JP2019501875A5

JP2019501875A5 -

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Publication number: JP2019501875A5
Application number: JP2018524421A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-10
Publication date: 2019-12-26
Anticipated expiration: 2036-11-10

Description

本明細書では、患者においてタンパク質凝集を阻害するまたは逆転させるための方法であって、患者に、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法も記載されている。この方法は、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病からなる群から選択される疾患、または代替として、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式Ｉの化合物：

［式中、
Ｒ ^６は、−ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｒ ^３、−ＯＲ ^３およびハロからなる群から選択され、かつ
Ｒ ^５は、−（ＣＲ＝ＣＲ−） _ｎ（ＣＲ＝ＣＲ ^２ −） _ｍＲ ^１であるか
または
Ｒ ^６は、−（ＣＲ＝ＣＲ−） _ｎ（ＣＲ＝ＣＲ ^２ −） _ｍＲ ^１であり、かつ
Ｒ ^５は、−ＮＲ ^３Ｒ ^４、−Ｒ ^３、−ＯＲ ^３およびハロからなる群から選択されるか
のいずれかであり、
さらにここで、ｍは、０または１であり、
ｎは、０から１０までの整数であり、
Ｒ ^１およびＲ ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ _３Ｒ、−ＳＯ _２Ｒ、−ＯＳＯ _３Ｒ、−ＰＯ _３ＨＲおよび−ＯＰＯ _３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ ^１およびＲ ^２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ ^１は−Ｈではなく、
各Ｒは、−ＨおよびＣ _１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ ^３およびＲ ^４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ _６〜Ｃ _１０アリール、置換または非置換Ｃ _５〜Ｃ _１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ _５〜Ｃ _１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ _５〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＮと結合しているＲ ^３およびＲ ^４は、一緒になって、置換または非置換Ｃ _５〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルである環を形成する］。
（項目２）
式ＩＩ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩＩ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＶ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^６が、−ＮＲ ^３Ｒ ^４である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^６が、ジエチルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、ビス（４−メトキシフェニル）アミノ、ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ、ジ（ピリジン−２−イル）アミノ、ジ（ピリジン−３−イル）アミノ、ジ（ピリジン−４−イル）アミノ、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^６が、−Ｒ ^３または−ＯＲ ^３である、項目４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^６が、３’，４’−ジメトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシおよびメトキシからなる群から選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^６が、ハロである、項目４に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^６が、ブロモである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^３およびＲ ^４が、置換または非置換フェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^１およびＲ ^２が、一緒になって、−ＣＮおよび−ＣＯＯＨである、項目４に記載の化合物。
（項目１３）
治療有効量の項目１に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
（項目１４）
眼疾患を処置することを必要とする患者において眼疾患を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目１５）
前記眼疾患が、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
神経学的障害または疾患を処置することを必要とする患者において神経学的障害または疾患を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目１７）
前記神経学的障害または疾患が、神経変性、神経発達または神経精神障害である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記神経変性障害または疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、エイズまたはＨＩＶ関連認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性脳卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体病、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ピック病、進行性核上麻痺、老年性認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳症、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン・ピック病および神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
患者においてタンパク質凝集を阻害するまたは逆転させるための方法であって、前記患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
前記治療有効量が、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記治療有効量が、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、項目１９に記載の方法。

Claims

式Ｉの化合物：

［式中、
Ｒ^６は、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｒ^３、−ＯＲ^３およびハロからなる群から選択され、かつ
Ｒ^５は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）_ｎ（ＣＲ＝ＣＲ^２−）_ｍＲ^１であるか
または
Ｒ^６は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）_ｎ（ＣＲ＝ＣＲ^２−）_ｍＲ^１であり、かつ
Ｒ^５は、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｒ^３、−ＯＲ^３およびハロからなる群から選択されるか
のいずれかであり、
さらにここで、ｍは、０または１であり、
ｎは、０から１０までの整数であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＯＳＯ_３Ｒ、−ＰＯ_３ＨＲおよび−ＯＰＯ_３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ^１は−Ｈではなく、
各Ｒは、−ＨおよびＣ_１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＮと結合しているＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである環を形成する］。
式ＩＩ：

を有する、請求項１に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

を有する、請求項１に記載の化合物。
式ＩＶ：

を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^６が、−ＮＲ^３Ｒ^４である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^６が、ジエチルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、ビス（４−メトキシフェニル）アミノ、ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ、ジ（ピリジン−２−イル）アミノ、ジ（ピリジン−３−イル）アミノ、ジ（ピリジン−４−イル）アミノ、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^６が、−Ｒ^３または−ＯＲ^３である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^６が、３’，４’−ジメトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシおよびメトキシからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^６が、ハロである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^６が、ブロモである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、置換または非置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、一緒になって、−ＣＮおよび−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物。
治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
眼疾患を処置することを必要とする患者において眼疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
前記眼疾患が、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
神経学的障害または疾患を処置することを必要とする患者において神経学的障害または疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
前記神経学的障害または疾患が、神経変性、神経発達または神経精神障害である、請求項１６に記載の組成物。
前記神経変性障害または疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、エイズまたはＨＩＶ関連認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性脳卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体病、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ピック病、進行性核上麻痺、老年性認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳症、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン・ピック病および神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
患者においてタンパク質凝集を阻害するまたは逆転させるための、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
前記治療有効量が、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、請求項１９に記載の組成物。
前記治療有効量が、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、請求項１９に記載の組成物。