいずれかに記載の複合体。
[実施形態79]
qが6から20の整数である、実施形態74から78のいずれかに記載の複合体。
[実施形態80]
qが2、5又は11である、実施形態74から78のいずれかに記載の複合体。
[実施形態81]
V及びYが、それぞれ独立して、-O-である、実施形態76から80のいずれかに記載の複合体。
[実施形態82]
rが2であり、
pが2であり、
qが2、5又は11であり、
Vが-O-である、実施形態74又は76に記載の複合体。
[実施形態83]
少なくとも1個の分岐ユニットが、
であり、式中、L 1 、L 2 、L 3 が、それぞれ独立して、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが1から30の整数であり、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
であり、式中、R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態84]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 CH 2 X) w -により表される接続ユニットを含み、式中:
Xが、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン又は-NR 21 -、好ましくは-O-を表し、
R 21 が、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール、好ましくは水素を表し、
wが、1から12の整数、好ましくは1、3、6又は12である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態85]
Xが-O-であり、wが6から12の整数である、実施形態84に記載の複合体。
[実施形態86]
一次リンカーが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応又はクリック反応により形成される結合ユニットを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態87]
結合ユニットが、アセチレンとアジドの間の反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはアルコキシアミンの間の反応により形成される、実施形態86に記載の複合体。
[実施形態88]
結合ユニットが、式A、B、C又はDのいずれか1つ、好ましくはD:
により表され、式中:
L 1 が、単結合、又は1から30個、好ましくは12個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R 11 が、水素、又は1から10個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルであり、 L 2 が、1から30個、好ましくは11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態86に記載の複合体。
[実施形態89]
L 1 が、12個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態90]
R 11 がメチルである、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態91]
L 2 が11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態88又は90に記載の複合体。
[実施形態92]
一次リンカーが、
を含み、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
rが1から10の整数、好ましくは2又は3であり、
pが0から10の整数、好ましくは1又は2であり、
qが1から20、好ましくは1から6の整数であり、
L 1 が単結合である、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態93]
一次リンカーがO-置換オキシムを含み、
a)オキシムの酸素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換されている、又は
b)オキシムの酸素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換されている、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態94]
構造:
を含み、式中:
Bが活性剤を表し、
xが1から3の整数を表し、
yが0から20の整数を表し、
zが1から20の整数を表し、
Lが、リガンドへのつながりを表す、実施形態93に記載の複合体。
[実施形態95]
y及びzが、独立して、2から20の整数を表す、実施形態94に記載の複合体。
[実施形態96]
y及びzが、独立して、1から20、好ましくは3から12の整数を表す、実施形態94に記載の複合体。
[実施形態97]
一次リンカー及び/又は第1の分岐が、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニット、好ましくは4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニット、最も好ましくは3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、少なくとも1つのポリエチレングリコール部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態98]
ポリエチレングリコール部分が、ヒドロキシル部分、アミノ基又はアルキルエーテルで終了する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態99]
リガンドが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2 、Fv、一本鎖Fv(「scFv」)、二特異性抗体、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又は抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態100]
リガンドが、ムロモナブ-CD3 アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ABT-806、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブ、ロミプロスチム、AMG-531、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ABT-874、ベラタセプト、ベリムマブ、アタシセプト、抗CD20抗体、カナキヌマブ、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、IDEC-114、イノツズマブ、HuMax EGFR、アフリベルセプト、HuMax-CD4、テプリズマブ、オテリキシズマブ、カツマキソマブ、抗EpCAM抗体IGN101、アデカツムマブ、オレゴボマブ、ジヌツキシマブ、ギレンツキシマブ、デノスマブ、バピネウズマブ、モタビズマブ、エファングマブ、ラキシバクマブ、LY2469298及びベルツズマブから選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態101]
少なくとも1つの活性剤が、化学療法剤及び毒素から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態102]
少なくとも1つの活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンチマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンフォカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、 32 P、 35 S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態103]
少なくとも1つの活性剤がタルトブリンである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態104]
少なくとも1つの活性剤がアゾナフィドである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態105]
少なくとも1つの活性剤が、アマニチン、オーリスタチン、カリケアミシン、カンプトテシン、クリプトフィシン、ダウノマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エポチロン、エスペラミシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、メトトレキサート、モノメチルオーリスタチンE(「MMAE」)、モノメチルオーリスタチンF(「MMAF」)、ピロロベンゾジアゼピン、リゾキシン、SG2285、チューブリシン、ビンデシン、トキソイド、又は先述のいずれか1つの誘導体である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態106]
複合体が:
から選択される部分を含む、1つ以上の分岐リンカーを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態107]
活性剤が:
であり、式中、yが1から10の整数である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態108]
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
[実施形態109]
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、実施形態108に記載の医薬組成物。
[実施形態110]
実施形態108又は109に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを処置する方法。
[実施形態111]
対象が哺乳動物である、実施形態110に記載の方法。
[実施形態112]
哺乳動物が、げっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ及び霊長類から選択される、実施形態111に記載の方法。
[実施形態113]
対象がヒトである、実施形態110に記載の方法。
[実施形態114]
リガンド-薬物複合体、例えば先行する実施形態のいずれかに記載の複合体を作るための方法であって、生体分子をプロドラッグと反応させるステップを含み、
生体分子が、リガンド、及びケトン又はアルデヒドを含み、
プロドラッグが、アルコキシアミンを含み、
反応により、オキシムが生成され、それにより、リガンドがプロドラッグに共有結合でつながる、上記方法。
[実施形態115]
リガンドが抗体である、実施形態114に記載の方法。
[実施形態116]
リガンドをイソプレニル化し、それにより、生体分子を生成するステップをさらに含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、ケトン又はアルデヒドを含む、実施形態114又は実施形態115に記載の方法。
[実施形態117]
イソプレノイド転移酵素が、ファルネシル転移酵素又はゲラニルゲラニル転移酵素である、実施形態116に記載の方法。
[実施形態118]
リガンドをイソプレニル化するステップを含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、活性剤を含む、実施形態1から107のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体を作るための方法。
[実施形態119]
リガンドが抗体である、実施形態118に記載の方法。
[実施形態120]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)により反応性部分に共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、これが、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)に共有結合で連結する第1の活性剤を含み、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)及び切断基(CG)に共有結合で連結する第2の活性剤、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含み、
各切断基が、リガンド-活性剤化合物から活性剤を放出するように、加水分解することができる、分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態121]
切断基が、式(I):
の構造により表され、式中:
Gが糖、糖酸又は糖誘導体を表し、
Bが活性剤へのつながりを表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、接続ユニット又は分岐ユニットに接続し;
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキルであり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態122]
切断基が、式:
を有し、式中:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤へのつながりを表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、分岐ユニットへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態123]
切断基が、式:
を有し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態124]
活性剤が、式:
を有する切断基、又は薬学的に許容されるその塩を介して第1の分岐に連結し、式中、
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態125]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又はアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロを表す、実施形態121から124のいずれかに記載の分岐リンカー-活性剤化合物
[実施形態126]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態125に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態127]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、切断基(CG)が、二次リンカー(SL)に共有結合で連結し、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)に共有結合で連結する第2の切断基(CG)、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含む、リンカー化合物。
[実施形態128]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、これが、二次リンカー(SL)に共有結合で連結する切断基(CG)と反応させることが可能である末端反応基を有し、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)に共有結合で連結する切断基(CG)と反応させることが可能である第2の末端反応基、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含む、リンカー化合物。
[実施形態129]
切断基が、式:
を有し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態130]
切断基が、式:
を有し、式中:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に取って代わることが可能である脱離基、例えばハロゲン(とりわけCl若しくはBr)、又は、活性剤に連結することが可能である反応性部分を含むユニット、例えばイソシアネート、酸塩化物、クロロホルメートなどを表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、分岐ユニットへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態131]
切断基が、式:
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に連結することが可能である反応性部分を含むユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態132]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又はアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロを表す、実施形態129から131のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態133]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態132に記載のリンカー化合物。
[実施形態134]
Gが、
であり、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、実施形態129から133のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態135]
少なくとも1つの一次又は二次リンカーが、構造-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -を有し、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態127から134のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態136]
少なくとも1つの分岐ユニットが、構造
を有し、
式中、L 1 、L 2 、L 3 が、それぞれ独立して、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが1から30の整数であり、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
であり、R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、実施形態127から135のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態137]
切断基が、標的細胞内で切断することが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物又は複合体。
[実施形態138]
切断基が、1つ以上の活性剤を放出することが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物又は複合体。
[実施形態139]
リガンド、リガンドに共有結合で連結する少なくとも1つの分岐リンカー、及び分岐リンカーに共有結合で連結する少なくとも2つの活性剤を含むリガンド-薬物複合体。
[実施形態140]
リガンドが抗体である、実施形態139に記載の複合体。
[実施形態141]
少なくとも2つの分岐リンカーがリガンドに連結し、各分岐リンカーが、少なくとも2つの活性剤に連結する、実施形態139又は140に記載の複合体。
[実施形態142]
3つの分岐リンカーがリガンドに連結する、実施形態141に記載の複合体。
[実施形態143]
4つの分岐リンカーがリガンドに連結する、実施形態141に記載の複合体。
[実施形態144]
ちょうど1つの分岐リンカーが、リガンドに連結する、実施形態139又は140に記載の複合体。
[実施形態145]
各分岐リンカーが、ちょうど2つの活性剤に連結する、実施形態139から144のいずれかに記載の複合体。
[実施形態146]
複合体が、少なくとも2つの異なる活性剤を含む、実施形態139から145のいずれかに記載の複合体。
[実施形態147]
少なくとも1つの分岐リンカーが、2つの異なる活性剤に連結する、実施形態146に記載の複合体。
[実施形態148]
各活性剤が、切断(例えば、加水分解性)結合により、分岐リンカーに連結する、実施形態139から147のいずれかに記載の複合体。
[実施形態149]
各分岐リンカーが分岐ユニットを含み、各活性剤が、二次リンカーを介して分岐ユニットに連結し、分岐ユニットが、一次リンカーによりリガンドに連結する、実施形態139から148のいずれかに記載の複合体。
[実施形態150]
分岐ユニットが、例えば、アミン又はアミドの窒素原子である、実施形態149に記載の複合体。
[実施形態151]
分岐ユニットがアミドであり、一次リンカーが、アミドのカルボニルを含む、実施形態150に記載の複合体。
[実施形態152]
分岐ユニットがアミドであり、二次リンカーが、アミドのカルボニルを含む、実施形態150に記載の複合体。
[実施形態153]
分岐ユニットがリシンユニットである、実施形態149に記載の複合体。
[実施形態154]
リガンド、リンカー及び活性剤を含み、式:
を有し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖を表し、
Aがリガンドを表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
Lが、少なくとも1個の分岐ユニット(BR)及び少なくとも1つの一次リンカー(PL)を含むリンカーであり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態155]
各活性剤が、式:
を有する切断基を介して分岐リンカーに連結し、式中:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、リガンドへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態156]
各活性剤が、式:
を有する切断基を介して分岐リンカーに連結し、式中:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、リガンド又は分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態157]
各活性剤が、式:
を有する切断基、又は薬学的に許容されるその塩を介して分岐リンカーに連結し、式中、 Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態158]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態154から157のいずれかに記載の複合体。
[実施形態159]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態158に記載の複合体。
[実施形態160]
少なくとも1個の分岐ユニットが、構造
を有し、式中、L 1 、L 2 、L 3 が、それぞれ独立して、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが1から30の整数であり、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
であり、
R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、実施形態139から159のいずれかに記載の複合体。
[実施形態161]
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-であり、各ケースでは、C(O)、S又はPが、好ましくはフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールである、実施形態154から160のいずれかに記載の複合体。
[実施形態162]
Wが、-C(O)NR'-を表し、Wの窒素が、アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸の窒素である、実施形態154又は161に記載の複合体。
[実施形態163]
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合している、実施形態162に記載の複合体。
[実施形態164]
糖又は糖酸が単糖である、実施形態154から163のいずれかに記載の複合体。
[実施形態165]
Gが、
であり、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
実施形態164に記載の複合体。
[実施形態166]
R 3 が水素であり、各R 4 が水素である、実施形態165に記載の複合体。
[実施形態167]
各Zが水素を表し、nは3である、実施形態154から166のいずれかに記載の複合体。
[実施形態168]
Gがグルクロン酸であり、
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合しており、
Zが水素を表し、
nが3であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ、水素を表す、
実施形態154から167のいずれかに記載の複合体。
[実施形態169]
一次リンカーが、1から100個、好ましくは1から50個の炭素原子を有するアルキレンを含み、また:
アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含み;
アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含み;
アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられ;又は
アルキレンが、1から20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、
実施形態139から168のいずれかに記載の複合体。
[実施形態170]
アルキレンの少なくとも1個の炭素原子が、窒素により置き換えられ、一次リンカーが、親水性アミノ酸の少なくとも2個の原子を含み、窒素が、親水性アミノ酸の骨格カルボニルとペプチド結合を形成する、実施形態169に記載の複合体。
[実施形態171]
親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン又はトレオニンである、実施形態170に記載の複合体。
[実施形態172]
分岐リンカーが、アミノ酸を含み、アミノ酸が、水溶液中で、中性pHにおいて電荷を持つ部分を有する側鎖を含む、実施形態139から171のいずれかに記載の複合体。
[実施形態173]
アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、グルタメート、リシン又はオルニチンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態174]
アミノ酸が、アスパルテート、グルタメート又はオルニチンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態175]
アミノ酸がリシンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態176]
アミノ酸がアルギニンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態177]
アミノ酸が、分岐リンカーのオキシムを分岐リンカーのポリエチレングリコールユニットに共有結合でつなげる、実施形態172から176のいずれかに記載の複合体。
[実施形態178]
アミノ酸が、二次リンカー、任意選択で各二次リンカーに存在する、実施形態172から176のいずれかに記載の複合体。
[実施形態179]
分岐リンカーが、チオエーテル結合によりリガンドに共有結合しており、チオエーテル結合が、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、実施形態139から178のいずれかに記載の複合体。
[実施形態180]
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるC-末端アミノ酸モチーフを含み、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態179に記載の複合体。
[実施形態181]
アミノ酸モチーフが、配列CYYXであり、
Cがシステインを表し、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、脂肪族アミノ酸を表し、
Xが、それぞれの発生に対して独立して、グルタミン、グルタメート、セリン、システイン、メチオニン、アラニン又はロイシンを表し、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態180に記載の複合体。
[実施形態182]
アミノ酸モチーフが配列CYYXであり、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン又はバリンを表す、実施形態181に記載の複合体。
[実施形態183]
アミノ酸モチーフが、配列CVIM又はCVLLである、実施形態182に記載の複合体。
[実施形態184]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも1個がグリシンである、実施形態180から183のいずれかに記載の複合体。
[実施形態185]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン及びプロリンから選択される、実施形態184に記載の複合体。
[実施形態186]
アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸1から10個が、グリシンであり、好ましくは、アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸の少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個が、グリシンである、実施形態185に記載の複合体。
[実施形態187]
リガンドのC-末端が、アミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含む、実施形態186に記載の複合体。
[実施形態188]
チオエーテル結合が、
により表される少なくとも1個のイソプレニルユニットの炭素原子を含む、実施形態179から187のいずれかに記載の複合体。
[実施形態189]
nが少なくとも2である、実施形態188に記載の複合体。
[実施形態190]
分岐リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のイソプレニルユニットが、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる、実施形態188又は189に記載の複合体。
[実施形態191]
リンカーが:
を含む、実施形態190に記載の複合体。
[実施形態192]
リンカーが:
を含む、実施形態190に記載の複合体。
[実施形態193]
リンカーが:
を含む、実施形態190に記載の複合体。
[実施形態194]
一次リンカー及び/又は二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)が、
のいずれかにより表される少なくとも1個のポリエチレングリコールユニットを含む、実施形態139から193のいずれかに記載の複合体。
[実施形態195]
ポリエチレングリコールユニットが、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態196]
ポリエチレングリコールユニットが、1から19個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態197]
ポリエチレングリコールユニットが、4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態198]
ポリエチレングリコールユニットが、3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態199]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -により表される接続ユニットを含み、式中:
rが1から10の整数、好ましくは2であり、
pが0から12の整数、好ましくは2であり、
qが1から20の整数であり、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態200]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -により表される接続ユニットを含み、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態201]
qが4から20の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態202]
qが6から20の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態203]
qが1から10の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態204]
qが2から12の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態205]
qが2、5又は11である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態206]
rが2である、実施形態199から205のいずれかに記載の複合体。
[実施形態207]
pが2である、実施形態199から206のいずれかに記載の複合体。
[実施形態208]
V及びYが、それぞれ独立して、-O-である、実施形態200から207のいずれかに記載の複合体。
[実施形態209]
rが2であり、
pが2であり、
qが2、5又は11であり、Vが-O-である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態210]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 CH 2 X) w -により表される接続ユニットを含み:式中、
Xが、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン又は-NR 21 -、好ましくは-O-を表し、
R 21 が、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール、好ましくは水素を表し、
wが、1から12の整数、好ましくは1、3、6又は12である、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態211]
Xが-O-であり、wが6から12の整数である、実施形態210に記載の複合体。
[実施形態212]
一次リンカーが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応又はクリック反応により形成される結合ユニットを含む、実施形態139から211のいずれかに記載の複合体。
[実施形態213]
結合ユニットが、アセチレンとアジドの間の反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはアルコキシアミンの間の反応により形成される、実施形態212に記載の複合体。
[実施形態214]
結合ユニットが、式A、B、C又はDのいずれか1つ、好ましくはD:
により表され、式中:
L 1 が、単結合、又は1から30個、好ましくは12個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R 11 が、水素、又は1から10個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルであり、 L 2 が、1から30個、好ましくは11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態213に記載の複合体。
[実施形態215]
一次リンカーが:
を含み、式中、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
rが、1から10の整数、好ましくは2又は3であり、
pが、0から10の整数、好ましくは1又は2であり、
qが、1から20、好ましくは1から6の整数であり、
L 1 が単結合である、実施形態214に記載の複合体。
[実施形態216]
分岐リンカーが、O-置換オキシムを含み、
a)オキシムの酸素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換されている、又は
b)オキシムの酸素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換されている、実施形態139から215のいずれかに記載の複合体。
[実施形態217]
構造:
を含み、式中:
B及びB'が、同一であっても、又は異なっていてもよい活性剤を表し、
nが、それぞれの発生に対して独立して、0から30の整数を表し、
fが、それぞれの発生に対して独立して、0から30の整数を表し、
Lが、リガンドへのつながりを表す、実施形態216に記載の複合体。
[実施形態218]
nが1から10の整数である、実施形態217に記載の複合体。
[実施形態219]
nが4から20の整数である、実施形態217に記載の複合体。
[実施形態220]
リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のポリエチレングリコールユニットが、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる、実施形態217から219のいずれかに記載の複合体。
[実施形態221]
抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2 、Fv、一本鎖Fv(「scFv」)、二特異性抗体、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又は抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質である、実施形態139から220のいずれかに記載の複合体。
[実施形態222]
抗体が、ムロモナブ-CD3 アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ABT-806、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブ、ロミプロスチム、AMG-531、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ABT-874、ベラタセプト、ベリムマブ、アタシセプト、抗CD20抗体、カナキヌマブ、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、IDEC-114、イノツズマブ、HuMax EGFR、アフリベルセプト、HuMax-CD4、テプリズマブ、オテリキシズマブ、カツマキソマブ、抗EpCAM抗体IGN101、アデカツムマブ、オレゴボマブ、ジヌツキシマブ、ギレンツキシマブ、デノスマブ、バピネウズマブ、モタビズマブ、エファングマブ、ラキシバクマブ、LY2469298及びベルツズマブから選択される、実施形態139から221のいずれかに記載の複合体。
[実施形態223]
各活性剤が、独立して、化学療法剤及び毒素から選択される、実施形態139から222のいずれかに記載の複合体。
[実施形態224]
各活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンチマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンフォカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、 32 P、 35 S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から独立して選択される、実施形態139から223のいずれかに記載の複合体。
[実施形態225]
活性剤が、アマニチン、オーリスタチン、カリケアミシン、カンプトテシン、クリプトフィシン、ダウノマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エポチロン、エスペラミシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、メトトレキサート、モノメチルオーリスタチンE(「MMAE」)、モノメチルオーリスタチンF(「MMAF」)、ピロロベンゾジアゼピン、リゾキシン、SG2285、チューブリシン、ビンデシン、トキソイド、又は先述のいずれか1つの誘導体である、実施形態139から224のいずれかに記載の複合体。
[実施形態226]
活性剤が、アマニチン、MMAE若しくはMMAF、又は先述のいずれか1つの誘導体である、実施形態225に記載の複合体。
[実施形態227]
少なくとも1つの活性剤がタルトブリンである、実施形態139から226のいずれかに記載の複合体。
[実施形態228]
少なくとも1つの活性剤がアゾナフィドである、実施形態139から227のいずれかに記載の複合体。
[実施形態229]
複合体が:
から選択される部分を含む、1つ以上の分岐リンカーを含む、実施形態139から228のいずれかに記載の複合体。
[実施形態230]
活性剤が:
であり、式中、yが1から10の整数である、実施形態139から224のいずれかに記載の複合体。
[実施形態231]
実施形態139からの230のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
[実施形態232]
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、実施形態231に記載の医薬組成物。
[実施形態233]
実施形態231又は232に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを処置する方法。
[実施形態234]
対象が哺乳動物である、実施形態233に記載の方法。
[実施形態235]
対象が、げっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ及び霊長類から選択される、実施形態234に記載の方法。
[実施形態236]
対象がヒトである、実施形態235に記載の方法。
[実施形態237]
生体分子をプロドラッグと反応させるステップを含み:
生体分子が、リガンド、及びケトン又はアルデヒドを含み、
プロドラッグがアルコキシアミンを含み、
反応により、オキシムが生成され、それにより、リガンドがプロドラッグに共有結合でつながる、実施形態139から230のいずれかに記載の複合体を作るための方法。
[実施形態238]
リガンドが抗体である、実施形態237に記載の方法。
[実施形態239]
リガンドをイソプレニル化し、それにより生体分子が生成されるステップをさらに含み:
リガンドがイソプレニル化配列を含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質がケトン又はアルデヒドを含む、実施形態237又は238に記載の方法。
[実施形態240]
イソプレノイド転移酵素が、ファルネシル転移酵素又はゲラニルゲラニル転移酵素である、実施形態239に記載の方法。
[実施形態241]
リガンドをイソプレニル化するステップを含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、活性剤を含む、実施形態139から230のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体を作るための方法。
[実施形態242]
リガンドが抗体である、実施形態241に記載の方法。
当業者は、日常的実験を使用するだけで、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識すると考えられる、又は確かめることができる。そのような等価物は、添付する特許請求の範囲に包含されるよう意図されている。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
リガンド、及びリガンドに共有結合で連結する1つ以上の分岐リンカーを含むリガンド-薬物複合体であって、
i)各分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)各分岐リンカーが、第1の分岐(B1)を含み、第1の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、
iii)各分岐リンカーが、第2の分岐(B2)をさらに含み、a)第2の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、又はb)ポリエチレングリコール部分が、分岐ユニットに共有結合で連結し、
各切断基が、リガンド-薬物複合体から活性剤を放出するように、加水分解することができる、上記リガンド-薬物複合体。
[実施形態2]
切断基が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態1に記載の複合体。
[実施形態3]
活性剤が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態1に記載の複合体。
[実施形態4]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態2又は3に記載の複合体。
[実施形態5]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態4に記載の複合体。
[実施形態6]
Gが、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態7]
少なくとも1つの一次又は二次リンカーが、構造-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -を有し、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態8]
少なくとも1個の分岐ユニットが、構造
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
式中、R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態9]
リガンド、リンカー、及び活性剤を含み、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖を表し、
Aがリガンドを表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
Lが、少なくとも1個の分岐ユニット(BR)及び少なくとも1つの一次リンカー(PL)を含むリンカーであり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、先行する実施形態のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体。
[実施形態10]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態9に記載の複合体。
[実施形態11]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態10に記載の複合体。
[実施形態12]
リガンド;リガンドに共有結合で連結する少なくとも1つの分岐リンカーであって、一次リンカーによりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニットを含む分岐リンカー;第1の分岐により分岐ユニットに共有結合で連結する活性剤;及び、分岐ユニットに共有結合で連結するポリエチレングリコール部分を含む第2の分岐を含む、リガンド-薬物複合体。
[実施形態13]
リガンドが抗体である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態14]
少なくとも2つの分岐リンカーが、リガンドに連結し、各分岐リンカーが、ちょうど1つの活性剤に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態15]
3つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態16]
4つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態17]
ちょうど1つの分岐リンカーがリガンドに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態18]
各分岐リンカーがちょうど1つの活性剤に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態19]
活性剤が、切断(例えば、加水分解性)結合により、第1の分岐に連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態20]
少なくとも2つの異なる活性剤が、異なる分岐リンカーに連結する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態21]
分岐ユニットが、例えば、アミン又はアミドの窒素原子である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態22]
分岐ユニットがアミドであり、一次リンカーがアミドのカルボニルを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態23]
分岐ユニットがアミドであり、第1の分岐又は第2の分岐がアミドのカルボニルを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態24]
分岐ユニットがリシンユニットである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態25]
活性剤が、式:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、リガンドへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態26]
活性剤が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態12から24のいずれかに記載の複合体。
[実施形態27]
活性剤が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態12から24のいずれかに記載の複合体。
[実施形態28]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態25から27のいずれかに記載の複合体。
[実施形態29]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態28に記載の複合体。
[実施形態30]
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-であり、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態31]
Wが、-C(O)NR'-を表し、Wの窒素が、アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸の窒素である、実施形態25から30に記載の複合体。
[実施形態32]
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合している、実施形態31に記載の複合体。
[実施形態33]
糖又は糖酸が単糖である、実施形態25から32のいずれかに記載の複合体。
[実施形態34]
Gが、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態35]
R 3 が水素であり、各R 4 が水素である、実施形態34に記載の複合体。
[実施形態36]
各Zが水素を表し、nは3である、実施形態25から35のいずれかに記載の複合体。
[実施形態37]
Gがグルクロン酸であり、
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合しており、
Zが水素を表し、
nが3であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ、水素を表す、
実施形態25から36のいずれかに記載の複合体。
[実施形態38]
一次リンカーが、1から100個、好ましくは1から50個の炭素原子を有するアルキレンを含み、また:
アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含み;
アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含み;
アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられ;又は
アルキレンが、1から20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態39]
アルキレンの少なくとも1個の炭素原子が、窒素により置き換えられ、一次リンカーが、親水性アミノ酸の少なくとも2個の原子を含み、窒素が、親水性アミノ酸の骨格カルボニルとペプチド結合を形成する、実施形態38に記載の複合体。
[実施形態40]
少なくとも1個の分岐ユニットが親水性アミノ酸である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態41]
親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン又はトレオニンである、実施形態39又は40に記載の複合体。
[実施形態42]
一次リンカーが、アミノ酸を含み、アミノ酸が、水溶液中で、中性pHにおいて電荷を持つ部分を有する側鎖を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態43]
アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、グルタメート、リシン又はオルニチンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態44]
アミノ酸がアスパルテートである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態45]
アミノ酸がグルタメートである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態46]
アミノ酸がセリンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態47]
アミノ酸がリシンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態48]
アミノ酸がアルギニンである、実施形態42に記載の複合体。
[実施形態49]
アミノ酸が、分岐リンカーのオキシムを分岐リンカーのポリエチレングリコールユニットに共有結合でつなげる、実施形態42から48のいずれかに記載の複合体。
[実施形態50]
アミノ酸が、第1の分岐に存在する、実施形態40から49のいずれかに記載の複合体。
[実施形態51]
一次リンカーが、チオエーテル結合によりリガンドに共有結合しており、チオエーテル結合が、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態52]
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるC-末端アミノ酸モチーフを含み、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態51に記載の複合体。
[実施形態53]
アミノ酸モチーフが、配列CYYXであり、
Cがシステインを表し、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、脂肪族アミノ酸を表し、
Xが、それぞれの発生に対して独立して、グルタミン、グルタメート、セリン、システイン、メチオニン、アラニン又はロイシンを表し、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態52に記載の複合体。
[実施形態54]
アミノ酸モチーフが配列CYYXであり、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン又はバリンを表す、実施形態52又は53に記載の複合体。
[実施形態55]
アミノ酸モチーフが、配列CVIM又はCVLLである、実施形態54に記載の複合体。
[実施形態56]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも1個がグリシンである、実施形態52から55のいずれかに記載の複合体。
[実施形態57]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン及びプロリンから選択される、実施形態56に記載の複合体。
[実施形態58]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン、アルギニン、アスパルテート及びセリンから選択される、実施形態56に記載の複合体。
[実施形態59]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個のそれぞれが、グリシンである、実施形態57に記載の複合体。
[実施形態60]
アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸1から10個が、グリシンであり、好ましくは、アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸の少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個が、グリシンである、実施形態58に記載の複合体。
[実施形態61]
リガンドのC-末端が、アミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含む、実施形態59に記載の複合体。
[実施形態62]
チオエーテル結合が、
[実施形態63]
少なくとも1個のイソプレニルユニットが、イソプレノイド転移酵素に対する基質である、又はその生成物である、実施形態62に記載の複合体。
[実施形態64]
nが少なくとも2である、実施形態62又は63に記載の複合体。
[実施形態65]
一次リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のイソプレニルユニットが、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる、実施形態62から64のいずれかに記載の複合体。
[実施形態66]
リンカーが:
[実施形態67]
リンカーが:
[実施形態68]
リンカーが:
[実施形態69]
一次リンカー及び/又は第1の分岐が、
[実施形態70]
リンカーが、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態71]
リンカーが、4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態72]
リンカーが、1から19個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態73]
リンカーが、3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態69に記載の複合体。
[実施形態74]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -により表される接続ユニットを含み:
式中:
rが1から10の整数、好ましくは2であり、
pが0から12の整数、好ましくは2であり、
qが1から20の整数であり、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態75]
qが1から10の整数である、実施形態74に記載の複合体。
[実施形態76]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -により表される接続ユニットを含み、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態77]
rが2である、実施形態74から76のいずれかに記載の複合体。
[実施形態78]
pが2である、実施形態74から77のいずれかに記載の複合体。
[実施形態79]
qが6から20の整数である、実施形態74から78のいずれかに記載の複合体。
[実施形態80]
qが2、5又は11である、実施形態74から78のいずれかに記載の複合体。
[実施形態81]
V及びYが、それぞれ独立して、-O-である、実施形態76から80のいずれかに記載の複合体。
[実施形態82]
rが2であり、
pが2であり、
qが2、5又は11であり、
Vが-O-である、実施形態74又は76に記載の複合体。
[実施形態83]
少なくとも1個の分岐ユニットが、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態84]
一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH 2 CH 2 X) w -により表される接続ユニットを含み、式中:
Xが、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン又は-NR 21 -、好ましくは-O-を表し、
R 21 が、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール、好ましくは水素を表し、
wが、1から12の整数、好ましくは1、3、6又は12である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態85]
Xが-O-であり、wが6から12の整数である、実施形態84に記載の複合体。
[実施形態86]
一次リンカーが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応又はクリック反応により形成される結合ユニットを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態87]
結合ユニットが、アセチレンとアジドの間の反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはアルコキシアミンの間の反応により形成される、実施形態86に記載の複合体。
[実施形態88]
結合ユニットが、式A、B、C又はDのいずれか1つ、好ましくはD:
L 1 が、単結合、又は1から30個、好ましくは12個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R 11 が、水素、又は1から10個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルであり、 L 2 が、1から30個、好ましくは11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態86に記載の複合体。
[実施形態89]
L 1 が、12個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態90]
R 11 がメチルである、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態91]
L 2 が11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態88又は90に記載の複合体。
[実施形態92]
一次リンカーが、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
rが1から10の整数、好ましくは2又は3であり、
pが0から10の整数、好ましくは1又は2であり、
qが1から20、好ましくは1から6の整数であり、
L 1 が単結合である、実施形態88に記載の複合体。
[実施形態93]
一次リンカーがO-置換オキシムを含み、
a)オキシムの酸素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換されている、又は
b)オキシムの酸素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換されている、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態94]
構造:
Bが活性剤を表し、
xが1から3の整数を表し、
yが0から20の整数を表し、
zが1から20の整数を表し、
Lが、リガンドへのつながりを表す、実施形態93に記載の複合体。
[実施形態95]
y及びzが、独立して、2から20の整数を表す、実施形態94に記載の複合体。
[実施形態96]
y及びzが、独立して、1から20、好ましくは3から12の整数を表す、実施形態94に記載の複合体。
[実施形態97]
一次リンカー及び/又は第1の分岐が、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニット、好ましくは4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニット、最も好ましくは3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、少なくとも1つのポリエチレングリコール部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態98]
ポリエチレングリコール部分が、ヒドロキシル部分、アミノ基又はアルキルエーテルで終了する、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態99]
リガンドが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2 、Fv、一本鎖Fv(「scFv」)、二特異性抗体、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又は抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態100]
リガンドが、ムロモナブ-CD3 アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ABT-806、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブ、ロミプロスチム、AMG-531、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ABT-874、ベラタセプト、ベリムマブ、アタシセプト、抗CD20抗体、カナキヌマブ、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、IDEC-114、イノツズマブ、HuMax EGFR、アフリベルセプト、HuMax-CD4、テプリズマブ、オテリキシズマブ、カツマキソマブ、抗EpCAM抗体IGN101、アデカツムマブ、オレゴボマブ、ジヌツキシマブ、ギレンツキシマブ、デノスマブ、バピネウズマブ、モタビズマブ、エファングマブ、ラキシバクマブ、LY2469298及びベルツズマブから選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態101]
少なくとも1つの活性剤が、化学療法剤及び毒素から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態102]
少なくとも1つの活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンチマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンフォカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、 32 P、 35 S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態103]
少なくとも1つの活性剤がタルトブリンである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態104]
少なくとも1つの活性剤がアゾナフィドである、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態105]
少なくとも1つの活性剤が、アマニチン、オーリスタチン、カリケアミシン、カンプトテシン、クリプトフィシン、ダウノマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エポチロン、エスペラミシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、メトトレキサート、モノメチルオーリスタチンE(「MMAE」)、モノメチルオーリスタチンF(「MMAF」)、ピロロベンゾジアゼピン、リゾキシン、SG2285、チューブリシン、ビンデシン、トキソイド、又は先述のいずれか1つの誘導体である、先行する実施形態のいずれかに記載の複合体。
[実施形態106]
複合体が:
[実施形態107]
活性剤が:
[実施形態108]
先行する実施形態のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
[実施形態109]
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、実施形態108に記載の医薬組成物。
[実施形態110]
実施形態108又は109に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを処置する方法。
[実施形態111]
対象が哺乳動物である、実施形態110に記載の方法。
[実施形態112]
哺乳動物が、げっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ及び霊長類から選択される、実施形態111に記載の方法。
[実施形態113]
対象がヒトである、実施形態110に記載の方法。
[実施形態114]
リガンド-薬物複合体、例えば先行する実施形態のいずれかに記載の複合体を作るための方法であって、生体分子をプロドラッグと反応させるステップを含み、
生体分子が、リガンド、及びケトン又はアルデヒドを含み、
プロドラッグが、アルコキシアミンを含み、
反応により、オキシムが生成され、それにより、リガンドがプロドラッグに共有結合でつながる、上記方法。
[実施形態115]
リガンドが抗体である、実施形態114に記載の方法。
[実施形態116]
リガンドをイソプレニル化し、それにより、生体分子を生成するステップをさらに含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、ケトン又はアルデヒドを含む、実施形態114又は実施形態115に記載の方法。
[実施形態117]
イソプレノイド転移酵素が、ファルネシル転移酵素又はゲラニルゲラニル転移酵素である、実施形態116に記載の方法。
[実施形態118]
リガンドをイソプレニル化するステップを含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、活性剤を含む、実施形態1から107のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体を作るための方法。
[実施形態119]
リガンドが抗体である、実施形態118に記載の方法。
[実施形態120]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)により反応性部分に共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、これが、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)に共有結合で連結する第1の活性剤を含み、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)及び切断基(CG)に共有結合で連結する第2の活性剤、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含み、
各切断基が、リガンド-活性剤化合物から活性剤を放出するように、加水分解することができる、分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態121]
切断基が、式(I):
Gが糖、糖酸又は糖誘導体を表し、
Bが活性剤へのつながりを表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、接続ユニット又は分岐ユニットに接続し;
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキルであり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態122]
切断基が、式:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤へのつながりを表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、分岐ユニットへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態123]
切断基が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態124]
活性剤が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態120に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態125]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又はアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロを表す、実施形態121から124のいずれかに記載の分岐リンカー-活性剤化合物
[実施形態126]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態125に記載の分岐リンカー-活性剤化合物。
[実施形態127]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、切断基(CG)が、二次リンカー(SL)に共有結合で連結し、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)に共有結合で連結する第2の切断基(CG)、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含む、リンカー化合物。
[実施形態128]
i)分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)分岐ユニットが、第1の分岐(B1)に共有結合で連結し、これが、二次リンカー(SL)に共有結合で連結する切断基(CG)と反応させることが可能である末端反応基を有し、
iii)分岐ユニットが、第2の分岐(B2)に共有結合で連結し、これが、a)二次リンカー(SL)に共有結合で連結する切断基(CG)と反応させることが可能である第2の末端反応基、又はb)ポリエチレングリコール部分のいずれかを含む、リンカー化合物。
[実施形態129]
切断基が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態130]
切断基が、式:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に取って代わることが可能である脱離基、例えばハロゲン(とりわけCl若しくはBr)、又は、活性剤に連結することが可能である反応性部分を含むユニット、例えばイソシアネート、酸塩化物、クロロホルメートなどを表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、分岐ユニットへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態131]
切断基が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが、活性剤に連結することが可能である反応性部分を含むユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態127又は128に記載のリンカー化合物。
[実施形態132]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又はアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロを表す、実施形態129から131のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態133]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態132に記載のリンカー化合物。
[実施形態134]
Gが、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、実施形態129から133のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態135]
少なくとも1つの一次又は二次リンカーが、構造-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -を有し、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態127から134のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態136]
少なくとも1つの分岐ユニットが、構造
式中、L 1 、L 2 、L 3 が、それぞれ独立して、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが1から30の整数であり、
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、実施形態127から135のいずれかに記載のリンカー化合物。
[実施形態137]
切断基が、標的細胞内で切断することが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物又は複合体。
[実施形態138]
切断基が、1つ以上の活性剤を放出することが可能である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物又は複合体。
[実施形態139]
リガンド、リガンドに共有結合で連結する少なくとも1つの分岐リンカー、及び分岐リンカーに共有結合で連結する少なくとも2つの活性剤を含むリガンド-薬物複合体。
[実施形態140]
リガンドが抗体である、実施形態139に記載の複合体。
[実施形態141]
少なくとも2つの分岐リンカーがリガンドに連結し、各分岐リンカーが、少なくとも2つの活性剤に連結する、実施形態139又は140に記載の複合体。
[実施形態142]
3つの分岐リンカーがリガンドに連結する、実施形態141に記載の複合体。
[実施形態143]
4つの分岐リンカーがリガンドに連結する、実施形態141に記載の複合体。
[実施形態144]
ちょうど1つの分岐リンカーが、リガンドに連結する、実施形態139又は140に記載の複合体。
[実施形態145]
各分岐リンカーが、ちょうど2つの活性剤に連結する、実施形態139から144のいずれかに記載の複合体。
[実施形態146]
複合体が、少なくとも2つの異なる活性剤を含む、実施形態139から145のいずれかに記載の複合体。
[実施形態147]
少なくとも1つの分岐リンカーが、2つの異なる活性剤に連結する、実施形態146に記載の複合体。
[実施形態148]
各活性剤が、切断(例えば、加水分解性)結合により、分岐リンカーに連結する、実施形態139から147のいずれかに記載の複合体。
[実施形態149]
各分岐リンカーが分岐ユニットを含み、各活性剤が、二次リンカーを介して分岐ユニットに連結し、分岐ユニットが、一次リンカーによりリガンドに連結する、実施形態139から148のいずれかに記載の複合体。
[実施形態150]
分岐ユニットが、例えば、アミン又はアミドの窒素原子である、実施形態149に記載の複合体。
[実施形態151]
分岐ユニットがアミドであり、一次リンカーが、アミドのカルボニルを含む、実施形態150に記載の複合体。
[実施形態152]
分岐ユニットがアミドであり、二次リンカーが、アミドのカルボニルを含む、実施形態150に記載の複合体。
[実施形態153]
分岐ユニットがリシンユニットである、実施形態149に記載の複合体。
[実施形態154]
リガンド、リンカー及び活性剤を含み、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖を表し、
Aがリガンドを表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
Lが、少なくとも1個の分岐ユニット(BR)及び少なくとも1つの一次リンカー(PL)を含むリンカーであり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態155]
各活性剤が、式:
Gが、糖又は糖酸、好ましくはグルクロン酸を表し、
Bが活性剤を表し、
Wが、電子求引性基、好ましくは-C(O)NR'-を表し、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'(アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸のアミノ基であってよい)が、Lに結合しており、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
Lが、リガンドへのつながりを表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態156]
各活性剤が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、Wが、リガンド又は分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態157]
各活性剤が、式:
Bが、活性剤に共有結合しているユニットであり、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールであり、
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数、好ましくは3であり、
Lが、リンカー又は分岐ユニットへの結合を表し、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR 1 及びR 2 が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル環を形成する、実施形態139から153のいずれかに記載の複合体。
[実施形態158]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル若しくはアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態154から157のいずれかに記載の複合体。
[実施形態159]
各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、実施形態158に記載の複合体。
[実施形態160]
少なくとも1個の分岐ユニットが、構造
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、実施形態139から159のいずれかに記載の複合体。
[実施形態161]
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O) 2 NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO 2 NR'-であり、各ケースでは、C(O)、S又はPが、好ましくはフェニル環に直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 1 〜C 8 )アルキルチオ、モノ若しくはジ(C 1 〜C 8 )アルキルアミノ、(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール又は(C 6 〜C 20 )アリールである、実施形態154から160のいずれかに記載の複合体。
[実施形態162]
Wが、-C(O)NR'-を表し、Wの窒素が、アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸の窒素である、実施形態154又は161に記載の複合体。
[実施形態163]
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合している、実施形態162に記載の複合体。
[実施形態164]
糖又は糖酸が単糖である、実施形態154から163のいずれかに記載の複合体。
[実施形態165]
Gが、
R 3 が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R 4 が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
実施形態164に記載の複合体。
[実施形態166]
R 3 が水素であり、各R 4 が水素である、実施形態165に記載の複合体。
[実施形態167]
各Zが水素を表し、nは3である、実施形態154から166のいずれかに記載の複合体。
[実施形態168]
Gがグルクロン酸であり、
Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合しており、
Zが水素を表し、
nが3であり、
R 1 及びR 2 が、それぞれ、水素を表す、
実施形態154から167のいずれかに記載の複合体。
[実施形態169]
一次リンカーが、1から100個、好ましくは1から50個の炭素原子を有するアルキレンを含み、また:
アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含み;
アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含み;
アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられ;又は
アルキレンが、1から20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、
実施形態139から168のいずれかに記載の複合体。
[実施形態170]
アルキレンの少なくとも1個の炭素原子が、窒素により置き換えられ、一次リンカーが、親水性アミノ酸の少なくとも2個の原子を含み、窒素が、親水性アミノ酸の骨格カルボニルとペプチド結合を形成する、実施形態169に記載の複合体。
[実施形態171]
親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン又はトレオニンである、実施形態170に記載の複合体。
[実施形態172]
分岐リンカーが、アミノ酸を含み、アミノ酸が、水溶液中で、中性pHにおいて電荷を持つ部分を有する側鎖を含む、実施形態139から171のいずれかに記載の複合体。
[実施形態173]
アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、グルタメート、リシン又はオルニチンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態174]
アミノ酸が、アスパルテート、グルタメート又はオルニチンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態175]
アミノ酸がリシンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態176]
アミノ酸がアルギニンである、実施形態172に記載の複合体。
[実施形態177]
アミノ酸が、分岐リンカーのオキシムを分岐リンカーのポリエチレングリコールユニットに共有結合でつなげる、実施形態172から176のいずれかに記載の複合体。
[実施形態178]
アミノ酸が、二次リンカー、任意選択で各二次リンカーに存在する、実施形態172から176のいずれかに記載の複合体。
[実施形態179]
分岐リンカーが、チオエーテル結合によりリガンドに共有結合しており、チオエーテル結合が、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、実施形態139から178のいずれかに記載の複合体。
[実施形態180]
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるC-末端アミノ酸モチーフを含み、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態179に記載の複合体。
[実施形態181]
アミノ酸モチーフが、配列CYYXであり、
Cがシステインを表し、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、脂肪族アミノ酸を表し、
Xが、それぞれの発生に対して独立して、グルタミン、グルタメート、セリン、システイン、メチオニン、アラニン又はロイシンを表し、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、実施形態180に記載の複合体。
[実施形態182]
アミノ酸モチーフが配列CYYXであり、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン又はバリンを表す、実施形態181に記載の複合体。
[実施形態183]
アミノ酸モチーフが、配列CVIM又はCVLLである、実施形態182に記載の複合体。
[実施形態184]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも1個がグリシンである、実施形態180から183のいずれかに記載の複合体。
[実施形態185]
アミノ酸モチーフに先行するアミノ酸7個の少なくとも3個が、それぞれ独立して、グリシン及びプロリンから選択される、実施形態184に記載の複合体。
[実施形態186]
アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸1から10個が、グリシンであり、好ましくは、アミノ酸モチーフに直接先行するアミノ酸の少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個が、グリシンである、実施形態185に記載の複合体。
[実施形態187]
リガンドのC-末端が、アミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含む、実施形態186に記載の複合体。
[実施形態188]
チオエーテル結合が、
[実施形態189]
nが少なくとも2である、実施形態188に記載の複合体。
[実施形態190]
分岐リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のイソプレニルユニットが、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる、実施形態188又は189に記載の複合体。
[実施形態191]
リンカーが:
[実施形態192]
リンカーが:
[実施形態193]
リンカーが:
[実施形態194]
一次リンカー及び/又は二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)が、
[実施形態195]
ポリエチレングリコールユニットが、1から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態196]
ポリエチレングリコールユニットが、1から19個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態197]
ポリエチレングリコールユニットが、4から20個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態198]
ポリエチレングリコールユニットが、3から12個の-OCH 2 CH 2 -ユニットを含む、実施形態194に記載の複合体。
[実施形態199]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -により表される接続ユニットを含み、式中:
rが1から10の整数、好ましくは2であり、
pが0から12の整数、好ましくは2であり、
qが1から20の整数であり、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態200]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q -、-((CH 2 ) p V) q -、-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q Y-、-((CH 2 ) p V) q (CH 2 ) r -、-Y(((CH 2 ) p V) q -又は-(CH 2 ) r (V(CH 2 ) p ) q YCH 2 -により表される接続ユニットを含み、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールである、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態201]
qが4から20の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態202]
qが6から20の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態203]
qが1から10の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態204]
qが2から12の整数である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態205]
qが2、5又は11である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態206]
rが2である、実施形態199から205のいずれかに記載の複合体。
[実施形態207]
pが2である、実施形態199から206のいずれかに記載の複合体。
[実施形態208]
V及びYが、それぞれ独立して、-O-である、実施形態200から207のいずれかに記載の複合体。
[実施形態209]
rが2であり、
pが2であり、
qが2、5又は11であり、Vが-O-である、実施形態199又は200に記載の複合体。
[実施形態210]
一次リンカー、二次リンカー(好ましくは各二次リンカー)、又はその両方が、-(CH 2 CH 2 X) w -により表される接続ユニットを含み:式中、
Xが、-O-、(C 1 〜C 8 )アルキレン又は-NR 21 -、好ましくは-O-を表し、
R 21 が、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリール、好ましくは水素を表し、
wが、1から12の整数、好ましくは1、3、6又は12である、実施形態139から198のいずれかに記載の複合体。
[実施形態211]
Xが-O-であり、wが6から12の整数である、実施形態210に記載の複合体。
[実施形態212]
一次リンカーが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応又はクリック反応により形成される結合ユニットを含む、実施形態139から211のいずれかに記載の複合体。
[実施形態213]
結合ユニットが、アセチレンとアジドの間の反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはアルコキシアミンの間の反応により形成される、実施形態212に記載の複合体。
[実施形態214]
結合ユニットが、式A、B、C又はDのいずれか1つ、好ましくはD:
L 1 が、単結合、又は1から30個、好ましくは12個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R 11 が、水素、又は1から10個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルであり、 L 2 が、1から30個、好ましくは11個の炭素原子を有するアルキレンである、実施形態213に記載の複合体。
[実施形態215]
一次リンカーが:
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR 21 -、-C(O)NR 22 -、-NR 23 C(O)-、-NR 24 SO 2 -又は-SO 2 NR 25 -、好ましくは-O-であり、
R 21 からR 25 が、それぞれ独立して、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 20 )アリール又は(C 1 〜C 6 )アルキル(C 3 〜C 20 )ヘテロアリールであり、
rが、1から10の整数、好ましくは2又は3であり、
pが、0から10の整数、好ましくは1又は2であり、
qが、1から20、好ましくは1から6の整数であり、
L 1 が単結合である、実施形態214に記載の複合体。
[実施形態216]
分岐リンカーが、O-置換オキシムを含み、
a)オキシムの酸素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換されている、又は
b)オキシムの酸素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換されている、実施形態139から215のいずれかに記載の複合体。
[実施形態217]
構造:
B及びB'が、同一であっても、又は異なっていてもよい活性剤を表し、
nが、それぞれの発生に対して独立して、0から30の整数を表し、
fが、それぞれの発生に対して独立して、0から30の整数を表し、
Lが、リガンドへのつながりを表す、実施形態216に記載の複合体。
[実施形態218]
nが1から10の整数である、実施形態217に記載の複合体。
[実施形態219]
nが4から20の整数である、実施形態217に記載の複合体。
[実施形態220]
リンカーが、オキシムを含み、少なくとも1個のポリエチレングリコールユニットが、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる、実施形態217から219のいずれかに記載の複合体。
[実施形態221]
抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2 、Fv、一本鎖Fv(「scFv」)、二特異性抗体、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又は抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質である、実施形態139から220のいずれかに記載の複合体。
[実施形態222]
抗体が、ムロモナブ-CD3 アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ABT-806、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブ、ロミプロスチム、AMG-531、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ABT-874、ベラタセプト、ベリムマブ、アタシセプト、抗CD20抗体、カナキヌマブ、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、IDEC-114、イノツズマブ、HuMax EGFR、アフリベルセプト、HuMax-CD4、テプリズマブ、オテリキシズマブ、カツマキソマブ、抗EpCAM抗体IGN101、アデカツムマブ、オレゴボマブ、ジヌツキシマブ、ギレンツキシマブ、デノスマブ、バピネウズマブ、モタビズマブ、エファングマブ、ラキシバクマブ、LY2469298及びベルツズマブから選択される、実施形態139から221のいずれかに記載の複合体。
[実施形態223]
各活性剤が、独立して、化学療法剤及び毒素から選択される、実施形態139から222のいずれかに記載の複合体。
[実施形態224]
各活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンチマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンフォカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、 32 P、 35 S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から独立して選択される、実施形態139から223のいずれかに記載の複合体。
[実施形態225]
活性剤が、アマニチン、オーリスタチン、カリケアミシン、カンプトテシン、クリプトフィシン、ダウノマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エポチロン、エスペラミシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、メトトレキサート、モノメチルオーリスタチンE(「MMAE」)、モノメチルオーリスタチンF(「MMAF」)、ピロロベンゾジアゼピン、リゾキシン、SG2285、チューブリシン、ビンデシン、トキソイド、又は先述のいずれか1つの誘導体である、実施形態139から224のいずれかに記載の複合体。
[実施形態226]
活性剤が、アマニチン、MMAE若しくはMMAF、又は先述のいずれか1つの誘導体である、実施形態225に記載の複合体。
[実施形態227]
少なくとも1つの活性剤がタルトブリンである、実施形態139から226のいずれかに記載の複合体。
[実施形態228]
少なくとも1つの活性剤がアゾナフィドである、実施形態139から227のいずれかに記載の複合体。
[実施形態229]
複合体が:
[実施形態230]
活性剤が:
[実施形態231]
実施形態139からの230のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
[実施形態232]
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、実施形態231に記載の医薬組成物。
[実施形態233]
実施形態231又は232に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを処置する方法。
[実施形態234]
対象が哺乳動物である、実施形態233に記載の方法。
[実施形態235]
対象が、げっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ及び霊長類から選択される、実施形態234に記載の方法。
[実施形態236]
対象がヒトである、実施形態235に記載の方法。
[実施形態237]
生体分子をプロドラッグと反応させるステップを含み:
生体分子が、リガンド、及びケトン又はアルデヒドを含み、
プロドラッグがアルコキシアミンを含み、
反応により、オキシムが生成され、それにより、リガンドがプロドラッグに共有結合でつながる、実施形態139から230のいずれかに記載の複合体を作るための方法。
[実施形態238]
リガンドが抗体である、実施形態237に記載の方法。
[実施形態239]
リガンドをイソプレニル化し、それにより生体分子が生成されるステップをさらに含み:
リガンドがイソプレニル化配列を含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質がケトン又はアルデヒドを含む、実施形態237又は238に記載の方法。
[実施形態240]
イソプレノイド転移酵素が、ファルネシル転移酵素又はゲラニルゲラニル転移酵素である、実施形態239に記載の方法。
[実施形態241]
リガンドをイソプレニル化するステップを含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、活性剤を含む、実施形態139から230のいずれかに記載のリガンド-薬物複合体を作るための方法。
[実施形態242]
リガンドが抗体である、実施形態241に記載の方法。
Claims (46)
- リガンド、及びリガンドに共有結合で連結する1つ以上の分岐リンカーを含むリガンド-薬物複合体であって、
i)各分岐リンカーが、一次リンカー(PL)によりリガンドに共有結合で連結する分岐ユニット(BR)を含み、
ii)各分岐リンカーが、第1の分岐(B1)を含み、第1の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、
iii)各分岐リンカーが、第2の分岐(B2)をさらに含み、a)第2の活性剤が、二次リンカー(SL)及び切断基(CG)により分岐ユニットに共有結合で連結し、又はb)ポリエチレングリコール部分が、分岐ユニットに共有結合で連結し、
各切断基が、リガンド-薬物複合体から活性剤を放出するように、加水分解することができる、上記リガンド-薬物複合体。 - 切断基が、式:
Gが、糖、糖酸又は修飾糖、好ましくは糖又は糖酸、最も好ましくはグルクロン酸を表し、
Wが、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O)2NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-又は-PO2NR'-を表し、各ケースでは、C(O)、S又はPがフェニル環に、好ましくは直接結合し、R'及びR''が、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、モノ若しくはジカルボキシル(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、モノ若しくはジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C3〜C20)ヘテロアリール又は(C6〜C20)アリールであり、Wが、分岐ユニットに直接的又は間接的に連結し、
各Zが、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル又は電子求引性基(例えばアミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ若しくはニトロ)、好ましくは水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロ、最も好ましくは水素を表し、
nが1から3の整数であり、
mが0又は1、好ましくは1であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル若しくは(C3〜C8)シクロアルキル、好ましくは水素であり、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、(C3〜C8)シクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の複合体。 - 各Zが、独立して、水素、(C 1 〜C 8 )アルキル、アミド、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、請求項2に記載の複合体。
- Wが、-C(O)NR'-を表し、Wの窒素が、アミノ酸、好ましくは親水性アミノ酸の窒素である、請求項2又は3に記載の複合体。
- Wが-C(O)NR'-であり、C(O)がフェニル環に結合しており、NR'がLに結合している、請求項2から5のいずれか一項に記載の複合体。
- Gが、
R3が、水素又はカルボキシル保護基であり、
各R4が、独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、
請求項2から5のいずれか一項に記載の複合体。 - R3が水素であり、各R4が水素である、請求項6に記載の複合体。
- 一次リンカーが、1から100個、好ましくは1から50個の炭素原子を有するアルキレンを含み、また:
i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含み;
ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含み;
iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられ;又は
iv)アルキレンが、1から20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されている、
請求項1から7のいずれか一項に記載の複合体。 - アルキレンの少なくとも1個の炭素原子が、窒素により置き換えられ、一次リンカーが、親水性アミノ酸の少なくとも2個の原子を含み、窒素が、親水性アミノ酸の骨格カルボニルとペプチド結合を形成する、請求項8に記載の複合体。
- 一次リンカーが、アミノ酸を含み、アミノ酸が、水溶液中で、中性pHにおいて電荷を持つ部分を有する側鎖を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の複合体。
- 少なくとも1個の分岐ユニットが、構造
G 1 、G 2 、G 3 が、それぞれ独立して、直接結合、
式中、R 3 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルであり、
R 4 が、水素又は-L 4 -COOR 5 であり、L 4 が、直接結合又は-C n H 2n -であり、nが、1から10の整数であり、R 5 が、水素又はC 1 〜C 30 アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の複合体。 - 分岐ユニットが一次リンカーにアミド部分により連結し、一次リンカーがアミドのカルボニルを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の複合体。
- 分岐ユニットが一次リンカーにアミド部分により連結し、第1の分岐又は第2の分岐がアミドのカルボニルを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の複合体。
- 少なくとも1つの分岐ユニットが親水性アミノ酸である、請求項1から13のいずれか一項に記載の複合体。
- 親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルテート、アスパラギン、グルタメート、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、プロリン、セリン又はトレオニンである、請求項14に記載の複合体。
- 2、3又は4つの分岐リンカーがリガンドに連結する、請求項1から15のいずれか一項に記載の複合体。
- 各分岐リンカーが1つの活性剤に連結する、請求項1から16のいずれか一項に記載の複合体。
- 活性剤が、切断(例えば、加水分解性)結合により、第1の分岐に連結する、請求項1から17のいずれか一項に記載の複合体。
- 少なくとも2つの異なる活性剤が、異なる分岐リンカーに連結する、請求項1から18のいずれか一項に記載の複合体。
- 一次リンカーが、チオエーテル結合によりリガンドに共有結合しており、チオエーテル結合が、リガンドのシステインの硫黄原子を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の複合体。
- リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフ、好ましくはリガンドのC-末端を含み、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、請求項20に記載の複合体。 - アミノ酸モチーフが、CYYXであり、さらに
Cがシステインを表し、
Yが、それぞれの発生に対して独立して、脂肪族アミノ酸を表し、
Xが、それぞれの発生に対して独立して、グルタミン、グルタメート、セリン、システイン、メチオニン、アラニン又はロイシンを表し、
チオエーテル結合が、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、請求項21に記載の複合体。 - アミノ酸モチーフが、CVIM又はCVLLである、請求項21又は22に記載の複合体。
- チオエーテル結合が、
- リンカーが:
- 一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-(CH2)r(V(CH2)p)q-、-((CH2)pV)q-、-(CH2)r(V(CH2)p)qY-、-((CH2)pV)q(CH2)r-、-Y(((CH2)pV)q-又は-(CH2)r(V(CH2)p)qYCH2-により表される接続ユニットを含み、
式中:
rが0から10の整数であり、
pが1から10の整数であり、
qが1から20の整数であり、
V及びYが、それぞれ独立して、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-又は-SO2NR25-であり、
R21からR25が、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールである、請求項1から25のいずれか一項に記載の複合体。 - 一次リンカー、第1の分岐又はその両方が、-((CH 2 ) p V) q -により表される接続ユニットを含む、請求項26に記載の複合体。
- V及びYが、それぞれ独立して、-O-である、請求項26又は27に記載の複合体。
- rが2であり、
pが2であり、
qが2、5又は11であり、
Vが-O-である、請求項26から28のいずれか一項に記載の複合体。 - 一次リンカーが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応又はクリック反応により形成される結合ユニットを含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の複合体。
- 結合ユニットが、式A、B、C又はDのいずれか1つ、好ましくはD:
L1が、単結合、又は1から30個、好ましくは12個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11が、水素、又は1から10個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルであり、
L2が、1から30個、好ましくは11個の炭素原子を有するアルキレンである、請求項30に記載の複合体。 - 一次リンカーが、
Vが、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-又は-SO2NR25-、好ましくは-O-であり、
R21からR25が、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rが1から10の整数、好ましくは2又は3であり、
pが0から10の整数、好ましくは1又は2であり、
qが1から20、好ましくは1から6の整数であり、
L1が単結合である、請求項31に記載の複合体。 - 一次リンカーがO-置換オキシムを含み、
i)オキシムの酸素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換されている、又は
ii)オキシムの酸素原子が、オキシムをリガンドに共有結合でつなげる基で置換され、
オキシムの炭素原子が、オキシムを活性剤に共有結合でつなげる基で置換されている、請求項1から32のいずれか一項に記載の複合体。 - 複合体が:
Bが活性剤を表し、
xが1から3の整数を表し、
yが0から20の整数を表し、
zが1から20の整数を表し、
Lが、リガンドへのつながりを表す、請求項1から33のいずれか一項に記載の複合体。 - リガンドが抗体である、1から34のいずれか一項に記載の複合体。
- リガンドが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、一本鎖Fv(「scFv」)、二特異性抗体、直鎖状抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体又は抗体の抗原結合性部分を含む融合タンパク質である、請求項1から35のいずれか一項に記載の複合体。
- リガンドが、ムロモナブ-CD3 アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ABT-806、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブ、ロミプロスチム、AMG-531、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ABT-874、ベラタセプト、ベリムマブ、アタシセプト、抗CD20抗体、カナキヌマブ、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、IDEC-114、イノツズマブ、HuMax EGFR、アフリベルセプト、HuMax-CD4、テプリズマブ、オテリキシズマブ、カツマキソマブ、抗EpCAM抗体IGN101、アデカツムマブ、オレゴボマブ、ジヌツキシマブ、ギレンツキシマブ、デノスマブ、バピネウズマブ、モタビズマブ、エファングマブ、ラキシバクマブ、LY2469298及びベルツズマブから選択される、請求項1から36のいずれか一項に記載の複合体。
- 少なくとも1つの活性剤が、化学療法剤及び毒素から選択される、請求項1から37のいずれか一項に記載の複合体。
- 少なくとも1つの活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンチマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンフォカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、32P、35S、蛍光色素、電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から選択される、請求項1から38のいずれか一項に記載の複合体。 - 少なくとも1つの活性剤が、アマニチン、オーリスタチン、カリケアミシン、カンプトテシン、クリプトフィシン、ダウノマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エポチロン、エスペラミシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、メトトレキサート、モノメチルオーリスタチンE(「MMAE」)、モノメチルオーリスタチンF(「MMAF」)、ピロロベンゾジアゼピン、リゾキシン、SG2285、チューブリシン、ビンデシン、トキソイド、又は先述のいずれか1つの誘導体である、請求項1から39のいずれか一項に記載の複合体。
- 複合体が:
- 活性剤が:
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の複合体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、がんの処置に使用するための医薬組成物。
- リガンド-薬物複合体、例えば請求項1から42のいずれかに記載の複合体を作るための方法であって、生体分子をプロドラッグと反応させるステップを含み、
生体分子が、リガンド、及びケトン又はアルデヒドを含み、
プロドラッグが、アルコキシアミンを含み、
反応により、オキシムが生成され、それにより、リガンドがプロドラッグに共有結合でつながる、上記方法。 - リガンドをイソプレニル化し、それにより、生体分子を生成するステップをさらに含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、ケトン又はアルデヒドを含む、請求項44に記載の方法。 - リガンドをイソプレニル化するステップを含み:
リガンドが、イソプレノイド転移酵素により認識されるアミノ酸モチーフを含み、
リガンドをイソプレニル化するステップが、リガンドをイソプレノイド転移酵素及びイソプレノイド転移酵素基質とインキュベートするステップを含み、
基質が、活性剤を含む、請求項1から42のいずれか一項に記載のリガンド-薬物複合体を作るための方法。
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