RU2020140202A

RU2020140202A - Композиции и способы, относящиеся к конъюгатам лекарственных средств с антителами против cd19

Info

Publication number: RU2020140202A
Application number: RU2020140202A
Authority: RU
Inventors: Хо Йоунг СОНГ; Юн Хи ПАРК; Сунг Мин Ким; Хиоунг Рэй КИМ; Дзи Хе ОХ; Хюн Мин РЮ; Дзейвоок Чае; Йеонг Соо Ох; Йонг Зу Ким; Морин ДИХАН; Николас Фишер
Original assignee: Легокем Байосайенсиз, Инк.; Новиммун, Са
Priority date: 2018-05-09
Filing date: 2019-05-09
Publication date: 2022-06-09

Claims

1. Конъюгат антитела, представленный Формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

Ат-(X) _y

Формула I

где:

Ат представляет собой антитело против CD19 или его антигенсвязывающий фрагмент, или биспецифичное антитело, включающее первое плечо, которое связывает CD19, где Ат включает определяющую комплементарность область вариабельной области тяжелой цепи 1 (CDRH1), определяющую комплементарность область вариабельной области тяжелой цепи 2 (CDRH2), определяющую комплементарность область вариабельной области тяжелой цепи 3 (CDRH3), определяющую комплементарность область вариабельной области легкой цепи 1 (CDRL1), определяющую комплементарность область вариабельной области легкой цепи 2 (CDRL2) и определяющую комплементарность область вариабельной области легкой цепи 3 (CDRL3); где

CDRH1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23 или 29;

CDRH2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или 30;

CDRH3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28 или 31;

CDRL 1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, 37, 41 или 44,

CDRL 2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, 38, 42, или 45;

CDRL 3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, 35, 36, 40, 43 или 46; каждый X независимо является химической группой, включающей одно или более действующих веществ и линкер, где линкер соединяет Ат с действующим веществом(ами); и

y является целым числом от 1 до 20.

2. Конъюгат антитела по п.1, где Ат дополнительно включает комбинацию вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, 6, 12, 16 или 20, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 8, 10, 14, 18 или 22.

3. Конъюгат антитела по п.1, где Ат дополнительно включает комбинацию последовательности вариабельной области тяжелой цепи и последовательности вариабельной области легкой цепи, выбранную из:

(a) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;

(b) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;

(c) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10;

(d) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;

(e) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; и

(f) вариабельной области тяжелой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и вариабельной области легкой цепи, включающей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22.

4. Конъюгат антитела по п.1, где антителом против CD19 является 5F5, 7F11, 9G8, F6, 7F1 или 10D8.

5. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где CD19 является человеческим CD19.

6. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где Ат является моноклональным антителом, доменным антителом (dAb), одноцепочечным антителом (scAb), Fab-фрагментом, F(ab')₂-фрагментом, одноцепочечным вариабельным фрагментом (scFv), scFv-Fc-фрагментом, однодоменным антителом из тяжелой цепи, однодоменным антителом из легкой цепи, вариантным антителом, мультимерным антителом или биспецифичным антителом.

7. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где Ат является кроличьим, мышиным, химерным, гуманизированным или полностью человеческим моноклональным антителом.

8. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где Ат относится к изотипу IgG.

9. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где Ат относится к изотипу IgG1.

10. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где связь между Ат и действующим веществом является расщепляемой.

11. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где линкер представлен Формулой II:

G представляет собой молекулу глюкуроновой кислоты или

, где R³ представляет собой водород или защитную группу карбоксила, и каждый R⁴ независимо представляет собой водород или защитную группу гидроксила;

B представляет собой действующее вещество;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, алкил C_1-8 или C_3-8 циклоалкил; или

W представляет собой -C(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)O-, -SO₂NR'-, -P(O)R"NR'-, -SONR'- или -PO₂NR'-, где C, S или P непосредственно связан с фенильным кольцом, и каждый R' и R" независимо представляет собой водород, C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, моно- или ди-C_1-8 алкиламино, C_3-20 гетероарил или C_6-20 арил;

в каждом случае Z независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, циано или нитро;

n является целым числом от 0 до 3; и

L представляет собой линкер, соединяющий Ат и W.

12. Конъюгат антитела по п.11, где L представляет собой C_1-50 алкилен или гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов.

13. Конъюгат антитела по п.11 или 12, где L удовлетворяет по меньшей мере одно из следующих условий:

(i) L включает по меньшей мере одну ненасыщенную связь;

(ii) два атома в L замещены двухвалентным заместителем таким образом, что заместитель, с атомами, которые он соединяет, образует гетероарилен;

(iii) L представляет собой гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов; или

(iv) алкилен замещен одним или более C_1-20 алкилами.

14. Конъюгат антитела по любому из пп.11-13, где L включает по меньшей мере одно звено производного изопренила, представленное Формулой III, которое распознает изопреноид-трансфераза:

Формула III.

15. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где линкер представлен Формулой II:

Формула II

G представляет собой молекулу глюкуроновой кислоты, или где R³ представляет собой водород или защитную группу карбоксила, и каждого R⁴ независимо представляет собой водород или защитную группу гидроксила;

B представляет собой действующее вещество;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, C_1-8 алкил или C_3-8 циклоалкил; или

n является целым числом от 0 до 3;

где действует одно из следующего:

A) L представляет собой C_1-50 алкилен или гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов, и удовлетворяет по меньшей мере одно из следующего:

(ii) два атома в L замещены двухвалентным заместителем таким образом, что заместитель с атомами, которые он соединяет, образует гетероарилен;

(iii) L представляет собой гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов;

(iv) алкилен замещен одним или более C_1-20 алкилами; или

B) L включает по меньшей мере одно звено производного изопренила, представленное Формулой III, которое распознает изопреноид-трансфераза:

Формула III.

16. Конъюгат антитела по любому из пп.11-15, где:

G представляет собой

;

R³ представляет собой водород или защитную группу карбоксила; и

каждый R⁴ независимо представляет собой водород или защитную группу гидроксила.

17. Конъюгат антитела по любому из пп.11-16, где R³ представляет собой водород, и каждый R⁴ представляет собой водород.

18. Конъюгат антитела по любому из пп.11-17, где каждый R¹ и R² представляет собой водород.

19. Конъюгат антитела по любому из пп.11-18, где каждый Z независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, циано или нитро.

20. Конъюгат антитела по любому из пп.11-19, где n равно 0.

21. Конъюгат антитела по любому из пп.11-20, где W представляет собой -C(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)O-, -SO₂NR'-, -P(O)R"NR'-, -SONR'- или -PO₂NR'-, где C, S или P непосредственно связан с фенильным кольцом, и каждый R' и R" независимо представляет собой водород, C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, моно- или ди-C_1-8 алкиламино, C_3-20 гетероарил или C_6-20 арил.

22. Конъюгат антитела по любому из пп.11-21, где W представляет собой -C(O)-, -C(O)NR'- или -C(O)O-.

23. Конъюгат антитела по п.22, где W представляет собой -C(O)NR'-, где C(O) связан с фенильным кольцом, и NR' связан с L.

24. Конъюгат антитела по любому из пп.11-23, где:

G представляет собой

;

W представляет собой -C(O)NR'-, где C(O) связан с фенильным кольцом, и NR' связан с L; и каждый R¹ и R² представляет собой водород.

25. Конъюгат антитела по любому из пп.11-24, где:

L представляет собой C_1-50 алкилен или гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов, и удовлетворяет по меньшей мере одно из следующего:

(iii) L представляет собой гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов; и

26. Конъюгат антитела по любому из пп.11-25, где L представляет собой азотсодержащий гетероалкилен, содержащий 1-50 атомов, линкер включает по меньшей мере два атома гидрофильной аминокислоты, и азот образует пептидную связь с карбонилом гидрофильной аминокислоты.

27. Конъюгат антитела по любому из пп.11-26, где W представляет собой -C(O)NR'-, и азот в W является атомом азота гидрофильной аминокислоты.

28. Конъюгат антитела по п.26 или 27, где аминокислота ковалентно связывает оксим линкера с полиэтиленгликолевым звеном линкера.

29. Конъюгат антитела по любому из пп.26-28, где гидрофильной аминокислотой является аргинин, аспартат, аспарагин, глутамат, глутамин, гистидин, лизин, орнитин, пролин, серин или треонин.

30. Конъюгат антитела по любому из пп.26-29, где гидрофильная аминокислота является аминокислотой, включающей боковую цепь, содержащую группу, которая несет заряд при нейтральном pH в водном растворе.

31. Конъюгат антитела по п.30, где гидрофильная аминокислота является аспартатом или глутаматом.

32. Конъюгат антитела по п.30, где гидрофильная аминокислота является орнитином или лизином.

33. Конъюгат антитела по п.30, где гидрофильная аминокислота является аргинином.

34. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где линкер включает пептид, и пептид включает по меньшей мере одну гидрофильную аминокислоту, предпочтительно аминокислоту, имеющую боковую цепь, содержащую группу, которая несет заряд при нейтральном pH в водном растворе (например, амин, гуанидин или карбоксильную группу).

35. Конъюгат антитела по п.34, где каждая аминокислота пептида независимо выбрана из аланина, аспартата, аспарагина, глутамата, глутамина, глицина, лизина, орнитина, пролина, серина и треонина.

36. Конъюгат антитела по п.34 или 35, где пептид включает по меньшей мере один аспартат или глутамат.

37. Конъюгат антитела по любому из пп.34-36, где W представляет собой -C(O)NR'-, и азот в W является азотом N-концевой аминокислоты в пептиде.

38. Конъюгат антитела по любому из пп.34-37, где пептид ковалентно связывает оксим линкера с полиэтиленгликолевым звеном линкера.

39. Конъюгат антитела по любому из пп.34-38, где пептид включает 2-20 аминокислот.

40. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где линкер ковалентно связан с Ат тиоэфирной связью, и тиоэфирная связь включает атом серы цистеина в Ат.

41. Конъюгат антитела по п.40, где:

Ат включает аминокислотный мотив, предпочтительно на C-конце Ат, который распознает изопреноид-трансфераза; и

тиоэфирная связь включает атом серы цистеина аминокислотного мотива.

42. Конъюгат антитела по п.41, где:

аминокислотный мотив является последовательностью CYYX;

C представляет собой цистеин;

Y, независимо для каждого случая, представляет собой алифатическую аминокислоту;

X, независимо для каждого случая, представляет собой глутамин, глутамат, серин, цистеин, метионин, аланин или лейцин; и

43. Конъюгат антитела по п.41 или 42, где:

аминокислотный мотив является последовательностью CYYX; и

Y, независимо для каждого случая, представляет собой аланин, изолейцин, лейцин, метионин или валин.

44. Конъюгат антитела по любому из пп.41-43, где аминокислотный мотив является последовательностью CVIM или CVLL.

45. Конъюгат антитела по любому из пп.41-44, где по меньшей мере одна из семи аминокислот, предшествующих аминокислотному мотиву, является глицином.

46. Конъюгат антитела по любому из пп.41-45, где по меньшей мере три из семи аминокислот, предшествующих аминокислотному мотиву, независимо выбраны из глицина, аспарагиновой кислоты, аргинина и серина.

47. Конъюгат антитела по любому из пп.41-46, где по меньшей мере три из семи аминокислот, предшествующих аминокислотному мотиву, независимо выбраны из глицина и пролина.

48. Конъюгат антитела по любому из пп.41-47, где каждая из одной, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, или десяти аминокислот, предшествующих аминокислотному мотиву, является глицином.

49. Конъюгат антитела по любому из пп.41-48, где L включает аминокислотную последовательность GGGGGGGCVIM, предпочтительно на C-конце.

50. Конъюгат антитела по любому из пп.11-49, где L включает по меньшей мере одно звено производного изопренила, представленное Формулой III, которое распознает изопреноид-трансфераза:

Формула III.

51. Конъюгат антитела по любому из пп.11-50, где L представляет собой 3-50 гетероалкилен, включающий оксим, где:

атом кислорода оксима находится на стороне L, которая соединена с W, и атом углерода оксима находится на стороне L, которая соединена с Ат; или

атом углерода оксима находится на стороне L, которая соединена с W, и атом кислорода оксима находится на стороне L, которая соединена с Ат.

52. Конъюгат антитела по п.50 или 51, где L включает оксим, и при этом по меньшей мере одно звено изопренила ковалентно связывает оксим с Ат.

53. Конъюгат антитела по любому из пп.11-52, где L включает:

или

.

54. Конъюгат антитела по любому из пп.11-53, где L включает:

.

55. Конъюгат антитела по любому из пп.11-54, где L включает:

.

56. Конъюгат антитела по любому из пп.11-55, где L дополнительно включает соединительное звено, представленное Формулой VIII или IX:

-(CH₂)_r(V(CH₂)_p)_q-

Формула VIII,

-(CH₂CH₂X)_w-

Формула IX;

V представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR²¹-, -C(O)NR²²-, -NR²³C(O)-, -NR²⁴SO₂- или -SO₂NR²⁵-;

X представляет собой -O-, C_1-8 алкилен или -NR²¹-;

каждый R²¹-R²⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкил C_6-20 арил или C_1-6 алкил C_3-20 гетероарил;

r является целым числом от 1 до 10;

p является целым числом от 0 до 12;

q является целым числом от 1 до 20; и

w является целым числом от 1 до 20.

57. Конъюгат антитела по п.56, где q является целым числом от 4 до 20.

58. Конъюгат антитела по п.56, где q является целым числом от 2 до 12.

59. Конъюгат антитела по любому из пп.56-58, где q является целым числом от 6 до 20.

60. Конъюгат антитела по любому из пп.56-59, где q равно 2, 5 или 11.

61. Конъюгат антитела по любому из пп.56-60, где r равно 2.

62. Конъюгат антитела по любому из пп.56-61, где p равно 2.

63. Конъюгат антитела по любому из пп.56-62, где V представляет собой -O-.

64. Конъюгат антитела по любому из пп.56-63, где:

r равно 2;

p равно 2;

q равно 2, 5 или 11; и

V представляет собой -O-.

65. Конъюгат антитела по любому из пп.56-64, где X представляет собой -O-.

66. Конъюгат антитела по любому из пп.56-65, где w является целым числом от 6 до 20.

67. Конъюгат антитела по любому из пп.56-66, где X представляет собой -O-, и w является целым числом от 6 до 20.

68. Конъюгат антитела по любому из пп.11-67, где L включает по меньшей мере одно звено полиэтиленгликоля, представленное либо

, либо

.

69. Конъюгат антитела по любому из пп.11-68, где L включает 1-12 звеньев -OCH₂CH₂-.

70. Конъюгат антитела по любому из пп.11-69, где L включает 3-12 звеньев -OCH₂CH₂-.

71. Конъюгат антитела по любому из пп.11-70, где L включает 5-12 звеньев -OCH₂CH₂-.

72. Конъюгат антитела по любому из пп.11-71, где L включает 6 или 12 звеньев -OCH₂CH₂-.

73. Конъюгат антитела по любому из пп.11-70, где L включает 3 звена -OCH₂CH₂-.

74. Конъюгат антитела по любому из пп.11-73, где L включает оксим, и по меньшей мере одно звено полиэтиленгликоля ковалентно связывает оксим с действующим веществом.

75. Конъюгат антитела по любому из пп.11-74, где L включает связывающее звено, образованное в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, гетеро-реакции Дильса-Альдера, реакции нуклеофильного замещения, реакции карбонильной химии неальдольного типа, реакции присоединения к углерод-углеродной кратной связи, реакции окисления или реакции клик-химии.

76. Конъюгат антитела по п.75, где связывающее звено образовано в результате реакции между ацетиленом и азидом или реакции между альдегидом или кетоновой группой и гидразином или алкоксиамином.

77. Конъюгат антитела по любому из пп.11-76, где L дополнительно включает связывающее звено, представленное Формулой IV, V, VI или VII:

L₁ представляет собой одинарную связь или C_1-30 алкилен; и

R¹¹ представляет собой водородом или C_1-10 алкил.

78. Конъюгат антитела по п.77, где L¹ представляет собой одинарную связь.

79. Конъюгат антитела по п.77, где L¹ представляет собой C₁₁ алкилен.

80. Конъюгат антитела по п.77, где L¹ представляет собой C₁₂ алкилен.

81. Конъюгат антитела по любому из пп.11-77, где L включает:

или

,

V представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR²¹-, -C(O)NR²²-, -NR²³C(O)-, -NR²⁴SO₂- или -SO₂NR²⁵-, предпочтительно -O-;

r является целым числом от 1 до 10;

p является целым числом от 0 до 10;

q является целым числом от 1 до 20; и

L₁ представляет собой одинарную связь.

82. Конъюгат антитела по п.81, где r равно 2 или 3.

83. Конъюгат антитела по п.81 или 82, где p равно 1 или 2.

84. Конъюгат антитела по любому из пп.81-83, где q равно 1-6.

85. Конъюгат антитела по любому из пп.81-84, где r равно 2 или 3; p равно 1 или 2; и q равно 1-6.

86. Конъюгат антитела по п.11, включающий структуру:

где Ат представляет собой антитело против CD19; B представляет собой действующее вещество; и n является целым числом от 1 до 20.

87. Конъюгат антитела по п.11, включающий структуру:

88. Конъюгат антитела по п.11, включающий структуру:

где Ат представляет собой антитело против CD19; B представляет собой действующее вещество; и n является целым числом от 0 до 20.

89. Конъюгат антитела по п.11, включающий структуру:

90. Конъюгат антитела по любому из пп.11-89, где изопреноид-трансфераза представляет собой фарнезил-протеин-трансферазу (ФТазу) или геранилгеранилтрансферазу (ГГТазу).

91. Конъюгат антитела по любому из пп.11-85, где L включает один или больше разветвленных линкеров, ковалентно связанных с Ат, где:

i) каждый разветвленный линкер включает разветвляющее звено (BR), ковалентно связанное с Ат первичным линкером (PL);

ii) каждый разветвленный линкер включает первую ветвь (B1), которая связывает первое действующее вещество с разветвляющим звеном и включает вторичный линкер (SL) и расщепляемую группу (CG); и

iii) каждый разветвленный линкер дополнительно включает вторую ветвь (B2), где: a) второе действующее вещество ковалентно связано с разветвляющим звеном вторичным линкером (SL) и расщепляемой группой (CG); или b) полиэтиленгликолевая группа ковалентно связана с разветвляющим звеном, и

где каждая расщепляемая группа может подвергаться гидролизу с высвобождением действующего вещества из конъюгата антитела.

92. Конъюгат антитела по п.91, где по меньшей мере одно разветвляющее звено имеет структуру

где каждый L², L³, L⁴ независимо является прямой связью или -C_nH_2n-, где n является целым числом от 1 до 30, где каждый G¹, G², G³ независимо является прямой связью,

где R³⁰ представляет собой водород или C_1-30 алкил; и где R⁴⁰⁵-COOR⁵⁰, где L⁵ является прямой связью или C_1-10 алкиленом, и R⁵⁰ представляет собой водород или C_1-30 алкил.

93. Конъюгат антитела по п.91, включающий структуру:

где:

B и B' представляют собой действующие вещества, которые могут быть одинаковыми или различными;

n, независимо для каждого случая, представляет собой целое число от 0 до 30;

f, независимо для каждого случая, представляет собой целое число от 0 до 30; и

L представляет собой связь с Ат.

94. Конъюгат антитела по п.93, где n является целым числом от 1 до 10.

95. Конъюгат антитела по п.93, где n является целым числом от 4 до 20.

96. Конъюгат антитела по любому из пп.11-95, где L включает оксим, и по меньшей мере одно полиэтиленгликолевое звено ковалентно связывает оксим с действующим веществом.

97. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где расщепляемая группа способна расщепляться в клетке-мишени.

98. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где расщепляемая группа способна высвобождать одно или более действующих веществ.

99. Конъюгат антитела по любому из пп.11-98, где конъюгат антитела включает Ат; по меньшей мере один разветвленный линкер, ковалентно связанный с Ат; и по меньшей мере два действующих вещества, ковалентно связанные с разветвленным линкером.

100. Конъюгат антитела по любому из пп.91-99, где по меньшей мере два разветвленных линкера связаны с Ат, при этом каждый разветвленный линкер связан по меньшей мере с двумя действующими веществами.

101. Конъюгат антитела по п.100, где три разветвленных линкера связаны с Ат.

102. Конъюгат антитела по п.100, где четыре разветвленных линкера связаны с Ат.

103. Конъюгат антитела по п.91 или 92, где ровно один разветвленный линкер связан с Ат.

104. Конъюгат антитела по любому из пп.91-103, где каждый разветвленный линкер связан ровно с двумя действующими веществами.

105. Конъюгат антитела по любому из пп.11-104, где конъюгат включает по меньшей мере два разных действующих вещества.

106. Конъюгат антитела по любому из пп.91-105, где по меньшей мере один разветвленный линкер связан с двумя разными действующими веществами.

107. Конъюгат антитела по любому из пп.91-106, где каждое действующее вещество связано с разветвленным линкером расщепляемой (например, гидролизуемой) связью.

108. Конъюгат антитела по любому из пп.91-107, где каждый разветвленный линкер включает разветвляющее звено, при этом каждое действующее вещество связано с разветвляющим звеном через вторичный линкер, и разветвляющее звено связано с антителом против CD19 первичным линкером.

109. Конъюгат антитела по п.108, где разветвляющее звено является атомом азота, например, амина или амида.

110. Конъюгат антитела по п.108 или 109, где разветвляющее звено является амидом, и первичный линкер включает карбонил амида.

111. Конъюгат антитела по п.108 или 109, где разветвляющее звено является амидом, и вторичный линкер включает карбонил амида.

112. Конъюгат антитела по любому из пп.108-111, где разветвляющее звено является лизиновым звеном.

113. Конъюгат антитела по любому из пп.11-112, где действующее вещество независимо выбрано из химиотерапевтических средств и токсинов.

114. Конъюгат антитела по п.113, где действующее вещество является химиотерапевтическим средством.

115. Конъюгат антитела по п.113 или 114, где действующее вещество является иммуномодулирующим соединением, противоопухолевым средством, противовирусным средством, антибактериальным средством, противогрибковым средством, инсектицидным средством или их комбинацией.

116. Конъюгат антитела по любому из пп.11-115, где действующее вещество независимо выбрано из следующего:

(a) эрлотиниб, бортезомиб, фулвестрант, сутент, летрозол, иматиниба мезилат, PTK787/ZK 222584, оксалиплатин, 5-фтороурацил, лейковорин, рапамицин, лапатиниб, лонафарниб, сорафениб, гефитиниб, AG1478, AG1571, тиотепа, циклофосфамид, бусульфан, импросульфан, пипосульфан, бензодопа, карбоквон, метуредопа, уредопа, этиленимин, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилоломеламин, буллатацин, буллатацинон, камптотецин, топотекан, бриостатин, каллистатин, CC-1065, адозелезин, карзелезин, бизелезин, криптофицин 1, криптофицин 8, доластатин, дуокармицин, KW-2189, CB1-TM1, элеутеробин, панкратистатин, саркодиктиин, спонгистатин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, калихеамицин, калихеамицин гамма 1, калихеамицин омега 1, динемицин, динемицин A, клодронат, эсперамицин, хромофор неокарциностатина, аклациномицины, актиномицин, антимицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, липосомальный доксорубицин, дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, марцелломицин, митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин, 5-фторурацил, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, аминоглутетимид, митотан, трилостан, фолиновая кислота, ацеглатон, альдофосфамид гликозид, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, эдатраксат, дефосфамин, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, эллиптиния ацетат, этоглюцид, галлия нитрат, гидроксимочевина, лентинан, лонидамин, майтанзин, ансамитоцины, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, 2-этилгидразид, прокарбазин, полисахарид-k, разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2"-трихлортриэтиламин, T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангидин, уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид, циклофосфамид, тиотепа, паклитаксел, композиция стаблизированных альбумином наночастиц паклитаксела, доксетаксел, хлорамбуцил, гемцитабин, 6-тиогуанин, меркаптопурин, цисплатин, карбоплатин, винбластин, платина, этопозид, ифосфамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин, новантрон, тенипозид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, Кселода, ибандронат, CPT-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин, ретиноевая кислота, капецитабин или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или кислоты любого из указанных выше;

(b) монокин, лимфокин, традиционный полипептидный гормон, паратиреоидный гормон, тироксин, релаксин, прорелаксин, гликопротеиновый гормон, фолликулостимулирующий гормон, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фактора роста гепатоцитов, фактор роста фибробластов, пролактин, плацентарный лактоген, фактор некроза опухоли α, фактор некроза опухоли β, мюллерова ингибирующая субстанция, мышиный гонадотропин-ассоциированный пептид, ингибин, активин, фактор роста эндотелия сосудов, тромбопоэтин, эритропоэтин, остеоиндуктивный фактор, интерферон, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, колониестимулирующий фактор ("КСФ"), КСФ макрофагов, КСФ гранулоцитов-макрофагов, КСФ гранулоцитов, интерлейкин ("IL"), IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, фактор некроза опухоли, ФНО-α, ФНО-β, полипептидный фактор, LIF, лиганд kit или комбинация любого из указанных выше;

(c) дифтерийный токсин, ботулинический токсин, столбнячный токсин, дизентерийный токсин, холерный токсин, аманитин, производные аманитина, α-аманитин, пирролобензодиазепин, производные пирролобензодиазепина, тетродотоксин, бреветоксин, цигуатоксин, рицин, AM токсин, ауристатин, тубулизин, гелданамицин, майтанзиноид, калихеамицин, дауномицин, доксорубицин, метотрексат, виндезин, SG2285, доластатин, аналог доластатина, криптофицин, камптотецин, производные и метаболиты камптотецина, ризоксин, производное ризоксина, CC-1065, аналог или производное CC-1065, дуокармицин, ендииновый антибиотик, эсперамицин, эпотилон, азонафид, аплидин, токсоид или комбинация любого из указанных выше;

(d) аффинный лиганд, где аффинный лиганд является субстратом, ингибитором, стимулирующим средством, нейромедиатором, радиоизотопом или комбинацией любого из указанных выше;

(e) радиоактивная метка, ³²P, ³⁵S, флуоресцентный краситель, электронно-плотный реагент, фермент, биотин, стрептавидин, диоксигенин, гаптен, иммуногенный белок, молекула нуклеиновой кислоты с комплементарной к мишени последовательностью или комбинация любого из указанных выше;

(f) иммуномодулирующее соединение, противоопухолевое средство, противовирусное средство, антибактериальное средство, противогрибковое средство и инсектицидное средство или комбинация любого из указанных выше;

(g) тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон, или торемифен;

(h) 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат, эксеместан, летрозол или анастрозол;

(i) флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, гозерелин, или троксацитабин;

(j) ингибитор ароматазы;

(k) ингибитор протеинкиназы;

(l) ингибитор липидкиназы;

(m) антисмысловой олигонуклеотид;

(n) рибозим;

(o) вакцина; и

(p) антиангиогенное средство.

117. Конъюгат антитела по любому из пп.1-116, где:

Ат является антителом против CD19;

действующее вещество является димером пирролбензодиазепина;

линкер соединяет Ат с положением N10 или N'10 димера пирролбензодиазепина; и y является целым числом от 1 до 20.

118. Конъюгат антитела по п.1-116, где:

действующим веществом является димер пирролбензодиазепина;

димер пирролбензодиазепин в положении N10 замещен X или в положении N'10 замещен X', где X или X' соединяют димер пирролбензодиазепина с линкером;

каждый X и X' независимо выбран из -C(O)O-*, -S(O)O-*, -C(O)-*, -C(O)NR^X-*, -S(O)₂NR^X-*, -(P(O)R')NR^X-*, -S(O)NR^X-* или -PO₂NR^X-*;

R^X представляет собой H, C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_3-20 гетероарил или C_5-20 арил;

R^X' представляет собой OH, N₃, CN, SH, C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, C_3-20 гетероарил, C_5-20 арил или амино; и

* представляет собой положение присоединения димера пирролбензодиазепина к линкеру.

119. Конъюгат антитела по п.118, где:

каждый X и X' независимо выбран из -C(O)O -*, -C(O)-* или -C(O)NR^X-*.

120. Конъюгат антитела по п.118 или 119, где димер пирролбензодиазепина представлен Формулой X или Формулой XI:

Формула X

Формула XI

где:

пунктирные линии обозначают необязательное присутствие двойной связи между C1 и C2 или между C2 и C3; и между C'1 и C'2 или между C'2 или C'3;

R^X1 и R^X1' независимо выбраны из H, OH, =O, =CH₂, CN, R^m, OR^m, =CH-R^m' =C(R^m')₂, O-SO₂-R^m, CO₂R^m, COR^m, галогена и дигалогена,

R^m' независимо выбран из R^m, CO₂R^m, COR^m, CHO, CO₂H и галогена,

каждый R^m независимо выбран из C_1-12 алкила, C_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, C_5-20 арила, C_5-20 гетероарила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 3-7-членного гетероциклоалкила и 5-7-членного гетероарила;

каждый R^X2, R^X2', R^X3, R^X3', R^X5 и R^X5' независимо выбран из H, R^m, OH, OR^m, SH, SR^m, NH₂, NHR^m, NR^m ₂, NO₂, Me₃Sn и галогена;

R^X4 и R^X4' независимо выбраны из H, R^m, OH, OR^m, SH, SR^m, NH₂, NHR^m, NR^m ₂, NO₂, Me₃Sn, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-12 арила, 5-7-членного гетероарила, -CN, -NCO, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿR^n', -OS(O)Rⁿ, -OS(O)₂Rⁿ, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)NRⁿRⁿ, -S(O)₂NRⁿR^n', -OS(O)NRⁿR^n', -OS(O)₂NRⁿR^n', -NRⁿR^n', -NRⁿC(O)R^O, -NRⁿC(O)OR^O, -NRⁿC(O)NR^OR^O', -NRⁿS(O)R^O, -NRⁿS(O)₂R^O, -NRⁿS(O)NR^OR^O', -NRⁿS(O)₂NR^OR^O', -C(O)Rⁿ, -C(O)ORⁿ и -C(O)NRⁿR^n';

R^X и R^X' независимо выбраны из H, OH, N₃, CN, NO₂, SH, NH₂, ONH₂, NHNH₂, галогена, C_1-8 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, C_3-20 гетероарила, C_5-20 арила или моно- или ди-C_1-8 алкиламино;

Y и Y' независимо выбраны из O, S и N(H);

R^X6 представляет собой C_3-12 алкилен, C_3-12 алкенилен или C_3-12 гетероалкилен;

R^X7 и R^X7' независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_6-10 арила, 5-7-членного гетероарила, -OR^r, -OC(O)R^r, -OC(O)NR^rR^r', -OS(O)R^r, -OS(O)₂R^r, -SR^r, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, -S(O)NR^rR^r', -S(O)₂NR^rR^r', -OS(O)NR^rR^r', -OS(O)₂NR^rR^r', -NR^rR^r', -NR^rC(O)R^s, -NR^rC(O)OR^s, -NR^rC(O)NR^sR^s, -NRR^s(O)R^s, -NRR^s(O)₂R^s, -NRR^s(O)NR^sR^s, -NRR^s(O)₂NR^sR^s, -C(O)R^r, -C(O)OR^s или -C(O)NR^rR^r';

каждый R^r, R^r', R^s и R^s независимо выбран из H, C_1-7 алкила, C_2-7 алкенила, C_2-7 алкинила, C_3-13 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-10 арила и 5-7-членного гетероарила;

каждый R^X8 и R^X8' независимо выбраны из H, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 гетероалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-10 арила, 5-7-членного гетероарила, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)NR^mR^m', -S(O)₂NR^mR^m', -NR^mR^m', -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)ORⁿ, -NR^mC(O)NRⁿR^n', -NR^mS(O)Rⁿ, -NR^mS(O)₂Rⁿ, -NR^mS(O)NRⁿR^n', -NR^mS(O)₂NRⁿR^n', -C(O)R^m, -C(O)OR^m и -C(O)NR^mR^m',

Z^a выбран из OR^X12a, NR^X12aR^X12a или SR^X12a;

Z^b выбран из OR^X13a, NR^X13aR^X13a или SR^X13a;

Z^a' выбран из OR^X12a, NR^X12aR^X12a или SR^X12a;

Z^b' выбран из OR^X13a', NR^X13a'R^X13a' или SR^X13a';

каждый из R^X12a, R^X12a', R^X13a' и R^X13a' независимо выбран из отсутствия, H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-10 арила, 5-7-членного гетероарила, -C(O)R^X15a, -C(O)OR^X15a и -C(O)NR^X15aR^X15a'; и

каждый R^X15a и R^X15a' независимо выбран из C_1-12 алкила, C_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, C_5-20 арила, C_5-20 гетероарила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 3-7-членного гетероциклоалкила и 5-7-членного гетероарила;

где R^X13a и R^X14a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием 3-7-членного гетероциклила, 3-7-членного гетероциклоалкила или 3-7-членного гетероарила; и R^X13a и R^X14a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединяются с образованием 3-7-членного гетероциклила, 3-7-членного гетероциклоалкила или 3-7-членного гетероарила; и

где каждый Rⁿ, R^n', R^O, R^O', R^p и R^p' независимо выбран из H, C_1-7 алкила, C_2-7 алкенила, C_2-7 алкинила, C_3-13 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-10арила и 5-7-членного гетероарила.

121. Конъюгат антитела по п.120, где каждый R^m независимо выбран из C_1-12 алкила, C_2-12 алкенила, C_2-12 алкинила, C_5-20 арила, C_5-20 гетероарила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 3-7-членного гетероциклоалкила и 5-7-членного гетероарила,

где в случае, когда R^m необязательно замещен одним или более C_1-12 алкилом, C_2-12 алкенилом, C_2-12 алкинилом, C_5-20 арилом, C_5-20 гетероарилом, C_3-6 циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 3-7-членным гетероциклоалкилом или 5-7-членным гетероарилом.

122. Конъюгат антитела по п.120 или 121, где R^X4 и R^X4' независимо выбраны из H, R^m, OH, OR^m, SH, SR^m, NH₂, NHR^m, NR^mR^m', NO₂, Me₃Sn, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6алкокси, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-12 арила, 5-7-членного гетероарила, -CN, - NCO, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿR^n', -OS(O)Rⁿ, -OS(O)₂Rⁿ, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)NRⁿR^n', -S(O)₂NRⁿR^n', -OS(O)NRⁿR^n', -OS(O)₂NRⁿR^n', -NRⁿR^n', -NRⁿC(O)R^O, -NRⁿC(O)OR^O, -NRⁿC(O)NR^OR^O', -NRⁿS(O)R^O, -NRⁿS(O)₂R^O, -NRⁿS(O)NR^OR^O', -NRⁿS(O)₂NR^O', -C(O)Rⁿ, -C(O)ORⁿ и -C(O)NR^n',

где в случае, когда R^X4 или R^X4' представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C_5-12 арил, 5-7-членный гетероарил, он необязательно замещен одним или более C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C₃-C₆ циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклоалкилом, C_5-10 арилом, 5-7-членным гетероарилом, -OR^p, -OC(O)R^p, -OC(O)NR^pR^p', -OS(O)R^p, -OS(O)₂R^p, -SR^p, -S(O)R^p, -S(O)₂R^p, -S(O)NR^pR^p', -S(O)₂NR^pR^p', - OS(O)NR^pR^p', -OS(O)₂NR^pR^p', -NR^pR^p', -NR^pC(O)R^q, -NR^pC(O)OR^q, -NR^pC(O)NR^qR^q', -NR^pS(O)R^q, -NR^pS(O)₂R^q, -NR^p S(O)NR^qR^q', -NR^pS(O)₂NR^q', -C(O)R^p, -C(O)OR^p или -C(O)NR^p.

123. Конъюгат антитела по любому из пп.120-122, где R^X7 и R^X7' независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_6-10 арила, 5-7-членного гетероарила, -OR^r, -OC(O)R^r, -OC(O)NR^rR^r', -OS(O)R^r, -OS(O)₂R^r, -SR^r, -S(O)R^r, -S(O)₂R^r, -S(O)NR^rR^r', -S(O)₂NR^rR^r', -OS(O)NR^rR^r', -OS(O)₂NR^rR^r', -NR^rR^r', -NR^rC(O)R^s, -NR^rC(O)OR^s, -NR^rC(O)NR^sR^s, -NRR^s(O)R^s, -NRR^s(O)₂R^s, -NRR^s(O)NR^sR^s, -NRR^s(O)₂NR^sR^s, -C(O)R^r, -C(O)OR^s или -C(O)NR^rR^r',

где в случае, когда R^X7 или R^X7' представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C_6-10 арилов, 5-7-членный гетероарил, он необязательно замещен одним или более C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C_3-6 циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклоалкилом, C_6-10 арилом, 5-7-членным гетероарилом, -OR^t, -OC(O)R^t, -OC(O)NR^tR^t', -OS(O)R^t, -OS(O)₂R^t, -SR^t, -S(O)R^t, -S(O)₂R^t, -S(O)NR^tR^t', -S(O)₂NR^tR^t', -OS(O)NR^tR^t', -OS(O)₂NR^tR^t', -NR^tR^t', -NR^tC(О)R^u, -NR^tC(O)OR^u, -NR^tC(O)NR^uR^u', -NR^tS(О)R^u, -NR^tS(O)₂R^u, -NR^tS(O)NR^uR^u', -NR^tS(O)₂NR^u', -C(O)R^t, -C(O)OR^t или -C(O)NR^tR^t',

где каждый R^r, R^r', R^s, R^s, R^t, R^t', R^u и R^u' независимо выбран из H, C_1-7 алкила, C_2-7 алкенила, C_2-7 алкинила, C_3-13 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C_5-10 арила и 5-7-членного гетероарила.

124. Конъюгат антитела по любому из пп.120-123, где:

R^X1 и R^X1' независимо выбраны из R^m; и

R^m выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_5-7 арила и C_3-6 гетероарила.

125. Конъюгат антитела по любому из пп.120-124, где R^X2 R^X2', R^X3, R^X3', R^X5 и R^X5' независимо выбраны из H или OH.

126. Конъюгат антитела по любому из пп.120-125, где:

R^X4 и R^X4' независимо выбраны из R^m; и

R^m представляет собой C_1-6 алкокси.

127. Конъюгат антитела по любому из пп.120-126, где R^X4 и R^X4' независимо выбраны из метокси, этокси или бутокси.

128. Конъюгат антитела по любому из пп.120-127, где Y и Y' представляют собой O.

129. Конъюгат антитела по любому из пп.120-128, где:

R^X6 представляет собой C_3-12 алкилен, C_3-12 алкенилен, C_3-12 гетероалкилен, где:

R^X6 замещен -NH₂, -NHR^m, -NHC(O)R^m, -NHC(O)CH₂-[OCH₂CH₂]_n-R^XX, или -[CH₂CH₂O]_n-R^XX;

где R^XX выбран из H, OH, N₃, CN, NO₂, SH, NH₂, ONH₂, NHNH₂, галогена, C_1-8 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, C_3-20 гетероарила, C_5-20 арила или моно- или ди-C_1-8 алкиламино; и

n является целым числом от 1 до 6.

130. Конъюгат антитела по любому из пп.120-129, где действующее вещество является димером пирролбензодиазепина, представленным Формулой XII или Формулой XIII:

Формула XII

Формула XIII

где:

X^a и X^a' независимо выбраны из связи или C_1-6 алкилена;

каждый Z^X' и Z^X независимо выбран из водорода, C_1-8 алкила, галогена, циано, нитро,

,

или -(CH₂)_m-OCH₃;

каждый R⁸⁰, R⁹⁰ и R¹⁰⁰ независимо выбран из водорода, C_1-8 алкила, C_2-6 алкенила и C_1-6 алкокси; и

m является целым числом от 0 до 12.

131. Конъюгат антитела по п.130, где каждый Z^X' и Z^X независимо выбран из водорода,

,

и -(CH₂)_m-OCH₃;

каждый R⁸⁰, R⁹⁰ и R¹⁰⁰ независимо выбран из водорода, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси; m является целым числом от 1 до 6.

132. Соединение по любому из пп.11-115, где действующим веществом является:

,

,

133. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где X включает связывающую группу, и X соединен с Ат через связывающую группу (например, амин, амид, гидроксиламин, триазол, алкин, дисульфид или тиоэфир).

134. Конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере один X включает:

135. Конъюгат антитела по любому из пп.11-135, где L дополнительно включает

.

136. Конъюгат антитела по п.135, где

представляет собой связывающую группу.

137. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат антитела по любому из предыдущих пунктов.

138. Фармацевтическая композиция по п.137, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество химиотерапевтического средства.

139. Способ лечения рака, включающий введение конъюгата антитела по любому из пп.1-136 или фармацевтической композиции по п.137 или 138 субъекту.

140. Способ по п.139, где рак выбран из лейкоза, лимфомы, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, глиомы, рака легкого, рака бронхов, рака толстой и прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака печени, рака мочевого пузыря, рака почки, рака почечной лоханки, рака ротовой полости, рака глотки, рака тела матки или меланомы.

141. Способ лечения аутоиммунных заболеваний или воспалительного заболевания, включающий введение конъюгата антитела по любому из пп.1-136 или фармацевтической композиции по п.137 или 138 субъекту.

142. Способ по п.141, где аутоиммунные заболевания или воспалительное заболевание выбраны из опосредованных B-клетками аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), гипергаммаглобулинемии Вальденстрема, синдрома Шегрена, рассеянного склероза (РС) или волчаночного нефрита.