TW202344271A - 包含針對人ｃｌｄｎ１８．２的抗體的抗體藥物偶聯物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及靶向緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin18 isoform 2)的新型抗體藥物偶聯物(ADC，antibody-drug conjugate)、這種抗體藥物偶聯物的活性代謝物、這種抗體藥物偶聯物的製備方法及這種抗體藥物偶聯物用於治療和/或預防疾病的用途，更詳細地，涉及這種抗體藥物偶聯物在生產用於治療和/或預防疾病，更詳細為過度增殖和/或血管新生疾病如癌症疾病的藥物中的用途，更具體地，涉及包含與CLDN18.2結合的抗體或其抗原結合片段的抗體藥物偶聯物及包含其的藥物組合物。

Description

包含針對人CLDN18.2的抗體的抗體藥物偶聯物及其用途
本發明涉及靶向緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin18 isoform 2)的新型抗體藥物偶聯物(ADC，antibody-drug conjugate)、這種抗體藥物偶聯物的活性代謝物、這種抗體藥物偶聯物的製備方法及這種抗體藥物偶聯物用於治療和/或預防疾病的用途，更詳細地，涉及這種抗體藥物偶聯物在生產用於治療和/或預防疾病，更詳細為過度增殖和/或血管新生疾病如癌症疾病的藥物中的用途，更具體地，涉及包含與CLDN18.2結合的新型抗體或其抗原結合片段的抗體藥物偶聯物及包含其的藥物組合物。
癌症(cancer)是指因身體組織自主過度生長產生的異常腫塊引起的疾病，是在各種組織中細胞生長不受調節的結果。早期腫瘤可通過手術及放射線治療來切除，而針對轉移的腫瘤，通常通過化療治療劑進行姑息治療。
作為全身給藥的結果，腸胃外給藥的大多數化學治療劑可誘發不良副作用，甚至會產生誘發毒性的嚴重效果，因此，致力於開發新型化學治療劑，以便在腫瘤細胞或緊鄰組織中改進並選擇性地應用這種化學治療劑的同時實現提高藥效及最小化毒性/副作用。
抗體藥物偶聯物(ADC，antibody-drug conjugate)是指使得毒素或藥物與抗原結合的抗體結合後在細胞內部釋放有毒物質來導致癌細胞等凋亡的靶向性新技術。由於，在最低限度地影響健康細胞的前提下將藥物準確輸送到靶向癌細胞，並且，僅在特定條件下釋放它們，因此，功效比抗體治療劑本身更優秀，與現有的抗癌劑相比，可顯著降低副作用的風險性。
這種抗體藥物偶聯物的基本結構由“抗體-連接子-小分子藥物(毒素)”組成。其中，連接子不僅起到連接抗體與藥物的功能作用，而且，在體內迴圈的情況下，穩定到達靶細胞後，抗體藥物偶聯物進入細胞內，由於通過抗體-藥物之間的解離現象(例如，酶解作用)，使得藥物容易脫落並表達對於靶向癌細胞的藥效。即，根據連接子的穩定性，在抗體藥物偶聯物的功效及全身毒性(systemic toxicity)等安全性層面上，連接子起到非常重要的作用(Discovery Medicine 2010、10(53)：329-39).85-82018-08-14)。
本發明的發明人申請的專利(韓國授權專利第1628872號)公開了包含自脫落基(self-immolative group)的連接子，這種基團不僅在血漿內更加穩定，而且，在體內迴圈時也很穩定，並且，因藥物在癌細胞內容易釋放而能夠表達藥效。另一方面，在使用單克隆抗體治療癌症的層面上， 已取得相當大的成功。單克隆抗體適用於腫瘤組織及腫瘤細胞的靶向定位(addressing)。抗體藥物偶聯物已成為治療淋巴瘤和實體癌的一種強大的新治療選擇，最近，免疫調節抗體也在臨床上取得了相當大的成功。治療抗體的開發基於癌症血清學、蛋白質工程技術及其作用、耐藥機制及免疫系統與癌細胞之間相互作用的深刻理解。
在人癌症細胞表面表達的抗原的定義是指相比於正常組織過度表達或突變及選擇性表達的廣範的靶標。核心問題在於，鑒別適合基於抗體的治療方法的抗原。這些治療劑介導抗原或受體功能(即，作為刺激劑或拮抗劑的作用)的變化並通過Fc和T細胞活化來調節免疫系統，並且，通過與以特定抗原為靶標的抗體結合的特定藥物的遞送來發揮其功效。在開發基於新抗體的治療方法過程中，可改變抗體藥物代謝動力學(pharmacokinetics)、功效、大小及免疫刺激性的分子技術正在成為核心要素。在以癌症患者為對象的治療抗體在臨床試驗中獲得的證據強調選擇優化抗體的方法的重要性，包括靶抗原和抗體的親和性及結合性、抗體結構的選擇、治療方法(阻斷信號傳導或免疫功效)在內。
人緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)作為跨膜型膜蛋白，由全長(full length)261個氨基酸、2個細胞外環和4個跨膜結構域組成。相比於在一些正常組織中表達的CLDN18.1，直至細胞外結構域環1為止的部分氨基酸序列不同。
CLDN18.2屬於作為緊密連接(tight junction)的重要結構要素的claudin家族(claudin family)，緊密連接蛋白(claudin)蛋白在各種癌組織中表達，屬於診斷及治療方式的潛在靶標。並且，已知在腫瘤形成和 炎症反應中起重要作用，緊密連接蛋白表達的變化不僅誘發緊密連接的功能障礙並影響信號傳導路徑，而且，在部分上皮癌中起到腫瘤促進作用。據報導，除在部分胃黏膜的頂端部(apical region)中的表達外，CLDN18.2在原發性胃癌及轉移性胃癌中也會特異性表達，作為有關惡性轉化的癌特異性抗原，在胰腺癌、食道癌、卵巢癌、肺癌等中也會異位活化。
在如上所述的技術背景下，本發明的發明人致力於開發不同於在正常組織表達的CLDN18.1且與表達腫瘤特異性的CLDN18.2特異性結合的抗體，結果，開發了表現出與CLDN18.2的優秀結合力的抗CLDN18.2抗體，為了進一步加強抗體的效果，將包含自脫落基(self-immolative group)的連接子應用於與CLDN18.2特異性結合的抗癌治療用抗體，由於上述自脫落基在血漿內更加穩定且在體內迴圈時也很穩定，使得藥物在癌細胞內容易釋放而能夠有效表達藥效，由此，可提供有效治療和/或預防過度增殖和/或轉移癌疾病的靶向CLDN18.2的新型抗體藥物偶聯物(ADC)，從而完成了本發明。
本發明的目的在於，提供靶向緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)的新型抗體-連接子藥物偶聯物或其的鹽、溶劑化物。
本發明的再一目的在於，提供包含與CLDN18.2特異性結合的抗體及與其結合的藥物的抗體藥物偶聯物及包含其的藥物組合物。
本發明的另一目的在於，提供如下所述的抗體-連接子-藥物(毒素)系統，該系統通過結合一種連接子技術，該連接子包含可在血漿內更加穩定，即使在體內迴圈時也很穩定，並使得藥物在癌細胞內容易釋放而能夠最大化藥效的自脫落基，從而使藥物和/或毒素穩定到達靶細胞，並在有效發揮藥效的同時能夠大幅降低毒性。
在本發明的一實施方式中，所提供的偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物由以下通式I表示：
通式I
Ab-[LINKER-(B)l]m
在上述通式中，
Ab為與包含重鏈可變區及輕鏈可變區的緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)特異性結合的抗體或抗原結合片段，
重鏈可變區包含由序列號2表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR1、由序列號4表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR2、由序列號6表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR3，
輕鏈可變區包含由序列號9表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR1、由序列號11表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR2、由序列號13表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR3，
LINKER為連接子，
B為活性劑部分，
l及m各自獨立地為選自1至20的整數，
當l為2以上的整數時，B能夠各自相同或不同。
在本發明的一實施方式中，與上述CLDN18.2(claudin 18 isoform 2)特異性結合的抗體或抗原結合片段包括重鏈可變區及輕鏈可變區，
重鏈可變區包含由序列號2表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR1、由序列號4表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR2、由序列號6表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR3，
輕鏈可變區包含由序列號9表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR1、由序列號11表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR2、由序列號13表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR3。
並且，上述重鏈可變區包含人抗體的重鏈FR，編碼上述重鏈FR的基因可來源於胚系V基因IGHV3-23(germline V gene IGHV3-23)。具體地，上述重鏈FR可包含由序列號1表示的氨基酸序列組成的重鏈FR1、由序列號3表示的氨基酸序列組成的重鏈FR2、由序列號5表示的氨基酸序列組成的重鏈FR3、由序列號7表示的氨基酸序列組成的重鏈FR4。
並且，上述輕鏈可變區包含人抗體的輕鏈FR，編碼上述輕鏈FR的基因可來源於胚系V基因IGKV3-11或胚系V基因IGKV3-15。具體地，上述輕鏈FR可包含由序列號8表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR1、由序列號10表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR2、由序列號12表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR3、由序列號14表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR4。
並且，為了與連接子結合，上述輕鏈可在C-末端包含由序列號19表示的氨基酸序列組成的部分。
在本發明的一實施方式中，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號15表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈可變區；以及由序列號16表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈可變區。
更具體地，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號15表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈可變區；以及由序列號16表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈可變區，與CLDN18.2特異性結合。
更加具體地，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號15表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、81%以上、82%以上、83%以上、84%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.5%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈可變區；以及由序列號16表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、81%以上、82%以上、83%以上、84%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97% 以上、98%以上、99%以上、99.5%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈可變區，與CLDN18.2特異性結合。
在本發明的一實施方式中，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號17表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈；以及由序列號18表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈。
更具體地，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號17表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈；以及由序列號18表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈，與CLDN18.2特異性結合。
更加具體地，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：由序列號17表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、81%以上、82%以上、83%以上、84%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.5%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈；以及由序列號18表示的氨基酸序列或由與其具有80%以上、81%以上、82%以上、83%以上、84%以上、85%以上、86%以上、87%以上、88%以上、89%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.5%以上同源性的氨基酸序列組成的輕鏈，與CLDN18.2特異性結合。
在一實例中，由與上述序列號17表示的氨基酸序列具有至少80%以上同源性的氨基酸序列組成的重鏈包含L237A、L238A突變。
在本發明的一實施方式中，上述抗體或其抗原結合片段可以為選自由單克隆抗體(monoclonal antibody)、域抗體(dAb，domain antibody)、單鏈抗體(scAb，single chain antibody)、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFab片段、Fv片段、dsFv片段、單鏈可變抗體(scFv，single chain variable fragment)、scFv-Fc片段、單域重鏈抗體(single domain heavy chain antibody)、單域輕鏈抗體(single domain light chain antibody)、抗體變體(variant antibody)、多聚抗體(multimeric antibody)、微型抗體、雙鏈抗體、雙特異性抗體(bispecific antibody)及多特異性抗體組成的組中的一種。
在本說明書中，“連接子”是指將細胞毒性化合物與配體共價鍵合的化合物。
在本發明中，所記載的連接子可具有切割性、非切割性、親水性或疏水性。
在細胞內條件下，切割性連接子可被切割，因而通過上述連接子的切割來在細胞內環境中從抗體構建體-活性劑偶聯物釋放活性劑。
切割性連接子可被存在於細胞內環境(例如，溶酶體或核內體或胞膜窖(caveolea)內)中的切割劑切割。例如，切割性連接子包含溶酶體的蛋白酶或核內體的蛋白酶，但不限於此，可以為被細胞內肽酶或蛋白酶切割的肽基連接子(peptidyl linker)。通常，上述肽基連接子為至少2個氨基酸長度或至少3個氨基酸長度。切割劑可包含組織蛋白酶B、組織蛋白 酶D及纖維蛋白溶酶，已知這些均通過水解二肽藥物衍生物來在靶細胞內釋放活性藥物(例如，參照Dubowchik and Walker、1999、Pharm.Therapeutics 83：67-123)。最為普通的有可被存在於抗原表達細胞內的酶切割的肽基連接子。例如，可使用能夠被在癌組織中高度表達的硫醇依賴性蛋白酶組織蛋白酶-B切割的肽基連接子(例如，Phe-Leu連接子或Gly-Phe-Leu-Gly連接子)。例如，美國專利第6214345號中說明其他連接子。並且，可在細胞內被蛋白酶切割的上述肽基連接子可以為Val-Cit連接子、Phe-Lys連接子(例如，參照美國授權專利第6214345號所說明的利用Val-Cit連接子合成的多柔比星)或Val-Ala連接子。Val-Cit連接子或Val-Ala連接子可包含五氟苯基、琥珀醯亞胺基或馬來醯亞胺基。或者，可包含4-氨基苯甲酸基(PABA)及五氟苯基，可包含4-氨基苯甲酸基(PABA,4-Aminobenzoic acid)及馬來醯亞胺基，可包含4-氨基苯甲酸基及琥珀醯亞胺基。
在本發明的說明書中，所使用的術語“細胞內切割的(intracellularly cleaved)”和“細胞內切割(intracellular cleavage)”是指對於抗體構建體-活性劑偶聯物的細胞內部代謝過程或反應，由此引起活性劑B與抗體構建體Ab之間的共價附著，例如，因連接子被破壞而產生從游離藥物或細胞內抗體分離的偶聯物的其他代謝物。
並且，切割性連接子對PH敏感，即，可在特定pH值下可以容易水解。通常，上述pH-敏感性連接子可在酸性條件下水解。例如，可在溶酶體水解的酸-不穩定性連接子(例如，腙(hydrazone)、縮氨脲(semicarbazone)、縮氨基硫脲(thiosemicarbazone)、順-烏頭酸酐(cis- aconitic amide)、原酸酯(orthoester)、縮醛、縮酮等)(例如，參照美國授權專利第5122368號；第5824805號；第5622929號；Dubowchik and Walker，1999，Pharm.Therapeutics 83：67-123；Neville et al.，1989，Biol.Chem.264：14653-14661)。雖然這種連接子在血液等中性pH條件下相對穩定，但是，在溶酶體大致pH小於pH5.5或pH5.0條件下並不穩定。作為水解性連接子的一例有硫醚連接子(例如，通過醯腙鍵附著在治療劑的硫醚等(例如，參照美國授權專利第5622929號))。
並且，連接子可在還原條件下切割(例如，二硫化物連接子)。例如，已知各種二硫化物連接子，包括可以使用SATA(N-琥珀醯亞胺-5-乙醯巰基乙酸酯)、SPDP(N-琥珀醯亞胺-3-(2-吡啶二巰基)丙酸鹽)、SPDB(N-琥珀醯亞胺-3-(2-吡啶二巰基)丙酸酯)及SMPT(N-琥珀醯亞胺基-氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-硫基)甲苯)-、SPDB及SMPT來形成的二硫化物連接子(例如，參照美國授權專利第4880935號，Thorpe et al.，1987，Cancer Res.47：5924-5931)。
並且，連接子可以為丙二酸鹽連接子(Johnson et al.，1995，Anticancer Res.15：1387-93)、馬來醯亞胺基苯甲醯連接子(Lau et al.，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10)：1299-1304)、3'-N-醯胺類似物(Lau et al.，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10)：1305-12)、β-葡萄糖苷酸(β-Glucuronide)連接子(Jeffery et al.，2006，Bioconjug Chem.17(3)：832-40)或β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)連接子(Kolodych et al.，2017，Eur J Med Chem.Dec 15；142：376-382)。
非切割性連接子可以為馬來醯亞胺基己醯連接子。馬來醯亞胺基己醯連接子可包含N-馬來醯亞胺甲基環己烷-1-羧酸鹽。馬來醯亞胺基己醯連接子可包含琥珀醯亞胺基。馬來醯亞胺基己醯連接子可包含五氟苯基。連接子可以為馬來醯亞胺基與一個以上聚乙二醇分子的組合。連接子可以為馬來醯亞胺基己醯基與一個以上聚乙二醇分子的組合。連接子可以為馬來醯亞胺-PEG4連接子。連接子可以為含琥珀醯亞胺基的馬來醯亞胺基己醯連接子和一個以上聚乙二醇分子的組合。連接子可以為五氟苯基和含一個以上聚乙二醇分子的馬來醯亞胺基己醯連接子的組合。連接子可包含與聚乙二醇分子連接的馬來醯亞胺，其中，聚乙二醇可允許更多連接子的可撓性或使用更長的連接子。連接子可以為(馬來醯亞胺基己醯)-(纈氨酸-瓜氨酸)-(對氨基苄氧基羰基)連接子。
在本發明的一實施方式中，連接子可以為切割性連接子。
在本發明的一實施方式中，連接子可以為蛋白酶切割性連接子、酸-切割性連接子、二硫化物連接子、自脫落基連接子(self-immolative linker)或自穩定連接子(self-stabilizing linker)、丙二酸鹽連接子、馬來醯亞胺基苯甲醯連接子、3'-N-醯胺類似物、β-葡萄糖苷酸(β-Glucuronide)連接子或β-半乳糖苷(β-galactoside)連接子。
在本發明的一實施方式中，上述蛋白酶切割性連接子可包含硫醇反應性間隔物(thiol-reactive spacer)或二肽，更具體地，上述蛋白酶切割性連接子可包含硫醇反應性馬來醯亞胺基己醯間隔物、纈氨酸-瓜氨酸二肽或p-氨基-苄氧羰基間隔物。
在本發明的一實施方式中，上述酸切割性連接子可以為肼(hydrazine)連接子或四級銨連接子。
在本發明的一實施方式中，上述連接子可具有通式II的結構。
通式II
Figure 111116587-A0202-12-0013-1
在上述通式中，
波浪線表示與CLDN18.2特異性結合的抗體或與抗原結合片段連接的位點，*表示與活性劑連接的位點，
G為葡萄糖醛酸(glucuronic acid)部分(moiety)或
Figure 111116587-A0202-12-0013-2
，上述R3為氫或羧基保護基，上述R4各自獨立地為氫或 羥基保護基，
R1及R2各自獨立地為氫、C1-8烷基或C3-8環烷基，
W為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，上述C、S或P與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述R’及R”各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、 C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基的化合物，
Z獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，
n為0至3的整數，
L為以下A)或B)中的一種，
A)C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，滿足以下一個以上條件：
(i)L包含一個以上不飽和鍵；
(ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
(iii)L為1至50元雜亞烷基；
(iv)上述亞烷基被一個以上的C1-20烷基取代；
B)包含一個以上能夠被類異戊二烯轉移酶識別的異戊二烯衍生物單元，由以下通式III表示：
通式III
Figure 111116587-A0202-12-0014-3
在本發明的一實施方式中，上述偶聯物可以具有以下通式IIa的結構，
通式IIa
Figure 111116587-A0202-12-0015-4
在上述通式中，
Ab為與包含重鏈可變區及輕鏈可變區的CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段，
B’各自獨立地為相同或不同的活性劑，
G各自獨立地為葡萄糖醛酸部分(glucuronic acid moiety)或
Figure 111116587-A0202-12-0015-5
上述R3為氫或羧基保護基，上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基，
R1及R2各自獨立地為氫、C1-8烷基或C3-8環烷基，
W各自獨立地為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，上述C、S或P與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述NR’與L鍵合，上述R’及R”各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，
Z各自獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，
n為0至3的整數，當n為2以上的整數時，各個Z可以各自相同或不同。
L各自獨立地為以下A)或B)中的一種，
A)C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，滿足以下一個以上條件：
(i)L包含一個以上不飽和鍵；
(ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
(iii)L為1至50元雜亞烷基；
(iv)上述亞烷基還被一個以上的C1-20烷基取代；
B)包含一個以上能夠被類異戊二烯轉移酶識別的異戊二烯衍生物單元，由以下通式III表示：
通式III
Figure 111116587-A0202-12-0016-6
m為選自1至20的整數。
並且，本發明涉及由以下通式IIa表示的偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
通式IIa
Figure 111116587-A0202-12-0016-7
在上述通式中，
Ab為與緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)特異性結合的抗體或抗原結合片段，
G各自獨立地為葡萄糖醛酸部分(glucuronic acid moiety)或
Figure 111116587-A0202-12-0017-8
上述R3為氫或羧基保護基，上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基，
R1及R2各自獨立地為氫、C1-8烷基或C3-8環烷基，
W各自獨立地為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，上述C、S或P與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述NR’與L鍵合，上述R’及R”各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，
Z各自獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，
n為0至3的整數，
L各自獨立地為以下A)或B)中的一種，
A)C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，滿足以下一個以上條件：
(i)L包含一個以上不飽和鍵；
(ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
(iii)L為1至50元雜亞烷基；
(iv)上述亞烷基被一個以上的C1-20烷基取代；
B)包含一個以上能夠被類異戊二烯轉移酶識別的異戊二烯衍生物單元，由以下通式III表示：
通式III
Figure 111116587-A0202-12-0018-9
B’為活性劑，
Ab結合在由波浪線表示的部分，
l及m各自獨立地為選自1至20的整數，
當l為2以上的整數時，活性劑能夠各自相同或不同。
在本發明的一實施方式中，上述G為葡萄糖醛酸部分(glucuronic acid moiety)或以下化學式IIIa結構的化合物，
化學式IIIa
Figure 111116587-A0202-12-0018-10
其中，
R3為氫或羧基保護基，
各個R4各自獨立地為氫或羥基保護基。
在本發明的一實施方式中，上述G各自獨立地為
Figure 111116587-A0202-12-0019-11
R3為氫或羧基保護基，
上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基。
在本發明的一實施方式中，上述R3為氫，各個R4為氫。
在本發明的一實施方式中，上述R1及R2分別為氫。
並且，上述Z各自獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基。
並且，上述W為-C(O)-、-C(O)NR’-或-C(O)O-，更具體地，上述W為-C(O)NR’-，其中，C(O)與苯環連接，NR’與L鍵合。其中，上述R’為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基。
並且，上述n為0、1、2或3，更具體為0、1或2，進一步具體為0。
更具體地，上述G為以下化學式IIIa結構的化合物，
化學式IIIa
Figure 111116587-A0202-12-0020-12
其中，
R3為氫或羧基保護基，
各個R4各自獨立地為氫或羥基保護基，
W為-C(O)NR’-，其中，C(O)與苯環連接，NR’與L鍵合，各個Z為C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，n為0，m為1，R1及R2分別為氫。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為具有1個至100個碳原子的亞烷基，其中，亞烷基的碳原子可被選自由N、O及S組成的組中的一個或一個以上的雜環原子取代，亞烷基還可被具有1個至20個碳原子的一個以上烷基取代。
具體地，至少一個L為C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，可滿足以下一個以上條件：
(i)包含一個以上不飽和鍵；
(ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
(iii)L為1至50元雜亞烷基；
(iv)上述亞烷基被一個以上的C1-20烷基取代。
並且，上述至少一個L為含氮1-50元雜亞烷基，連接子包含親水氨基酸的2個以上原子，上述氮可與親水氨基酸的羰基形成肽鍵。
在本發明的一實施方式中，L為C2-50亞烷基、C2-50雜亞烷基、親水氨基酸、-C(O)-、-C(O)NR”-、-C(O)O-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-、-S(O)2NR”-、-P(O)R'''NR”-、-S(O)NR”-或-PO2NR”-，
其中，R”及R'''各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C5-20芳基，s、t、u及v各自獨立地為0至10的整數。
在本發明的一實施方式中，上述L為含氮1-5元雜亞烷基，上述連接子包含親水氨基酸的2個以上原子，上述氮與親水氨基酸的羰基形成肽鍵。
在本發明的一實施方式中，上述L通過硫醚鍵與抗體共價鍵合，上述硫醚鍵包含抗體的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為親水氨基酸(hydrophilic amino acid)。
在本發明的一實施方式中，親水氨基酸可以為精氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、谷氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸或蘇氨酸。
在本發明的一實施方式中，親水氨基酸可以為如下的氨基酸，即，包含具有在水溶液中的中性pH條件下帶電荷的殘基的側鏈。
在本發明的一實施方式中，親水氨基酸為天冬氨酸或谷氨酸。
在本發明的一實施方式中，親水氨基酸為鳥氨酸或賴氨酸。
在本發明的一實施方式中，親水氨基酸為精氨酸。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為-C(O)-、-C(O)NR”-、-C(O)O-、-S(O)2NR”-、-P(O)R'''NR”-、-S(O)NR”-或-PO2NR”-，R”及R'''各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為-C(O)NR”-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-或-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-，其中，R”為氫、C1-5烷基、C3-8環烷基、C1-5烷氧基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，s、t、u及v各自獨立地為0至10的整數。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為-C(O)NR”-，R”為氫。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為-(CH2)s-NHCO-，s為1至5的整數。
在本發明的一實施方式中，至少一個L為-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-，u為1至5的整數，v為1至5的整數。
在本發明的一實施方式中，L包含
Figure 111116587-A0202-12-0023-14
、
Figure 111116587-A0202-12-0023-13
其中，L1為直接鍵或具有1個至30個碳原子的亞烷基，R11為氫或具有1個至10個碳原子的烷基，L2為具有1個至30個碳原子的亞烷基。
在本發明的一實施方式中，上述L還包含由通式VIII或通式IX表示的第二單元。
在本發明的一實施方式中，至少一個第二單元由通式VIII或通式IX表示：
通式VIII
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
通式IX
-(CH2CH2X)w-
上述V為單鍵、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，
X為-O-、C1-8亞烷基或-NR21-，
R21至R25各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷基C6-20芳基或C1-6烷基C3-20雜芳基，
r為0至10的整數，
p為0至10的整數，
q為1至20的整數，
w為1至20的整數。
在本發明的一實施方式中，q可以為4至20，更具體地，可以為5至20。並且，q可以為1至10或2至12，更具體地，可以為2、4、5或11。並且，r可以為1或2。並且，p可以為1或2。並且，V可以為-O-。
更具體地，r為2，p為2，q為2、4、5或11，V可以為-O-。
並且，在本發明的一實施方式中，X可以為-O-。並且，w可以為4至20的整數。
更加具體地，X為-O-，w可以為1至10或4至20。
在本發明的一實施方式中，至少一個第二單元為至少一個聚 乙二醇單元，其結構為
Figure 111116587-A0202-12-0024-16
或
Figure 111116587-A0202-12-0024-17
，其中，n為1 至12。
在本發明的一實施方式中，至少一個第二單元為1至12-OCH2CH2-單元、3至12-OCH2CH2-、5至12-OCH2CH2-單元、6至12-OCH2CH2-單元或3-OCH2CH2-單元。
在本發明的一實施方式中，至少一個第二單元為-(CH2CH2X)w-，
其中，X為單鍵、-O-、C1-8亞烷基或-NR21-，
R21為氫、C1-6烷基、C1-6烷基-C6-20芳基或C1-6烷基-C3-20雜芳基，w為1至20的整數，具體為1、3、6或12。
在本發明的一實施方式中，X為-O-，w為6至20的整數。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述L包含肟，至少一個聚乙二醇單元使得肟與活性劑共價鍵合。
在本發明的一實施方式中，連接子包含通過1，3-偶極環加成反應(1，3-dipolar cycloaddition reactions)、雜第爾斯-阿爾德反應(hetero-Diels-Alder reactions)、親核取代反應(nucleophilic substitution)、非羥醛型羰基反應(non-aldol type carbonyl reactions)、碳-碳多鍵加成反應(addition to carbon-carbon multiple bond)、氧化反應(osidation reactions)或點擊反應(click reactions)形成的第三單元。
在本發明的一實施方式中，第三單元可通過炔烴與疊氮化物之間的反應或醛或酮基與肼或烷氧基胺之間的反應形成。
在本發明的一實施方式中，上述L還包含第三單元，由以下通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IVd或通式IVe表示：
通式Iva
Figure 111116587-A0202-12-0025-19
通式IVb
Figure 111116587-A0202-12-0025-18
通式IVc
Figure 111116587-A0202-12-0026-20
通式IVd
Figure 111116587-A0202-12-0026-21
通式IVe
Figure 111116587-A0202-12-0026-22
在上述通式中，L1為單鍵或具有1個至30個碳原子的亞烷基，
R11為氫或C1-10烷基。
在本發明的一實施方式中，第三單元包含
Figure 111116587-A0202-12-0026-23
其中，
L1為單鍵或具有1個至30個碳原子的亞烷基，優選為具有10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個碳原子的亞烷基，
R11為氫或具有1個至10個碳原子的烷基，具體為甲基，
L2為具有1個至30個碳原子的亞烷基。
在本發明的一實施方式中，上述L1及L2各自獨立地為單鍵或C1-30亞烷基，R11為氫或C1-10烷基。
在本發明的一實施方式中，L1為單鍵或具有11個碳原子的亞烷基或具有12個碳原子的亞烷基。
並且，在本發明的一實施方式中，第三單元包含
Figure 111116587-A0202-12-0027-24
上述V為單鍵、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，
R21至R25各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷基C6-20芳基或C1-6烷基C3-20雜芳基，
r為1至10的整數，
p為0至10的整數，
q為1至20的整數，
L1為單鍵。
在本發明的一實施方式中，上述r可以為2或3。並且，p可以為1或2。並且，q可以為1至6。
更具體地，在上述第三單元中，r為2或3，p為1或2，q可以為1至6。
並且，在本發明的一實施方式中，包含上述第三單元的連接 子可以為
Figure 111116587-A0202-12-0028-28
、
Figure 111116587-A0202-12-0028-27
Figure 111116587-A0202-12-0029-29
，其中，波浪 線表示與抗體構建體連接的位點，*表示與活性劑連接的位點，n為0至20的整數。
在本發明的一實施方式中，第三單元包含
Figure 111116587-A0202-12-0029-30
並且，在本發明的一實施方式中，連接子在前體狀態下包含
Figure 111116587-A0202-12-0029-31
。並且，在上述結構中，可通過炔烴與疊氮化物之間的反 應形成第三單元，具體地，可通過點擊反應形成第三單元。
在本發明的一實施方式中，連接子在前體狀態下包含
Figure 111116587-A0202-12-0030-33
，可通過上述結構形成第三單元，第三單元包含
Figure 111116587-A0202-12-0030-32
在本發明的一實施方式中，上述L為包含肟的3元至50元雜亞烷基，
上述肟的氧原子位於與W連接的L的側面，肟的碳原子位於與Ab連接的L的側面，或者，
上述肟的碳原子位於與W連接的L的側面，肟的氧原子位於與Ab連接的L的側面。
在本發明的一實施方式中，上述L包含肟，一個以上的異戊二烯單元使得肟與Ab共價鍵合。
在本發明的一實施方式中，連接子可進一步包含至少一個以 上的異戊二烯單元，其結構為
Figure 111116587-A0202-12-0030-34
，其中，n至少為2。
在本發明的一實施方式中，至少一個異戊二烯單元為類異戊二烯轉移酶的底物或類異戊二烯轉移酶的產物。
在本發明的一實施方式中，連接子的異戊二烯單元通過硫醚鍵與抗體共價鍵合，硫醚鍵包含抗體構建體的半胱氨酸的硫原子。
並且，異戊二烯單元可使得連接子所包含的肟與抗體構建體共價鍵合。
在本發明的一實施方式中，抗體構建體包含被類異戊二烯轉移酶識別的氨基酸基序，硫醚鍵包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，抗體構建體包含被類異戊二烯轉移酶識別的氨基酸基序，硫醚鍵包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為選自由CXX、CXC、XCXC、XXCC及CYYX組成的組中的序列，其中，C表示半胱氨酸，Y在每種情況下獨立表示脂肪族氨基酸，X在每種情況下獨立表示穀氨醯胺、谷氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丙氨酸或亮氨酸，硫醚鍵包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為CYYX序列，Y在每種情況下獨立地為丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或纈氨酸。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為CVIM序列或CVLL序列。
在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基序之前的1至20個氨基酸中的至少一個可各自獨立地選自甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸及絲氨酸。
在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基序之前的1至20個氨基酸中的至少一個為甘氨酸。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序之前的1至10個氨基酸中的一個以上可各自獨立地選自甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸及絲氨酸。例如，在本發明的一實施方式中，氨基酸基序之前的7個氨基酸中的至少一個為甘氨酸。或者，氨基酸基序之前的7個氨基酸中的3個以上各自獨立地選自甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸及絲氨酸。或者，氨基酸基序之前的1至10個氨基酸為甘氨酸，具體地，氨基酸基序之前的至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個氨基酸為甘氨酸。
在本發明的一實施方式中，抗體可包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM。
在本發明的一實施方式中，上述L可在C-末端包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM。
在本發明的再一實施方式中，Linker可包含：
(a)一個以上的L；(b)一個以上的第二單元；(c)一個以上的第三單元；以及(d)一個以上的第四單元。
其中，第二單元連接L與第三單元、L與第四單元或第三單元與第四單元，
其中，一個以上的第四單元可釋放一種以上的藥物或毒素，
其中，L連接第二單元與第四單元、第二單元與第三單元，或者第二單元與其他第二單元。
在本發明的一實施方式中，第四單元的結構由以下化學式IIb表示：
化學式IIb
Figure 111116587-A0202-12-0033-35
在上述化學式中，
G為糖(sugar)、糖酸(sugar acid)或糖衍生物(sugar derivatives)，
W為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-S(O)2NR’-、-P(O)R”NR’-、-S(O)NR’-或-PO2NR’-，
在C(O)、S或P與苯環直接連接的情況下，R’及R”各自獨立地為氫、(C1-8)烷基、(C3-8)環烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、單-(C1-8)烷氨基或雙-(C1-8)烷氨基、(C3-20)雜芳基或(C6-20)芳基，W與L或第二單元連接，
各個Z各自獨立地為氫、(C1-8)烷基、鹵素、氰基或硝基，
n為1至3的整數，
m為0或1，
R1及R2各自獨立地為氫、(C1-8)烷基或(C3-8)環烷基，或者，R1及R2與它們所附著的碳原子一起形成(C3-8)環烷基環。
在本發明的一實施方式中，上述糖或糖酸為單糖。
在本發明的一實施方式中，G為以下化學式IIIa結構的化合物：
化合物IIIa
Figure 111116587-A0202-12-0034-36
其中，
R3為氫或羧基保護基，
各個R4各自獨立地為氫或羥基保護基。
在本發明的一實施方式中，R3為氫，各個R4為氫。
在本發明的一實施方式中，W為-C(O)NR’-，其中，C(O)與苯環連接，NR’與L或第二單元連接。
在本發明的一實施方式中，Z為氫。
在本發明的一實施方式中，R1及R2分別為氫。
在本發明的一實施方式中，第二單元表示為-(CH2)r(V(CH2)p)q-、-((CH2)pV)q-、-(CH2)r(V(CH2)p)qY-、-((CH2)pV)q(CH2)r-、-Y((CH2)pV)q-或-(CH2)r(V(CH2)p)qYCH2-，
其中，
r為0至10的整數，
p為1至10的整數，
q為1至20的整數，
V及Y各自獨立地為單鍵、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，
R21至R25各自獨立地為氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基(C6-20)芳基或(C1-6)烷基(C3-20)雜芳基。
在本發明的一實施方式中，r為2。
在本發明的一實施方式中，p為2。
在本發明的一實施方式中，q為6至20的整數。
在本發明的一實施方式中，q為2、5或11。
在本發明的一實施方式中，V及Y各自獨立地為-O-。
在本發明的一實施方式中，L或第三單元包含
Figure 111116587-A0202-12-0035-37
Figure 111116587-A0202-12-0035-40
，其中，L1為直接鍵或具有1個至30個碳原子的亞烷基， R11為氫或具有1個至10個碳原子的烷基，具體為甲基，L2為具有1個至30個碳原子的亞烷基。
在本發明的一實施方式中，L1為具有12個碳原子的亞烷基。
在本發明的一實施方式中，R11為甲基。
在本發明的一實施方式中，L2為具有11個碳原子的亞烷基。
在本發明的一實施方式中，黏合單元通過硫醚鍵與抗體共價鍵合，硫醚鍵包含抗體的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，抗體包含被類異戊二烯轉移酶識別的氨基酸基序，硫醚鍵包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為選自由CXX、CXC、XCXC、XXCC及CYYX組成的組中的序列，其中，C表示半胱氨酸，Y在每種情況下獨立表示脂肪族氨基酸，X在每種情況下獨立表示穀氨醯胺、谷氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丙氨酸或亮氨酸，硫醚鍵包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為CYYX序列，Y在每種情況下獨立地為丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或纈氨酸。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序為CVIM序列或CVLL序列。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序之前的1至20個氨基酸中的至少一個為甘氨酸。
在本發明的一實施方式轟，上述氨基酸基序之前的1至20個氨基酸中的一個以上可各自獨立地選自甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸及絲氨酸。
在本發明的一實施方式中，氨基酸基序之前的1至20個氨基酸為甘氨酸，具體地，氨基酸基序之前的至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個氨基酸為甘氨酸。
在本發明的一實施方式中，抗體可包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM。
在本發明的一實施方式中，上述類異戊二烯轉移酶為法呢基轉移酶(FTase)或二牛龍牛兒基轉移酶(GGTase)。
在本發明的一實施方式中，L包含與Ab共價鍵合的一個以上的支鏈型連接子，
i)各個支鏈型連接子包含通過第一連接子PL與Ab共價鍵合的第五單元，
ii)各個支鏈型連接子包含第一支鏈B1，上述第一支鏈中第一活性劑通過第二連接子SL及切割基團CG與第五單元共價鍵合，
iii)各個支鏈型連接子還包含：a)其中第二活性劑通過第二連接子SL及切割基團CG與第五單元共價鍵合的第二支鏈B2；或者，b)聚乙二醇部分(moiety)與第五單元共價鍵合的第二支鏈B2，
上述各個切割基團可以為了從抗體構建體-活性劑偶聯物釋放活性劑而被水解。
在本發明的一實施方式中，i)支鏈型連接子包含通過第一連接子PL與反應部分共價鍵合的第五單元BR，
ii)第五單元與第一支鏈B1共價鍵合，包含與第二連接子SL及切割基團CG共價鍵合的第一活性劑，
iii)第五單元與第二支鏈B2共價鍵合，包含：a)與第二連接子SL及切割基團CG共價鍵合的第二活性劑；或者b)聚乙二醇部分，其中，各個切割基團可通過水解來釋放活性劑。
在本發明的一實施方式中，上述切割基團如上述化學式II所示。
在本發明中，第二連接子(例如，連接活性劑與第五單元)可包含通過1，3-偶極環加成反應(1，3-dipolar cycloaddition reaction)、雜第爾斯-阿爾德反應(hetero-Diels-Alder reaction)、親核取代反應(nucleophilic substitution)、非羥醛型羰基反應(non-aldol type carbonyl reaction)、碳-碳多鍵加成反應(addition to carbon-carbon multiple bond)、氧化反應(osidation reactions)或點擊反應(click reactions)形成的第三單元。其中，第三單元可通過如上所述的炔烴與疊氮化物的反應或非羥醛型羰基反應形成，例如，可通過醛或酮基與肼或羥胺之間的反應形成，這使得活性劑和/或切割基團與L實現溫和偶聯(mild coupling)。
在本發明的一實施方式中，上述第五單元為
Figure 111116587-A0202-12-0038-41
、
Figure 111116587-A0202-12-0038-42
上述L2、L3、L4各自獨立地為直接鍵或-CnH2n-，上述n為1至30的整數，
上述G1、G2、G4獨立地為直接鍵、
Figure 111116587-A0202-12-0039-149
、
Figure 111116587-A0202-12-0039-44
上述R30為氫或C1-30烷基，
上述R40為氫、C1-10烷基或-L5-COOR50，其中，L5為直接鍵或-CnH2n-，
其中，n為1至10的整數，R50為氫或C1-30烷基。
在本發明的一實施方式中，上述第五單元為
Figure 111116587-A0202-12-0039-45
、
Figure 111116587-A0202-12-0039-46
上述L2、L3、L4、G1、G2、G3、R30、R40及L5可以與上述相同。
在本發明的一實施方式中，上述切割基團可在靶細胞內切割。
在本發明的一實施方式中，上述切割基團可釋放一種以上的活性劑。
並且，在本發明的一實施方式中，上述偶聯物包含Ab，
包含與Ab共價鍵合的1個、2個、3個或4個以上的支鏈型連接子，
各個支鏈型連接子與1個或2個以上的活性劑結合，
其中，活性劑各自相同或不同。
並且，在本發明的一實施方式中，上述活性劑分別通過可切割鍵與支鏈型連接子鍵合。
在本發明的一實施方式中，上述L為包含至少一個第五單元及第一連接子PL的連接子。
在本發明的一實施方式中，抗體藥物偶聯物的第一連接子包含具有1個至100個，優選1個至50個碳原子的亞烷基，或者，
亞烷基包含至少一個不飽和鍵，
亞烷基包含至少一個雜亞芳基，
亞烷基的碳原子被選自氮(N)、氧(O)及硫(S)的一個以上的雜環原子取代，或者，
亞烷基進一步被具有1個至20個碳原子的一個以上的烷基取代。
並且，在本發明的一實施方式中，上述支鏈型連接子分別包含第五單元，各個活性劑通過第二連接子與第五單元結合，上述第五單元通過第一連接子與抗體結合。
在本發明的一實施方式中，上述第五單元為醯胺，第一連接子包含醯胺的羰基。
在本發明的一實施方式中，上述第五單元為賴氨酸單元。
具體地，在本發明的一實施方式中，亞烷基的至少一個碳原子被氮取代，第一連接子包含親水氨基酸的至少兩個原子，而且，氮與親水氨基酸的主鏈羰基一起形成肽鍵。例如，親水氨基酸可以為精氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、谷氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸或蘇氨酸。
在本發明的一實施方式中，抗體-活性劑的支鏈型連接子為具有在水溶液的中性pH條件下帶電荷的部分的側鏈的氨基酸，優選地，包含精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸或鳥氨酸。氨基酸可位於支鏈型連接子的任何位點。例如，可使得支鏈型連接子的肟與支鏈型連接子的聚乙二醇單元共價鍵合。擇一性地或附加性地，這種氨基酸存在於第二連接子，可任意存在於各個第二連接子內。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述連接子-活性劑包含以下結構的化合物。
即，
Figure 111116587-A0202-12-0042-50
，
上述B’及B”表示能夠相同或不同的活性劑，
n1至n3各自獨立地表示0至30的整數，
AA表示氨基酸基團。
在本發明的一實施方式中，上述AA表示氨基酸基團，氨基酸基團是指一個以上氨基酸的結合形式。
在本發明的一實施方式中，i)連接子包含多個氨基酸的肽序列，ii)至少兩個活性劑與氨基酸的側鏈共價鍵合。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基團為1個至20個氨基酸的主鏈鍵或側鏈鍵。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基團為由1個至20個精氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、谷氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸或蘇氨酸的主鏈鍵或側鏈鍵組成的基團。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基團為由1個至20個精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸或鳥氨酸的主鏈鍵或側鏈鍵組成的基團。
具體地，在本發明的一實施方式中，上述氨基酸基團包含1個至20個氨基酸中的一個以上的賴氨酸。
並且，上述氨基酸基團包含賴氨酸的主鏈鍵、側鏈鍵。
在本發明的一實施方式中，包含上述第五單元的支鏈型連接 子可以為
Figure 111116587-A0202-12-0043-53
。
在本說明書中，“活性劑部分”是指包含活性劑並與連接子或部分連接子共價鍵合的化合物。
在本發明中，活性劑部分可與連接子直接鍵合，具體地，一個以上、兩個以上、三個以上、四個以上的活性劑部分可與連接子直接鍵合。
並且，在本發明中，活性劑部分可包含用於將活性劑與連接子直接鍵合的化合物單位。並且，在本發明中，一部分活性劑部分可被切割，因一部分被切割而能夠在細胞內環境中釋放活性劑。並且，在本發明中，活性劑部分及連接子可基於偶聯物的DAR、藥理活性等來確定鍵數。在一例中，活性劑部分可意味著包括以下結構及活性劑的整體，由此，可以將活性劑與連接子直接鍵合。然而，這僅為示例，並且不限於此。
Figure 111116587-A0202-12-0044-54
(其中，對於各個部分的定義與上述內容相同。)
在本發明的一實施方式中，活性劑各自獨立地選自化學治療劑及毒素。
並且，活性劑可以為免疫調節化合物、抗癌劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑或它們的組合，可從以下列出的活性劑中選擇使用：
(a)埃羅替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、氟維司群(fulvestrant)、索坦(sutent)、來曲唑(letrozole)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、PTK787/ZK222584、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、醛氫葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、AG1478、AG1571、噻替派(thiotepa)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、呱泊舒凡(piposulfan)、苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)、尤利多巴(uredopa)、乙烯亞胺(ethylenimine)、六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三乙烯三聚氰胺(trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)、三羥甲基三聚氰胺 (trimethylolomelamine)、布拉它辛(bullatacin)、布拉它辛酮(bullatacinone)、喜樹堿(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔蘚蟲素(bryostatin)、卡利他汀(callystatin)、CC-1065、阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、比折來新(bizelesin)、隱藻素1(cryptophycin 1)、隱藻素8(cryptophycin 8)、多拉司他丁(dolastatin)、倍癌黴素(duocarmycin)、KW-2189、CB1-TM1、軟珊瑚醇(eleutherobin)、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、肉球菌素(sarcodictyin)、海綿抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯代磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、馬法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡奇黴素γ1(calicheamicin gamma 1)、卡奇黴素ω1(calicheamicin omega 1)、達內黴素(dynemicin)、達內黴素A(dynemicin A)、氯膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、抗黴素(antrmycin)、重氮絲氨酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubucin)、 6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)、嗎啉-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubucin)、多柔比星脂質體(liposomal doxorubicin)、去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptomigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thiguanine)、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡普睪酮(calusterone)、屈他雄酮(dromostanolone)，丙酸鹽(propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、亞葉酸(folinic acid)、乙醯葡醛酸內酯(aceglatone)、醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、恩尿 嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、百思布希(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依達曲沙(edatraxate)、地磷醯胺(defofamine)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鳥氨酸(elfornithine)、依利乙銨(elliptinium acetate)、依託格魯(etoglucid)、硝酸鎵(gallium nitrate)、羥基脲(hydroxyurea)、蘑菇多糖(lentinan)、氯尼達明(lonidainine)、美坦辛(maytansine)、柄型菌素(ansamitocins)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫呱達醇(mopidanmol)、尼群克林(nitraerine)、噴司他汀(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)、甲基苄肼(procarbazine)、多糖-k(polysaccharidek)、雷佐生(razoxane)、根黴素(rhizoxin)、西佐喃(sizofiran)、鍺螺胺(spirogermanium)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌(triaziquone)、2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2',2"-trichlorotriethylamine)、T-2毒素、疣皰菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)、蛇形菌素(anguidine)、尿烷(urethane)、長春地辛(vindesine)、達喀爾巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、呱泊溴烷(pipobroman)、噶薩托辛(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、噻替派(thiotepa)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇的白蛋白工程納米顆粒製劑(albumin-engineered nanoparticle formulation of paclitaxel)、多西紫杉醇、苯丁酸氮芥、吉西他濱、6-硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、順鉑、奧沙利鉑(carboplatin)、長春花堿(vinblastine)、鉑(platinum)、依託泊苷(etoposide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、長春新堿、長春瑞濱(vinorelbine)、諾安托(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依達曲沙(edatrexate)、道諾黴素(daunomycin)、氨喋呤(aminopterin)、希羅達(xeloda)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、CPT-11、拓撲異構酶抑制劑RFS2000、二氟甲基鳥氨酸劑(difluoromethylornithine)、視黃酸(retinoic acid)、卡培他濱(capecitabine)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酸；
(b)單核因數(monokine)、淋巴因數(lympokine)、多肽激素(traditional polypeptide hormone)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone)、甲狀腺素(thyroxine)、鬆弛素(relaxin)、鬆弛素原(prorelaxin)、糖蛋白激素(glycoprotein hormone)、促卵胞成熟激素(follicle stimulating hormone)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone)、黃體化激素(luteinizing hormone)、肝生長因數成纖維細胞生長因數(hepatic growth factor fibroblast growth factor)、促乳素(prolactin)、胎盤催乳素(placental lactogen)、腫瘤壞死因數(tumor necrosis factor)、腫瘤壞死因數-α、腫瘤壞死因數-β、苗勒抑制物質(mullerian inhibiting substance)、小鼠促性腺激素相關肽(mouse gonadotropin associated peptide)、抑制素(inhibin)、活化素(activin)、血管內皮生長因數(vascular endothelial growth factor)、促血小板生成素(thrombopoietin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、骨誘導因數(osteoinductive factor)、干擾素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因數(CSF，colony stimulating factor)、巨噬細胞-集落刺激因數、粒細胞-巨噬細胞-集落刺激因數(granulocyte-macrophage-CSF)、粒細胞-集落刺激因數、白細胞介素(IL)、白細胞介素-1、白細胞介素-1α、白細胞介 素-2、白細胞介素-3、白細胞介素-4、白細胞介素-5、白細胞介素-6、白細胞介素-7、白細胞介素-8、白細胞介素-9、白細胞介素-10、白細胞介素-11、白細胞介素-12、腫瘤壞死因數(tumor necrosis factor)、多肽因數、LIF、kit配體(kit ligand)或它們的配合物；
(c)白喉毒素、肉毒桿菌毒素、破傷風毒素、痢疾毒素、霍亂毒素、鵝膏蕈堿、α-鵝膏蕈堿、吡咯并苯并二氮雜卓、吡咯并苯并二氮雜卓衍生物、吲哚并苯二氮卓、吡啶并苯二氮卓、河豚毒素、短裸甲藻毒素(brevetoxin)、雪卡毒素(ciguatoxin)、賴氨酸(ricin)、AM毒素、奧瑞他汀(auristatin)、微管溶素(tubulysin)、格爾德黴素(geldanamycin)、美登素(maytansinoid)、刺孢黴素(calicheamycin)、道諾黴素(daunomycin)、多柔比星(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、長春地辛(vindesine)、SG2285、多拉司他丁(dolastatin)、多拉司他丁類似物(dolastatin analog)、奧瑞他汀(auristatin)、隱藻素(cryptophycin)、喜樹堿(camptothecin)、根黴素(rhizoxin)、根黴素衍生物(rhizoxin derivatives)、CC-1065、CC-1065類似物或衍生物、倍癌黴素(duocarmycin)、烯二炔類抗生素(enediyne antibiotic)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、埃博黴素(epothilone)、類毒素(toxoid)或它們的配合物；
(d)親和配體(affinity ligand)，其中，親和配體為底物、抑制劑、啟動劑、神經傳導物質、放射性同位素或它們的配合物；
(e)放射性標記物(radioactive label)、32P、35S、螢光染料、電子緻密試劑(electron dense reagent)、酶、生物素、鏈黴親和素(streptavidin)、異羥基洋地黃毒甙元(digoxigenin)、半抗原(hapten)、免疫 源性蛋白(immunogenic protein)、具有與靶互補序列的核酸分子(nucleic acid molecule with a sequence complementary to a target)或它們的配合物；
(f)免疫調節化合物(immunomodulatory compound)、抗癌劑(anti-cancer agent)、抗病毒劑(anti-viral agent)、抗菌劑(anti-bacterial agent)、抗真菌劑(anti-fungal agent)及抗寄生蟲劑(anti-parasitic agent)或它們的配合物；
(g)他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、凱奧昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)或托瑞米芬(toremifene)；
(h)4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)或阿那曲唑(anastrozole)；
(i)氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或曲沙他濱(troxacitabine)；
(j)芳香化酶抑制劑；
(k)蛋白激酶抑制劑；
(l)脂質激酶抑制劑；
(m)反義寡核苷酸；
(n)核酶；
(o)疫苗；以及
(p)抗血管生成劑(anti-angiogenic agent)。
在本發明的一實施方式中，活性劑為
Figure 111116587-A0202-12-0051-55
Figure 111116587-A0202-12-0052-56
Figure 111116587-A0202-12-0053-57
Figure 111116587-A0202-12-0054-58
其中，y為1至10的整數。
並且，在本發明的再一實施方式中，活性劑為吡咯并苯并二氮雜卓二聚體，通過上述吡咯并苯并二氮雜卓二聚體的N10位或N10’位來使得連接子與抗體連接。
在吡咯并苯并二氮雜卓二聚體的N10位及N10’位附著有各自獨立地選自由-C(O)O-*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NR-*、-S(O)2NR-*、-(P(O)R')NR-*、-S(O)NR-*及-PO2NR-*基組成的組中的一種，
其中，*為連接子附著的部分，
其中，R及R’各自獨立地為被H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C3-8環烷基、被取代或未被取代的C1-8烷氧基、被取代或未被取代的C1-8烷硫基、被取代或未被取代的C3-20雜芳基、被取代或未被取代的C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，
其中，在C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基被取代的情況下，被選自由H、OH、N3、CN、NO2、 SH、NH2、ONH2、NNH2、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C6-12芳基組成的組中的取代基取代，
吡咯并苯并二氮雜卓二聚體前體(pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug)、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物可用作活性劑。
更具體地，吡咯并苯并二氮雜卓二聚體在N10位被X取代或在N’10位被X’取代，其中，X或X’使得吡咯并苯并二氮雜卓二聚體與連接子連接，
X及X’各自獨立地選自-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R'NRX-*、-S(O)NRX-*或-PO2NRX-*，
Rx及Rx’各自獨立地選自H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基。
在本發明的一實施方式中，作為上述活性劑提供吡咯并苯并二氮雜卓二聚體前體。在以本發明的前體形式給藥的情況下，當血中暴露時，由於需通過附加反應來將其轉換為有效藥物，因此，可預先防止因連接子被意外分解而可能產生的副作用發生可能性，並且，相比於現有的PBD藥物，具有可通過減少對於正常細胞的毒性來使得藥物變得進一步穩定的優點。
並且，在製備抗體藥物偶聯物的情況下，當通過現有方法製備抗體藥物偶聯物時，因雜質的含量較高且暴露的亞胺基受到親核試劑的攻擊而存在有可能生成不期望的結構藥物的風險，相反，當通過本發明的 方法製備抗體藥物偶聯物時，因純度相對較高而具有容易分離的優點，而且，相比於現有PBD或PBD dimer，表現進一步提高的物性。
在本發明的一實施方式中，吡咯并苯并二氮雜卓二聚體前體為具有以下通式X結構或通式XI結構的吡咯并苯并二氮雜卓二聚體前體、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：
通式X
Figure 111116587-A0202-12-0056-59
通式XI
Figure 111116587-A0202-12-0056-60
在上述通式中，
上述虛線表示在C1與C2之間、C2與C3之間、C’1與C’2之間或C’2與C’3之間選擇性存在雙鍵，
RX1及RX1’各自獨立地選自H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm’=C(Rm’)2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、鹵素或二鹵素，
Rm’選自Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及鹵素，
Rm各自獨立地選自由C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基組成的組中，
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5及RX5’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2及鹵素，
RX4及RX4’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、鹵素、C1-6烷基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-12芳基、5元至7元-雜芳基、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn’、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn’、-S(O)2NRnRn’、-OS(O)NRnRn’、-OS(O)2NRnRn’、-NRnRn’、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo’、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo’、-NRnS(O)2NRoRo’、-C(O)Rn、-C(O)ORn及-C(O)NRnRn’，
X及X’各自獨立地選自-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*或-PO2NRX-*，
RX及RX’各自獨立地選自H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，
Y及Y’各自獨立地選自O、S及N(H)，
RX6獨立地選自C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，
RX7及RX7’各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C6-10芳基、5元至7元-雜芳基、 -ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORs或-C(O)NRrRr'，
Rr、Rr’、Rs及Rs’各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-13環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基及5元至7元-雜芳基，
RX8及RX8’各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6雜烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基、5元至7元-雜芳基、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm’、-S(O)2NRmRm’、-NRmRm’、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn’、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn’、-NRmS(O)2NRnRn’、-C(O)Rm、-C(O)ORm及-C(O)NRmRm’，
Za選自ORX12a、NRX12aRX12a或SRX12a，
Zb選自ORX13a、NRX13aRX13a或SRX13a，
Za’選自ORX12a’、NRX12a’RX12a’或SRX12a’，
Zb’選自ORX13a’、NRX13’RX13a’或SRX13a’，
RX12a、RX12a’、RX13a’及RX13a’各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基、5元至7元-雜芳基、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15a及-C(O)NRX15aRX15a’，
RX15a及RX15a’各自獨立地選自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基，
上述Za及Zb與它們所附著的原子一起任意結合形成3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基或3元至7元-雜芳基，Za’及Zb’與它們所附著的原子一起任意結合形成3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基或3元至7元-雜芳基，
上述Rn、Rn’、Ro、Ro’、Rp及Rp’各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-13環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基及5元至7元-雜芳基。
在本發明的一實施方式中，上述Rm各自獨立地選自由C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基組成的組中，
在本發明的一實施方式中，Rm還被C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基或5元至7元-雜芳基取代。
在本發明的一實施方式中，上述RX4及RX4’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm’、NO2、鹵素、C1-6烷基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-12芳基、5元至7元-雜芳基、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn’、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn’、-S(O)2NRnRn’、-OS(O)NRnRn’、-OS(O)2NRnRn’、-NRnRn’、 -NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo’、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo’、-NRnS(O)2NRoRo’、-C(O)Rn、-C(O)ORn及-C(O)NRnRn’，
上述RX4或RX4’為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-12芳基或5元至7元-雜芳基，還被一個以上的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基、5元至7元-雜芳基、-ORp、-OC(O)Rp、-OC(O)NRpRp’、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp、-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp’、-S(O)2NRpRp’、-OS(O)NRpRp’、-OS(O)2NRpRp’、-NRpRp’、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq’、-NRpS(O)2NRqRq’、-C(O)Rp、-C(O)ORp或-C(O)NRpRp取代。
在本發明的一實施方式中，上述RX7及RX7’各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C6-10芳基、5元至7元-雜芳基、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr’、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr’、-S(O)2NRrRr’、-OS(O)NRrRr’、-OS(O)2NRrRr’、-NRrRr’、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs’、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs’、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORs或-C(O)NRrRr’，
上述RX7或RX7’為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C6-10芳基、5元至7元-雜芳基，還被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環烷基、C6-10芳基、 5元至7元-雜芳基、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt’、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt’、-S(O)2NRtRt’、-OS(O)NRtRt’、-OS(O)2NRtRt’、-NRtRt’、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu、-NRtC(O)NRuRu’、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu’、-NRtS(O)2NRuRu’、-C(O)Rt、-C(O)ORt或-C(O)NRtRt’取代，
上述Rr、Rr’、Rs、Rs’、Rt、Rt’、Ru及Ru’各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-13環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基及5元至7元-雜芳基。
在本發明的一實施方式中，上述RX1及RX1’各自獨立地選自Rm，
Rm選自C1-6烷基、C2-6烯基、C5-7芳基及C3-6雜芳基。
在本發明的一實施方式中，上述RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5及RX5’各自獨立地選自H或OH。
在本發明的一實施方式中，RX4及RX4’各自獨立地選自Rm，以及，
Rm為C1-6烷氧基。
在本發明的一實施方式中，上述RX4及RX4’各自獨立地為選自甲氧基、乙氧基及丁氧基組成的組中的一種。
在本發明的一實施方式中，上述Y及Y’為0。
在本發明的一實施方式中，上述RX6為C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，上述RX6被-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX或-[CH2CH2O]n-RXX取代，
上述RXX為H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，
n為1至6的整數。
在本發明的一實施方式中，上述吡咯并苯并二氮雜卓二聚體由以下通式X表示：
通式X
Figure 111116587-A0202-12-0062-61
在上述通式中，
上述虛線表示在C1與C2之間、C2與C3之間、C’1與C’2之間或C’2與C’3之間選擇性存在雙鍵，
RX1及RX1’各自獨立地選自H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm、=C(Rm’)2、OSO2-Rm、CO2Rm、CORm、鹵素或二鹵素，
RX2、RX2’RX3及RX3’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、NRm 2、NO2及鹵素，
RX4及RX4’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、鹵素及C1-6烷基，
RX5及RX5’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、-NRmRm’、NO2、-NRmC(O)Rm’、-NRmC(O)ORm’、 -NRmC(O)NRmRm’、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm’、-S(O)2NRmRm’、-NRmS(O)Rm’、-NRmS(O)2Rm’、-P(O)Rm、-P(O)2Rm、-P(O)NRmRm’、-P(O)2NRmRm’、-NRmP(O)Rm’、-NRmP(O)2Rm’及鹵素，
Y及Y’各自獨立地為O、S或N(H)，
RX6獨立地為C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，
RX6被-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX或-[CH2CH2O]n-RXX取代或未被取代，
上述RXX為H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，其中，n為1至6的整數，
RX7及RX7’各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Rr、-C(O)ORs或-C(O)NRrRr’，
Rr、Rr’及Rs各自獨立地為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-13環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基或5元至7元-雜芳基，
Rm’各自獨立地選自Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及鹵素，
Rm各自獨立地選自由H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基組成的組中，其中，C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷 基及5元至7元-雜芳基的一個以上氫原子可被OH、=O、C1-12烷基或C1-12烷氧基取代。
在本發明的一實施方式中，上述RX1及RX1’各自獨立地選自=CH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C5-7芳基、C3-6雜芳基或被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C5-7芳基。
在本發明的一實施方式中，上述RX2、RX2’、RX3及RX3’各自獨立地選自H或OH。
在本發明的一實施方式中，上述RX5及RX5’各自獨立地選自由H、OH、-S(O)Rm、S(O)2Rm、-P(O)Rm及-P(O)2Rm組成的組中，其中，Rm為H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基或C2-12炔基。
在本發明的一實施方式中，上述RX4及RX4’各自獨立地為C1-6烷氧基。
在本發明的一實施方式中，上述RX4及RX4’各自獨立地為選自由甲氧基、乙氧基及丁氧基組成的組中的一種。
在本發明的一實施方式中，上述Y及Y’為0。
在本發明的一實施方式中，上述RX6為C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，上述RX6被-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX或-[CH2CH2O]n-RXX取代，
上述RXX為H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，
n為1至6的整數。
並且，在本發明的一實施方式中，上述活性劑為吡咯并苯并二氮雜卓二聚體，由通式XII或通式XIII表示：
通式XII
Figure 111116587-A0202-12-0065-63
通式XIII
Figure 111116587-A0202-12-0065-62
上述Xa及Xa’獨立地選自鍵或C1-6亞烷基，
ZX’及ZX各自獨立地選自氫、C1-8烷基、鹵素、氰基、硝基、
Figure 111116587-A0202-12-0066-64
、
Figure 111116587-A0202-12-0066-65
或-(CH2)m-OCH3，
R80、R90及R100各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C2-6烯基及C1-6烷氧基，
m為0至12的整數。
上述ZX’及ZX各自獨立地為選自由氫、
Figure 111116587-A0202-12-0066-66
、
Figure 111116587-A0202-12-0066-67
及(CH2)m-OCH3組成的組中的一種，
上述R80、R90及R100各自為選自由氫、C1-3烷基及C1-3烷氧基組成的組中的一種，
m為1至6的整數。
在本發明的一實施方式中，上述[LINKER-(B)l]前體為選自由
Figure 111116587-A0202-12-0067-68
Figure 111116587-A0202-12-0068-69
Figure 111116587-A0202-12-0069-70
Figure 111116587-A0202-12-0070-71
Figure 111116587-A0202-12-0071-72
Figure 111116587-A0202-12-0072-73
Figure 111116587-A0202-12-0073-74
Figure 111116587-A0202-12-0074-75
Figure 111116587-A0202-12-0075-76
Figure 111116587-A0202-12-0075-78
組成的組 中的一種。
並且，在本發明的一實施方式中，上述[LINKER-(B)l]前體為
Figure 111116587-A0202-12-0075-79
Figure 111116587-A0202-12-0076-80
其中，MMAE為單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E)，
MMAF為單甲基奧瑞他汀F(monomethyl auristatin F)。
在本發明的一實施方式中，上述[LINKER-(B)l]前體包含如下結構：
Figure 111116587-A0202-12-0077-81
上述B’及B”表示能夠相同或不同的活性劑，
m及n各自獨立表示0至30的整數。
具體地，上述吡咯并苯并二氮雜卓二聚體是指與通式X的X 及X’連接的部分。更具體為
Figure 111116587-A0202-12-0077-83
。
並且，本發明涉及包含上述偶聯物的用於預防或治療過度增殖、癌症或血管新生疾病的藥物組合物。
在本發明的一實施方式中，上述藥物組合物還包含藥學有效量的化學治療劑(chemotherapeutic agent)。
在本發明的一實施方式中，上述癌症為選自由肺癌、小細胞肺癌、胃腸道癌、大腸癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤及黑色素瘤組成的組中的一種。
並且，本發明涉及包含上述偶聯物的藥物製劑。
作為本發明的偶聯物給藥途徑，例如，可通過口服途徑或腸胃外途徑給藥。其中，腸胃外是指廣義的給藥途徑，例如，經皮、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、鼻內、舌下、脊椎腔內(鞘內，intrathecal)、吸入、眼、直腸、陰道、腦室給藥等。
在配製上述組合物的情況下，可通過使用常用的填充劑、增量劑、黏結劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑進行製備。
用於口服給藥的固體製劑包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、錠劑等，這些固體製劑通過向本發明的一種以上的化合物添加至少一種賦形劑來製備，例如，澱粉、碳酸鈣、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)或明膠等。並且，除簡單的賦形劑外，也可使用硬脂酸鎂滑石粉等潤滑劑。用於口服給藥的液體製劑有懸浮劑、口服溶液劑、乳劑或糖漿劑，除通常使用的作為簡單稀釋劑的水和液體石蠟外，可包含各種賦形劑，例如，潤濕劑、甜味劑、芳香劑、保鮮劑等。
用於腸胃外給藥的製劑包括無菌水溶液、非水溶劑、懸浮劑、乳劑、注射劑、凍乾製劑、栓劑等。在用於腸胃外給藥的製劑中，作為非 水溶劑、懸浮劑，可以使用丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、油酸乙酯等可注射的酯。作為栓劑的基質，可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐溫(tween)61、可哥脂、月桂酸甘油酯、甘油、明膠等。
本發明的偶聯物以藥學有效量給藥。在本發明中，“藥學有效量”是指足以適用於藥物治療的合理收益/風險比例治療疾病的量，有效劑量水準可基於包括患者的疾病類型、疾病嚴重程度、藥物活性、藥物敏感性、給藥時間、給藥途徑及排泄率、治療時間、同時使用的藥物在內的要素及其他醫學領域中已知的要素來確定。本發明的組合物可作為單獨的治療劑給藥或與其他治療劑並用給藥，可以與現有的治療劑依次或同時給藥，並且，可單次給藥或多次給藥。考慮到如上所述的所有因素，在不產生副作用的前提下能夠以最小量獲得最大效果的量給藥尤為重要，而這可由本發明所屬領域的普通技術人員容易確定。
具體地，本發明偶聯物的有效量可根據患者的年齡、性別、體重而變化，通常，按照0.01mg至150mg/1kg體重，更具體地，按照0.1mg至100mg/1kg體重的給藥量每天或隔日給藥，或者，每天分1至3次給藥。但由於給藥量可能因給藥途徑、疾病嚴重程度、性別、體重、年齡等而增加或減少，因此，上述給藥量並不以任何方法限定本發明的範圍。
本發明的抗體藥物偶聯物包含與緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)表達細胞特異性結合並內化到細胞內的抗-CLDN18.2抗體，由此，可特異性且選擇性地有效傳遞藥物，使得藥物與抗體穩定結合，從而能夠保持活體內穩定性的同時表現所期望的細胞 毒性。尤其，表現出提供抗體-連接子-藥物(毒素)系統的效果，該系統通過結合一種連接子技術，該連接子包含可在血漿內更加穩定，即使在體內迴圈時也很穩定，並使得藥物在癌細胞內容易釋放而能夠最大化藥效的自脫落基，從而使藥物和/或毒素穩定到達靶細胞，並在有效發揮藥效的同時能夠大幅降低毒性。
圖1為示出為了確認抗體的癌細胞結合能力而利用流式細胞分析儀進行細胞結合實驗的結果圖。
圖2及圖3為示出ADC試樣的體內(In vivo)實驗結果的圖。
圖4至圖7為本發明的ADC的製備過程的示意圖。
以下，通過實施例及實驗例進一步詳細說明本發明。
以下實施例及實驗例用於幫助理解本發明，並不旨在限定本發明的發明要求保護範圍。
實施例1．製備緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)特異性抗體
與CLDN18.2特異性結合的抗體通過國際授權專利第PCT/CN2020/118650號所記載的方法製備。並且，與上述CLDN18.2特異性結合的抗體的氨基酸序列如下表1所示。
表1
Figure 111116587-A0202-12-0081-84
Figure 111116587-A0202-12-0082-85
為了合成抗體藥物偶聯物，製備了在表1的抗體(PR002726)的輕鏈(序列18)C末端與CaaX肽部分(GGGGGGGCVIM；序列19)融合形式的抗體克隆PR301839，通過基於CHO cell的暫態表達產生抗體。將所產生的PR301839抗體用於下一次的抗體藥物偶聯物合成。
表2
Figure 111116587-A0202-12-0082-86
實施例2．化合物1和化合物2的製備
Figure 111116587-A0202-12-0083-87
Figure 111116587-A0202-12-0083-88
上述化合物1和化合物2通過韓國公開專利第10-2018-0110645號所記載的方法製備。
實施例3．化合物3的製備
Figure 111116587-A0202-12-0083-90
上述化合物3通過國際公開專利第W02017-089895號所記載的方法製備。
在上述化合物3中，MMAE的結構如下所示。
Figure 111116587-A0202-12-0084-91
實施例4．化合物4和化合物5的製備
Figure 111116587-A0202-12-0084-93
Figure 111116587-A0202-12-0084-94
上述化合物4和化合物5通過專利WO2017-089890所記載的方法製備。
在上述化合物5中，MMAF的結構如下所示。
Figure 111116587-A0202-12-0084-97
實施例5．抗體藥物偶聯物的製備
抗體藥物偶聯物通過如下兩個步驟製備，共同使用的LCB14-0606和LCB14-0512通過韓國公開專利第10-2014-0035393號所記載的方法製備。LCB14-0606和LCB14-0512的結構式如下所示：
Figure 111116587-A0202-12-0084-98
第一步驟：異戊二烯化抗體(prenylated antibody)的製備
通過製備在實施例1中製備的抗體的異戊二烯化反應混合物並在30℃的溫度條件下反應16小時。反應混合物由包含24μM抗體、400nM的FTase(Calbiochem #344145)及0.25mM的LCB14-0511或LCB14-0606(50mM的Tris-HCl(pH7.4)、5mM的MgCl2、10μM的ZnCl2、0.25mM的DTT)的緩衝液組成。結束反應後，利用PBS緩衝液平衡的G25Sepharose柱(AKTA purifier，GE Healthcare)來對異戊二烯化的抗體進行脫鹽。
第二步驟：藥物-偶聯(drug-conjugation)方法
肟鍵反應(conjugation by oxime bond formation)
異戊二烯化的抗體與連接子-藥物之間的肟鍵生成反應混合物通過混合100mM醋酸鈉緩衝液pH5.2、10%DMSO、20μM抗體和200μM連接子-藥物(內部(in house)，實施例1和實施例2的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7及化合物8)來製備，並在30℃的溫度條件下輕輕攪拌。經過6小時或24小時的反應後，通過FPLC(AKTA purifier，GE healthcare)過程去除過量的低分子化合物並收集濃縮蛋白質分餾物。
無銅(Copper-free)點擊結合反應(conjugation by Copper-free click reaction)
針對通過異戊二烯化的抗體與連接子-藥物之間的無銅(Copper-free)點擊結合反應生成的抗體藥物偶聯物，通過混合PBS緩衝液(ph7.4)、1%DMSO、10μM的異戊二烯化的抗體和100μM的連接子-藥物 (內部，實施例1的化合物2)來製備反應混合物，在25℃的溫度條件下，經過6小時的反應後，通過FPLC(AKTA purifier，GE healthcare)或G25 Sepharose柱過程去除過量的低分子化合物並收集濃縮蛋白質分餾物。
表3
抗體藥物偶聯物製備目錄
Figure 111116587-A0202-12-0086-99
實驗例1．抗體的癌細胞結合能力評估
通過利用流式細胞分析儀(FACS)的細胞結合實驗，對Anti-CLDN18.2抗體(PR002726)與在輕鏈C-末端融合CaaX肽的形式的抗體藥物偶聯物製備過程中使用的抗體(PR301839)的癌細胞結合能力進行確認。
作為癌細胞，使用已知表達CLDN18.2的胃癌細胞株SNU-601、SNU-620及胰腺癌細胞株PATU-8988s，作為對照組抗體，使用用人IgG處理的組和僅用二次抗體處理的組。
從實驗結果確認到，在SNU-601中，PR002726和PR301839的結合能力分別比IgG對照組強22.95倍、17.5倍。在SNU-620中，PR002726和PR301839的結合能力分別比對照組強15.09倍、11.21倍。 在PATU-8988s中，PR301839比對照組的結合能力強16.21倍。綜上所述，PR002726和PR301839這兩種抗體能夠與表達CLDN18.2的癌細胞結合。(參照圖1)
實驗例2．體外(In vitro)細胞毒性評估
針對以下表4所記載的藥物及抗體藥物偶聯物的癌細胞株測定細胞增殖抑制活性。作為癌細胞株，使用市場銷售中的人胃癌細胞株NUGC-4、SNU-601、SNU-602及胰腺癌細胞株PATU-8988s，作為正常細胞株，使用HaCaT、Fa2N-4、HK-2、HS738.st/Int。作為藥物，使用MMAE、SG2057及表3的抗體藥物偶聯物。在96孔板中，將對各個癌細胞株處理144小時的處理組每孔接種(seeding)2500~10000個並培養24小時後，在癌細胞株中以0.256pM~100nM(5倍連續稀釋)的濃度處理藥物和抗體藥物偶聯物，在正常細胞株中以2.56pM~1000nM(5倍連續稀釋)的濃度處理藥物和抗體藥物偶聯物。經過144小時後，使用磺醯羅丹明B(SRB，Sulforhodamine B)染料定量活細胞數量，使用Cell titer glo定量Hs738.st/Int細胞株。
表4
Figure 111116587-A0202-12-0087-100
Figure 111116587-A0202-12-0088-101
通過在相同時間反應的細胞毒性試驗確認，在NUGC-4細胞株中，奧瑞他汀類的抗體-藥物複合物(ADC3)相比於吡咯并苯并二氮雜卓類的抗體-藥物複合物(ADC1、ADC2)具有同等或更高的細胞毒性。並且，CLDN18.2抗體的結合程度較強，在表現最強細胞毒性的SNU-601細胞株中，吡咯并苯并二氮雜卓類的抗體-藥物複合物(ADC1、ADC2)在相同時間反應的細胞毒性試驗中相比於奧瑞他汀類的抗體-藥物複合物(ADC3、ADC4、ADC5)表現更強的細胞毒性。在表現抗體強力結合的SNU-620細胞株中，兩種類型的抗體-藥物複合物的抗癌功效並沒有顯著的差異。在胰腺癌細胞株PATU-8988中，針對三種奧瑞他汀類的抗體-藥物複合物比較細胞毒性的結果表明，三種ADC均表現強細胞毒性。
在正常細胞株HaCaT、Fa2N-4、HK-2及Hs738.st/Int中，ADC1至ADC5在有效劑量範圍內均未表現細胞毒性，細胞毒性相比於單獨給藥毒素(toxin)時或給予癌細胞株時顯著降低，由此可知，本發明的ADC表現癌細胞特異性細胞毒性。
實驗例3．體內(In vivo)功效評估
在對胃癌細胞株SNU-601進行細胞培養後，向含有20000個細胞的100μl的PBS混合100μl的Matrigel並移植到Balb/c-nude小鼠 中。當腫瘤大小達到150mm3~200mm3時，通過靜脈注射給藥以下表5、表6所示的抗體-藥物複合物。
表5
抗體藥物偶聯物試樣的體內功效比較(第一次)
Figure 111116587-A0202-12-0089-102
表6
ADC試樣的體內功效比較(第二次)
Figure 111116587-A0202-12-0089-103
Figure 111116587-A0202-12-0090-104
從第一次的實驗結果確認到，相比於對照組，0.2mg/kg及0.4mg/kg的吡咯并苯并二氮雜卓類的抗體-藥物複合物ADC1均有腫瘤生長抑制功效。相比於對照組，0.5mg/kg、1.0mg/kg及2.0mg/kg的奧瑞他汀類的抗體-藥物複合物ADC3均有劑量依賴性的腫瘤生長抑制功效。ADC試樣的體內功效比較實驗結果(第一次)如圖2所示。從第二次的實驗結果確認到，ADC3 1mg/kg組的腫瘤生長抑制功效與第一次的實驗結果相似。所有劑量的ADC4、ADC5均有劑量依賴性的腫瘤生長抑制功效。ADC試樣的體內功效比較實驗結果(第二次)如圖3所示。
參考文獻
Duncan，A.R.，J.M.Woof，L.J.Partridge，D.R.Burton，and G.Winter.1988.Localisation of the binding site for the human high-affinity Fc receptoron IgG.Nature 332：563-564.
Lund，J.，G.Winter，P.T.Jones，J.D.Pound，T.Tanaka，M.R.Walker，P.J.Artymiuk，Y.Arata，D.R.Burton，R.Jefferis，and J.M.Woof.1991.HumanFcγRI and FcγRII interact with distinct but overlapping sites on human IgG.J.Immunol.147：2657-2662.
Sarmay，G.，J.Lund，Z.Rozsnayay，J.Gergeley，and R.Jefferis.1992.Mapping and comparison of the interaction sites on the Fc region of IgG responsible for triggering antibody dependent cellular cytotoxicity(ADCC)through different types of human Fc receptor.Mol.Immunol.29：633-639.

Claims (54)

  1. 一種偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，由以下通式I表示：
    通式I
    Ab-[LINKER-(B)l]m
    在上述通式中，
    Ab為與包含重鏈可變區及輕鏈可變區的緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)特異性結合的抗體或抗原結合片段，
    重鏈可變區包含由序列號2表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR1、由序列號4表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR2、由序列號6表示的氨基酸序列組成的重鏈CDR3，
    輕鏈可變區包含由序列號9表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR1、由序列號11表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR2、由序列號13表示的氨基酸序列組成的輕鏈CDR3，
    LINKER為連接子，
    B為活性劑部分，
    l及m各自獨立地為選自1至20的整數，
    當l為2以上的整數時，B能夠各自相同或不同。
  2. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，重鏈可變區包含人抗體的重鏈FR，編碼上述重鏈FR的基因來源於胚系V基因IGHV3-23(germline Vgene IGHV3-23)。
  3. 如請求項2所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，重鏈FR包含：
    由序列號1表示的氨基酸序列組成的重鏈FR1；
    由序列號3表示的氨基酸序列組成的重鏈FR2；
    由序列號5表示的氨基酸序列組成的重鏈FR3；以及
    由序列號7表示的氨基酸序列組成的重鏈FR4。
  4. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，輕鏈可變區包含人抗體的輕鏈FR，編碼上述輕鏈FR的基因來源於胚系V基因IGKV3-11或胚系V基因IGKV3-15。
  5. 如請求項4所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，輕鏈FR包含：
    由序列號8表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR1；
    由序列號10表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR2；
    由序列號12表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR3；以及
    由序列號14表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR4或由序列號20表示的氨基酸序列組成的輕鏈FR4。
  6. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，與CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段包含：
    由序列號15表示的氨基酸序列或由與其具有80%同源性的氨基酸序列組成的重鏈可變區；以及
    由序列號16表示的氨基酸序列或由與其具有80%同源性的氨基酸序列組成的輕鏈可變區。
  7. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述抗體或其抗原結合片段為選自由單克隆抗體(monoclonal antibody)、域抗體(dAb，domain antibody)、單鏈抗體(scAb，single chain antibody)、Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFab片段、Fv片段、dsFv片段、單鏈可變抗體(scFv，single chain variable fragment)、scFv-Fc片段、單域重鏈抗體(single domain heavy chain antibody)、單域輕鏈抗體(single domain light chain antibody)、抗體變體(variant antibody)、多聚抗體(multimeric antibody)、微型抗體、雙鏈抗體、雙特異性抗體(bispecific antibody)及多特異性抗體組成的組中的一種。
  8. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述抗體與活性劑之間的連接子為可切割連接子。
  9. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述偶聯物具有以下通式IIa的結構，
    Figure 111116587-A0202-13-0003-111
    在上述通式中，
    Ab為與包含重鏈可變區及輕鏈可變區的CLDN18.2特異性結合的抗體或抗原結合片段，
    B’各自獨立地為相同或不同的活性劑，
    G及G’各自獨立地為葡萄糖醛酸部分(glucuronic acid moiety)或
    Figure 111116587-A0202-13-0004-106
    上述R3為氫或羧基保護基，上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基，
    R1及R2各自獨立地為氫、C1-8烷基或C3-8環烷基，
    W各自獨立地為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，上述C、S或P與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述NR’與L鍵合，上述R’及R”各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，
    Z各自獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，
    n為0至3的整數，當n為2以上的整數時，各個Z能夠各自相同或不同，
    L各自獨立地為以下A)或B)中的一種，
    A)C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，滿足以下一個以上條件：
    (i)L包含一個以上不飽和鍵；
    (ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
    (iii)L為1至50元雜亞烷基；
    (iv)上述亞烷基還被一個以上的C1-20烷基取代；
    B)包含一個以上能夠被類異戊二烯轉移酶識別的異戊二烯衍生物單元，由以下通式III表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0005-108
    Ab結合在由波浪線表示的部分，
    l及m各自獨立地為選自1至20的整數，
    當l為2以上的整數時，活性劑能夠各自相同或不同。
  10. 一種偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，由以下通式IIa表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0005-109
    在上述通式中，
    Ab為與緊密連接蛋白18亞型2(CLDN18.2，claudin 18 isoform 2)特異性結合的抗體或抗原結合片段，
    G各自獨立地為葡萄糖醛酸部分(glucuronic acid moiety)或
    Figure 111116587-A0202-13-0005-110
    上述R3為氫或羧基保護基，上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基，
    R1及R2各自獨立地為氫、C1-8烷基或C3-8環烷基，
    W各自獨立地為-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、- P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，上述C、S或P與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述NR’與L鍵合，上述R’及R”各自獨立地為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，
    Z各自獨立地為氫、C1-8烷基、鹵素、氰基或硝基，
    n為0至3的整數，
    L各自獨立地為以下A)或B)中的一種，
    A)C1-50亞烷基或1-50元雜亞烷基，滿足以下一個以上條件：
    (i)L包含一個以上不飽和鍵；
    (ii)L中的2個原子被如取代基的二價取代基取代，其完成雜亞芳基(heteroarylene)；
    (iii)L為1至50元雜亞烷基；
    (iv)上述亞烷基被一個以上的C1-20烷基取代；
    B)包含一個以上能夠被類異戊二烯轉移酶識別的異戊二烯衍生物單元，由以下通式III表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0006-112
    B’為活性劑，
    Ab結合在由波浪線表示的部分，
    l及m各自獨立地為選自1至20的整數，
    當l為2以上的整數時，活性劑能夠各自相同或不同。
  11. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述G各自獨立地為
    Figure 111116587-A0202-13-0007-113
    ，
    R3為氫或羧基保護基，
    上述R4各自獨立地為氫或羥基保護基。
  12. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述R1及R2均為氫，
    n為0，
    上述W各自獨立地為-C(O)NR’-，上述C與苯環(phenyl ring)直接鍵合，上述R’為氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基、C3-20雜芳基或C6-20芳基，NR’與L鍵合。
  13. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L為含氮1-5元雜亞烷基，
    上述連接子包含親水氨基酸的2個以上的原子，
    上述氮與親水氨基酸的羰基形成肽鍵。
  14. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L通過硫醚鍵與抗體共價鍵合，
    上述硫醚鍵包含抗體的半胱氨酸的硫原子。
  15. 如請求項14所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述抗體在抗體的C-末端包含能夠被類異戊二烯轉移酶識別的氨基酸基序，
    上述硫醚鍵包含上述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
  16. 如請求項15所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述氨基酸基序為CYYX序列，C為半胱氨酸，Y為脂肪族氨基酸，X為選自由穀氨醯胺、谷氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丙氨酸及亮氨酸組成的組中的一種，
    上述硫醚鍵包含上述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。
  17. 如請求項15所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述氨基酸基序為CYYX序列，Y為選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸及纈氨酸組成的組中的一種，或者，上述氨基酸基序為CVIM序列或CVLL序列。
  18. 如請求項15所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，氨基酸基序之前的1至20個氨基酸中的至少一個為甘氨酸。
  19. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述L在C-末端包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM。
  20. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L為包含肟的3元至50元雜亞烷基，
    上述肟的氧原子位於與W相連的L的側面，
    肟的碳原子位於與Ab相連的L的側面，或者，上述肟的碳原子位於與W相連的L的側面，
    肟的氧原子位於與Ab相連的L的側面。
  21. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L包含肟，一個以上的異戊二烯單元使得肟與Ab共價鍵合。
  22. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L還包含第二單元，由以下通式VIII或通式IX表示：
    通式VIII
    -(CH2)r(V(CH2)p)q-
    通式IX
    -(CH2CH2X)w-
    上述V為單鍵、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，
    X為-O-、C1-8亞烷基或-NR21-，
    R21至R25各自獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷基C6-20芳基或C1-6烷基C3-20雜芳基，
    r為0至10的整數，
    P為0至10的整數，
    q為1至20的整數，
    w為1至20的整數。
  23. 如請求項22所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述q為1至10的整數，
    r及p分別為1或2，
    V為-O-。
  24. 如請求項22所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述X為-O-，w為1至10的整數。
  25. 如請求項21所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L包含由
    Figure 111116587-A0202-13-0010-114
    或
    Figure 111116587-A0202-13-0010-115
    表示的至少一個聚乙二醇 單元。
  26. 如請求項21所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述L包含肟，
    至少一個聚乙二醇單元使得肟與活性劑共價鍵合。
  27. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述L還包含第三單元，由炔烴與疊氮化物的反應、醛或酮基團與肼或羥胺的反應形成。
  28. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述L還包含L或第三單元，由以下通式Iva、通式IVb、通式IVc、通式IVd或通式IVe表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0011-116
    Figure 111116587-A0202-13-0011-117
    Figure 111116587-A0202-13-0011-118
    Figure 111116587-A0202-13-0011-119
    通式Ⅳe
    Figure 111116587-A0202-13-0012-120
    在上述通式中，
    上述L1及L2各自獨立地為單鍵或C1-30亞烷基，
    R11為氫或C1-10烷基。
  29. 如請求項28所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述L1及L2各自獨立地為單鍵或C11亞烷基或C12亞烷基。
  30. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，類異戊二烯轉移酶為法呢基轉移酶(FTase)或二牛龍牛兒基轉移酶(GGTase)。
  31. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    L包含與Ab共價鍵合的一個以上支鏈型連接子，
    i)各個支鏈型連接子包含通過第一連接子PL與Ab共價鍵合的第五單元，
    ii)各個支鏈型連接子包含第一支鏈B1，上述第一支鏈中第一活性劑通過第二連接子SL及切割基團CG與第五單元共價鍵合，
    iii)各個支鏈型連接子包含：a)其中第二活性劑通過第二連接子SL及切割基團CG與第五單元共價鍵合的第二支鏈B2；或者，b)聚乙二醇部分(moiety)與第五單元共價鍵合的第二支鏈，
    上述各個切割基團為了從偶聯物釋放活性劑而被水解。
  32. 如請求項31所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶 劑化物，其中，上述第五單元為
    Figure 111116587-A0202-13-0013-121
    、
    Figure 111116587-A0202-13-0013-122
    、
    Figure 111116587-A0202-13-0013-123
    上述L2、L3及L4各自獨立地為直接鍵或-CnH2n-，上述n為1至30的整數，
    上述G1、G2及G3各自獨立地為直接鍵、
    Figure 111116587-A0202-13-0013-127
    、
    Figure 111116587-A0202-13-0013-125
    、
    Figure 111116587-A0202-13-0013-126
    上述R30為氫或C1-30烷基，
    上述R40為氫或L5-COOR6，
    上述L5為直接鍵或-Cn’H2n’-，其中，n’為1至10的整數，R6為氫或C1-30烷基。
  33. 如請求項31所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述切割基團能夠在靶細胞內切割或能夠釋放一種以上的活性劑。
  34. 如請求項33所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    偶聯物包含Ab，
    包含與Ab共價鍵合的1個、2個、3個或4個以上的支鏈型連接子，
    各個支鏈型連接子與1個或2個以上的活性劑結合，
    其中，活性劑各自相同或不同。
  35. 如請求項32所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，各個支鏈型連接子包含第五單元，各個活性劑通過第二連接子與第五單元結合，上述第五單元通過第一連接子與抗體結合。
  36. 如請求項35所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述第五單元為醯胺，第一連接子包含醯胺的羰基或為賴氨酸單元。
  37. 如請求項33所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    包含以下結構式：
    Figure 111116587-A0202-13-0015-128
    上述B’及B”表示能夠相同或不同的活性劑，
    n1至n3各自獨立表示0至30的整數，
    AA表示氨基酸基團。
  38. 一種偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，包含[LINKER-B]結構，由以下結構式表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0015-129
    Figure 111116587-A0202-13-0016-130
    上述B’及B”表示能夠相同或不同的活性劑，
    m及n各自獨立表示0至30的整數。
  39. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述活性劑為化學治療劑或毒素。
  40. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述活性劑為免疫調節化合物、抗癌劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑或它們的組合。
  41. 如請求項9或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述活性劑為選自以下的一種：
    (a)埃羅替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、氟維司群(fulvestrant)、索坦(sutent)、來曲唑(letrozole)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、PTK787/ZK222584、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、醛氫葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、AG1478、AG1571、噻替派(thiotepa)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、呱泊舒凡(piposulfan)、苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)、尤利多巴(uredopa)、乙烯亞胺(ethylenimine)、六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三乙烯三聚氰胺(trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)、三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)、布拉它辛(bullatacin)、布拉它辛酮(bullatacinone)、喜樹堿(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔蘚蟲素(bryostatin)、卡利他汀(callystatin)、CC-1065、阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、比折來新(bizelesin)、隱藻素1(cryptophycin 1)、隱藻素8(cryptophycin 8)、多拉司他丁(dolastatin)、倍癌黴素(duocarmycin)、KW-2189、CB1-TM1、軟珊瑚醇(eleutherobin)、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、肉球菌素(sarcodictyin)、海綿抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯代磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、馬法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡奇黴素γ1(calicheamicin gamma 1)、卡奇黴素ω1(calicheamicin omega 1)、達內黴素(dynemicin)、達內黴素A(dynemicin A)、氯膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新制癌菌素發色團(neocarzinostatinchromophore)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、抗黴素(antrmycin)、重氮絲氨酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubucin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)、嗎啉-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubucin)、多柔比星脂質體(liposomal doxorubicin)、去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptomigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thiguanine)、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡普睪酮(calusterone)、屈他雄酮(dromostanolone)，丙酸鹽(propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、亞葉酸(folinic acid)、乙醯葡醛酸內酯(aceglatone)、醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、百思布希(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依達曲沙(edatraxate)、地磷醯胺(defofamine)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鳥氨酸(elfornithine)、依利乙銨(elliptinium acetate)、依託格魯(etoglucid)、硝酸鎵(gallium nitrate)、羥基脲(hydroxyurea)、蘑菇多糖(lentinan)、氯尼達明(lonidainine)、美坦辛(maytansine)、柄型菌素(ansamitocins)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫呱達醇(mopidanmol)、尼群克林(nitraerine)、噴司他汀(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)、甲基苄肼(procarbazine)、多糖-k(polysaccharidek)、雷佐生(razoxane)、根黴素(rhizoxin)、西佐喃(sizofiran)、鍺螺胺(spirogermanium)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌(triaziquone),2，2’，2”-三氯三乙胺(2，2'，2"-trichlorotriethylamine)、T-2毒素、疣皰菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)、蛇形菌素(anguidine)、尿烷(urethane)、長春地辛(vindesine)、達喀爾巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、呱泊溴烷(pipobroman)、噶薩托 辛(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、噻替派(thiotepa)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇的白蛋白工程納米顆粒製劑(albumin-engineered nanoparticle formulation of paclitaxel)、多西紫杉醇、苯丁酸氮芥、吉西他濱、6-硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、順鉑、奧沙利鉑(carboplatin)、長春花堿(vinblastine)、鉑(platinum)、依託泊苷(etoposide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、長春新堿、長春瑞濱(vinorelbine)、諾安托(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依達曲沙(edatrexate)、道諾黴素(daunomycin)、氨喋呤(aminopterin)、希羅達(xeloda)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、CPT-11、拓撲異構酶抑制劑RFS2000、二氟甲基鳥氨酸劑(difluoromethylornithine)、視黃酸(retinoic acid)、卡培他濱(capecitabine)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酸；
    (b)單核因數(monokine)、淋巴因數(lympokine)、多肽激素(traditional polypeptide hormone)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone)、甲狀腺素(thyroxine)、鬆弛素(relaxin)、鬆弛素原(prorelaxin)、糖蛋白激素(glycoprotein hormone)、促卵胞成熟激素(follicle stimulating hormone)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone)、黃體化激素(luteinizing hormone)、肝生長因數成纖維細胞生長因數(hepatic growth factor fibroblast growth factor)、促乳素(prolactin)、胎盤催乳素(placental lactogen)、腫瘤壞死因數(tumor necrosis factor)、腫瘤壞死因數-α、腫瘤壞死因數-β、苗勒抑制物質(mullerian inhibiting substance)、小鼠促性腺激素相關肽(mouse gonadotropin associated peptide)、抑制素(inhibin)、活 化素(activin)、血管內皮生長因數(vascular endothelial growth factor)、促血小板生成素(thrombopoietin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、骨誘導因數(osteoinductive factor)、干擾素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因數(CSF，colony stimulating factor)、巨噬細胞-集落刺激因數、粒細胞-巨噬細胞-集落刺激因數(granulocyte-macrophage-CSF)、粒細胞-集落刺激因數、白細胞介素(IL)、白細胞介素-1、白細胞介素-1α、白細胞介素-2、白細胞介素-3、白細胞介素-4、白細胞介素-5、白細胞介素-6、白細胞介素-7、白細胞介素-8、白細胞介素-9、白細胞介素-10、白細胞介素-11、白細胞介素-12、多肽因數、LIF、kit配體(kit ligand)或它們的配合物；
    (c)白喉毒素、肉毒桿菌毒素、破傷風毒素、痢疾毒素、霍亂毒素、鵝膏蕈堿、α-鵝膏蕈堿、吡咯并苯并二氮雜卓、吡咯并苯并二氮雜卓衍生物、吲哚并苯二氮卓、吡啶并苯二氮卓、河豚毒素、短裸甲藻毒素(brevetoxin)、雪卡毒素(ciguatoxin)、賴氨酸(ricin)、AM毒素、奧瑞他汀(auristatin)、微管溶素(tubulysin)、格爾德黴素(geldanamycin)、美登素(maytansinoid)、刺孢黴素(calicheamycin)、道諾黴素(daunomycin)、多柔比星(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、長春地辛(vindesine)、SG2285、多拉司他丁(dolastatin)、多拉司他丁類似物(dolastatin analog)、隱藻素(cryptophycin)、喜樹堿(camptothecin)、根黴素(rhizoxin)、根黴素衍生物(rhizoxin derivatives)、CC-1065、CC-1065類似物或衍生物、倍癌黴素(duocarmycin)、烯二炔類抗生素(enediyne antibiotic)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、埃博黴素(epothilone)、類毒素(toxoid)或它們的配合物；
    (d)親和配體(affinity ligand)，其中，親和配體為底物、抑制劑、啟動劑、神經傳導物質、放射性同位素或它們的配合物；
    (e)放射性標記物(radioactive label)、32P、35S、螢光染料、電子緻密試劑(electron dense reagent)、酶、生物素、鏈黴親和素(streptavidin)、異羥基洋地黃毒甙元(digoxigenin)、半抗原(hapten)、免疫源性蛋白(immunogenic protein)、具有與靶互補序列的核酸分子(nucleic acid molecule with a sequence complementary to a target)或它們的配合物；
    (f)免疫調節化合物(immunomodulatory compound)、抗癌劑(anti-cancer agent)、抗病毒劑(anti-viral agent)、抗菌劑(anti-bacterial agent)、抗真菌劑(anti-fungal agent)及抗寄生蟲劑(anti-parasitic agent)或它們的配合物；
    (g)他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、凱奧昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)或托瑞米芬(toremifene)；
    (h)4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)或阿那曲唑(anastrozole)；
    (i)氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或曲沙他濱(troxacitabine)；
    (j)芳香化酶抑制劑；
    (k)蛋白激酶抑制劑；
    (l)脂質激酶抑制劑；
    (m)反義寡核苷酸；
    (n)核酶；
    (o)疫苗；以及
    (p)抗血管生成劑(anti-angiogenicagent)。
  42. 如請求項1所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    上述活性劑為吡咯并苯并二氮雜卓二聚體，
    上述吡咯并苯并二氮雜卓二聚體在N10位被X取代或在N’10位被X’取代，其中，X或X’使得吡咯并苯并二氮雜卓二聚體與連接子連接，
    X及X’各自獨立地為-C(O)O-*-或-C(O)-*，
    *為吡咯并苯并二氮雜卓二聚體與連接子之間的結合位點。
  43. 如請求項42所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述吡咯并苯并二氮雜卓二聚體由以下通式X或通式XI表示：
    Figure 111116587-A0202-13-0023-131
    在上述通式中，
    上述虛線表示在C1與C2之間、C2與C3之間、C’1與C’2之間或C’2與C’3之間選擇性存在雙鍵，
    RX1及RX1’各自獨立地選自H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm、=C(Rm’)2、OSO2-Rm、CO2Rm、CORm、鹵素或二鹵素，
    RX2、RX2’RX3及RX3’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、NRm 2、NO2及鹵素，
    RX4及RX4’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、鹵素及C1-6烷基，
    RX5及RX5’各自獨立地選自H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、-NRmRm’、NO2、-NRmC(O)Rm'、-NRmC(O)ORm'、-NRmC(O)NRmRm’、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm’、-S(O)2NRmRm’、-NRmS(O)Rm’、-NRmS(O)2Rm’、-P(O)Rm、-P(O)2Rm、-P(O)NRmRm’、-P(O)2NRmRm’、-NRmP(O)Rm’、-NRmP(O)2Rm’及鹵素，
    Y及Y’各自獨立地為O、S或N(H)，
    RX6獨立地為C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，
    RX6被-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX或-[CH2CH2O]n-RXX取代或未被取代，
    上述RXX為H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，其中，n為1至6的整數，
    RX7及RX7’各自獨立地為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Rr、-C(O)Ors或-C(O)NRrRr’，
    Rr、Rr’及Rs各自獨立地為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-13環烷基、3元至7元-雜環烷基、C5-10芳基或5元至7元-雜芳基，
    Rm’各自獨立地選自Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及鹵素，
    Rm各自獨立地選自由H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基組成的組，其中，C5-20芳基、C5-20雜芳基、C3-6環烷基、3元至7元-雜環基、3元至7元-雜環烷基及5元至7元-雜芳基的一個以上氫原子能夠被OH、=O、C1-12烷基或C1-12烷氧基取代。
  44. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述RX1及RX1’各自獨立地選自=CH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C5-7芳基、C3-6雜芳基或被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C5-7芳基。
  45. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述RX2、RX2’、RX3及RX3’各自獨立地選自H或OH。
  46. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，RX5及RX5’各自獨立地選自由H、OH、-S(O)Rm、S(O)2Rm、-P(O)Rm及-P(O)2Rm組成的組，其中，Rm為H、OH、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基或C2-12炔基。
  47. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述RX4及RX4’各自獨立地為C1-6烷氧基。
  48. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述Y及Y’為O。
  49. 如請求項43所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，
    RX6為C3-12亞烷基、C3-12亞烯基或C3-12雜亞烷基，上述RX6被-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX或-[CH2CH2O]n-RXX取代，
    上述RXX為H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-20雜芳基、C5-20芳基或單-C1-8烷氨基或雙-C1-8烷氨基，
    N為1至6的整數。
  50. 如請求項1或10所述之偶聯物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，上述[Linker-(B)l]選自由以下結構式組成的組：
    Figure 111116587-A0202-13-0026-132
    Figure 111116587-A0202-13-0027-133
    Figure 111116587-A0202-13-0028-134
    Figure 111116587-A0202-13-0029-135
    Figure 111116587-A0202-13-0030-136
    Figure 111116587-A0202-13-0031-137
    Figure 111116587-A0202-13-0032-138
    Figure 111116587-A0202-13-0033-139
    Figure 111116587-A0202-13-0034-140
    Figure 111116587-A0202-13-0035-141
    其中，MMAE為單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E)，
    MMAF為單甲基奧瑞他汀F(monomethyl auristatin F)。
  51. 一種用於預防或治療過度增殖、癌症或血管新生疾病的藥物組合物，其中，包含請求項1或10所述之偶聯物。
  52. 如請求項51所述之藥物組合物，其中，還包含藥學有效量的化學治療劑(chemotherapeutic agent)。
  53. 如請求項51所述之藥物組合物，其中，上述癌症為選自由肺癌、小細胞肺癌、胃腸道癌、大腸癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤及黑色素瘤組成的組中的一種。
  54. 一種藥物製劑，其中，包含請求項1或10所述之偶聯物及藥學上可接受的載體，選自由注射劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、錠劑、懸浮劑、口服溶液劑、乳劑、糖漿劑、油劑、凍乾製劑及栓劑組成的組。
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