CN108699019B

CN108699019B - 用于治疗中枢神经系统和其他疾病的苯并呋喃衍生物

Info

Publication number: CN108699019B
Application number: CN201680078656.2A
Authority: CN
Inventors: J.C.华纳; S.R.切鲁库; J.A.格拉丁
Original assignee: Warner Babcock Institute for Green Chemistry LLC
Current assignee: Warner Babcock Institute for Green Chemistry LLC
Priority date: 2015-11-11
Filing date: 2016-11-10
Publication date: 2022-05-10
Anticipated expiration: 2036-11-10
Also published as: AU2016353004B2; EP3374354A1; WO2017083488A1; IL259674A; AU2016353004A1; IL259674B; JP2019501875A; EP3374354A4; EP3374354B1; CA3005212A1; US20180346433A1; CA3005212C; US10590100B2; CN108699019A; JP6908805B2

Abstract

本申请公开了2‑苯基苯并呋喃衍生物化合物和组合物，以及使用本文所公开的化合物和组合物治疗患者中的眼部疾病、神经学病症以及蛋白聚集相关病症的方法。

Description

用于治疗中枢神经系统和其他疾病的苯并呋喃衍生物

技术领域

本文描述了用于治疗眼部疾病、神经学病症和疾病以及蛋白聚集相关疾病的化合物、组合物和方法。

背景

目前，尚无针对预防或治疗神经变性疾病或病症诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和朊病毒病(PRDs)的已知方法。业已证明，在某些情况下异常蛋白具有聚集倾向。本申请公开了用于治疗这些疾病或病症的化合物、组合物和方法。

概述

本文描述的是用于治疗眼部疾病、神经学病症和疾病以及蛋白聚集相关疾病的化合物、组合物和方法。

因此，本文描述的是式I的化合物：

其中R⁶选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；和R⁵是-(CR＝CR-)_n(CR＝CR²-)_mR¹；或R⁶是-(CR＝CR-)_n(CR＝CR²-)_mR¹；和R⁵选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；并且进一步其中m是0或1，n是0至10的整数，R¹和R²独立地选自-H、-CN、-COOR、 CONHR、CON(H)OR、-SO₃R、-SO₂R-OSO₃R、-PO₃HR和-OPO₃HR，进一步其中R¹和R²中的至少一个不是-H，并且如果n＝m＝0，则R¹不是-H；R各自独立地选自-H和C_1-6直链或支链烷基；且R³和R⁴独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀环烷基和取代或未取代的 C₅-C₁₀杂环烷基；或R³和R⁴与其连接的N一起形成为取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基的环。

本文还描述了药物组合物，其包含治疗有效量的如上所述的式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。

本文还描述了在有需要的患者中治疗眼部疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的式I的化合物。眼部疾病可以选自黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜病、青光眼和白内障。

本文更进一步描述了在有需要的患者中治疗神经学病症或疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的式I的化合物。所述神经学病症或疾病可以是神经变性、神经发育或神经精神学病症并可以进一步选自阿尔茨海默氏病 (AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病、朊病毒病、AIDS或HIV相关痴呆、脑缺血、脑血管疾病、脑出血、唐氏综合征、癫痫、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病、外伤性脊柱损伤、弗里德赖希氏共济失调(Friedrich Ataxia)、额颞叶痴呆、出血性中风、具有脑铁积聚的神经变性、路易小体疾病、缺血性中风、多发性硬化、皮克氏病、进行性核上麻痹、老年性痴呆、轻微认知缺损、遗传性脑出血、外伤性缺血发作、铅脑病、硬膜下血肿、辐射脑损伤、尼-皮二氏(Niemann-Pick)病和神经元蜡样脂褐质沉淀症(NCL；巴登氏病)。

本文还描述了在患者中抑制或逆转蛋白聚集的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所述的式I的化合物。该方法有效治疗选自以下的疾病：2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病、克-雅(Creutzfeldt-Jakob)病和朊病毒病，或选自以下的疾病： AA淀粉样变性、轻链淀粉样变性、家族性淀粉样多神经病、AA(炎症性)淀粉样变性、胰岛淀粉样多肽相关淀粉样变性、家族性内脏淀粉样变性、原发性皮肤淀粉样变性、脑淀粉样血管病、家族性角膜淀粉样变性和甲状腺髓样癌。

附图简述

图1绘制了在包含15μM Aβ42的溶液中的bis-ANS(15μM)的荧光。在时间为0处，观察到bis-ANS的一些荧光。在约300s处加入15μM Zn²⁺(用箭头表示)，导致bis-ANS荧光增加，表明形成锌诱导的Aβ42聚集物。在约2650s处(用箭头表示)以60.0、15.0、3.75、0.938或0.234μM的浓度加入BC-147，导致bis-ANS 荧光减弱，表明锌诱导的Aβ42聚集物的解聚。

图2绘制了在包含15μM Aβ42的溶液中的bis-ANS(15μM)的荧光。在时间为0处，观察到bis-ANS的一些荧光，表明自发形成一些Aβ42聚集物。在约2650s 处(用箭头表示)以60.0、15.0、3.75、0.938或0.234μM的浓度加入BC-147，导致bis-ANS荧光减弱，表明锌非依赖性Aβ42聚集物的解聚。

图3示出了由试验化合物导致的锌诱导的Aβ42聚集物的解聚的EC₅₀。数据来自表2(Aβ42和Zn²⁺两者均为15μM)。

图4示出了由试验化合物导致的锌非依赖性Aβ42聚集物的解聚的EC₅₀。数据来自表2(Aβ42为15μM)。

图5绘制了在包含15μM胰岛淀粉样多肽的溶液中的bis-ANS(15μM)的荧光。在开始的24小时(1440分钟)中，观察到bis-ANS荧光的增加，表明形成了胰岛淀粉样多肽聚集物。在约1440分钟处(用箭头表示)以60.0、15.0、3.75、0.938 或0.234μM的浓度加入BC-158，导致bis-ANS荧光减弱，表明胰岛淀粉样多肽聚集物的解聚。

图6示出了由试验化合物或EGCG导致的胰岛淀粉样多肽聚集物的解聚的 EC₅₀。数据来自表3(胰岛淀粉样多肽为15μM)。

详述

定义

除非本文另外明确指出，否则所使用术语定义是有机化学和药物科学领域中使用的标准定义。示例性的实施方案、方面和变体在图(figure)和附图(drawing) 中示出，并且其意图是，本文所公开的实施方案、方面和变体被认为是说明性的而不是限制性的。

虽然在本文中示出和描述了具体实施方案，但是，本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方案仅仅通过举例的方式提供。现在本领域技术人员将想到许多变体、改变和替代。应当理解的是，可采用本文所述的实施方案的各种备选物来实践本文所描述的方法。其意图是，所附的权利要求限定本发明的范围，并且因此在这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构被其涵盖。

除非另有定义，否则本文所用的所有科学技术术语具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均以引用的方式并入。

除非上下文另有明确规定，否则在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个/一种”和“该”包括复数指代物。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以影响目标应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本文所述的化合物的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或者体内)或要治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等)变化，其可以由本领域技术人员容易地确定。该术语还应用于在靶标细胞中引起特定应答(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将根据选用的具体化合物、待遵循的给药方案(无论是否与其他化合物联合施用)、给药时间、给药组织和运输的物理递送系统而变化。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻(palliating)”和“改善(ameliorating)”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果的方法，该有益或期望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指消除或改善被治疗的潜在病症。并且，通过消除或改善一种或多种与潜在病症相关的生理症状来实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然罹患该潜在病症。对于预防益处，可将组合物施用于有发展特定疾病风险的患者，或者施用于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未对该疾病进行诊断。

如本文所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防效果。预防益处包括延迟或消除疾病或状况的出现，延迟或消除疾病或状况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或状况的进展，或其任何组合。

如本文所用的“共同施用”、“与……联合施用”及其语法等同物包括将两种或更多种药剂施用给动物，以便两种药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。共同施用包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中不同时施用，或在其中存在两种试剂的组合物中施用。

“药学上可接受的盐”是指通常认为具有所需药理学活性、认为安全无毒并且对于兽医和人类药物应用可接受的盐组合物。药学上可接受的盐可衍生自本领域公知的各种有机和无机反荷离子，包括(仅出于举例)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸或有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。对于药物活性物质而言这些介质和试剂的使用是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在本文所述的治疗组合物中使用。补充的活性成分也可以结合到组合物中。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们指的是具有抑制靶蛋白的生物功能的能力的化合物，不管是通过抑制靶蛋白的活性还是抑制其表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白的生物学作用的上下文中定义。虽然在本文中优选的拮抗剂具体与靶相互作用(例如，结合)，通过与靶蛋白是其成员的信号转导途径的其他成员的相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物也具体包括在该定义中。通过拮抗剂抑制的优选的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或表现在自身免疫性疾病中的不希望的免疫应答有关。

如本文所用的术语“激动剂”是指具有引起或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物，不论是通过抑制靶蛋白的活性还是抑制其表达。因此，术语“激动剂”在靶多肽的生物学作用的上下文中定义。虽然在本文中优选的激动剂具体与靶相互作用(例如结合)，通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其他成员的相互作用来抑制靶多肽的生物活性的化合物也具体包括在该定义中。

如本文所用的“药剂/试剂(agent)”或“生物活性剂”是指生物、药物或化学化合物或者其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。各种化合物可以被合成，例如，小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供用于筛选的化合物，诸如植物或动物提取物等。熟练技术人员可以容易地认识到对这里描述的试剂的结构性质的限制。

“信号转导”是在此期间刺激或抑制信号传送到细胞中或在细胞内传送以引发细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂是指调节一种或多种细胞蛋白的活性的化合物，该细胞蛋白映射到(mapped)相同的特定信号转导途径。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。

术语“细胞增殖”是指由于分裂的结果细胞数目已经改变的现象。该术语也包括与增殖信号一致的细胞形态已经改变的细胞生长(例如，尺寸增加)。

当应用于生物活性剂时术语“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性地抑制(selectively inhibit)”是指与脱靶信号转导活性相比该试剂通过与靶标直接或相互作用选择性地降低目标信号转导活性的能力。

“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，例如人。本文所描述的方法可用于人类治疗和兽医应用二者。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，且在一些实施方案中，患者是人。

“前药”旨在表示在生理学条件下或者通过溶剂分解可转化为本文所述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用给受试者时前药可为非活性的，但是它在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),7-9页, 21-24(Elsevier,Amsterdam)。前药的讨论参见Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，这两个文献都通过引用全文结合在本文中。术语“前药“还意味着包括任何共价连接的载体，当这样的前药给予哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。可制备如本文所述的活性化合物的前药，方式是，对活性化合物中存在的官能团进行修饰，使得在常规操作中或者在体内该修饰物被解离以得到母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团的化合物，当将活性化合物的前药给予哺乳动物受试者时，其解离以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，以及活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。

术语“体内”是指发生在受试者身体内的事件。

术语“体外”是指发生在受试者身体外的事件。例如，体外测定包括在受试者测定的任何体外测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或死细胞。体外测定还包括无细胞测定，其中不使用完整细胞。

除非另有说明，否则本文所描述的结构还意图包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，本文所述的化合物，其中一个或多个氢被氘或氚置换，或一个或多个碳原子被¹³C-或¹⁴C-富集的碳同位素置换。此外，用较重的同位素、特别是氘(²H或D)代替可以提供由更大的代谢稳定性、增加的体内半衰期、减少的剂量要求或改善的治疗指数导致的某些治疗优势。应当理解，在本上下文氘被认为是式(I)化合物的取代基。

本文所描述的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(³H)、碘-125(125^I)或碳-14(¹⁴C)。包含化合物的所有同位素变体，不论是放射活性的或非放射活性的。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子的空间排列方式不同的异构体。“对映体”是彼此为不可重叠的镜像的立体异构体对。对映异构体对的1：1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(..+-..)”用来表示外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但它们彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR--S系统规定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可以是通过R或S规定。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其他立体异构形成，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)- 异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适合的方法分析，包括但不限于手性色谱和旋光测定法，并且可以确定一种立体异构体较其他异构体占优势的程度。

当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物意图包括E和Z两种几何异构体。

除非特别指出，否则“取代的”或“任选取代的”基团是指基团(诸如烷基、芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基)可具有1、2或 3个被1、2或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、-COOH、-CHO、 -NH₂、-NO₂、-OH、-SH、-SMe、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-CN等的取代基代替的-H 基团。

“互变异构体”是通过互变异构相互转化的结构上不同的异构体。“互变异构” 是一种异构化形式，并且包括质子异变或质子偏移互变异构，其被认为是酸-碱化学的子集。“质子异变异构”或“质子偏移互变异构”涉及质子的迁移，伴随着键顺序的改变，通常单键与相邻双键互相交换。在可能互变异构的情况下(例如在溶液中)，可以实现互变异构体的化学平衡。互变异构的实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

本文所述的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括例如多晶型、假多晶型、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型(包括脱水物)、构象多晶型以及所述化合物的无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型”和 “新形式”可以在本文中互换使用，并且意在包括上面列出的化合物的所有结晶和无定形形式，以及它们的混合物，除非提到具体的结晶或无定形形式。

“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自是指在所描述的相关反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非另有相反规定，否则在本文描述的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。除非另有相反规定，否则对于每克规定的试剂，1立方厘米(或mL)溶剂构成体积等价物。

组合物

本文描述的是式I的化合物：

其中

R⁶选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；和R⁵是-(CR＝CR-)_n(CR＝CR²-)_mR¹，或

R⁶是-(CR＝CR-)_n(CR＝CR²-)_mR¹；和R⁵选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；并且进一步其中

m是0或1，

n是0至10的整数，

R¹和R²独立地选自-H、-CN、-COOR、CONHR、CON(H)OR、-SO₃R、-SO₂R -OSO₃R、-PO₃HR和-OPO₃HR，进一步其中R¹和R²中的至少一个不是-H，并且如果n＝m＝0，则R¹不是-H；

R各自独立地选自-H和C_1-6直链或支链烷基；和

R³和R⁴独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀环烷基和取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基；或N、R³和R⁴一起形成为取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基的环。

在优选的实施方案中，所述化合物可以是式II、III或IV的化合物：

如本文所描述的化合物的结构，如式I-IV中所示，具有包含与其连接的两个取代基部分R⁵和R⁶的苯基-苯并呋喃基中心结构。一个取代基部分与苯基部分上的任何位置连接，另一个取代基部分与苯并呋喃基部分的苯基环上的任何位置连接，如式I中所示。在优选的实施方案中，取代基部分如式II-IV中所示与苯基和苯并呋喃基部分上的优选位置连接。

一般地，取代基部分中的一个(R⁵或R⁶)将是供π电子部分，另一个取代基部分(R⁵或R⁶)将是吸π电子部分。该供π电子部分优选为本文中用-NR³R⁴、-R³或 -OR³表示的氨基、烷基或烷氧基部分。特别优选的给π电子部分是氨基部分 -NR³R⁴，并且在一个甚至更优选的实施方案中选自二乙基氨基、二苯基氨基、甲基(苯基)氨基、环己基(甲基)氨基、双(4-甲氧基苯基)氨基、双(4-(叔丁基)苯基) 氨基、二(吡啶-2-基)氨基、二(吡啶-3-基)氨基、二(吡啶-4-基)氨基、哌啶-1-基、 4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吗啉代。在其他优选的实施方案中，给π电子部分为-R³-或OR³，且优选选自3',4'-二甲氧基苯基、叔丁基、苯氧基和甲氧基。在又一个优选的实施方案中，给π电子部分为选自氟、溴、氯和碘的卤素，最优选溴。

吸π电子部分可以是-H、-CN、-COOR、CONHR、CON(H)OR、-SO₃R，-SO₂R -OSO₃R、-PO₃HR或-OPO₃HR，可能直接连接于中心结构，或通过1至约10个共轭的碳-碳双键连接。因此该部分在本文中由以下结构 -(CR＝CR-)_n(CR＝CR²-)_mR¹表示，其中m是0或1；n是从0至10的整数；并且 R¹和R²独立地选自-H、-CN、-COOR、CONHR、CON(H)OR、-SO₃R、-SO₂R -OSO₃R、-PO₃HR或-OPO₃HR，进一步其中R¹和R²中的至少一个不是-H，并且如果n＝m＝0时，则R¹不为-H。如本文所用，R各自独立地选自-H和C_1-6直链或支链烷基。在一个特别优选的实施方案中，R¹和R²一起是-CN和-COOH，n＝0 且m＝1。

在本文描述的化合物中，R³和R⁴独立地选自H、取代或未取代的直链或支链的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀环烷基和取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基；或N、R³和R⁴一起形成为取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基的环。在特别优选的实施方案中，R³和R⁴是甲基、乙基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、 4-(叔丁基)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，或N、R³和R⁴一起为哌啶 -1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉代。

根据本发明的示例性化合物示于下表。

如果需要，可以通过任何适合的分离或纯化程序诸如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱或这些程序的组合进行本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化。适合的分离和纯化程序的具体示例可参考本文中的实施例。但是，也可以使用其他等效的分离或纯化程序。

当需要时，本文所述的化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在)可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可分离的非对映异构体盐或复合物(例如通过结晶)；通过形成可分离的非对映异构衍生物(例如通过结晶、气-液色谱或液相色谱)；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离经修饰或未经修饰的对映异构体；或在手性环境中(例如在手性载体诸如带有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下)的气-液或液相色谱。或者，可以通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂不对称合成或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种来合成特定的对映异构体。

本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。本文所陈述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物或衍生物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物以药学上可接受的盐的形式。此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可通过酸化该酸加成盐的溶液获得游离碱。相反地，如果产物为游离碱，则可根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂并用酸处理该溶液来制备加成盐特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将知晓可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。

当在本文中将范围用于物理性质诸如分子量或化学性质诸如化学式时，意欲包括范围的所有组合和子组合和具体实施方案。当提到数字或数值范围时术语 “约”是指提到的数字或数值范围为在实验可变性内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值变化范围可以在例如所陈述数字或数值范围的1％和15％之间。术语“包含”(以及相关的术语诸如“包含(comprise)”或“包含 (comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)包括那些实施方案，例如“由所描述特征组成”或“基本上由所描述特征组成”的物质的任何组分、组合物、方法或过程等的实施方案。

通常配制本药物组合物以提供治疗有效量的作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。当需要时，药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。

本药物组合物可单独给予或与一种或多种其他试剂联合给予，其还通常以药物组合物的形式给予。在需要时，可将式I的化合物或其他试剂混合到制剂中或两种成分可配制到分开的制剂中以分开或同时联合使用。本文所述的化合物还可与具有式I或不具有式I的其他试剂例如额外的崩解剂联合使用，来治疗在本文所列出的受试者的疾病。与本文所述化合物联合使用的适合试剂(包括式(I)化合物和其亚属)包括式V的化合物：

其中X¹是-OR或-NR¹R²；X²选自-NR³-、-O-和-S(O)_1-2-；A¹选自-C(R⁴R⁵)-； -C(O)-；-C(S)-和-C(NR⁶)-；A²选自-C(R⁷R⁸)-、-C(O)-、-C(S)-和-C(NR⁹)-；R¹和 R²各自独立地是H、取代或未取代的C_1-6烷基、X-C_1-6烷基、取代或未取代的 C_5-10芳基、取代或未取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、取代或未取代的C_1-6烷基 C(O)-、X-C_1-6烷基C(O)-、取代或未取代的C_1-6烷基S(O)_1-2-、取代或未取代的 C_1-6烷基NR'C(O)-、X-C_1-6烷基NR'C(O)-、X-C_1-6烷氧基C(NR”)-和取代或未取代的C_1-6烷氧基C(NR”)-；R'和R”各自独立地选自H、取代或未取代的C_1-6烷基和取代和未取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基；R³是H或选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_5-10芳基、取代或未取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基、取代或未取代的-C_1-6烷基-C_5-10杂芳基、取代或未取代的C_1-6烷基C(O)-、取代或未取代的 C_1-6烷基-S(O)_1-2-、取代或未取代的C_1-6烷基NHC(O)-和取代或未取代的C_1-6烷氧基C(NR')-；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地是H或选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_1-6烷基C(O)-、取代或未取代的C_1-6烷氧基 C(O)-、取代或未取代的-C_1-6烷基-C_6-10芳基和取代或未取代的C_5-10芳基；R¹⁰、 R¹¹和R¹²各自独立地是H或选自取代或未取代的C_1-6烷基、X-C_1-6烷基、X-C_1-6烷基C(O)-和取代或未取代的C_1-6烷基C(O)-；R¹³是H或选自X、卤素、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R”、-NO₂、-CO₂R'、-SO₃R'、取代或未取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基-X、-C_1-6烷基-SH、取代或未取代的C_1-6烷氧基-、取代或未取代的C_1-6烷基 C(O)-、X-C_1-6烷基C(O)-、取代或未取代的C_1-6烷基C(S)-、X-C_1-6烷基C(S)-、 -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-NR'R”、C_1-6烷基C(NR')-、X-C_1-6烷基C(NR')-、X-C_1-6烷基 C(NOH)-、C_1-6烷基C(NOH)-、-(CH₂)_n-C(NOH)-C_1-6烷基、C_5-10芳基、-C_1-6烷基 -C_6-10芳基、-C_1-6烷基-C_3-10杂芳基和-C_3-10杂芳基；X各自独立地选自¹³¹I、¹²⁴I、 ¹²⁵I、³H、¹²³I、¹⁸F、¹⁹F、¹¹C、⁷⁵Br、¹³C、¹³N、¹⁵O和⁷⁶Br；且m和n各自独立地是1、2或3。该式的适合化合物见述于WO2014/052906。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物在本文所述的药物组合物中的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、 17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、 4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、 0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、 0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、 0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的浓度大于90％、80％、 70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、 18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、 16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、 14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、 12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、 9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、 7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、 4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、 2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、 0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、 0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、 0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、 0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v 或v/v的范围内。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的量等于或小于10g、9.5g、 9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5 g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7 g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、 0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、 0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002 g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、 0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001 g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005 g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009 g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045 g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09 g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、 0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5 g、2g、2.5,3g、3.5,4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5 g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，一种或多种式I的化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9 g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。

本文所述的式I的化合物在宽的剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg以及每天5-40mg的剂量为可使用的剂量的实例。示例性剂量为每天10至30mg。确切的剂量将取决于式I 的化合物给药的给药途径、给药形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重，以及主治医师的偏好和经验。

本文所描述的药物组合物通常包含活性成分(例如式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。

以下描述的是非限制性的示例性药物组合物及其制备方法。

用于口服给药的药物组合物

本文描述了用于口服给药的药物组合物，其包含式I的化合物和适合于口服给药的药物赋形剂。

本文还描述了用于口服给药的固体药物组合物，其包含：(i)有效量的式I 的化合物；任选的(ii)有效量的第二药剂；和(ⅲ)适合于口服给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物还包含：(iv)有效量的第三药剂。

在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服消费的液体药物组合物。适合于口服给药的药物组合物可以呈现为各自包含粉末或颗粒形式的预定量活性成分的离散剂型，诸如胶囊、扁囊剂或片剂、或液体或气溶胶喷雾，溶液，或在水性或非水性液体中的悬浮液，水包油乳液，或油包水液体乳液。这样的剂型可通过任何药学方法制备，但所有方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体组合在一起的步骤。通常，组合物通过均匀紧密地混合活性成分和液体载体或者细分散的固体载体或二者，随后，如果需要，将产品成型为所需的形式来制备。例如，片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压制的片剂可通过在适合的机器中压制任选与赋形剂例如但不限于连结料、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分来制备。模制的片剂可通过在适合的机器中模制被惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来模制。

本文还描述了包含活性成分的无水药物组合物和剂型，原因是水会促进某些化合物的降解。例如，在药物领域中可添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段以确定特性，诸如保质期或制剂随时间的稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果在制造、包装和/或储存期间预期与水分和/或湿气发生实质性接触，则可使包含乳糖的药物组合物和剂型无水。可以制备和储存无水药物组合物使得其保持无水性质。因此，可使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可包括在适合的制剂药盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。

可以根据常规药物配混技术将活性成分与药物载体密切混合。根据给药所需的制剂形式，载体可采取各种形式。在制备作为口服组合物剂型的组合物中，任何常用的药物介质都可以用作载体，例如，在口服液体制剂(诸如悬浮液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下，可使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，可使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、连结剂和崩解剂的载体，在一些实施方案中，不使用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要，片剂可以用标准水性或非水性技术包衣。

适用于药物组合物和剂型的连结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成的胶诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。

用于本文公开的药物组合物和剂型的合适的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。

可以在本文所描述的组合物中使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可生产可能在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解并可能因此改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可使用充足量的崩解剂以形成本文所描述的化合物的剂型，该剂量既不太少也不太多以至于有害地改变活性成分的释放。使用的崩解剂的量可以基于制剂类型和给药模式而改变，并且可以由本领域技术人员容易地确定。约0.5至约15重量％的崩解剂或约1 至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻酸、其他纤维素、树胶或其混合物。

可以用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他的润滑剂包括例如Syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或其混合物。润滑剂可任选地以小于药物组合物的约1重量％的量添加。

当期望水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，并且如果有需要的话，还可组合乳化剂和/或悬浮剂连同这样的稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

片剂可以未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收并从而提供更长时间持续作用。例如，可以使用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，惰性固体稀释剂例如为碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者以软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质混合，油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油。

可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低 HLB值的表面活性剂更亲脂或更疏水，并且在油中具有较大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有更大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是HLB值大于约10的那些化合物以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于确保工业、药物和化妆品乳液配剂的粗略指导。

亲水性表面活性剂可为离子型的或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸(fusidic acid)盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

在上述种类中，离子型表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG- 磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸盐、硬脂酰乳酸盐、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰基化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基(teracecyl)硫酸酯、多库酸酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。

亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯诸如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与至少一种选自以下的成员的亲水性酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生物及其衍生物；聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯以及多元醇与至少一个选自以下的成员的亲水性酯交换产物：甘油、植物油和氢化植物油。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200 油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32 二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35 蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、 PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇(phytosterol)、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、 POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。

合适的亲脂性表面活性剂包括(仅通过例举的方式)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与选自以下的至少一个成员的疏水性酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在这些种类中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与选自以下的至少一个成员的疏水性酯交换产物：植物油、氢化植物油和甘油三酯。

在一个实施方案中，组合物可包括增溶剂以确保本文所描述的化合物的良好增溶和/或溶解，并使本文中描述的化合物的沉淀最小化。这对于非口服用途的组合物例如注射用组合物特别重要。也可以加入增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分诸如表面活性剂的溶解度，或者以维持组合物为稳定或均一的溶液或分散体。

合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，诸如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、 ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域中已知的其他增溶剂诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇酯、N-甲基吡咯烷酮、辛酸单甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚和水。

也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇酯。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。

对可包括的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限制为生物可接受的量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在某些情况下，包括远过量于生物可接受量的增溶剂可能是有利的，例如使药物的浓度最大化，在将组合物提供给患者之前使用常规技术诸如蒸馏或蒸发使过量的增溶剂去除。因此，如果存在的话，增溶剂的重量比可以为10％、25％、50％、100％或至多约200％重量，基于药物和其他赋形剂的总重量。如果期望的话，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂可以约1％至约100％、更典型地约5％至约25重量％的量存在。

组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、连结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

此外，酸或碱可以结合到组合物中以促进加工，以增强稳定性，或用于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样合适的是为药学上可接受的酸的盐的碱，所述酸诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便且药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸为药学上可接受的有机或无机酸。适宜的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

用于注射的药物组合物

本文描述的是用于注射的药物组合物，其包含式I的化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中的组分和试剂的量如本文所述。

本文所描述的新组合物可通过一定的形式结合以通过注射给药，该形式包括水性或油悬浮液或乳液，含有芝麻油、玉米油、棉子油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似的药物载体。

在盐水中的水溶液也常规用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂和通过使用表面活性剂维持适当的流动性(在分散体的情况下用于维持所需粒径)。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。

根据需要，通过将式I的化合物以所需量与各种如上所例举的成分一起结合到适合的溶剂中并随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分结合到包含碱性分散介质和来自上文例举的那些的所需其他成分的无菌溶媒中来制备分散体。在用于无菌可注射溶液制备的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。

用于局部(例如透皮)递送的药物组合物。

本文还公开了用于透皮递送的药物组合物，其包含式I的化合物和适于透皮递送的药物赋形剂。

本文所描述的组合物可以配制成适合于局部(local)或局部(topical)给药的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶剂、水溶性啫喱、乳膏、洗剂、悬浮液、泡沫、粉末、浆剂、油膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液、盐水溶液或基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够为某个区域提供活性成分的延长暴露。相比之下，溶液制剂可以为所选区域提供活性成分的更直接暴露。

药物组合物还可包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其是允许增加治疗性分子渗透或帮助治疗性分子递送通过皮肤角质层渗透屏障的化合物。存在许多这样的局部制剂领域技术人员公知的增强渗透的分子。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。

用于本文所描述的方法中的另一种示例性制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于以受控量提供式I的化合物的连续或非连续浸入(infusion)，包含或不包含另外的药剂。

用于递送药物试剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域公知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。这样的贴剂可以构造成用于药物试剂的连续、脉动或按需递送。

用于吸入的药物组合物

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以包含如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过口腔或鼻腔呼吸途径产生局部或全身效果来给予组合物。优选在药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可连接于面罩帐状物或间歇性正压呼吸机。优选经口或经鼻可将溶液、悬浮液或粉末组合物以适当方式从递送制剂的装置给药。

其他药物组合物

药物组合物还可由本文所描述的组合物和一种或多种适合于舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬脑膜外或脊柱内给药的药学上可接受的赋形剂来制备。这种药物组合物的制备在本领域是众所周知的。参见例如，参见例如Anderson, Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William g编,Handbook of Clinical Drug Data,第10版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第 3版,ChurchillLivingston,N.Y.,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology, 第9版,McGrawHill,2004；Goodman and Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001；Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第20版,LippincottWilliams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(ThePharmaceutical Press,London,1999)；所有这些文献通过全文引用结合到本文中。

本文所描述的式I的化合物或药物组合物的施用可通过确保化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如经皮给药)、直肠给药、通过导管或支架经局部递送或通过吸入给药。化合物也可以脂肪内或鞘内施用。

给予的式I的化合物的量将取决于被治疗哺乳动物、病症或状况的严重性、给药速率、化合物的分布和处方医师的判断。然而，有效剂量在每千克体重每天约0.001至约100mg的范围内，优选约1至约35mg/kg/天，单次或分次给药。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是太多了，而在其他情况下在不引起任何有害副作用的情况下可以使用更大的剂量，例如通过将这种较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。

在一些实施方案中，式I的化合物以单个剂量施用。通常，这样的施用将通过注射，例如静脉注射，以快速引入药剂。然而，在适当时其他途径也可以使用。

在一些实施方案中，式I的化合物以多个剂量施用。可以每天给药约一次，两次，三次，四次，五次，六次或超过六次。给药可以是约每月一次，每两周一次，每周一次，或每隔一天一次。在另一个实施方案中，化合物和另一种药剂一起给药，每天约一次至每天约6次。在另一个实施方案中，式I的化合物和药剂连接给药持续小于约7天。在又一个实施方案中，给药持续多于约6、10、14、28天、2个月、6个月或1年。在某些情况下，只要需要，实现和保持连续给药。

只要需要，式I的化合物的给药可以继续。在一些实施方案中，式I的化合物给药超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，式I的化合物给药小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，式I的化合物基于进展长期给药，例如用于治疗慢性作用。

有效量的式I的化合物可以单个剂量或多个剂量通过具有类似效用的药剂给药的任何接受的模式给药，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌肉内、皮下、口服、局部，或作为吸入剂。

本文所描述的组合物还例如可通过浸渍或涂布的装置诸如支架或插入动脉的圆柱形聚合物来递送。式I的化合物例如可通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物、或者从支架的覆盖物或鞘局部递送来施用。在一些实施方案中，式I 的化合物与基质混合。这样的基质可为聚合物基质，并且可用于将该化合物连接于支架。适用于这样的用途的聚合物基质例如包括基于内酯的聚酯或共聚酯诸如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚 -酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚羟乙基甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物诸如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可为不降解的，或者可以随时间降解，释放出一种或多种所述化合物。式I的化合物可以通过各种方法诸如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂施用于支架表面。所述化合物可以在溶剂中施用，可让溶剂蒸发，因此在支架上形成化合物的层。或者，式I的化合物可以位于支架或移植物主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，化合物从支架主体扩散出来以接触动脉壁。这样的支架可以通过将制成以包含这样的微孔或微通道的支架浸入式I的化合物在适合溶剂中的溶液中并随后蒸发溶剂来制备。支架表面上的过量药物可通过额外的简短溶剂洗涤去除。在又一个实施方案中，可使式I的化合物共价连接于支架或移植物。可使用在体内降解的共价连接子，导致式I的化合物的释放。任何生物不稳定的连接物可用于这样的目的，诸如酯、酰胺或酸酐连接物。式I的化合物在血管成形术期间可由所用气囊额外地血管内施用。通过本文所描述的制剂的心包或通过外膜应用，式I的化合物的血管外施用还可以用于降低再狭窄。

例如在以下参考文献中公开了可如所公开使用的各种支架装置，所有这些参考文献通过引用结合到本文中：美国专利号5,451,233；美国专利号5,040,548；美国专利号5,061,273；美国专利号5,496,346；美国专利号5,292,331；美国专利号5,674,278；美国专利号3,657,744；美国专利号4,739,762；美国专利号5,195,984；美国专利号5,292,331；美国专利号5,674,278；美国专利号5,879,382；美国专利号6,344,053。

可以一定剂量给予式I的化合物。本领域已知，由于在化合物的药代动力学方面受试者间的变化性，给药方案的个性化对于最佳治疗是必需的。可根据本公开的内容通过常规实验找到式I的化合物的剂量。

当式I的化合物在包含一种或多种药剂的组合物中施用且该药剂具有比式I 的化合物更短的半衰期时，可以相应地调整该药剂和式I的化合物的单位剂型。

主题药物组合物例如可以适合用于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液或悬浮液，适合用于胃肠外注射的形式如无菌溶液、悬浮液或乳液，适合用于局部给药的形式如油膏剂或乳膏剂；或适合用于直肠给药的形式如栓剂。药物组合物可以是适于精确剂量的单次给药的单位剂型。药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的式I的化合物。此外，它可包括其他药物或药学试剂、载体、佐剂等。

示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇或葡萄糖水溶液)中的溶液或悬浮液。如果需要，这样的剂型可以被适当地缓冲。

本文也描述了药盒。药盒包括在适合包装中的一种或多种如本文所述的式I 的化合物以及文字材料，该文字材料可包括使用说明、临床研究讨论、副作用列表等。这样的药盒还可以包括信息，诸如参考科学文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概要等，其表明或确立该组合物的活性和/或优点，和/或描述了剂量、给药、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。药盒可进一步包含另一种药剂。在一些实施方案中，式I的化合物和该药剂作为分开的组合物在药盒内分开的容器中提供。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和药剂作为单一组合物提供在药盒中的容器内。适合的包装和额外的所用物品(例如用于液体制剂的量杯，包裹以尽量减少空气暴露的箔等)在本领域是已知的并且可包括在药盒中。可将本文所描述的药盒提供、出售或推销给健康提供者，包括医生、护士、药剂师、配剂员(formulary official) 等。在一些实施方案中，药盒也可以直接销售给消费者。

治疗方法

治疗有效量且如上所述的本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗眼部疾病、神经学疾病和蛋白聚集相关疾病。

在一个实施方案中，本文所描述的化合物和药物组合物用于治疗选自黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜病、青光眼和白内障的眼部疾病的方法。

在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和药物组合物用于治疗神经学病症或疾病或神经变性疾病的方法。

在上述的一个方面，所述神经学病症或疾病是神经变性、神经发育或神经精神学病症。另外，在上述方法的另一个方面，所述神经变性病症或疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病、朊病毒病、AIDS或HIV相关痴呆、脑缺血、脑血管疾病、脑出血、唐氏综合征、癫痫、外伤性脑损伤、慢性外伤性脑病、外伤性脊柱损伤、弗里德赖希氏共济失调(FriedrichAtaxia)、额颞叶痴呆、出血性中风、具有脑铁积聚的神经变性、路易小体疾病、缺血性中风、多发性硬化、皮克氏病、进行性核上麻痹、老年性痴呆、轻微认知缺损、遗传性脑出血、外伤性缺血发作、铅脑病、硬膜下血肿、辐射脑损伤、尼-皮二氏(Niemann-Pick)病和神经元蜡样脂褐质沉淀症(NCL；巴登氏病)。

在另一个实施方案中，本文所描述的化合物和药物组合物用于在患有蛋白聚集相关疾病的患者中抑制蛋白聚集物的方法。在上述方法的一个方面，所述疾病选自2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病、帕金森氏病、亨廷顿病、克-雅(Creutzfeldt-Jakob)病和朊病毒病。在另一个方面，所述治疗有效量有效治疗选自以下的疾病：AA淀粉样变性、轻链淀粉样变性、家族性淀粉样多神经病、AA(炎症性)淀粉样变性、胰岛淀粉样多肽相关淀粉样变性、家族性内脏淀粉样变性、原发性皮肤淀粉样变性、脑淀粉样血管病、家族性角膜淀粉样变性和甲状腺髓样癌。

实验

材料

除非另有说明，否则所有试剂购自商业供应商并按所供原样使用。除非另有说明，否则反应在空气中进行。在JEOLAS 400光谱仪上获得400MHz ¹H NMR 光谱。在JEOLJMS-T100LC DART/AccuTOP质谱仪上获得低分辨质谱(LRMS)。蛋白聚集的逆转的测定可使用如在例如W.T.Chen等人，J.Biol.Chem，2011, 286(11)，9646中的Bis-ANS荧光的测定来进行。

实施例1

BC-146和-147的合成

这两种化合物BC-146[2-氰基-3-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)丙烯酸]和BC-147[2-氰基-3-(4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯基)丙烯酸]从共同中间体 3-羟基三苯基胺合成。三苯基胺上的该3-羟基官能团确保环化反应，该环化反应结合这三个苯基之一作为苯并呋喃的苯并环。

A.3-羟基三苯基胺的合成

3-羟基三苯基胺的合成修改自M.-k.Leung等人，Organic Letters(2006) 8:2623-2626报道的方法。向氮气吹扫的包含3-甲氧基三苯基胺(2.90g)的烧瓶中加入无水二氯甲烷(21mL)。将反应冷却至-78℃并通过注射器经10分钟滴加三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，21mL)。经18小时让反应缓慢升温至室温。通过小心加入10％的碳酸钾水溶液猝灭反应。然后让反应在室温下搅拌20分钟，随后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到3-羟基三苯基胺(2.75g)，其不经进一步纯化即可使用。¹H NMR (400MHz,氯仿-d)δ7.27-7.21(m,4H),7.11-7.05(m,5H),7.04-6.98(m,2H),6.63 (ddd,1H),6.52(t,1H),6.45(ddd,Hz,1H),4.50(宽s,1H)。

B.4-(二苯基氨基)-2-羟基苯甲醛的合成

将3-羟基三苯基胺(1.47g)在无水二甲基甲酰胺(28mL)中的溶液冷却至0℃。在单独的烧瓶中在0℃下将三氯氧磷(1.57mL)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(28mL) 中。在10分钟之后，通过套管经20分钟将三氯氧磷溶液滴加到反应中。反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后通过加入水(20mL)猝灭并温热至室温。水性混合物用二氯甲烷(4×50mL)萃取，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的二氯甲烷级分。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到4-(二苯基氨基)-2-羟基苯甲醛(1.07g)。 ¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.40(s,1H),9.59(s,1H),7.35(dd,4H),7.22-7.15 (m,7H),6.46(dd,1H),6.34(d,1H)。

C.2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(二苯基氨基)苯甲醛的合成

包含4-(二苯基氨基)-2-羟基苯甲醛(0.50g)和碳酸钾(0.26g)的烧瓶用氮气冲洗20分钟。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和溴二乙氧基乙烷(0.33mL)并将反应加热至155℃历时2小时。将反应冷却至室温并加入水(15mL)。水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机级分用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(二苯基氨基)苯甲醛(0.70g)，其不经进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.26(d,1H),7.65(d,1H), 7.38-7.27(m,4H),7.21-7.10(m,6H),6.53(ddd,1H),6.42(d,1H),4.79(t,1H),3.83 (d,2H),3.79-3.67(m,2H),3.59(m,2H),1.21(t,6H)。

D.合成6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-甲醛

将2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(二苯基氨基)苯甲醛(0.21g)在乙酸(2.5mL)中的溶液加热至回流。5.5小时后，反应冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层直到洗涤液保持碱性(4×10mL)。合并的水性洗涤液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取并且合并的有机级分随后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-甲醛(0.12g)。¹H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.51(d,1H),7.45(d,1H),7.33-7.26(m,4H),7.17-7.07(m, 7H),7.05(dd,1H)。

E.2-氰基-3-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)丙烯酸(BC-146)的合成

往6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-甲醛(0.16g)在乙腈(2.6mL)中的溶液中加入氰基乙酸(0.049g)和哌啶(0.078mL)。反应加热回流2小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并且用1M HCl将反应的pH调节至2-3。合并的水层用二氯甲烷 (4×20mL)萃取并且随后合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在60℃下在真空下干燥固体，以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)丙烯酸(BC-146,0.19g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.78(s,1H),8.08(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,1H),7.35(t,4H),7.13(dd,6H),6.90 (dd,1H),6.84(s,1H)。质谱(m/z):381(M+1)+。

F.5-(二苯基氨基)-2-碘苯酚的合成

向烧瓶中装入3-羟基三苯基胺(0.87g)和N-碘代琥珀酰亚胺(0.75g)，并用氮气吹扫。通过用氮气吹扫使无水乙腈(16.6mL)脱气并随后加入反应混合物中。在室温下搅拌反应历时1小时。随后将反应混合物浓缩并且随后通过色谱在硅胶上纯化(用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到5-(二苯基氨基)-2-碘苯酚(1.13g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,1H),7.31-7.20(m,4H),7.13-7.04(m,4H),7.04 (s,2H),6.68(d,1H),6.42(dd,1H),5.14(s,1H)。

G.4-((4-(二苯基氨基)-2-羟基苯基)乙炔基)苯甲醛的合成

向烧瓶中装入5-(二苯基氨基)-2-碘苯酚(0.14g)、4-乙炔基苯甲醛(0.73g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.008g)和碘化铜(I)(0.006g)。烧瓶用氮气吹扫20分钟。通过氮气鼓泡使四氢呋喃脱气10分钟，随后往反应中加入1.86mL。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，加入三乙胺(0.10mL)，随后反应在室温下搅拌3小时。将反应加热至50℃历时3小时，冷却至室温并随后加入水(10mL)和盐水(5mL)。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水性级分。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到 4-(((4-(二苯基氨基)-2-羟基苯基)乙炔基)苯甲醛(0.094g)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.01(s,1H),7.86(d,2H),7.64(d,2H),7.30(dd,4H),7.16-7.07(m,7H), 6.60-6.54(m,2H),5.66(s,1H)。

H.4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯甲醛的合成

向包含4-((4-(二苯基氨基)-2-羟基苯基)乙炔基)苯甲醛(0.094g)的氮气冲洗的烧瓶中加入无水甲苯(4.85mL)和四丁基氟化铵(1.0M,0.48mL)。将反应加热至 80℃历时1.5小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并且水层用乙酸乙酯萃取(3× 15mL)。合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯甲醛(0.11g)，其无需进一步纯化即可使用。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.03(d,2H),7.96(d,2H),7.62(d,1H),7.58 (dd,1H),7.29(dd,4H),7.14(s,1H),7.07-7.00(m,6H),6.93(dd,1H)。

I.2-氰基-3-(4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯基)丙烯酸(BC-147)的合成

往4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯甲醛(0.048g)中加入乙腈(0.61mL)、氰基乙酸(0.012g)和哌啶(0.018mL)。将反应加热回流2.5小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用1M HCl将水性级分酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×15mL) 萃取。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。浓缩的残余物通过色谱在硅胶柱上纯化(用0至15％甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(4-(6-(二苯基氨基)苯并呋喃-2-基)苯基)丙烯酸(BC-147, 0.034g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,2H), 7.99(d,2H),7.57(d,2H),7.29(t,4H),7.12(s,1H),7.04(t,6H),6.93(dd,1H)。质谱 (m/z):457(M+1)+。

实施例2

BC-149、-152、-153、-154、-155、-160、-161、-163和-170的合成

根据合成方案I合成该实施例的化合物(和本文中的其他化合物)：

A.常用中间体2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛的合成

向50mL烧瓶中加入4-乙炔基三苯基胺(1.01g)、3-羟基-4-碘苯甲醛(0.77g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.066mLg)和碘化铜(I)(0.054g)。用氮气吹扫烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡将三乙胺(2.18mL)的无水乙腈(15.6mL)溶液脱气20分钟。往反应中加入三乙基胺溶液并且反应随后加热到50℃下历时3小时。将反应冷却到室温并且加入水(25mL)。水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机级分用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤有机层并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至13％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化以得到2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛 (1.08g)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),8.11(d,1H),7.86(d,2H), 7.80(s,2H),7.42-7.34(m,5H),7.17-7.10(m,6H),7.03(d,2H)。

B.2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-149)

将乙酸(1.70mL)加入2-(4-(二苯基氨基)苯基)-苯并呋喃-6-甲醛(0.13g)、氰基乙酸(0.069g)和乙酸铵(0.078g)中，将反应加热回流2小时。将反应冷却到室温并且加入水(10mL)。反应在室温下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤固体物质并在50℃下在真空中干燥，以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-149，0.14g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(宽s,1H),8.38(s,1H), 8.28(s,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz, 1H),7.40-7.30(m,5H),7.15-7.06(m,6H),7.01-6.94(m,2H)。质谱(m/z):457 (M+1)+。

C.2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酰胺(BC-152)

向2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.15g)和氰基乙酰胺(0.035g)中加入乙腈(1.9mL)和哌啶(0.019mL)。将反应加热回流22小时，随后冷却到室温。加入水(10mL)和二氯甲烷(15mL)并且水层用1M HCl酸化。分离各层并且水性级分用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至75％的乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酰胺(BC-152，0.077g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.20(s,1H),7.77 (dd,1H),7.75-7.69(d,2H),7.60(d,1H),7.35-7.26(m,4H),7.18-7.06(m,8H),6.93 (d,1H),6.29(宽s,1H),5.59(宽s,1H)。质谱(m/z):446(M+1)+。

D.(E)-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-153)

往2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酰胺(0.15g)和丙二酸(0.043g)中加入乙腈(1.9mL)和哌啶(0.094mL)。反应加热回流22小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)和二氯甲烷(15mL)且水层用1M HCl酸化。分离各层且水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到 (E)-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-153,0.166g)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.29(宽s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,2H),7.66(d,1H), 7.62-7.52(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.26(d,1H),7.12-7.04(m,6H),6.99(d,2H), 6.54(d,J＝16.0Hz,1H)。质谱(m/z):432(M+1)+。

E.2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二腈(BC-154)

向2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.16g)和丙二腈(0.029g)中加入乙腈(2.0mL)和哌啶(0.020mL)。将反应加热回流22小时并随后冷却到室温。加入水(10mL)和二氯甲烷(15mL)并且水层用1M HCl酸化。分离各层并且水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至20％的乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二腈(BC-154，0.051g)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.17(s,1H),7.88-7.77(m,4H),7.39(d,2H), 7.35-7.31(m,3H),7.17-7.07(m,6H),6.97(d,2H)。质谱(m/z):438(M+1)+。

F.2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二酰胺(BC-155)

向2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.16g)和丙二酰胺(0.046mL)中加入乙腈(2.1mL)和哌啶(0.020mL)。将反应加热回流24小时，然后加入另外的丙二酰胺(0.046g)、哌啶(0.02mL)和1,2-二氯乙烷(1.0mL)，并将反应再加热回流 12小时。加入丙二酰胺(0.046g)和哌啶(0.04mL)的第三部分并将反应再加热24 小时。将反应冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。沉淀物在真空下于60℃下干燥，以得到2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二酰胺(BC-155,0.64 g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.82-7.75(m,3H),7.58(d,1H), 7.54(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.26(宽s,1H),7.25(d,1H), 7.13(宽s,1H),7.12-7.03(m,6H),6.98(d,2H)。质谱(m/z):474(M+1)+。

G.2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二酸二甲酯(BC-160)

向2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.15g)和丙二酸二甲酯(0.10g)中加入乙腈(1.9mL)和哌啶(0.038mL)。将反应加热回流21小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)和含水HCl(1M,1.0mL)并且用乙酸乙酯(3X15mL)萃取反应。用 NaOH水溶液(1M，6X)的合并的有机洗涤液，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取反应。用NaOH水溶液(1M,6X10mL)洗涤合并的有机相并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到(2-((2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)亚甲基)丙二酸二甲酯(BC-160,0.11g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.70(d, 2H),7.58(s,1H),7.52(d,1H),7.34-7.26(m,5H),7.18-7.03(m,8H),6.88(s,1H), 3.90(s,3H),3.86(s,3H)。质谱(m/z):504(M+1)+。

H.2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸甲酯(BC-161)

将乙酸(1.3mL)加入2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.10g)、氰基乙酸甲酯(0.064g)和乙酸铵(0.062g)中，将反应加热回流2小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。将反应在室温下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤固体物质并在50℃、真空下干燥，以得到2-氰基 -3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸甲酯(BC-161，0.12g)。¹H NMR (400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.78(dd,1H),7.72(d,2H),7.60(d, 1H),7.30(dd,5H),7.18-7.06(m,7H),6.93(d,1H),3.94(s,3H)。质谱(m/z):471 (M+1)+。

I.2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙烯酰胺(BC-163)

往0℃的氰基乙酸(0.51g)和2-吡啶基(picaloyl)胺(0.62mL)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15.1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基碳二亚胺(1.12mL)。反应在0℃ 下搅拌10分钟，随后除去冰浴，并且反应在室温下搅拌65小时。通过过滤去除沉淀物并将滤液浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至6％的甲醇/二氯甲烷洗脱)，以得到中间体2-氰基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(0.91g)。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ8.56(d,1H),7.69(td,2H),7.51(宽s,1H),7.28-7.18(m,2H),4.59 (d,3H),3.45(s,3H)。

将乙酸(2.0mL)加入2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.15g)、2-氰基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(0.10g)和乙酸铵(0.091g)中，将反应加热回流3小时。将反应冷却至室温并加入水(15mL)。反应在室温下搅拌1小时，随后通过过滤收集沉淀物。将固体物质用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤并在50℃、真空下干燥，以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙烯酰胺(BC-163，0.18g)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.97(t,1H),8.50(ddd,1H),8.33(s,1H),8.24(s,1H),7.91-7.79(m, 3H),7.78-7.69(m,2H),7.41-7.29(m,6H),7.26(dd,1H),7.16-7.05(m,6H),6.99(d, 2H),4.51(d,2H)。质谱(m/z):547(M+1)+。

J.(E)-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸甲酯(BC-170)

将乙酸(2.7mL)加入2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.21g)、丙二酸甲基酯钾(0.20g)和乙酸铵(0.12g)中并将反应加热回流6小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。将反应在室温下搅拌12小时并用乙酸乙酯(3X15mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0-5％的甲醇/二氯甲烷洗脱)，以得到(E)-3-(2-(4-(二苯基氨基) 苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸甲酯(BC-170，0.056g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.64(s,1H),7.52(d1H),7.40(dd,1H),7.29(dd,4H), 7.18-7.04(m,9H),6.88(d,1H),6.46(d,1H),3.82(s,3H)。质谱(m/z):446(M+1)+。

实施例3

BC-167、-168和-171的合成

BC-167(3-(2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸)如合成方案I所示合成(其中Z＝R³)。1-(R³)-4-乙炔基苯(其中R³是叔丁基)与3-羟基-4-碘苯甲醛一起缩合，接着向2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛中加入R²CH₂R¹。

中间体2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛如下合成：

向25mL烧瓶中加入3-羟基-4-碘苯甲醛(0.25g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.021g)和碘化铜(I)(0.017g)。将烧瓶用氮气吹扫20分钟。通过氮气鼓泡20分钟将三乙胺(0.70mL)在无水乙腈(5.0mL)中的溶液脱气。将该三乙胺溶液和1-(叔丁基)-4-乙炔基苯(0.22mL)加入到该反应并在室温下搅拌18小时。加入水(5mL) 和乙酸乙酯(5mL)并在室温下搅拌1小时。加入水(5mL)和1M的HCl(1mL)并且随后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％的乙酸乙酯/己烷) 纯化，以得到2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.24g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.06(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,2H),7.77(dd,1H),7.68(d,1H),7.51(d, 2H),7.05(d,1H),1.36(s,9H)。

然后如下合成BC-167：

将乙酸(4.31mL)加入2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.24g)、氰基乙酸(0.18g)和乙酸铵(0.20g)中并且将反应加热回流2小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。反应在室温下搅拌7小时并且随后通过过滤收集沉淀物。用水(50 mL)和己烷(50mL)洗涤固体材料并且在50℃、真空下干燥，以得到作为单一未鉴别烯烃异构体的3-(2-(4-(叔丁基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-167， 0.28g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(宽s,1H),8.42(s,1H),8.33(s, 1H),7.97(dd,1H),7.90(d,2H),7.80(d,1H),7.57-7.48(m,3H),1.29(s,9H)。质谱 (m/z):346(M+1)+。

BC-168和-171也根据合成方案I合成，Z是给电子基团，X-在得到的2-(4-(X) 苯基)-苯并呋喃-6-甲醛中间体和最终产品的4位。

2-氰基-3-(2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-168)如下所述经由中间体2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲醛制备：

向25mL烧瓶中加入3-羟基-4-碘苯甲醛(0.25g)、二氯双(三苯基膦)合钯(0.021g)和碘化铜(I)(0.017g)。用氮气吹扫烧瓶20分钟。通过使氮气鼓泡20分钟使三乙胺(0.70mL)在无水乙腈(5.0mL)中的溶液脱气。将三乙胺溶液和1-乙炔基-4-甲氧基苯(0.16mL)加入反应混合物中。随后在室温下将反应混合物搅拌18 小时。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)并将反应在室温下搅拌1小时。加入水(5mL) 和1M HCl(1mL)并随后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机级分，经硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0 至15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-(4甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.25g)。 ¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.05(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,2H),7.76,(dd, 1H),7.65(d,1H),7.01(d,2H),6.95(d,1H),3.88(s,3H)。

最终产物BC-168如下所述衍生自中间体：

将乙酸(4.87mL)加入2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.25g)、氰基乙酸(0.20g)和乙酸铵(0.23g)中并加热回流2小时。将反应冷却至室温并加入水(10 mL)。反应在室温下搅拌17小时，随后过滤收集沉淀物。用水(50mL)和己烷(10 mL)洗涤固体物质并在50℃、真空下干燥，以得到为单一未鉴定的烯烃异构体的 2-氰基-3-(2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-168，0.27g)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.98-7.88(m,3H),7.77 (d,1H),7.42(d,1H),7.07(d,2H),3.81(s,3H)。质谱(m/z):320(M+1)+。

2-氰基-3-(2-(4-苯氧基苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-171)如下所述经由中间体2-(4-苯氧基苯基)苯并呋喃-6-甲醛制备：

向25mL烧瓶中加入3-羟基-4-碘苯甲醛(0.25g)、二氯双(三苯基膦)合钯(0.021g)和碘化铜(I)(0.017g)。将烧瓶用氮气吹扫20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使三乙胺(0.70mL)在无水乙腈(5.0mL)中的溶液脱气。将三乙胺溶液和1-乙炔基-4-苯氧基苯(0.22mL)加入该反应中并加热至40℃历时2.5小时。将反应冷却至室温并加入水(5mL)和1M HCl(1mL)。水层用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取，合并的有机盐水层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至13％的乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-(4-苯氧基苯基)苯并呋喃 -6-甲醛(0.25g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.06(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d, 2H),7.78(dd,1H),7.67(d,1H),7.39(dd,2H),7.18(d,1H),7.12-7.05(m,4H),7.00 (d,1H)。

最终产物BC-171如下所述衍生自中间体：

将乙酸(3.98mL)加入2-(4-苯氧基苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.25g)、氰基乙酸(0.16g)和乙酸铵(0.18g)中并且将反应加热回流2小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。将反应在室温下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀物。用水(50mL) 和己烷(10mL)洗涤固体物质并在50℃、真空下干燥，以得到单一未鉴定的烯烃异构体形式的2-氰基-3-(2-(4-苯氧基苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-171,0.28g)。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),8.06-7.90 (m,3H),7.80(d),7.49(d,1H),7.47-7.36(m,2H),7.19(t,1H),7.13-7.04(m,4H)。质谱(m/z):382(M+1)+。

实施例4

合成方案II-BC-151的合成

合成方案II：

根据合成方案II合成2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-5-基)丙烯酸(BC-151)，开始使4-(Z)乙炔基苯(其中Z＝二苯基胺)与3-溴-4-羟基苯甲醛缩合以形成2-(4-(Z)苯基)苯并呋喃-5-甲醛，接着往该甲醛中加入R²CH₂R¹。

如下所述通过中间体2-(4-(二苯基氨基)苯基)-苯并呋喃-5-甲醛制备BC-151：

向氮气填充的烧瓶中加入4-乙炔基-N,N-二苯基苯胺(0.49g)、3-溴-4-羟基苯甲醛(0.30g)、二氯双(三苯基膦)合钯(0.032g)和碘化铜(I)(0.026g)，将烧瓶用氮气吹扫20分钟。将脱气的1,4-二噁烷(7.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.3mL)加入该反应并加热至80℃历时2小时，将反应温度升高至100℃历时22小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)和盐水(10mL)。水层用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取，且合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％的乙酸乙酯/己烷)，以得到2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.24g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.04(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.71(m, 3H),7.64(d,2H),7.33-7.27(m,4H),7.18-7.06(m,7H),6.94(d,1H)。

最终产物BC-151如下所述衍生自中间体：

向2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-5-甲醛(0.24g)中加入乙腈(3.0mL)、氰基乙酸(0.057g)和哌啶(0.090mL)。将反应加热回流3小时，然后冷却至室温。加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，并用1M HCl将水相酸化至pH＝2。分离各层并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至15％甲醇/二氯甲烷)，以提供作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-5- 基)丙烯酸(BC-151，0.14g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96(宽s,1H),8.38 (s,1H),8.31(s,1H),7.95(d,1H),7.78(t,3H),7.39(s,1H),7.33(t,4H),7.09(dd, 6H),6.99(d,2H)。质谱(m/z):457(M+1)+。

实施例5

合成路线III-BC-156、-157、-158、-159和-175的合成

合成方案III：

产品BC-156、-157、-158、-159和-175都根据合成方案III合成。首先，1- 溴-4-乙炔基苯在催化剂(在乙腈中的二氯化双(三苯基膦)合钯/碘化铜(I))和质子清除剂(三乙胺)的存在下与3-羟基-4-碘苯甲醛缩合以形成中间体2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛。然后将中间体与R’(R”)’N缩合以形成2-(4-(R'(R“)氨基)苯基)-苯并呋喃-6-甲醛，随后通过加入R²CH₂R¹以形成每个BC产品。

A.中间体2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛的合成

向100mL烧瓶中加入1-溴-4-乙炔基苯(1.75g)、3-羟基-4-碘苯甲醛(2.00g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.17g)和碘化铜(I)(0.14g)。烧瓶用氮气吹扫20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使三乙胺(5.62mL)在无水乙腈(40.3mL)中的溶液脱气。将脱气的三乙胺溶液加入反应中并将反应加热到40℃历时1.5小时。将反应冷却到室温并浓缩。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(用0至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(2.50g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.07 (s,1H),8.01(s,1H),7.86-7.74(m,3H),7.70(d,1H),7.66-7.56(m,2H),7.10(d, 1H)。

B.中间体2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)-苯并呋喃-6-甲醛的合成

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.053g)、双(4-甲氧基苯基) 胺(0.041g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.0041g)、QPhos(0.0063g)和叔丁醇钠 (0.026g)的10mL烧瓶历时20分钟。通过氮气鼓泡使无水甲苯(0.89mL)脱气20 分钟，然后加入到反应中。在室温下搅拌反应2.5小时并通过加入水(10mL)猝灭。用乙酸乙酯(3X15mL)萃取有机层且合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤有机层并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至20％的乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到 2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.046g)。¹H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.03(s,1H),7.96(s,1H),7.74(dd,1H),7.66(d,2H),7.61(d,1H),7.10 (dd,4H),6.95(dd,2H),6.89-6.83(m,5H),3.81(s,6H)。

C.3-(2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸 (BC-156)和3-(2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)-苯并呋喃-6-基)丙烯腈(BC-157) 的合成

向2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.20g)和氰基乙酸(0.042mLg)在乙腈(2.27mL)中的溶液中加入哌啶(0.067mL)。将反应加热回流24 小时。加入另外的氰基乙酸(0.042g)和哌啶(0.067mL)，并将反应再加热回流4 小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)和二氯乙烷(20mL)。用1M HC将水层酸化为pH＝2并分离水层。用二氯甲烷(2×15mL)萃取水性级分，合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(用0至15％的甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到不纯的BC-156和不纯的BC-157。BC-156通过柱色谱在硅胶上进一步纯化(第一柱：用0至10％甲醇/二氯甲烷洗脱；第二柱：用0至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，随后用0至20％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以得到作为单一未鉴别烯烃异构体的3-(2-(4-(双(4-甲氧基苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-156,0.037g)。不纯的BC-157通过柱色谱在硅胶上进一步纯化(用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到作为E:Z约为5:1的烯烃异构体的混合物的3-(2-(4-(双 (4-甲氧基苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯腈(BC-157,0.064g)。

BC-156:¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.01(宽s,1H),7.72(d, 3H),7.63(d,1H),7.21(s,1H),7.08(dd,4H),6.92(dd,4H),6.76(dd,2H),3.72(s, 6H)。质谱(m/z):517(M+1)+。BC-157,主要异构体(E异构体)：¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ7.69-7.56(m,2H),7.54(s,1H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.29(dd, 1H),7.14-7.05(m,4H),6.94(dd,2H),6.90-6.79(m,5H),5.85(d,J＝16.6Hz,1H), 3.81(s,6H)。质谱(m/z):473(M+1)+。

D.中间体2-(4-(双(4-(叔丁基)苯基)氨基)苯基)-苯并呋喃-6-甲醛的合成

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.21g)、双(4-(叔丁基)苯基)胺(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.016g)、QPhos(0.024g)和叔丁醇钠(0.099g) 的10mL烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使无水甲苯(3.43mL)脱气，然后加入反应中。将反应在室温下搅拌3小时，并通过加入水(15mL)和1M HCl(1.02mL) 猝灭。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机级分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％的乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到2-(4-(双(4-(叔丁基)苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.20g)。¹H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ10.03(s,1H),7.97(s,1H),7.75(dd,1H),7.70(d,2H),7.62(d,1H), 7.30(d,4H),7.07(dd,Hz,6H),6.91(d,1H),1.32(s,18H)。

E.3-(2-(4-(双(4-(叔丁基)苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-158)的合成

将乙酸(0.49mL)加入2-(4-(双(4-(叔丁基)苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.049g)、氰基乙酸(0.020g)和乙酸铵(0.023g)中并将反应加热回流1.5小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。将反应在室温下搅拌2小时，然后通过过滤收集沉淀。将固体物质用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤并在50℃、真空下干燥以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的3-(2-(4-(双(4-(叔丁基)苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-158，0.049g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38 (s,1H),8.28(s,1H),7.93(d,1H),7.80(d,2H),7.74(d,1H),7.40-7.29(m,5H),7.02 (d,4H),6.90(d,2H),1.25(s,18H)。质谱(m/z):569(M+1)+。

F.2-氰基-3-(2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-159)的合成

中间体二(吡啶-3-基)胺：

通过修改自WO2007089735A2的程序合成。用氮气吹扫包含3-氨基吡啶 (0.30g)、3-碘吡啶(0.99g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.0291g)、Xantphos(0.084 g)和叔丁醇钠(0.37g)的25mL烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使无水甲苯 (6.41mL)脱气且随后加入反应中。将反应加热到50℃历时24小时并随后冷却到室温。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物并随后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至 10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到二(吡啶-3-基)胺(0.54g)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.8Hz,2H),8.23(dd,J＝4.7,1.3Hz,2H),7.41(ddd,J＝8.2,2.5, 1.2Hz,2H),7.21(dd,J＝8.3,4.8Hz,2H),5.81(宽s,1H)

接下来，如下所述合成中间体2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛：

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.19g)、二(吡啶-3-基)胺(0.11g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.014g)、QPhos(0.022g)和叔丁醇钠(0.089g)的 10mL烧瓶30分钟。通过氮气鼓泡30分钟使无水甲苯(3.1mL)脱气，然后加入到反应中。反应在室温下搅拌3小时并通过加入水(15mL)猝灭。用二氯甲烷(3× 15mL)萃取水相，合并的有机级分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至5％甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酰胺(0.096g)。¹H NMR(400MHz,；氯仿-d)δ10.05(s,1H), 8.45(d,2H),8.36(dd,2H),8.00(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.77(dd,1H),7.67(d, 1H),7.46(ddd,2H),7.25(m,2H),7.15(d,2H),7.01(d,1H)。

最终产物2-氰基-3-(2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)-苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-159)如下合成：

将乙酸(1.04mL)加入2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.096g)、氰基乙酸(0.043g)和乙酸铵(0.048g)中，将反应加热回流2.5小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)。将反应在室温下搅拌0.5小时，随后通过过滤收集沉淀物。固体物质用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤并在50℃、真空下干燥。物质通过色谱在硅胶上纯化(用0至20％甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到单一未鉴定的烯烃异构体2-氰基-3-(2-(4-(二(吡啶-3-基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-159, 0.066g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,2H),8.33(dd,2H),8.21(s,1H), 8.17(宽s,1H),7.91(d,2H),7.84(d,1H),7.73(d,1H),7.55(ddd,2H),7.42(s,1H), 7.38(dd,2H),7.09(d,2H)。质谱(m/z):459(M+1)+。

G.2-氰基-3-(2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-175)的合成

首先，如下制备中间体2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛：

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.014g)、QPhos(0.022g)和叔丁醇钠(0.089g)的10mL烧瓶30分钟。通过氮气鼓泡30分钟使无水甲苯(3.1mL)脱气。将脱气的甲苯和N-甲基苯胺(0.07mL) 加入该烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌1小时并通过加入水(10mL)和1M HCl (1mL)猝灭。水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机级分用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至15％乙酸乙酯/ 己烷洗脱)，以得到2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.12g)。¹H NMR (400MHz,氯仿-d)δ10.03(s,1H),7.97(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.62(d,1H), 7.38(dd,2H),7.20(dd,2H),7.18-7.12(m,1H),6.94(d,2H),6.89(d,1H),3.39(s, 3H)。

最终产物BC-175如下所述由中间体制备：

将乙腈(1.92mL)和哌啶(0.076mL)加入2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)苯并呋喃 -6-甲醛(0.12g)和氰基乙酸(0.049g)中。将反应加热回流2小时。将反应冷却至室温并加入水(10mL)和乙酸(1mL)。反应在室温下搅拌4小时，随后通过过滤收集沉淀物。固体材料用水(50mL)和己烷(50mL)洗涤并在50℃、真空下干燥以得到作为单一未鉴别烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)苯并呋喃-6- 基)丙烯酸(BC-175,0.135g)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(宽,1H),8.37 (s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,1H),7.84-7.76(m,2H),7.72(d,1H),7.42-7.35(m,2H), 7.30(d,1H),7.21(dd,2H),7.15(t,1H),6.96-6.88(d,2H),3.32(s,3H)。质谱(m/z): 395(M+1)+。

实施例6

BC-166、-169、-172和-173的合成

最终产物BC-166、-169、-172和-173由2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(在上述实施例5A中合成)合成。对于这些分子，醛被保护为缩醛，然后如合成方案 IV所示与仲胺反应，其中环中叔胺对缩醛的加成如所示(为了说明的目的)。与胺缩合之后将醛脱保护并使其与R²CH₂R¹反应(如在合成流程I中所示)。

合成方案IV：

A.常用中间体2-(4-溴苯基)-6-(二乙氧基甲基)-苯并呋喃的合成

向包含2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(1.0g)的氮气冲洗的烧瓶中加入对甲苯磺酸一水合物(0.063g)、乙醇(200proof，8.3mL)、乙酸乙酯(8.3mL)和原甲酸三乙酯(5.5mL)。反应在室温下搅拌22小时。加入甲苯(15mL)并将反应浓缩。再次加入甲苯(15mL)并再次浓缩反应以得到2-(4-溴苯基)-6-(二乙氧基甲基)苯并呋喃，其无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,2H), 7.68(d,2H),7.62(d,1H),7.58(s,1H),7.48(d,1H),7.29(dd,1H),5.57(s,1H), 3.57-3.42(m,4H),1.13(t,6H)。

B.2-氰基-3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-166)的合成

首先，如下所述制备中间体2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛：

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)-6-(二乙氧基甲基)苯并呋喃(0.075g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.005g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.003g)和叔丁醇钠(0.029g)的 10mL烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使无水甲苯(0.40mL)脱气，随后加入反应中。加入哌啶(0.024mL)，将反应加热至80℃历时2小时，随后冷却至室温。加入乙酸乙酯(10mL)和1MHCl(10mL)，反应在室温下搅拌1.5小时。水层用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯(10mL)和1M HCl(10mL)萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-6- 甲醛(0.044g)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.03(s,1H),7.96(s,1H),7.81-7.71 (m,3H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(s,1H),3.36-3.24(m, 4H),1.68(d,J＝29.2Hz,6H)。

然后如下所述制备最终产物BC-166：

将乙酸(1.51mL)加入2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.092g)、氰基乙酸(0.062mL g)和乙酸铵(0.070g)中，将反应加热回流2.5小时。将反应冷却至室温并加入水(20mL)。将反应在室温下搅拌1.5小时，然后通过过滤收集沉淀物。用水(20mL)且然后用己烷(50mL)洗涤固体物质，随后在50℃、真空下干燥，以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃 -6-基)丙烯酸(BC-166，0.090g)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.25 (s,1H),7.91(dd,1H),7.77(d,2H),7.70(d,1H),7.27(d,1H),7.01(d,2H),3.30(宽 s,4H),1.56(宽s,6H)。质谱(m/z):373(M+1)+。

C.2-氰基-3-(2-(4-吗啉代苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-169)的合成

首先，如下所述制备中间体2-(4-吗啉代苯基)苯并呋喃-6-甲醛：

向2-(4-溴苯基)-6-(二乙氧基甲基)苯并呋喃(0.309g,0.824mmol)中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(19mg)、三(叔丁基)膦四氟硼酸盐(12mg)和叔丁醇钠(118 mg)。反应混合物用氮气吹扫20分钟。通过用氮气吹扫20分钟使干燥的甲苯(3mL) 脱气，然后加入反应混合物中。加入吗啉(0.086mL)并将反应混合物加热至80℃。 4个小时后，将反应冷却至室温，加入1M HCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。混合物在室温下搅拌1.5小时。随后用饱和碳酸氢钠中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。固体通过硅胶柱纯化，用己烷：乙酸乙酯洗脱(0-50％的乙酸乙酯作为梯度洗脱液)，以得到2-(4-吗啉代苯基)-苯并呋喃-6-甲醛(135mg,53％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.03(s,1H),7.96(s, 1H),7.80(d,2H),7.74(dd,1H),7.62(d,1H),6.99(d,2H),6.91(d,1H),3.88(t,4H), 3.26(t,4H)。质谱(m/z):308(M+1)+。

随后通过在乙酸铵存在下2-(4-吗啉代苯基)苯并呋喃-6-甲醛与氰基乙酸在乙酸中的反应制备最终产物BC-169(类似于针对在实施例6B中由相应的醛合成 BC-166所述的方法)：

产率为143mg。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.28(s,1H), 7.95(dd,1H),7.82(d,2H),7.73(d,1H),7.33(s,1H),7.05(d,2H),3.73(t,4H),3.22 (t,4H)。质谱(m/z):375(M+1)+。

D.2-氰基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-172)的合成

首先，类似于针对实施例6C中合成2-(4-吗啉代苯基)苯并呋喃-6-甲醛所描述的方法制备中间体2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛。

产率为153mg(58％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),8.23(s, 1H),7.88(dd,1H),7.83(d,2H),7.71(d,1H),7.32(s,1H),7.09(d,2H),3.42(br s, 4H),2.88(br s,4H),2.49(s,3H)。质谱(m/z):388(M+1)+。

类似于针对实施例6B中合成BC-166所描述的方法制备最终产物BC-172，得到64mg(70％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.02(s,1H),7.95(s,1H),7.78(d,2H),7.73 (dd,1H),7.61(d,1H),6.98(d,2H),6.89(d,1H),3.35(t,4H),2.64(t,4H),2.40(s, 3H)。质谱(m/z):321(M+1)+。

E.2-氰基-3-(2-(4-(二乙氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-173)的合成

首先，如下所述制备中间体2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛：

用氮气吹扫包含2-(4-溴苯基)-6-(二乙氧基甲基)苯并呋喃(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.013g)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(0.008g)和叔丁醇钠(0.083g)的10 mL烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使无水甲苯(1.2mL)脱气，随后加入反应中。加入二乙胺(0.12mL)且将反应加热至80℃历时2小时并随后冷却至室温。加入乙酸乙酯(5mL)和1MHCl(5mL)，反应在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠中和水层并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至10％乙酸乙酯/ 己烷洗脱)以得到2-(4-(二乙基氨基)苯基)-苯并呋喃-6-甲醛(0.097g)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.02(s,1H),7.78-7.70(m,3H),7.68(d,1H), 7.19(d,1H),6.75(d,2H),3.39(q,4H),1.10(t,6H)。

然后如下所述制备最终产物BC-173：

向2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲醛(0.097g)和氰基乙酸(0.031mL)中加入乙腈(1.6mL)和哌啶(0.049mL)。将反应加热回流2小时，然后加入另外的氰基乙酸(0.006g)。另外的2小时后，再加入额外的氰基乙酸(0.006mg)和哌啶(0.024 mL)，并将反应加热回流20小时。将反应冷却至室温，然后加入水(10mL)和乙酸(1.0mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物并用水(50mL) 和己烷(50mL)洗涤。将固体在50℃、真空下干燥，以得到作为单一未鉴定的烯烃异构体的2-氰基-3-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-173， 0.098g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H), 7.91(dd,1H),7.74(d,2H),7.68(d,1H),7.19(d,1H),6.75(d,2H),3.39(q,4H),1.10 (t,6H)。质谱(m/z):361(M+1)+。

实施例7

BC-162和BC-165的合成

BC-162和BC-165也由2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(在上面的实施例5A中合成)合成。

A.3-(2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-162)的合成

2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛通过与氰基乙酸和乙酸铵反应转化为3-(2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-基)-2-氰基丙烯酸(BC-162)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J ＝8.32Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.22(br s,1H)。质谱(m/z):367 (M-1)-。

B.2-氰基-3-(2-(3’,4’-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-165)的合成

首先，如下所述制备中间体2-(3’,4’-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并呋喃-6- 甲醛：

在圆底烧瓶(10mL)中加入2-(4-溴苯基)苯并呋喃-6-甲醛(155mg,0.5mmol)、 3,4-二甲氧基苯基硼酸(100mg,0.5mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(17mg)，随后用氮气吹扫 20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使1,2-二甲氧基乙烷脱气。向反应中加入1,2-二甲氧基乙烷(3.5mL)，随后加入三乙胺(101mg)并在氮气下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并在真空下去除溶剂。通过硅胶柱纯化固体(0至30％的乙酸乙酯/己烷)以得到2-(3’,4’-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)苯并呋喃-6-甲醛(88 mg,49％)，为浅黄色固体。¹H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.06(s,1H),8.02(s, 1H),7.94(d,2H),7.78(dd,1H),7.68(m,3H),7.20(m,1H),7.94(d,1H),7.10(s, 1H),6.96(d,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H)。质谱(m/z):359(M+1)+。

然后如下制备最终产物BC-165：

向2-(3’,4’-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)苯并呋喃-6-甲醛(210.9mg,0.59mmol) 中加入氰基乙酸(120mg)和乙酸铵(135mg)。加入乙酸(5mL)并将反应混合物加热回流3小时，冷却至室温，加入水(10mL)，并在室温下搅拌5小时。通过过滤收集固体，然后用水(40mL)洗涤固体，然后用己烷(40mL)洗涤。随后固体在 60℃、高真空下干燥过夜，以得到2-氰基-3-(2-(3’,4’-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基) 苯并呋喃-6-基)丙烯酸(BC-165，0.165g，66％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ8.44(s,1H),8.36(s,1H),8.04(d,2H),8.00(d,1H),7.84(d,3H),7.63(s,1H),7.39 (d,2H),7.06(d,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H)。质谱(m/z):424(M--1)。

实施例8

BC-176的合成

根据合成方案V合成2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酸(BC-176)。

合成方案V：

首先，制备中间体2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯：

烧瓶配备回流冷凝器，用氮气冲洗并加入无水甲醇(7.9mL)和乙酰氯(0.03 mL)。在10分钟之后，加入2-羟基-3-碘苯甲酸(1.05g)。反应加热回流5.5小时，随后冷却至室温。真空除去甲醇，然后将残余物重新溶于乙酸乙酯(50mL)。用饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(d,1H),7.61 (d,1H),7.33(dd,1H),5.45(s,1H),3.90(s,3H)。

下一个中间体2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯如下制备：

向100mL烧瓶中加入2-羟基-3-碘代苯甲酸甲酯(1.1g)、4-乙炔基三苯基胺(1.28g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.083g)和碘化铜(I)(0.068g)。用氮气吹扫烧瓶20分钟。通过氮气鼓泡20分钟使三乙胺(2.76mL)在无水乙腈(19.8mL)中的溶液脱气。将三乙胺溶液加入反应烧瓶中并将反应加热至40℃历时2.5小时。将混合物冷却至室温并加入水(15mL)和盐水(15mL)。混合物在室温下搅拌1小时。随后分离各层并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。合并的有机级分用1M HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(用0至8％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.93(dd,1H),7.72(d,2H),7.56(d,1H), 7.29(dd,5H),7.19-7.05(m,7H),6.91(d,1H),3.94(s,3H)。

然后如下制备最终产物BC-176：

向在THF(6.0mL)中的2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(0.51g) 溶液中加入1M LiOH溶液(1.2mL)。将反应在室温下搅拌40分钟，然后加热至 40℃历时2.5小时。将反应加热回流19小时，然后加入1M LiOH(4.8mL)。又过4.5小时之后，将反应冷却至室温，并加入水(10mL)。水相用乙酸酸化为pH＝ 4，随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到2-(4-(二苯基氨基))苯基)苯并呋喃-6-甲酸(BC-176，0.49g)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.88,(宽s,1H),8.04(s,1H),7.85-7.77(m,3H),7.66(d,1H), 7.39-7.29(m,5H),7.15-7.04(m,6H),7.04-6.96(m,2H)。质谱(m/z):406(M+1)+。

实施例9

2-(4-(二苯基氨基)苯基)-N-羟基苯并呋喃-6-甲酰胺(BC-177)的合成

将2-(4-(二苯基氨基)苯基)苯并呋喃-6-甲酸(BC-176,0.13g)在无水二氯甲烷(3.1mL)中的悬浮液冷却至0℃并加入草酰氯(0.053mL)。加入N,N-二甲基甲酰胺(0.001mL)并且反应在0℃下搅拌10分钟。去除冰浴并且反应在室温下搅拌3 小时。浓缩反应并加入无水甲苯(3mL)，随后在真空下去除。再次加入甲苯(3mL) 并在真空下去除。将残余物溶解在无水二氯甲烷(3.1mL)中并冷却至0℃。加入三乙胺(0.22mL)和盐酸羟胺(0.044g)，让反应缓慢温热至室温过夜。加入水(10mL) 和饱和碳酸氢钠(5mL)，水性萃取液用二氯甲烷(3×15mL)洗涤。合并的有机相用1M HCl(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱在硅胶上纯化(用 0至5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以得到2-(4-(二苯基氨基)苯基)-N-羟基苯并呋喃-6- 甲酰胺(BC-177，0.11g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽s,1H),9.05 (宽s,1H),7.94(d,1H),7.82(d,2H),7.70-7.64(m,2H),7.40-7.30(m,5H),7.14-7.07(m,6H),7.03(d,2H)。质谱(m/z):421(M+H)。

实施例10

蛋白聚集和解聚研究

A.材料

TrisHCl-NaCl缓冲液通过将6.61g Trizma HCl(Sigma T5941)和0.97g TrizmaBase(Sigma T1503)以及8.77gNaCl加入到900mL去离子水中(如果需要将pH调节到7.4)并且使最终体积为1.000L来制备。所得TrisHCl-NaCl缓冲液包含在pH 7.4下的50mM TrisHCl和150mM NaCl。

从Sigma-Aldrich获得非极性荧光探针4,4'-二苯氨基-1,1'-联萘-5,5'-二磺酸二钾盐(Bis-ANS)。由在去离子水中的15mM Bis-ANS组成的储备溶液在-80℃下以 20μL等分试样储存。在临用前，通过将180μLpH为7.4的TrisHCl-NaCl缓冲液加入到该20μL 15mM等分试样中制备1.5mM Bis-ANS，并且将得到的溶液在暗处储存。

β-淀粉样肽1-42(Aβ42，分子量为4.51kD)得自China Peptides。Aβ42在-80℃ 下以1-2mg等分试样储存。在临用前，将Aβ42等分试样在DMSO中稀释至1.5 mM，轻轻涡旋，使其在室温下静置5分钟，然后将溶液以200rpm离心约3秒。

锌、锌(II)和Zn²⁺被同义地使用，是指水性二价锌离子。硫酸锌在去离子水制备成500mM的储备溶液。在临用前通过将20μL该储备液加入10mL去离子水中将储备液稀释至1mM Zn(II)。

EDTA是锌螯合剂，用作Aβ42解聚的Bis-ANS荧光测定的阳性对照物。 10mM EDTA在去离子水中的储备溶液由EDTA二水合物二钠盐(分子量为 372.24g/mol)制备。在临用前，将该储备液在TrisHCl-NaCl缓冲液中稀释到2 mM。

胰岛淀粉样多肽(分子量为3.18kD)得自China Peptides，在-80℃下以1-2mg 等分试样储存。在临用前，将胰岛淀粉样多肽等分试样在DMSO中稀释至 1.5mM，轻轻涡旋，使其在室温下静置5分钟，然后将溶液以200rpm离心约3 秒。

表儿茶素没食子酸酯(EGCG)用作胰岛淀粉样多肽解聚的Bis-ANS荧光测定的阳性对照物。以10mM在DMSO中的储备液制备EGCG的储备溶液。

将测试化合物制备成在DMSO中的10mM的储备溶液。在临用前，通过往 480uL DMSO中加入320μL 10mM的储备液将储备液在DMSO中稀释成4mM。随后通过往600μL DMSO中连续添加200μL溶液制备一组四倍系列稀释液，以便得到5个浓度，即4mM,、1mM、0.25mM、0.0625mM和0.0152mM。

B.在与Bis-ANS荧光相同的范围内确定的测试化合物荧光

测试化合物荧光会混淆任何解聚数据。对于一些化合物，如Bis-ANS荧光测定所用，使用390nm激发波长/490nm发射波长、475nm截止值(cutoff)测定荧光，以便确定化合物的天然的或锌诱导的荧光是否影响Bis-ANS测定。用5 分钟确定Tris-HCl缓冲液的基线荧光，随后往缓冲液中加入测试化合物(最终浓度为100μM)并且记录荧光强度再历时5分钟。随后往样品中加入硫酸锌(II)(最终浓度为0.10mM)并且记录荧光强度再历时5分钟。对于其他衍生物，通过测定同时确定测试化合物的荧光，例如通过监测往其中加入了60μL测试化合物的由在缓冲液中的Bis-ANS组成的对照样品的荧光，该样品中没有蛋白。

测试化合物被归类为：没有可观察的荧光、具有轻微荧光或具有显著荧光，如表1所示。没有可观察的荧光的那些测试化合物不影响Bis-ANS测定。某些测试化合物的轻微荧光可以胜任Bis-ANS强度测定，但是导致记录的EC₅₀中的另外的不确定性。显著荧光这一类用于荧光非常大以至于排除使用Bis-ANS测定来确定蛋白聚集和解聚的测试化合物。

表1.在390nm激发波长/490nm发射波长下测量的60μM测试化合物的定性荧光性质

C.Aβ42聚集/解聚研究

Bis-ANS用作Aβ42聚集和解聚的荧光标记物以便在存在或不存在锌(II)的情况下确定每个测试化合物的效力即EC₅₀。基线荧光通过监测在包含15μM Aβ42 的TrisHCl-NaCl缓冲液(TrisHCl-NaCl缓冲液：0.50mM TrisHCl,1.50mM NaCl, pH 7.4)中的15μMbis-ANS的荧光来确立。在5分钟后，往该Aβ42溶液中加入 Zn(II)(作为硫酸锌(II)，最终浓度为15μM)，且监测荧光强度历时24-40分钟。在聚集时段期间在加入Zn(II)之后荧光增加。在聚集时段之后，加入各种浓度(最终浓度为60、15、3.75、0.938、0.234或0μM)的测试化合物，随后再次监测荧光强度直到稳定，通常为20-24分钟。同时，使由在TrisHCl-NaCl缓冲液中的 15μM bis-ANS和15μM Aβ42肽组成的样品聚集29-45分钟(不加Zn(II))，随后加入测试化合物或EDTA。使用测试化合物的每组测定伴随这样一个测定，其中用 20μMEDTA代替衍生物以便用作阳性对照物。分别进行一系列测定(其中加入 60,15,3.75,0.938,0.234或0μM EDTA代替测试化合物)以便确定在存在或不存在锌(II)的情况下EDTA的EC50。

在390nm激发波长/490nm发射波长下确定荧光强度，截止值为475nm。半最大有效浓度EC₅₀是导致50％最大观察应答的化合物浓度。应答I₀-If计算为与不加衍生物的样品所确定的最终强度I₀相比各个浓度在测定结束时最终荧光强度I_f,c的差值。该应答基于最大应答I₆₀归一化，I₆₀是含有60μM测试化合物的样品的最终荧光强度，归一化的应答＝(I₀-I_f,)/(I₀-I₆₀)。然后荧光强度拟合成4参数S形对数函数以确定EC₅₀。

在可溶性Aβ42存在下，锌(II)在毫秒内诱导聚集。该聚集通过bis-ANS荧光的增加来检测。锌依赖性聚集物的解聚可以通过测定中bis-ANS荧光的减小来检测。图1描述了锌(II)诱导的Aβ42聚集和由BC-147引起的锌诱导的聚集物的解聚，通过bis-ANS荧光测定来测量。

图2给出了由测试化合物BC-147引起的自发形成的锌非依赖性Aβ42聚集物的解聚的代表性实例。与存在锌(II)的情况下的聚集相比，在不存在锌(II)的情况下，可溶性Aβ42更缓慢地经历锌非依赖性聚集。Aβ42的该自发的锌非依赖性聚集通过bis-ANS荧光的增加来检测。锌非依赖性聚集物的解聚可通过 bis-ANS荧光的减小来检测。图2描绘了由BC-147引起的自发形成的锌非依赖性Aβ42聚集物的解聚。

由类似于在图1和图2中针对BC-147所描绘的那些数据的各个测试化合物的数据确定由测试化合物引起的锌诱导且锌非依赖性Aβ42聚集物的解聚的 EC₅₀，并且在表2中给出。

过量的EDTA通过结合锌(II)并引起锌诱导的聚集物的解聚用作阳性对照物。发现在Zn(II)存在下由EDTA引起的锌诱导的Aβ42聚集物的解聚的EC₅₀为 46.1μM(95％C.I.19.9–107.1μM)，表2。该EC₅₀具有针对1:1化学计量(尽管并非定量地为1:1比率)的EDTA:Zn(II)络合物所预期的预期大小。

因为认为EDTA通过锌(II)螯合作用起作用，预期EDTA的存在对锌非依赖性聚集物没有作用。与该机制一致的是，EDTA对锌非依赖性Aβ42不起作用，也就是说，随着EDTA的添加bis-ANS荧光未改变，在不存在Zn(II)的情况下对数据的拟合得到EC₅₀为10¹¹μM，如表2所示。

表2.在存在和不存在锌(II)的情况下由测试化合物导致的在Tris-缓冲盐水中的Aβ42(15μM)的解聚的EC₅₀值

D.胰岛淀粉样多肽聚集研究

使在TrisHCl-NaCl缓冲液中的胰岛淀粉样多肽(15μM)聚集24小时，同时监测作为胰岛淀粉样多肽聚集的标记物的bis-ANS(15μM)的荧光。典型地，在聚集时段期间荧光增加。聚集时段之后，将各种浓度(终浓度为60，15，3.75，0.938， 0.234或0μM)的测试化合物加入到样品中，并且监测荧光强度直到其平稳，典型地是额外的20-24小时。同时进行对照试验，其中测试化合物加入到包含 Bis-ANS但没有胰岛淀粉样多肽的样品中，以便确定测试化合物本身的任何干扰性固有荧光(见表1)。

还通过在24小时之后加入60、15、3.75、0.938、0.234或0μM EGCG进行了一系列测定以确定EGCG的EC₅₀，类似于用于测定测试化合物的方法。

在390nm激发波长/490nm发射波长下确定荧光强度，并且在最小荧光强度处确定荧光应答，随后该荧光强度用于确定EC₅₀值，类似于在实施例9B中的程序，如下表3所示。

表3.由测试化合物导致的在Tris-缓冲盐水中的15mM胰岛淀粉样多肽解聚的EC₅₀值

Claims

1.式I的化合物：

其中

R⁶选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；和

R⁵是-(CR=CR-)_n(CR=CR²-)_mR¹，

或

R⁶是-(CR=CR-)_n(CR=CR²-)_mR¹；和

R⁵选自-NR³R⁴、-R³、-OR³和卤素；

并且

其中m是1，

n是0，

R¹和R²独立地选自-CN、-COOR和CONHR；

R各自独立地选自-H和C_1-6直链或支链烷基；和

R³和R⁴独立地选自H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀杂芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀环烷基和取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基；或R³和R⁴与其连接的N一起形成为取代或未取代的C₅-C₁₀杂环烷基的环；其中“取代”是指基团具有1、2或3个被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、-COOH、-CHO、-NH₂、-NO₂、-OH、-SH、-SMe、-NHCH₃、-N(CH₃)₂和-CN的取代基代替的-H基团。

2.权利要求1的化合物，具有式II：

。

3.权利要求1的化合物，具有式III：

。

4.权利要求1的化合物，具有式IV：

。

5.权利要求4的化合物，其中R⁶是-NR³R⁴。

6.权利要求4的化合物，其中R⁶是-R³或-OR³。

7.权利要求6的化合物，其中R⁶选自3',4'-二甲氧基苯基、叔丁基、苯氧基和甲氧基。

8.权利要求4的化合物，其中R⁶是卤素。

9.权利要求8的化合物，其中R⁶是溴。

10.权利要求5的化合物，其中R³和R⁴是取代或未取代的苯基，其中“取代”是指苯基具有1、2或3个被选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、-COOH、-CHO、-NH₂、-NO₂、-OH、-SH、-SMe、-NHCH₃、-N(CH₃)₂和-CN的取代基代替的-H基团。

11.权利要求4的化合物，其中R¹和R²一起是-CN和-COOH。

12.式IV的化合物

其中

R⁶选自二乙基氨基、二苯基氨基、甲基(苯基)氨基、环己基(甲基)氨基、双(4-甲氧基苯基)氨基、双(4-(叔丁基)苯基)氨基、二(吡啶-2-基)氨基、二(吡啶-3-基)氨基、二(吡啶-4-基)氨基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吗啉代；和

R⁵是-(CR=CR-)_n(CR=CR²-)_mR¹，

并且

其中m是1，

n是0，

R¹和R²独立地选自-CN、-COOR和CONHR；

R各自独立地选自-H和C_1-6直链或支链烷基。

13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。