CN1606551A - 作为雌激素制剂的取代的2－苯基苯并呋喃 - Google Patents

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Abstract

本发明提供有结构(I)的式I的雌激素受体调制剂，式中R、R′、A、A′、X、Y、和Z同说明书中的定义，或其医药上可接受盐。

Description

作为雌激素制剂的取代的2-苯基苯并呋喃
技术领域
本发明涉及可用作雌激素制剂的取代的2-苯基苯并呋喃、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，并涉及使用该化合物的治疗或避孕方法。
背景技术
雌激素在哺乳动物组织的多效性已有文献报道，现在发现雌激素可以影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas，New England Journal ofMedicine 340：1801-1811(1999)，Epperson等，Psychosomatic Medicine 61：676-697(1999)，Crandall，Journal of Womens Health & Gender BasedMedicine 8：1155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia & GeriatricCognitive Disorders 11：1-10(2000)，Hurn和Macrae，Journal of CerebralBlood Flow & Metabolism 20：631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34：195-210(2000)，Finking等，Zeitschrift fur Kardiologie 89：442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35：107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate MedicalJournal 77：292-304(2001)]。雌激素对组织发挥作用的方式有数种，其中最具特征的是其与雌激素受体相互作用，导致基因转录的改变。雌激素受体是配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。该家族的其他成员包括孕酮、雄激素、糖皮质激素以及盐皮质激素受体。与配体结合后，这些受体二聚化并激活基因转录，激活基因转录的方式有直接结合于DNA上的特异序列(应答元件)或与其他转录因子相互作用(如AP1)，后者直接与DNA上的特异序列相结合[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall等，Journal of Biological Chemistry276：36869-36872(2001)，McDonnell，Principles Of Molecular Regulation.p351-361(2000)]。一类“共调节蛋白”也可以与配体-结合受体相互作用，进一步调节转录活性[McKenna等，Endocrine Reviews 20：321-344(1999)]。已表明，雌激素受体能以配体依赖和非依赖的方式[Quaedackers等，Endocrinology 142：1156-1166(2001)，Bhat等，Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology 67：233-240(1998)，Pelzer，等，Biochemical & Biophysical Research Communications 286：1153-7(2001)]抑制NFκB-介导的转录。
雌激素受体也可以通过磷酸化激活。这种磷酸化通过生长因子如EGF的介导，在配体缺失的情况下，引起基因转录的改变[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall等，Journal ofBiological Chemistry 276：36869-36872(2001)]。
雌激素影响细胞的另一种不太特异的方式是通过所谓的膜受体。此种受体的存在是有争议的，但已报道雌激素能从细胞激发非常快速的非基因组应答。转导这些效应的分子本质还不清楚，但有证据表明其至少与雌激素受体的核形式相关[Levin，Journal of Applied Physiology91：1860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism 10：374-377(1999)]。
到目前为止已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在15年前被克隆，称为ERα[Green等，Nature 320：134-9(1986)]。第二种受体发现较晚，称为ERβ[Kuiper等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 93：5925-5930(1996)]。针对ERβ的前期工作主要集中在定义其对各种配体的亲合性，发现它与ERα有所不同。已绘出ERβ的啮齿类动物组织分布图，与ERα不太一致。一些组织如小鼠和大鼠的子宫ERα的表达占优势，而小鼠和大鼠的肺组织则ERβ的表达占优势[Couse等，Endocrinology 138：4613-4621(1997)，Kuiper等，Endocrinology 138：863-870(1997)]。即使在同一器官，ERα和ERβ的表达也会区室化。例如，在小鼠的卵巢，ERβ在颗粒细胞高表达，而ERα则局限于膜和间充质细胞[Sar和Welsch，Endocrinology 140：963-971(1999)，Fitzpatrick等，Endocrinology 140：2581-2591(1999)]。然而，有证据表明受体可以共表达，ERα和ERβ可以形成异源二聚体[Cowley等，Journal of Biological Chemistry 272：19858-19862(1997)]。
已描述有大量的化合物可以模拟或阻断17β-雌二醇。具有与效力最强的内源雌激素17β-雌二醇大概相同的生物学效应的化合物被称为“雌激素受体激动剂”。当与17β-雌二醇组合时，会阻断其效应的化合物称为“雌激素受体拮抗剂”。实际上，在雌激素受体激动剂与拮抗剂活性之间存在连续区，一些化合物在一些组织作为雌激素受体激动剂，在另一些组织作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，在治疗上非常有用(如EVISTA)[McDonnell，Journal of the Society for GynecologicInvestigation 7：S10-S15(2000)，Goldstein等，Human Reproduction Update6：212-224(2000)]。为什么同样的化合物具有细胞特异的效果，原因还不清楚，但可能是由于受体构象和/或共调节蛋白环境的不同。
知晓雌激素受体与配体结合时采取不同的构象已有一段时间，但最近才揭示这种改变的结果和微妙差异。通过与各种配体共结晶，将ERα和ERβ的三维结构溶解，明确表明在雄激素受体拮抗剂(空间上抑制受体-共调节蛋白的相互作用所需要的蛋白序列)存在下的螺旋12的重新定位[Pike等，Embo 18：4608-4618(1999)，Shiau，等，Cell 95：927-937(1998)]。而且，已用噬菌体展示技术来识别不同配体存在下，与雌激素受体相互作用的多肽[Paige等，Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America 96：3999-4004(1999)]。例如，已识别出一种多肽可以区别ERα与全雌激素受体激动剂17β-雌二醇和二乙基己烯雌酚的结合。另一种肽可以区别氯芷酚与ERα和ERβ的结合。这些数据表明每种配体将受体置于独特的无法预测的构象，可能具有不同的生物活性。
如上所述，雌激素影响多种生物过程。而且，在提及性别差异时(如疾病的发病率、对压力的反应等)，其解释很可能涉及性别之间的雌激素水平差异。
发明描述
本发明提供式I的雌激素化合物，其结构为：
式中
A是C1-6烷基、卤素、C1-6三氟烷基、C1-6羟烷基、-CO2H、-NH2、或-OP；
A′是-OP、-CO2P、卤素、或羟烷基；
P是氢、C1-6烷基、或苯基；
Z是氢、C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN、C1-6三氟烷基、-COP、-CO2P、或-C(P)＝N-OP；
R和R′各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-7烯基、卤素、-OP、-SP、-SOP、-SO2P、-SCN、C1-6三氟烷基、-CF2CF3、C1-6三氟烷氧基、-NO2、-NH2、-NHOP、-C1-6羟烷基、每个烷基1～6个碳原子的烷氧烷基、-烷基-SP、-烷基-SOP、-烷基-SO2P、-CN、-烷基-CN、-烯基-CN、-烷基-SCN、-CHFCN、-CF2CN、-烯基-NO2、C1-6卤烷基、C2-7二卤烯基、-COP、-COCF3、-CO2P、-CONR1R2、-烷基-CONR1R2、-烯基-CONR1R2、-烷基-COP、-烯基-COP、-烯基-CO2P、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、或四唑基；
X和Y各自独立地是氢、C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN、C1-6三氟烷基、-OP、C1-6羟烷基、-CO2H、或者任选地有羟基、苄氧基、C1-6烷氧基、或-OCH2CH2NR1R2一取代或二取代的苯基；
R1和R2各自独立地是氢、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；或者R1和R2连环在一起成为-(CH2)p-；
p＝2～6；
或其医药上可接受盐。
当本发明化合物含有碱性片段时，医药上可接受盐可以从有机酸或无机酸例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、和类似已知可接受酸生成。当本发明化合物含有酸性片段时，盐也可以从有机碱和无机碱生成，例如碱金属盐(如钠盐、锂盐、或钾盐)、碱土金属盐、铵盐、含有1～6个碳原子的烷铵盐、每个烷基中含有1～6个碳原子的二烷铵盐、和每个烷基中含有1～6个碳原子的三烷铵盐。
烷基、烯基、和炔基这些术语即包括支链片段也包括直链片段。烷基、烯基、和炔基这些术语既包括无取代片段也包括有取代片段。无取代实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-甲基乙烯基等。当烷基或烯基片段是有取代的时，它们典型地可以是一取代、二取代、三取代或全取代的。对于有取代的烷基、烯基、或炔基片段来说，卤素是较好的取代基。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。有取代氰烷基的实例是-CHFCN。卤素这一术语包括溴、氯、氟、和碘。
按照本发明使用的、关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的“提供”这一术语，系指要么直接给药这样一种化合物或物质，要么给药一种能在体内形成有效量的该化合物或物质的药物前体、衍生物、或类似物。
本发明化合物中较好的是式I化合物有如下结构：
Figure A0282556800161
式中
P和P′各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-7酰基例如链烷酰基；
X是氢或卤素；
R是氢、C1-6烷基、卤素、-CN、或-CHO；
R′是C1-6烷氧基、或烷基片段中有1～6个碳原子的氰烷基；
或其医药上可接受盐。
X的实例是H和F。R的实例是H、CN、卤素例如Cl或Br、和CHO。R′可以是，例如，-OCH3或C1-3氰烷基如-CH2CN。P′和P的实例独立地是H和甲基。
更好的是X是氟；还更好的是X是氟、R是-CN、且R′是-OCH3。也更好的是X是氢或F、R是氢或F、且R′是-CH2CN。
也提供的是本发明化合物的制备方法，包含下列之一：
a)使式(II)化合物与一种碱金属氰化物反应
Figure A0282556800171
式中X、R、P和P′同本文中定义，且alk是直链或支链C1-6亚烷基例如-CH2-，给出一种式中R′是烷基片段中有1～6个碳原子的氰烷基的式(I)化合物；或
b)用一种碱金属C1-6醇盐将式(III)化合物醚化
Figure A0282556800172
式中X、R、P和P′同本文中定义，给出一种式中R′是C1-6烷氧基的式(I)化合物；或
c)使一种本文中所定义的式(I)化合物转化成一种不同的式(I)化合物，例如，使一种式中P和/或P′是烷基的式(I)化合物脱烷基化，给出一种式中P和/或P′是氢的对应式(I)化合物，
或使一种式中P和/或P′是酰基的式(I)化合物水解，给出一种式中P和/或P′是氢的对应式(I)化合物，
或使一种式中R′是-CH2CN的式(I)化合物烷基化，给出一种式中R′是-CH(CH3)CN或-C(CH3)2CN的对应化合物，
或使一种式中R是氢的式(I)化合物卤化，例如用NCS卤化，给出一种式中R是卤素的式(I)化合物；或
d)使一种式IB化合物还原
Figure A0282556800181
式中X、R、P和P′同本文中定义，给出一种式中R′是-(CH2)2CN的式(I)化合物；或
e)使一种式(I)化合物转化成其医药上可接受盐，或反之亦然。
在本文中所述的任何一种反应中，反应性取代基基团或部位可以在反应前受到保护并在其后脱除保护基团。
本发明化合物制备中所使用的试剂要么可以是市售品，要么可以用文献上记载的标准程序制备。
本发明化合物可以方便地按照以下合成方案制备。
方案1
方案2
Figure A0282556800201
方案3
方案4
Figure A0282556800221
方案5
Figure A0282556800231
方案7
方案8
Figure A0282556800251
方案9
方案10
Figure A0282556800271
方案11
Figure A0282556800281
方案12
方案13
可以很容易的用标准的药学实验来检测待测化合物的活性概况。以下简述一些代表性的实验方法，也包括本发明代表化合物的数据。可以用各种分析方法(除外放射配体结合分析)检测化合物的雌激素受体激动剂以及拮抗剂活性。通常，雌激素受体激动剂活性通过与参照雌激素(例如17β-雌二醇、17α-乙炔，17β雌二醇、雌酮、二乙基己烯雌酚等)对比来检测。雌激素受体拮抗剂活性检测的方式通常是，将待测化合物与参照雌激素一起处理的结果与参照雌激素单独处理的结果相对比。SERMs的标准药动学实验方法在US Patent 4,418,068以及5,998,402中有提供，此处引用作为参考。
ERα和ERβ的结合亲合力评价
用常规的放射配体结合分析方法，对本发明的代表性实例与17β-雌二醇竞争ERα和ERβ的能力进行评价。该实验可以来检测对ERα和ERβ受体的相对结合亲和力。所用方法简述如下。
用于结合选择性特征分析的受体提取物的制备。以全长cDNA为模板，用含有适当限制性位点的引物进行PCR，得到配体结合域(此处为方便将其定义为DNA结合域下游的所有序列)，其中的引物使所扩增片段适于亚克隆，同时保持正确的表达读码框。这些模板包含人ERα的M250-V595[Green等，Nature 320：134-9(1986)]以及人ERβ的M214-V530[Ogawa等，Biochemical&Biophysical Research Communicat ions243：122-6(1998)]。将人ERβ克隆入pET15b，产生带有C-末端标签的Nco1-BamH1片段。人ERα的克隆方法与ERβ相同，只是在其N-末端加了His标签。所有构建体的序列均通过双链的完整测序进行验证。
BL21(DE3)细胞用于表达人蛋白。通常，将10ml的过夜培养物接种于1L含100μg/mL氨苄青霉素的LB培养基中。37℃培养过夜后，加入终浓度为1mM的IPTG，继续在25℃培养2小时。然后，通过离心收集细胞(1500×g)，沉淀用100mL 50mM Tris-CI(pH7.4)，150mMNaCI洗涤并重悬。细胞通过French压力12000psi两次而裂解。裂解物通过在4℃12,000×g离心30min而变澄清，然后贮存于-70℃。
提取物的特异[3H]-雌二醇结合评价。添加有1mM EDTA的Dulbecco’s磷酸缓冲盐(Gibco，1×终浓度)作为分析缓冲液。为优化分析中使用的受体量，将3H-17β雌二醇(New England Nuclear；终浓度＝2nM)±0.6μM二乙基己烯雌酚和100μL各种稀释度的E.Coli裂解物加入高结合遮盖微量滴定板(EG & G Wallac)。最终的分析体积是120μL并且DMSO的浓度≤1％。室温孵育5-18小时后，吸出未结合的物质，然后用大约300μL的分析缓冲液洗板3次。洗涤后，加入135μL的闪烁鸡尾酒((Optiphase Supermix，EG & G Wallac)，将板封闭，振动至少5分钟，使闪烁液与残留的洗液混合。最后，用液体闪烁计数仪分析结合的放射活性(EG & GWallac Microbeta Plus)。
在确定能提供最大特异结合的每一受体制备物的稀释度后，通过用受体制备物的各种稀释液评价未标记的17β-雌二醇的IC50，进一步优化分析。每种受体制备物的最终的工作稀释度选定为其对未标记的17β-雌二醇的IC50是2-4nM。
配体结合竞争实验。待测化合物先溶解于DMSO，结合分析中DMSO的终浓度≤1％。每种待测化合物的8个稀释度作为3H-17β雌二醇的未标记的竞争剂。通常，同时检测对人ERα和ERβ的一组化合物稀释度。结果通过DPM对待测化合物浓度的图来表示。为了对剂量应答曲线进行拟合，将4个参数的逻辑模型对转化的加权数据进行拟合，IC50定义为使最大的3H-雌二醇结合降低50％的化合物浓度。
本发明代表性实例对ERα和ERβ的结合亲合力(通过IC50检测)如表(1)所示。
表1：本发明代表性化合物的ER结合亲合力
实施例     ER-βIC50(nM)     ER-αIC50(nM)
    3     0.038     0.744
    4     0.029     0.98
    5     0.014     1.16
    6     0.016     0.207
    7     0.031     0.588
    8     0.050     0.522
    9     0.0056     0.114
    10     0.052     0.055
    11     0.015     0.070
    12     0.067     0.156
    13     ＞5     ＞5
表1：本发明代表性化合物的ER结合亲合力
实施例     ER-βIC50(nM)     ER-αIC50(nM)
    14     0.66     9.7
    15     0.011     0.212
    16     0.62     3.53
    21     0.026     0.217
    22     0.052     0.159
    25     0.31     5.66
    27     0.0022     0.093
    30     0.0018     0.043
    32     0.038     0.186
    35     0.010     0.039
    36     0.083     0.93
    37     0.043     0.577
    38     0.043     1.35
    39     0.028     0.504
    43     0.010     1.056
    43a     0.008     0.625
    48     0.0011     0.023
    49     0.004     0.109
    57     0.0016     0.007
    58     0.0016     0.015
    59     0.075     0.606
    60     0.17     1.21
    61     2.69     ＞5
    62     0.009     0.487
    63     0.00073     0.0075
    64     0.009     0.161
    65     0.080     0.849
    67     0.0017     0.046
    68     0.015     0.38
    69     0.0025     0.114
    70     0.00034     0.021
    71     0.074     2.42
    72     0.151     1.78
表1：本发明代表性化合物的ER结合亲合力
    实施例     ER-βIC50(nM)     ER-αIC50(nM)
    73     0.032     1.65
    73a     0.042     2.959
    75     0.006     0.178
    77     0.006     0.089
    80     0.0076     0.097
    89     0.290     4.050
    90     0.840     ＞5
    91     0.600     7.300
    92     ＞5     ＞5
    93     0.834     0.185
    94     0.893     0.065
    95     3.11     0.365
    96     0.520     2.330
    99     0.0011     0.0017
    100     0.26     1.78
    102     0.002     0.031
    103     0.0069     0.0041
    104     0.033     0.045
    105     0.0081     0.0029
    108     1.69     0.646
    110     0.019     0.327
    111     0.031     0.352
    113     0.108     0.834
    118     0.0052     0.039
    119     0.85     ＞5
    120     0.007     0.263
    121     0.006     0.103
    122     0.0032     0.049
    126     0.009     0.212
    128     7.000     ＞5
    129     ＞5     ＞5
    130     0.0021     0.044
    131     0.0026     0.041
表1：本发明代表性化合物的ER结合亲合力
    实施例     ER-βIC50(nM)     ER-αIC50(nM)
    132     0.034     0.422
    135     0.008     0.264
    136     0.014     0.452
    138     0.648     ＞5
    141     0.0021     0.066
    143     1.600     ＞5
    144     ＞5     ＞5
上述标准药动学实验获得的结果表明本发明的化合物能与雌激素受体的两种亚型结合。IC50s通常低于ERβ的IC50，表明这些化合物优选是ERβ选择性配体，但某些仍被认为对ERα有活性。本发明的化合物基于，至少部分，其受体亲合性选择图谱，表现出一定范围的活性。由于本发明的化合物与ER-β结合的亲合力高于与ER-α的亲合力，所以可以用于治疗或抑制可以通过ER-β调节的疾病。另外，由于每种受体-配体复合物是独特的，所以其与各种共调节蛋白的相互作用也是独特的，本发明的化合物依赖于细胞环境，会表现出不同的预料不到的活性。例如，很有可能，在一些细胞类型，化合物作为雌激素受体激动剂而在另一些组织作为雌激素受体拮抗剂。具有此活性的化合物有时被称为SERMs(选择性雌激素受体调节剂)。然而，与许多雌激素不同，许多SERMs不引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫是抗雌激素的，能完全拮抗雌激素受体激动剂在子宫组织的营养效应。然而，这些化合物在骨组织、心血管和中枢神经系统作为雌激素受体激动剂。由于这些化合物的组织选择性，所以可以用于治疗或抑制哺乳动物疾病或综合征，这些疾病和综合征由雌激素缺乏(在一些组织如骨或心血管)或过量(在子宫或哺乳动物腺体)引起。而且，本发明的化合物还有在一种受体型表现为雌激素受体激动剂而在另一种受体型表现为雌激素受体拮抗剂的特性。例如，已表明化合物可以通过ERβ拮抗17β-雌二醇的作用，而通过ERα表现雌激素受体激动剂的作用[Sun等，Endocrinology 140：800-804(1999)]。这样的ERSAA(雌激素受体选择性激动剂拮抗剂)活性在该系列化合物中表现出药代动力学不同的雌激素活性。
金属硫蛋白IImRNA的调节
如Harris[Endocrinology 142：645-652(2001)]所述，雌激素在Saos-2细胞通过ERβ而非ERα上调金属硫蛋白IImRNA。可以将从上述实验得到的结果与下述实验结果(ERE报告实验方法)相结合而产生本发明化合物的选择性图谱(还参见WO 00/37681)。本发明代表性化合物的数据列于表(2)。
表2：Saos-2细胞中金属硫蛋白-IImRNA的调节
    化合物     1uM下的诱导倍数
    75     12
    103     9
在MCF-7乳腹癌细胞用ERE-报告实验方法来评价待测化合物
待测化合物的贮存液(通常0.1M)用DMSO制备，然后用DMSO稀释10-100倍，制备1或10mM的工作溶液。DMSO贮存液贮存于4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)。MCF-7细胞用生长培养基[含10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青-链霉素以及2mM glutaMax-1的D-MEM/F-12]传代，一周两次。将细胞置于通气的瓶中，在5％CO2/湿度为95％的孵箱中37℃培养。治疗前一天，细胞按照25,000细胞/孔置于有生长培养基的96孔板，37℃培养过夜。
细胞用50μl/孔1∶10稀释的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶在实验培养基[含10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青-链霉素、2mMglutaMax-1以及1mM的丙酮酸钠的无酚红的D-MEM/F-12]中感染2hr。然后用150μl的实验培养基洗涤一次。最后，细胞用150μl/孔的载体(≤0.1％ v/v DMSO)或化合物处理，每次处理8孔的复孔，化合物稀释≥1,000倍，加入实验培养基在37℃培养24hr。
待测化合物单独或与0.1nM的17β-雌二醇组合(EC80；雌激素受体拮抗剂模式)的起始筛选在1μM的单剂量下进行。每个96孔板还包含一个载体对照组(0.1％ v/v DMSO)和一个雌激素受体激动剂对照组(0.1或1nM的17β-雌二醇)。剂量应答实验以雌激素受体激动剂和/或雌激素受体拮抗剂模式对活性化合物进行，对数值升高从10-14到10-5M。从这些剂量应答曲线可以分别得出EC50和IC50值。每个处理组的终孔包含5μ1的3×10-5M ICI-182,780(终浓度10-6M)，作为雌激素受体拮抗剂对照。
处理后，细胞用25μl/孔的1×细胞培养裂解剂(PromegaCorporation)在摇床上振摇裂解15min。将细胞裂解物(20μl)转移至96孔发光计数板，用100μl/孔的荧光素酶底物(Promega Corporation)和MicroLumat LB 96 P发光计(EG & G Berthold)检测荧光素酶活性。加入底物之前，对每孔进行1秒的背景检测。加入底物，1秒延迟后，检测10秒的荧光素酶活性。将数据从发光计转移到Macintosh个人电脑，用JMP软件进行分析(SAS研究所)；该程序可以从每孔的荧光素酶检测中除去背景读数，计算出每次处理的平均和标准差。
荧光素酶数值取对数，并用Huber M-估计量使极端转化值的权数降低。用JMP软件来分析转化和加权的数据，进行单向ANOVA(Dunnett’s检验)。将化合物处理与雌激素受体激动剂模式的载体对照结果或雌激素受体拮抗剂模式的阳性雌激素受体激动剂对照结果(0.1nM的17β-雌二醇)进行对比。对于起始的单剂量实验，如果化合物处理结果与对照明显不同(p＜0.05)，则结果按17β-雌二醇对照的相对百分比来报告[即((化合物-载体对照)/(17β-雌二醇对照-载体对照))×100]。JMP软件还用于从非线性剂量应答曲线确定EC50和/或IC50值。
子宫营养活性的评价
可以按照下述标准药动学实验方法来检测待测化合物的子宫营养活性。
方法1：性不成熟(18天龄)的Sprague-Dawley大鼠获自Taconic，无限制的给予酪蛋白为基础的食物(Purina Mills 5K96C)和水。19，20和21日，通过皮下注射给予17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)、待测化合物或载体((50％DMSO/50％Dulbecco′s PBS)。为分析雌激素受体拮抗剂，将化合物与17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)同服。每组6只大鼠，在CO2窒息和气胸后大约24小时安乐死。取出子宫，剥离附着的脂肪及表达内部液体后，称重。组织样品也可以速冻后，分析基因表达(如补体因子3mRNA)。
骨质疏松及脂类调节的评价(心脏保护)
卵巢切除或假手术1天后的雌性Sprague-Dawley大鼠获自Taconic Farms(体重范围240-275g)，将其按3或4只大鼠/笼，置于12/12(明/暗)循环的屋子，随意给予食物(Purina 5K96C大鼠粮)和水。所有处理均在动物到达后1天开始，按照所述每周7天给予处理，持续6周。一组年龄相应的假手术后大鼠不进行任何处理，作为每组研究的完整的雌激素去势对照。
所有待测化合物均按定义的浓度在50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/1x Dulbecco′s磷酸盐(GibcoBRL，Grand Island，NY)的载体中制备，以便处理的体积是0.1mL/100g体重。17-β-雌二醇溶于玉米油中(20μg/ml)，通过皮下注射给予，0.1ml/大鼠。三周后，按照组平均体重，对剂量进行调整，通过皮下注射给予。
起始处理后5周，研究终止前1周，对每只大鼠进行骨质盐密度(BMD)评价。用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，Germany)，对麻醉大鼠进行近端胫骨的总密度及小梁密度检测。检测如下进行：扫描前15分钟，每只大鼠腹膜内注射45mg/kg氯氨酮，8.5mg/kg甲苯噻嗪以及1.5mg/kg乙酰丙嗪进行麻醉。
右后肢通过直径为25mm的聚碳酸酯的管子，然后按照踝关节90°角，膝关节180°角置于丙烯酸框架上。聚碳酸酯的管子附着于滑动的平台上，使其与pQCT的孔径相垂直。对平台进行调整，使股骨的远端及胫骨的近端位于扫描范围内。二维扫描长度为10mm，行分辨率为0.2mm，扫描结果出现在监控器上之后，定位于胫骨的远端。pQCT扫描从该点的3.4mm远处开始。pQCT扫描厚度是1mm，三维象素值是0.140mm，每个薄层由145个投影组成。
PQCT扫描完成后，图象显示在监控器上。勾画出包含胫骨但排除腓骨的目的区域。用迭代算法以数学方式去除软组织。所保留骨的密度(总密度)以mg/cm3方式报告。同心螺旋的骨的外层55％以数学方式去除。所保留骨的密度(小梁密度)以mg/cm3方式报告。
BMD评价后一周，大鼠通过CO2窒息和气胸安乐死，收集血液进行胆固醇分析。取出子宫，剥离附着的脂肪及表达腔液后，称重。用Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析仪，胆固醇/HP试剂盒，分析总胆固醇。用Dunnet’s检验单向变异分析，对统计数字进行对比。
抗氧化物活性评价
从屠宰场取来猪的主动脉，洗涤，转入冰的PBS，收集主动脉内皮细胞。为收集细胞，将主动脉的肋间血管及一端结扎。将新鲜的、无菌过滤的0.2％的胶原酶(Sigma Type I)加入血管，结扎另一端，形成封闭系统。然后，将主动脉在37℃孵育15-20分钟，随后收集胶原酶溶液，在2000×g离心5min。将沉淀重悬于7mL的内皮细胞培养液中，后者由添加有去除炭的FBS(5％)，NuSerum(5％)，L-谷氨酰胺(4mM)，青霉素-链霉素(1000U/ml，100ug/ml)以及庆大霉素(75lig/ml)的DMEM/Ham’s F12培养基组成。接种于100mm的培养皿中，在5％的CO2，37℃下孵育。20min后，细胞用PBS漂洗，然后加入新鲜培养基，24小时后，重复操作一次。大约1周后，细胞融合成片。内皮细胞常规1周喂养两次，融合后，用胰蛋白酶消化，按1∶7的比例接种。细胞介导的12.5μg/ml的LDL的氧化在待测化合物(5μM)存在的条件下，37℃进行4小时。结果以氧化过程受抑制的百分比表示，用分析自由醛的TBARS(硫代巴比妥酸反应物)检测[Yagi，BiochemicalMedicine 15：212-6(1976)]。
大鼠热潮红实验方法
待测化合物对热潮红实验的影响可以用标准的药学实验方法评价，该方法检测待测化合物减缓尾部皮肤温度升高(吗啡成瘾的大鼠急性戒断纳洛酮时发生)的能力[Merchenthaler，et al.，Maturitas 30：307-16(1998)]。也可以通过将待测化合物与对照雌激素共同服用来检测雌激素受体拮抗剂活性。
分离的大鼠主动脉环的血管舒缩功能评价
将Sprague-Dawley大鼠(240-260克)分为4组：
1.正常未进行卵巢切除术(完整)
2.卵巢切除，载体处理的
3.卵巢切除，17-β-雌二醇处理的(1mg/kg/day)
4.卵巢切除，待测化合物处理(各种剂量)
在大约处理前3周，将动物的卵巢切除。每种动物通过胃肠管饲法，给予悬于含1％吐温-80的双蒸去离子水中的17-β-雌二醇硫酸盐(1mg/kg/day)或待测化合物。载体处理的动物给予药物处理组使用的适当体积的载体。
CO2吸入和放血后，使动物安乐死。快速取出胸主动脉，置于37℃具有下列组成的生理溶液中(mM)：NaCl(54.7)，KCl(5.0)，NaHCO3(25.0)，MgCl22H20(2.5)，D-萄萄糖(11.8)以及CaCl2(0.2)充以CO2-O2，95％/5％，最终pH值为7.4。从外表面除去外膜，将血管切成2-3mm长的环。将环悬于10mL的组织电解槽，环的一端附于电解槽的底部，另一端连接于力转导器。给予环1克的静止张力。环平衡1小时后，获取信号，进行分析。
平衡后，将环暴露于浓度递增的脱羟肾上腺素(10-8到10-4)，记录张力。然后，将电解槽用新鲜的缓冲液漂洗3次。洗涤完后，将200mM的L-NAME加于组织电解槽，平衡30min。然后重复脱羟肾上腺素浓度应答曲线。
心脏保护活性评价
从Taconic农场得到载脂蛋白E-缺陷的C57/B1J(apo E KO)小鼠。所有的动物操作都严格按照IACUC的指南进行。卵巢切除的雌性apo EKO小鼠，4-7周龄，置于鞋盒样的笼子中，不限制食物和水。动物按体重随机分组(n＝12-15只小鼠每组)。按照Precise-dosingProtocol，在饮食中给动物加入待测化合物或雌激素(17-β-雌二醇硫酸盐，1mg/kg/day)，每周检测所消耗饮食的量，并按照动物的体重相应的调节剂量。所用饮食为Purina制备的Western-型饮食(57U5)，含有0.5％的胆固醇、20％的猪油以及25IU/KG维生素E。动物按照此范例饲养12周。对照动物给予Western-型饮食，不给予化合物。实验结束后，动物安乐死，取其血浆样品。心脏进行原位灌注，先用生理盐水，再用中性平衡的10％福尔马林溶液。
血浆脂类和脂蛋白分析可以选用Boehringer Mannheim和WakoBiochemicals的酶分析试剂盒，用Boehringer-Mannheim Hitachi 911分析仪检测总胆固醇和甘油三酯。血浆脂蛋白的分离和定量用FPLC体积分级分离进行。简言之，即过滤50-100ml的血清，加入系列连接的Superose 12和Superose 6柱，用1mM的EDTA钠盐及0.15M的NaCl以恒定的流速进行洗脱。用Waters MillenniumTM软件对每个曲线的代表VLDL、LDL及HDL的区域进行整合，然后用总胆固醇值乘以各自色谱峰的相对百分区域，对脂蛋白组分进行定量。
对于主动脉粥样硬化的定量，先仔细分离主动脉，然后置于福尔马林固定液48-72小时。用Oil Red O染色，识别粥样硬化损伤。血管进行简单的脱色，然后用配有Sony 3CCD摄像系统并用IMAQConfiguration Utility CNational Instrument)作为图象捕捉软件的NikonSMU800显微镜成像。然后用定制的阈值应用软件包(ColemanTechnologies)沿着主动脉弓对损伤进行定量。用程序的阈值功能，对血管进行自动的损伤评价，尤其是主动脉弓的头臂干近端到左侧锁骨下动脉的远端之间的区域。主动脉粥样硬化损伤的数据严格按损伤占定义腔区域的百分比表示。
认知增强的评价
卵巢切除的大鼠(n＝50)用8-臂基本臂迷宫进行驯服，连续5天，每天10min。驯服和检测前，禁水。将100μl的水置于每个臂的末端，作为再增强。基本臂迷宫里的胜利-转换目标通过允许动物接近一个诱饵臂而完成。饮水后，动物出臂，重新进入中央室，在此动物可以接触曾经进过的臂或新臂。当动物选择进入新臂时，记录为正确的应答。每个动物每天进行5次实验，持续3天。最后一次认知实验后，将动物分为以下4组：
1.阴性对照：用10％的DMSO/芝麻油载体每天1次注射，共6天(1ml/kg，SC)
2.阳性对照：用17β-雌二醇苯甲酸酯注射2天，第二次注射4天后进行检测(每只大鼠10μg/0.1ml的17β-雌二醇苯甲酸酯)
3.雌二醇：每天注射17β-雌二醇，共6天(20μg/kg，SC)
4.待测化合物：每天注射，共6天(剂量不同)
所有的注射均在认知最后一天检测后开始。组1，3和4的最后一次注射在检测工作记忆前2小时进行。
工作记忆检测是延迟的非配对样品目标(DNMS)，其利用15，30或60秒的延迟。该目标是认知目标的变量，其中大鼠置于中央室，如前允许进入一个臂。当大鼠在穿越第一个臂的途中时，打开第二个臂，然后要求大鼠选择该臂。当大鼠在在穿越第二个臂的途中时，两个门都关闭，延迟开始。一旦延迟届时，原先的两个门及第三个新的门同时打开。当动物接着穿越第三个新的臂时，记录为正确应答。当动物穿越第一或第二个门时，记录为错误的应答。每个动物在3个延迟间歇期的每一次接受5次实验，每个动物共计进行15次实验。
对胸膜炎影响的评价
按照Cuzzocrea[Endocrinology 141：1455-63(2000)]所述方法，对减轻实验诱导大鼠胸膜炎症状的能力进行评价。
抗谷氨酸诱导细胞毒性的保护的评价(神经保护)
本发明化合物的神经保护活性可以用谷氨酸攻击的体外药学实验方法进行评价[Zaulyanov等，Cellular & Molecular Neurobiology 19：705-18(1999)；Prokai等，Journal of Medicinal Chemistry 44：110-4(2001)]。
乳房端芽实验方法的评价
雌激素对于全部导管的延伸以及乳腺导管的分支是必须的，随后的叶泡末端芽的发育则受孕酮的影响。在该实验方法中，按照下述标准药学实验方法对本发明化合物的乳腺营养活性进行了评价。将28天龄的Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)的卵巢切除，让其休息9天。将动物置于12/12(明/暗)循环的屋子，给予酪蛋白为基础的Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)，对水不加限制。然后，通过皮下注射给予大鼠载体(50％DMSO(JTBaker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸盐(GibcoBRL，GrandIsland，NY)、17β-雌二醇(0.1mg/kg)或待测化合物(20mg/kg)连续6天。最后3天，还通过皮下注射给予大鼠孕酮(30mg/kg)。第7天，动物安乐死，切除乳房脂垫。对脂垫进行酪蛋白激酶II mRNA分析，后者是末端芽体的增殖标志。酪蛋白激酶II mRNA的分析用TaqmanGold(PE Applied Biosystem)方法通过实时RT-PCR进行。用酪蛋白激酶II特异引物对(5′引物，CACACGGATGGCGCATACT；3′引物，CTCGGGATGCACCA TGAAG)，每个样品分3个孔，对共计50ng的RNA进行分析，所用探针为定制的探针(TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM)。酪蛋白激酶II mRNA水平用PE Applied Biosystem提供的包含在每个样品反应所用引物和探针中的18s核糖体RNA进行校准。
HLA大鼠标准药学实验方法对炎性肠道疾病的评价
本发明的代表性化合物用HLA大鼠标准药学实验方法进行评价，在大鼠模仿人的肠道疾病。以下对所用方法及所得结果进行简述。从Taconic获得雄性HLA-B27大鼠，不限制食物((PMI Lab diet 5001)和水。每日观察粪便的质量，并按下述公式分级：腹泻＝3；软便＝2；正常粪便＝1。在实验末，收集血清，贮存于-70℃。结肠的一部分用于组织学分析，，另一部分进行髓过氧化物酶活性分析。
组织学分析  将结肠组织浸于10％中性平衡的福尔马林溶液。每个结肠标本分为4个样品进行分析。福尔马林固定的组织在Tissue Tek真空过滤加工器((Miles，Inc；West Haven，Connecticut)中进行石蜡包埋。然后切成5μm厚，用苏木精和伊红(H&E)染色，按照调整的Boughton-Smith方法进行盲法组织学评价。计分完成后，样品去盲，将数据列表，用ANOVA线性模型多重平均对照进行分析。对结肠组织进行一些疾病指征的分析，给出相对分值。
两个关节炎模型的评价
Lewis大鼠佐剂诱导的关节炎分析。60只，雌性，12周龄的Lewis大鼠按照标准的操作方法进行饲养。随意给予标准配制的食物和水。每个动物通过笼上的卡片而识别，卡片上标明组别和动物号。每个大鼠号用不能拭除的墨水标记在尾部。在实验前至少10-21天，将大鼠麻醉，用标准的无菌手术进行卵巢切除术。
用弗氏完全佐剂(Sigma Immuno Chemicals，St.Louis，MO)来诱导关节炎，每ml包含热灭活的结核分枝杆菌1mg干粉，0.85ml矿物油及0.15ml二缩甘露醇油酸Lot No.084H8800。
以下是两个实验方法的例子。抑制实验方法：给30只大鼠在尾巴的基部皮内注射0.1ml的弗氏完全佐剂。将动物随机分为4组，每组6只大鼠。每天，给予动物载体(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸盐(GibcoBRL，Grand Island，NY)或待测化合物(皮下注射)。所有大鼠均在第1天开始处理。
处理实验方法：给30只大鼠在尾巴的基部皮内注射0.1ml的弗氏完全佐剂。将动物随机分为4组，每组6只大鼠。每天，给予动物载体(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/50％1xDulbecco′s磷酸盐(GibcoBRL，Grand Island，NY)或待测化合物(皮下注射)。所有大鼠均在佐剂注射后第8天开始处理。
用Abacus Concepts Super ANOVA(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)进行统计分析。所有的目的参数均用Duncan’s新复极事后检验进行组间变异分析。数据以平均±标准差(SD)表示，p＜0.05视为相差显著。
关节炎的严重程度每天按照下述疾病指标进行监测：后爪红斑、后爪肿胀、关节触痛以及活动和姿势。用0-3的整数来定量后爪的红斑水平(0＝正常爪，1＝轻微红斑，2＝中度红斑，3＝严重红斑)以及肿胀(0＝正常爪，1＝轻微肿胀，2＝中度肿胀，3＝严重肿胀)。每天的最大值是12。
实验末，大鼠用CO2安乐死，尸体解剖时取下后爪，在10％的平衡福尔马林液中固定，跗关节脱钙，用石蜡包埋。组织切片用苏木精和伊红或番红(Saffranin)-O-快速绿染色。
给玻片加密，使检查者不知道哪个是处理组。用滑膜增生、炎细胞浸润以及血管翳形成等对跗关节的滑膜组织进行评价[Poole和Coombs，International Archiyes of Allergy & Applied Immunology 54：97-113(1977)]，简况如下。
    目录    分级
1.滑膜衬细胞
    a.无变化     0
    b.细胞增大，轻微变厚     1
c.细胞增大，数量增加，中度变厚。无绒毛出现。 2
    d.细胞增大、变厚，出现绒毛。     3
2.纤维组织形成
    a.无变化     0
    b.纤维组织形成出现于衬细胞下     1
    c.小范围的网形组织被纤维组织替代     2
    d.网形组织被纤维组织替代     3
3.炎细胞
    a.偶见，分散     0
    b.细胞仅在衬细胞层或其下和/或血管周围少量出现     1
    c.细胞出现小的局灶     2
    d.囊内及衬细胞层或其下出现大量细胞，常可见到大的局灶
4.血管翳
    a.检测不到     0
    b.可检测到     1
另外，如下表所述用Mankin′s组织分级系统[Mankin等，Journal ofBone & Joint Surgery-American Volume 53：523-37(1971)]对关节软骨和关节骨进行评价。
    目录   分级
1.结构
    a.正常     0
    b.表面不规整     1
    c.血管翳和表面不规整     2
    d.转换区裂痕     3
    e.辐射区裂痕     4
    f.钙化区裂痕     5
    g.全部紊乱     6
 2.细胞
    a.正常     0
    b.弥漫性细胞过多     1
    c.克隆     2
    d.细胞过少     3
 3.番红(Saffranin)-O染色
    a.正常     0
    b.轻微降低     1
    c.中度降低     2
    d.严重降低     3
    e.未见染色     4
 4.潮标记的完整性
    a.完整     0
    b.被血管交叉     1
HLA-B27大鼠关节炎模型评价。本发明的代表性化合物用模拟人关节炎的HLA-B27大鼠标准药学实验方法进行评价。以下简述所用方法和所得结果。雄性HLA-B27大鼠(8-10周龄)获自Taconic，不限制食物((PMI Lab diet 5001)和水。关节评分和组织学检测如上Lewis大鼠佐剂诱导关节炎模型。
体内癌发生模型评价
本发明化合物治疗和抑制各种恶性肿瘤或过度增殖紊乱的能力可以用标准药学实验方法进行评价，后者很容易从文献中获得，包括以下两种方法。
乳腺癌无胸腺nu/nu(裸)小鼠获自Charles River Laboratories(Wilmington，MA)。肿瘤细胞注射前1天，给动物移植定时释放的含有0.36-1.7mg17β-雌二醇的颗粒(60或90天释放，InnovativeResearch of America，Sarasota，FL)或安慰剂。颗粒用10G精密套针皮下注射到肩胛骨内区域。随后，给大鼠的乳腺组织皮下注射1×10-7MCF-7细胞或1×10-7BG-1细胞。细胞与等体积的基质胶混合，后者是一种基底膜基质制备物，可以促进肿瘤建立。待测化合物可以通过在肿瘤细胞移植后1天(抑制组)给予或在肿瘤已达到一定体积后给予(治疗组)而进行评价。每天通过腹膜内或口服给予化合物，化合物处于含1％生理盐水的载体中。每3或7天，评价肿瘤大小。
结肠癌治疗或抑制结肠癌的能力可以按照Smirnoff[OncologyResearch 11：255-64(1999)]的方法进行评价。
两种体内实验方法的神经保护评价
长爪沙鼠(蒙古沙鼠，Mongolian gerbil)的瞬时全身缺血。用下述实验方法对待测化合物在预防或治疗氧缺失/再灌注引起的脑损伤方面的作用进行评价。
雌性长爪沙鼠(60-80g；Charles River Laboratories，Kinston，NY)喂养于Wyeth-Ayerst动物看护设施(AAALAC认证)，12小时明/暗循环，自由接触自来水以及低-雌激素酪蛋白饮食(Purina；Richmond，IN)。驯化后(3-5天)，用isoflurane(与氧的2-3％混合)将长爪沙鼠麻醉，切除卵巢(Day0)。次日晨(Day1)开始，每天通过皮下注射给予载体(10％ETOH/玉米油)，17β-雌二醇(1mg/kg，sc)或待测化合物。在Day 6，用异氟烷将长爪沙鼠(n＝4-5/组)麻醉，通过颈中线切开，观察颈动脉，用非创伤性微血管瘤钳夹闭两侧颈动脉5分钟。夹闭后，去除微血管瘤钳，使大脑再灌注，用伤口钳封闭颈部切口。全身缺血手术前，所有动物禁食过夜，这一步骤可以使缺血损伤较一致。在Day12，将长爪沙鼠暴露于损伤剂量的CO2，将脑组织在干冰上冷冻，贮存于-80℃。本实验的动物操作均得到了Wyeth-Ayerst Research的Radnor/Collegeville Animal Care and Use Committee(RACUC/CACUC)的同意。
神经元保护的程度通过原位神经颗粒素(neurogranin)mRNA杂交分析进行评价。简言之，即在明胶包被的玻片上收集20μm的冠状恒冷箱切片，在处理时，将干燥的玻片盒预热至室温，玻片用4％的低聚甲醛固定，醋酸酐处理，然后用氯仿和乙醇脱脂脱水。处理过的含有组织的切片与200μl(6×106DPM/玻片)的神经颗粒素的反义或正义(对照)核酸探针(35S-UTP-标记NG-241；99-340碱基)进行杂交。将玻片置于有湿度的玻片盒内，在50％的甲酰胺杂交液中，55℃过夜孵育，不开盖。次晨，用玻片架收集玻片，浸入2×SSC(0.3M NaCI，0.03M柠檬酸钠；pH7.0)/10mM DTT，用RNase A处理(20μg/ml)，在1x SSC中67℃洗涤(2×30min)除去非特异标记。脱水后，玻片对BioMax(BMR-1；Kodak)X-光片过夜。
神经颗粒素杂交信号的水平可以用来分析损伤后CA1区域的神经元损伤程度，评价17β-雌二醇及实验化合物的有效性。之所以选择神经颗粒素mRNA，是因为它在包括CA1的海马回神经元高表达，而在这些脑区域的胶质和其他细胞无表达。因而，检测出现的神经颗粒素mRNA的数量可以反映存活的神经元。神经颗粒素杂交信号的相对光密度检测获自带有计算机图象分析系统的胶片放射自显影(C-ImagingInc.，Pittsburgh，PA)。对来自每只动物的6个切片(40μm厚)的结果进行平均，然后统计分析。数值以平均±SEM的方式报告。用单向变异分析来检验神经颗粒素mRNA水平的差异，结果部分的非差异表述提示p＞0.05。
小鼠的中脑动脉夹闭  神经保护可以按照Dubal[参见，Dubal，等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 98：1952-1957(2001)，Dubal等，Journal of Neuroscience 19：6385-6393(1999)]所述实验方法进行评价。
排卵抑制标准药学实验方法
本方法用于检测实验化合物能否抑制或改变排卵时间。也可以用来评价卵母细胞排卵的数量[Lundeen等，J Steroid Biochem Mol Biol 78：137-143(2001)]。
基于标准药学实验方法所得结果，本发明的化合物是雌激素受体调节剂，可以用于至少部分由雌激素不足或过量介导的或者可以用雌激素制剂治疗或抑制的体征、失调或疾病状态的治疗或抑制。本发明的化合物尤其可用于治疗围绝经、绝经或绝经后病人，后者内源雌激素大大减少。绝经通常定义为最后一次自然月经期，以卵巢功能的停止为特征，导致血流中循环雌激素的显著减少。此处所述绝经还包括雌激素产生减少的状态，后者可以由外科手术、化学或导致卵巢功能成熟前减少或停止的疾病引起。
本发明化合物还可以用于治疗或抑制其他雌激素不足的症状包括热潮红、阴道或阴门萎缩，萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿失禁及尿道感染。其他生殖道用途包括功能不良子宫出血的治疗或抑制。化合物还可用于治疗或抑制子宫内膜异位症。
化合物在脑部也有活性，因而可以用于治疗或抑制阿尔茨海默氏病、认知能力降低、性欲降低、老年痴呆、神经退行性变紊乱、抑郁、焦虑、失眠、精神分裂症以及不育。本发明的化合物还可以用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长包括肾小球硬化、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、硬皮病、纤维瘤病、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位症、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌如神经胶质瘤或astioblastomia。
本发明的化合物可保护心脏，是抗氧化剂，可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、粥样硬化、外周血管病、再狭窄及血管痉挛，抑制细胞导致的免疫介导血管损伤引起的血管壁损伤。
本发明的化合物还可以用于治疗与炎症或自身免疫病相关的紊乱，包括炎性肠道疾病(Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎、原因不明结肠炎)、关节炎(风湿性关节炎、椎关节病、骨关节炎)、胸膜炎、缺血/再灌注损伤(如中风、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨细胞动脉炎答、前列腺炎间质膀胱炎、葡萄膜炎、银屑病、多发性硬化、系统性狼疮红斑和脓毒。
本发明的化合物还可以用于治疗或抑制眼部疾病，包括白内障、葡萄膜炎和黄斑退行性变，还可以治疗皮肤疾病如老化、秃顶以及粉刺。
本发明的化合物还可以用于治疗或抑制代谢紊乱如脂类代谢的II型糖尿病、食欲紊乱(如神经性厌食和食欲过剩)。
本发明的化合物还可以用于治疗或抑制血液疾病如遗传性出血性毛细血管扩张、异常子宫出血以及对抗出血性休克。
本发明的化合物还可用于治疗疾病状态，其中闭经，如白血病、子宫内膜消融、慢性肾或肝脏疾病或凝血疾病或障碍。
本发明的化合物还可用作避孕制剂，尤其当与孕激素联用时。
当给予化合物来治疗或抑制某种特殊疾病或紊乱时，其有效剂量依赖于化合物的种类、给予方式、病情的状况及严重性以及各种与治疗个体相关的物理参数。本发明化合物口服的有效剂量为约0.1-1,000mg/天。优选约10-600mg/天，更优选约50-600mg/天，可以单次给予，也可以分两或三次。日用剂量因给予方式不同而不同。
可以选用任何能将活性化合物导入血流的给予方式，包括口服，通过植入体，胃肠外(包括静脉、腹膜内、关节内以及皮下注射)，直肠，鼻内，局部给药，眼部给药(经眼滴入)，阴道内给药以及经皮给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、含剂、含锭、锭剂和口服液(悬液或溶液)。胶囊可以含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖类、人工甜化剂、粉状纤维素如晶状的和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。使用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿成粒法和干成粒法以及使用药学可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、分解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂包括但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄素胶、构橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢二钙、硫酸钙、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。优选的表面修饰剂包括非离子和阴离子表面修饰剂。优选的表面修饰剂的示例包括但不局限于泊洛沙姆188、benzalkonium chloride、硬脂酸钙、西托硬脂乙醇、聚西托醇乳化蜡、山梨醇酯、胶质二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。此处的口服制剂可以利用标准的缓释或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂也可以由服用的活性成分在水中或果汁中组成，含有需要的合适的溶剂或乳化剂。
有些情况下，可以将化合物以汽雾剂的形式直接给入呼吸道。
本发明的化合物还可以通过胃肠外或腹膜内方式给予。这些化合物作为自由基的溶液或悬浮液或药学可接受盐可以在与表面活性剂如羟基-丙基纤维素等适当混合的水中制备。分散剂可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在常规贮存和使用条件下，这些制备物包含防腐剂来抑制微生物生长。
适于注射的药学形式包括无菌水溶液或分散剂和即席制备无菌水溶液或分散剂的无菌粉剂。无论何种情况，制剂必须是无菌的且是流动的以便于注射。在常规的加工和贮存条件下必须是稳定的，且能抗微生物如细菌和真菌污染。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)及其合适的混合物和蔬菜油。
此处的经皮给予包括所有通过体表或体内通道内层包括内皮和粘膜组织的给药方式。可以通过本发明的化合物或其药学可接受盐以乳液、面霜、泡沫、膜片、悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道内)。
经皮给予可以通过使用含有活性化合物以及对该活性化合物具有惰性的载体的的经皮膜片(对皮肤无毒)来实施，制剂可以通过皮肤进入血液全身吸收。载体可以采用任何形式如霜剂和软膏、糊剂、胶体和咬合装置。这些霜剂和软膏可以是粘性液体或半固体乳剂(油包水或水包油)。也可以用由分散于石油或疏水石油中的含有活性组分的可吸收粉末组成的糊剂。可以使用各种咬合装置将活性组分释放于血液如半渗透膜，其中包含含有活性组分及或无载体的贮存库或含有活性组分的基质。还有其它已知的咬合装置。
栓剂可以由传统材料制得，包括可可油及或无添加的蜡来改变栓剂的熔点，以及甘油。水溶性的栓剂如各种分子量的聚乙二醇也可以使用。
以下描述本发明的代表性实例的制备。本发明化合物的命名是通过把结构输入ChemDraw或ChemDraw Ultra中并以“将结构转换成名称”工具命名得到的。
              方案1中化合物的合成
2-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛  1
在-15℃向2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(15.97g，104.9mmol)的375mL二氯甲烷溶液中，用15分钟时间添加二乙酰氧基碘酸四乙铵(48.06g，128.1mmol)。搅拌过夜之后，用15分钟时间添加追加量的二乙酰氧基碘酸四乙铵(46.93g，125.1mmol)。反应物再搅拌12小时、浓缩、添加到2N HCl中。混合物用乙酸乙酯萃取、合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相真空浓缩、残渣加到硅胶上、用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到3.47g(11.9％)黄色固体状碘化物：Mp＝103-105℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，9.73(s，1H)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz，)，7.07(d，1H，J＝3.1Hz)，3.83(s，3H).
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛  2
碘苯甲醛1(2.11g，7.59mmol)、4-乙炔基-1-甲氧基苯(1.20g，9.11mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.501g，0.714mmol)、碘化铜(0.261g，1.37mmol)在40mL二甲基甲酰胺和40mL哌啶中的溶液在60℃搅拌5小时。将棕色反应混合物倾入2N HCl中，用二乙醚萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到1.31g(61％)黄色固体状醛2：Mp＝218-220℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝2.8Hz)，7.34(s，1H)，7.33(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)；MS283(M+H)+.
〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕甲醇  3
将硼氢化钠(0.106g，2.73mmol)添加到醛2(0.700g，2.48mmol)的乙醇(24mL)和四氢呋喃(12mL)溶液中。在室温在氮气下搅拌1.5小时后，将反应物浓缩。向残渣中添加2N HCl，产生一种白色沉淀物，将后者萃取到乙酸乙酯中。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.810g(98％)白色固体状苄醇：
           Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3Hz)，3.79(s，3H)；MS，285(M+H)+.
7-溴甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  4
将苄醇3(0.500g，1.759mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。用15分钟时间向此溶液中滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(7.04mL，7.05mmol)。30分钟后，让暗橙色溶液回升到室温、再反应4小时。将该溶液浓缩、添加到饱和碳酸氢钠中、用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、用水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到0.495g(88％)白色固体状苄基溴4：
                             Mp＝337-339℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，2H)，)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝2.5Hz)，6.77(d，1H，J ＝ 2.2Hz)；MS317/319(M+H)+.
〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈  5
向苄基溴4(0.0758g，0.238mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末状氰化钾(0.0232g，0.3563mmol)和18-冠-6-醚(0.100g，0.378mmol)。在80℃搅拌2小时后，将反应混合物冷却并倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.046g(82％)黄色固体状苄基腈5：
          Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，8.7Hz)，7.19(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3Hz)，3.79(s，3H)；MS，285(M+H)+
2-(4-羟基苯基)-7-甲氧甲基苯并呋喃-5-醇  6
化合物6是在与以下7相同的条件下但用甲醇代替乙醇制备的，得到白色固体状甲基醚6：Mp186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.12(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz)，6.68(d，1H，J＝2.0Hz)，4.67(s，2H)，3.36(s，3H)；MS 269(M-H)-
7-乙氧甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  7
向苄基溴4(0.05g，0.159mmol)的5mL乙醇溶液中添加氢氧化钾(0.350g，0.627mmol)。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.039g(51％)褐色固体状乙基醚7：
    Mp＝166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.12(bs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(d，1H，J＝2.2Hz)，4.71(s，2H)，3.56(q，2H，J＝7.2Hz)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；MS 283(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-异丙氧甲基苯并呋喃-5-醇  8
化合物8是在与化合物7相同的条件下但用iPrOH(异丙醇)代替EtOH制备的，得到白色固体状异丙基醚8：Mp＝195-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(br s，1H)，9.11(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，4.71(s，2H)，3.73(m，1H)，1.19(d，6H，J＝6.1Hz)；MS 297(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇  9
向苄基溴4(0.036g，0.113mmol)的2mL甲醇溶液中添加5％Pd/C(0.100g)。在室温下搅拌20分钟后，混合物通过玻璃毛过滤、添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.019g(70％)白色固体状甲基化合物9：
                                   Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(brs，1H)，9.01(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝2.2Hz).2.41(s，3H)；MS 230(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-甲硫甲基苯并呋喃-5-醇  10
向苄基溴4(0.052g，0.161mmol)的5mL甲醇溶液中添加硫代甲醇钠(0.013g，0.177mmol)。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.025g(54％)白色固体状硫醚10：
         Mp＝188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.14(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.63(d，1H，J＝2.1Hz)，3.91(s，2H)，2.05(s，3H)；MS 285(M-H)-
7-乙硫甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  11
化合物11是在与10相同的条件下制备的，所不同的是用硫代乙醇钠代替硫代甲醇钠，得到0.041g(92％)浅白色固体状硫醚11：
                             Mp＝181-183℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.14(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.76(d，1H，J＝2.0Hz)，6.65(d，1H，J＝2.1Hz)，3.95(s，2H)，2.49(q，2H，J＝7.3Hz)，1.19(t，3H，J＝7.3Hz)；MS 299(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-苯硫甲基苯并呋喃-5-醇  12
化合物12是在与10相同的条件下制备的，所不同的是用苯硫酚钠作为亲核体，得到0.069g(76％)浅白色固体状硫醚12：
             Mp＝175-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.13(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，2H，J＝7.6Hz)，7.29(t，2H，J＝7.4Hz)，7.17(t，1H，J＝7.4Hz)，7.00(s，1H)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.67(d，1H，J＝2.2Hz)，4.45(s，2H)；MS 347(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-甲亚磺酰甲基苯并呋喃-5-醇13和 2-(4-羟基苯基)-7-甲磺酰甲基苯并呋喃-5-醇  14
向10(0.070g，0.245mmol)的5mL THF溶液中添加mCPBA(0.058g，0.257mmol)。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，将残渣倾入10％亚硫酸钠中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.050g(68％)褐色固体状亚砜13和0.012g(16％)浅白色固体状砜14。
13：Mp＝234-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.25(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.05(s，1H)，6.87(m，3H)，6.67(d，1H，J＝2.1Hz)，4.34(d，1H，J＝12.9Hz)，4.20(d，1H，J＝12.9Hz)，2.57(s，3H)；MS 301(M-H)-
14：Mp＝245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.31(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，7.06(s，1H)，6.90(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.78(d，1H，J＝2.2Hz)，4.71(s，2H)，3.5(s，3H)；MS 317(M-H)-
               方案2中化合物的合成
2-(4-羟基苯基)-7-硫氰酸根合甲基苯并呋喃-5-醇  15
化合物15是在与10相同的条件下制备的，所不同的是使用硫氰酸盐作为亲核体，得到0.021g(78％)浅白色固体状硫醚15：
           Mp＝190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.32(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)，6.88(m，3H)，6.74(d，1H，J＝2.3Hz)，4.60(s，2H)，MS 296(M-H)-
2-(4-羟基苯基)-7-咪唑-1-基甲基苯并呋喃-5-醇  16
向苄基溴4(0.070g，0.215mmol)的10mL DMF溶液中添加咪唑(0.030g，0.437mmol)。在60℃搅拌3小时后，将反应混合物倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.059g(88％)浅褐色固体状咪唑16：
Mp＝269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(s，1H)，7.04(s，1H).6.93(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝2.3Hz)，6.50(d，1H，J＝2.3Hz)，5.46(s，2H)；MS 305(M-H)-
7-溴甲基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  17
将苄醇3(1.02g，3.59mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)中，用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。用15分钟时间滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(3.95mL，3.95mmol)。30分钟后，让浅橙色溶液回升到室温、进一步反应4小时。将该溶液浓缩、添加到饱和碳酸氢钠中、用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、用水和食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到2.91g(81％)白色固体状苄基溴17：
                             Mp＝158.160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(s，1H)，7.11(d，2H，J＝2.5Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，1H，J＝2.5Hz)，4.96(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H).
〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈  18
向苄基溴17(0.640g，1,843mmol)的100mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末状氰化钾(0.186g，2.76mmol)和18-冠-6-醚(0.786g，2.965mmol)。在80℃搅拌2小时后，将反应混合物冷却、倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.529g(98％)白色固体状乙腈18：
Mp＝149-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，4.42(s，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3 H)；MS 294(M+H)+
2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈 19
向乙腈18(0.200g，0.682mmol)的10mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末状氢氧化钾(0.046g，0.818mmol)和甲基碘(0.161g，0.818mmol)。在室温下搅拌2小时后，将橙色反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.087g(42％)白色固体状丙腈19。用于以下转化成21。
2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2 -甲基丙腈  20
向乙腈18(0.054g，0.184mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中添加粉末状氢氧化钾(0.024g，0.390mmol)和甲基碘(0.0552g，0.0391mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.046g(78％)黄色固体状甲基丙腈20：Mp＝146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，1.89(s，6H)；MS 322(M+H)+
2-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈  21
化合物21是通过使19与过量Pyr-HCl一起在200℃加热直至用TLC判断反应完成(＜1h)制备的。让反应物冷却，并在2N HCl水溶液与EtOAc之间分配。该EtOAc用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。用硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)精制，得到所希望的黄色固体状产物：Mp＝183-185℃；1HNMR(DMSO-d6)δ9.88(br s，1H)，9.37(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(s，1H)，6.89(m，3H)，6.73(d，1H，J＝2.2Hz)，4.63(q，1H，J＝7.2Hz)，1.68(d，3H，J＝7.2Hz)；MS 278(M-H)-
2-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲 基丙腈  22
化合物22是以类似于21的方式制备的，得到浅黄色固体状产物：Mp＝284℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(br s，1H)，9.38(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，6.89(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.3Hz)，1.87(s，6H)；MS，294(M+H)+
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸  23
向醛2(0.200g，0.708mmol)的20mL THF溶液中添加亚氯酸钠(0.370g，3.08mmol)和磷酸二氢钠(0.300g，3.32mmol)的水和戊烯(6mL，57mmol)溶液。在室温下搅拌2小时后，蒸发THF、将残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.081g(42％)白色固体状酸23：
                  Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.41(d，2H，J＝2.7Hz)，7.31(d，2H，J＝2.7Hz)，7.28(s；1H)，7.10(d，1H，J＝8.9Hz)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)；MS 299(M+H)+.
产物有一些3-Cl化合物污染。
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸  24
向酸23(0.075g，0.250mmol)中添加吡啶-HCl(5.1g，43.3mmol)。在200℃搅拌30分钟后，将混合物冷却到室温、倾入2N HCl水溶液中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.052g(77％)白色固体状酸24：
                       Mp＝260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.3(br s，1H)，9.79(br s，1H)，9.46(br s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(s，1H)，7.08(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)；MS 269(M-H)-
产物仍有一些3-Cl化合物污染。
7-羟甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  25
向酸24(0.030g，0.112mmol)的5mL THF溶液中添加硼烷-THF复合物(2.0mL，2.0mmol)的THF溶液。在65℃搅拌6小时后，蒸发THF，将残渣倾入2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣用HPLC(70∶30，H2O/AcCN)分离，得到0.011g(36％)白色固体状苄醇25：Mp＝258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.45(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.00(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(s，2H)，5.27(m，1H)，4.75(d，2H，J＝5.6Hz)；MS 255(M-H)-
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛肟  26
向盐酸羟胺(0.119g，1.59mmol)和吡啶(0.134mL，1.59mmol)的14mL乙醇溶液中添加醛2(0.300g，1.06mmol)。在80℃搅拌1.5小时后，蒸发溶剂，将残留物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.213g(67％)白色固体状肟26：Mp＝185-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，8.49(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.24(s，1H)，7.17(d，1H，J＝2.8Hz)，7.10-7.09(m，3H，J＝9.2Hz)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)；MS298(M+H)+
〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕腈  27
向肟26(0.090g，0.303mmol)中添加Pyr-HCl(8.0g，69.3mmol)。在200℃搅拌30分钟后，将混合物冷却到室温、添加到2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.039g(51％)褐色固体状乙腈27：
                           Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(br s，1H)，9.88(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，7.21(s，1H)，7.07(d，1H，J＝2.1Hz)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 250(M-H)-
               方案3中化合物的合成
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃  28
将溴化甲基三苯鏻(0.122g，0.334mmol)溶解于5mL THF中，置于-78℃的丙酮/干冰浴中。添加正丁基锂(0.131mL，0.328mmol)、混合物搅拌30分钟。向此溶液中添加醛3(0.078g，0.278mmol)的3mLTHF溶液。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物置于油浴中，在65℃搅拌过夜。将溶剂蒸发、残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到0.055g(71％)白色固体状28：
                         Mp＝182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(s，1H)，7.08(m，3H)，6.98(m，1H)，6.96(d，1H，J＝2.3Hz)，6.30(d，1H，J＝17.8Hz)，5.59(d，1H，J＝11.4Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；MS 281(M+H)+
7-乙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  29
化合物29是通过使28溶解在MeOH中、用催化剂5％Pd/C处理、在H2气氛下搅拌制备的。在室温下在H2气氛下搅拌20分钟后，混合物通过玻璃毛过滤、加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)精制，得到白色固体状29：
            Mp＝187-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，)，6.94(d，1H，J＝2.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，2.88(q，2H，J＝7.8Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)；MS283(M+H)+
7-乙基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  30
化合物30是通过29用Pyr-HCl脱甲基化(前面为21的制备所述的方法)制备的：Mp＝218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.02(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.2Hz)，6.55(d，1H，J＝2.0Hz)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)；MS 255(M+H)+.
7-(2，2-二氯乙烯基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯 并呋喃  31
向醛2(0.065g，0.230mmol)的5mL二氯甲烷溶液中添加三苯膦(0.244g，0.929mmol)和四氯化碳(0.05mL，0.484mmol)。在室温下搅拌4小时后，将溶剂蒸发、残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.071g(88％)白色固体状31：Mp＝129-131℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)；MS 349(M+H)+.
7-(2，2-二氯乙烯基)-5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋 喃-5-醇  32
化合物32是像前面对21所述的那样用Pyr-HCl脱甲基的：Mp＝217-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.37(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(s，1H)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(s，1H)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 319(M-H)-.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙烯基苯并呋喃  33
将溴化乙基三苯鏻(0.319g，0.850mmol)溶解于15mL THF中，置于-78℃的丙酮/干冰浴中。添加正丁基锂(0.334mL，0.836mmol)、混合物搅拌30分钟。向此溶液中添加醛2(0.078g，0.278mmol)的3mLTHF溶液。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物置于油浴中，在65℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残渣倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。将有机相浓缩、残渣添加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到0.187g(90％)白色固体状33：Mp＝116-118℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2.5Hz)，6.78(d，1H，J＝6.4Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，1.99(s，3H)；MS 295(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙基苯并呋喃  34
化合物34是通过33的加氢(Pd/C，H2)制备的，得到白色固体状34：
Mp＝109-111℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.17(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.5Hz)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，1.75(q，2H，J＝7.4Hz)，0.96(1，3H，J＝7.4Hz)；MS 297(M+H)+
2-(4-羟基苯基)-7-丙基苯并呋喃-5-醇  35
化合物35是通过34用Pyr-HCl脱甲基化制备的：Mp＝178-180℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.02(br s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，6.98(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71(d，1H，J＝2.1Hz)，6.51(d，1H，J＝2.1Hz)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，1.75(q，2H，J＝7.4Hz)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)；MS 269(M+H)+
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸异丙酯  36
将1M HCl二乙醚溶液(1.20mL，1.20mmol)添加到羧酸24(0.046g，0.172mmol)的5mL异丙醇溶液中。回流过夜之后，将反应混合物浓缩并在水与乙酸乙酯之间分配。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.390g(74％)浅褐色固体状酯36：Mp＞250℃；C18H16O5的计算质量是312.32，ESI MS实测值311(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(br s，1H)，9.55(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，7.13(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(m，1H)，1.42(d，6H，J＝6.2Hz).
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸丙酯  37
化合物37是在与36所述的相同条件下制备的，所不同的是用丙醇代替异丙醇，得到白色固体状酯化合物37：
Mp＝220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，9.54(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(d，1H，J＝2.5Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，7.13(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)，)，1.81(q，2H，J＝7.2Hz，J＝6.7Hz)，4.32(t，2H，J＝6.4Hz)；MS 311(M-H)-
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯  38
羧酸24(0.35g，1.3mmol)的HCl/MeOH(10mL)溶液回流2小时。然后将反应物冷却、浓缩、产物溶解于EtOAc中、用饱和NaHCO3洗涤、分离、干燥、浓缩，给出一种固体。该固体用CH2Cl2研制、过滤，给出一种固体(0.15g，47％)：Mp＝236-238℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.57(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.17(d.1H，J＝2.1Hz)，7.12(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，3.94(s，3H)；MS 283(M-H)-
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸乙酯  39
羧酸24(3.5g，13mmol)的HCl/EtOH(100mL)溶液回流2小时。然后将反应物冷却、浓缩、产物溶解于EtOAc中、用饱和NaHCO3洗涤、用MgSO4干燥、浓缩，给出一种固体。该固体用CH2Cl2研制、过滤，给出所希望的产物(3.5g，92％)：
Mp＝221-223℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.55(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.17(d.1H，J＝2.5Hz)，7.12(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，4.43-4.35(m，2H)，1.41(t，3H，J＝7.0Hz)；MS 297(M-H)-.
                方案4中化合物的合成
(3-氟-4-甲氧基苯乙炔基)三甲基甲硅烷(方案中未编号)
2-氟-4-溴茴香醚(2.14g，10.4mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.501g，0.304mmol)、碘化铜(0.036g，0.189mmol)和20mL二异丙胺的溶液在封管中于70℃搅拌过夜。将黑色反应混合物倾入2NHCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到2.13g(92％)浅棕色低熔点固体状乙炔：Mp＝28-29℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.7Hz)，3.86(s，3H)，0.217(s，9H)。
4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(方案中未编号)
将粉末状氢氧化钾(1.22g，18.2mmol)添加到以上刚制备的TMS-乙炔化合物(2.31g，10.3mmol)的100mL甲醇溶液中。浅棕色溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂、在水与乙酸乙酯之间分配。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、将残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到1.51g(97％)浅棕色固体状乙炔：Mp＝36-38℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝1.9Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.0Hz，J＝8.5Hz)，7.17(t，1H，J＝8.7Hz)，4.15(s，1H)，3.85(s，3H)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲 酯  40
酯1(2.79g，9.05mmol)、以上刚制备的4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(1.63g，10.86mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.636g，0.906mmol)、碘化铜(0.345g，1.81mmol)、40mL二氯甲烷、和40mL哌啶的溶液在60℃搅拌5小时。将棕色反应混合物冷却、倾入2N HCl中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣用甲醇研制、加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到2.21g(74％)褐色固体状酯40：Mp＝121-123℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.81-7.73(m，2H)，7.46(d，1H，J＝2.6Hz)，7.37(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，4.42(s，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)；MS 331(M+H)+。
〔2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-基〕 甲醇  41
将氟酯40(1.00g，3.63mmol)溶解于40mL THF中、在氮气下搅拌。用15分钟时间向此溶液中滴加氢化铝锂(1M THF溶液，3.81mL.3.81mmol)。在室温下搅拌半小时、脱除溶剂、将混合物倾入2N HCl、用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到0.800g(73％)褐色固体状苄醇41：
              Mp＝128-130℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7Hz，1.1Hz)，7.29(t，2H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，6.90(d，1H，J＝2.5Hz)，5.37(br s，1H)，4.81(d，2H，J＝3.1Hz)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)；MS 303(M+H)+
7-溴甲基-2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  42
化合物42是类似于化合物4那样制备的，得到0.200g(36％)褐色固体状42：
            Mp＝269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.34(br s，1H)，7.72(dd，1H，J＝12.2Hz，2.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.17(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝2.5Hz)，6.80(d，1H，J＝2.9Hz)，4.92(s，2H)；MS335/337(M-H)-
〔2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基苯并呋喃-7-基〕乙腈  43
化合物43是在与5相同的条件下制备的，得到0.782g(71％)乳白色固体状43：
                          Mp＝242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.38(br s，1H)，7.69(dd，1H，J＝12.3Hz，2.0Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.4Hz)，7.18(s，1H)，7.07(t，1H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝2.3Hz)，6.75(d，1H，J＝2.2Hz)，4.28(s，2H)；MS 282(M-H)-
〔4-氯-5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈 43a
〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈43(0.0650g，0.2390mmol)溶解于乙腈(5mL)中、用冰浴冷却。向此溶液中添加粉末状碳酸钾(0.073g，0.527mmol)。搅拌1小时后，用1小时时间分3批添加溶解于0.5mL乙腈中的N-氯琥珀酰亚胺(0.031g，0.227mmol)，搅拌过夜。将溶液倾入0.1N HCl溶液中，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣用HPLC以(水∶乙腈＝1∶1)进行色谱法精制，得到0.031g(43％)褐色固体状氯59：mp 242-244℃；C16H10NO3Cl的计算质量是299.71，FI MS实测值298/300(M+H)-；1HNMR(DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.96(s，1H)，7.80(d，2H，8.6Hz)，7.19(s，1H)，6.91(t，3H，J＝8.1Hz)，6.31(s，2H)。
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸  44
将2N NaOH(20mL，40mmol)添加到酯40(0.766g，2.301mmol)的60mL 50∶50甲醇/THF溶液中，在70℃回流半小时。将反应混合物冷却、倾入2N HCl(25mL，50mmol)中。白色沉淀物用乙酸乙酯萃取、合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.710g(98％)褐色固体状酸44：
                                    Mp＝254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.3(br s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝1.9Hz)，7.70(d，1H，J＝9.3Hz)，7.42(d，1H，J＝2.6Hz)，7.38(s，1H)，7.34(m，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)；MS 315(M-H)-
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲 氧甲基酰胺  45
溶液44(0.400g，1.27mmol)、盐酸N，O-二甲基羟胺(0.247g，2.53mmol)、DMAP(0.309g，2.53mmol)、和EDCI(0.364g，1.90mmol)的40mL二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入水中、用乙酸乙酯萃取、合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机相浓缩、残渣加到硅胶上、用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，得到0.290g(63％)褐色固体状酰胺45：Mp＝100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(dd，1H，J＝2.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(s，1H)，7.31(t，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝2.6Hz)，6.93(d，1H，J＝2.6Hz)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.59(br s，3H)，3.30(s，3H)；MS 360(M+H)+
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛  46
化合物46是在与前面为41的制备所描述的类似条件下进行酰胺的LiAlH4还原制备的，得到0.208g(94％)黄色固体状46：
       Mp＝161-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(br s，1H)，7.87(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz，1.0Hz)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.9Hz)，7.34(t，1H，J＝8.9Hz)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 301(M+H)+
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛肟 47
化合物47是在与对26所述的相同条件下制备的，得到0.163g(85％)浅黄色固体状47：Mp＝208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.83(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(s，1H)，7.30(t，1H，J＝8.9Hz)，7.18(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.5Hz)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)；MS，316(M+H)+
2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基苯并呋喃-7-腈  48
化合物48是在与27相同的条件下制备的，得到0.062g(57％)黄色固体状48：
                 Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.5(br s，1H)，9.92(br s，1H)，7.69(dd，1H，J＝12.1Hz，2.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.31(s，1H)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09(t，1H，J＝8.8Hz)；MS 268(M-H)-
2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇  49
化合物49是在与9相同的条件下制备的，得到0.018g(54％)白色固体状49：
                   Mp＝196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，9.1(brs，1H)，7.64(dd，1H，J＝12.5Hz，2.0Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.31(s，1H)，7.05(t，1H，J＝8.7Hz)，6.71(d，1H，J＝2.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.6Hz)；MS 257(M-H)-
             方案5中化合物的合成
3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛  50
向冷却到0℃的4-甲氧基水杨酸甲酸(30g，200mmol)的氯仿(500mL)溶液中添加溴(32g，200mmol)，反应物在室温下搅拌5小时。然后，反应物用10％亚硫酸钠洗涤、干燥、浓缩，给出一种固体。该固体用己烷研制、过滤，给出一种黄色固体(14g，35％)：Mp＝107-110℃。
3-溴-2，5-二甲氧基苯甲醛  51
50(10g，43mmol)、甲基碘(7.3g，52mmol)、和K2CO3(12g，86mmol)的丙酮(200mL)溶液加热回流。4小时后，将反应物冷却、倾入水中、用乙醚萃取。乙醚干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)精制，给出固体状51(7.0g，67％)：Mp＝62-64℃；1H NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.8Hz)，7.28(d，1H，J＝3.2Hz)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)；MS 245/247(M+H)+。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)甲醇  52
向冷却到0℃的、51(8.0g，33mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LiAlH4(15mL 1.0M THF溶液)。15分钟后，反应物用2N HCl猝灭、水层用EtOAc萃取。EtOAc层干燥、浓缩、给出一种固体(7.5g，93％)：Mp＝65-67℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(d，1H，J＝3.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，5.28(t，1H，J＝4.9Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)；MS 245(M-H)-。
1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯  53
向52(7.5g，30mmol)和ZnCl2(1g)的THF(100mL)溶液中滴加SOCl2(5.31g，45mmol)。在室温1小时后，将反应物倾入水中、用乙醚萃取。将乙醚层干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)精制，给出油状53(5.5g，75％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，1H，J＝3.0Hz)，7.08(d，1H，J＝3.0Hz)，4.73(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈  54
将1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯53(7.0g，26.4mmol)和KCN(1.7g，26.4mmol)的DMSO(50mL)溶液加热到75℃。2小时后，将反应物冷却、倾入水中。水层用EtOAc萃取、将有机层干燥、浓缩。产物用硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)精制，给出油状54(5.2g，77％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(d，1H，J＝3.0Hz)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，4.00(s，2H)，3.75(s，6H)。
(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙酸  55
将(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈54(5.2g，20.4mmol)的水(10mL)溶液、浓H2SO4(10mL)、和AcOH(30mL)加热到100℃。3小时后，将反应物冷却、倾入水中。水溶液用EtOAc萃取、然后用MgSO4干燥、过滤、浓缩。产物用硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体(2.8g，55％)：Mp＝62-65℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，7.09(d，1H，J＝2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)；MS 273/275(M-H)-。
2-(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮 56
向冷却到0℃的、55(2.8g，10mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加SOCl2(1.8g，15mmol)和DMF(2mL)，反应物搅拌3小时。将溶液浓缩，所得到的油状物收集于二氯乙烷(50mL)中。将溶液冷却、添加茴香醚(2.0g，18.4mmol)，随后添加AlCl3(1.8g，13.8mmol)。反应物搅拌1小时、然后用2N HCl水溶液猝灭。有机层用MgSO4干燥、浓缩，给出一种油状物、将其收集于MeOH中、一种固体结晶出来。该固体过滤收集、给出一种白色固体(2.3g，63％)：
                  Mp＝91-93℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10-7.05(m，3H)，6.85(d，1H，J＝5.7Hz)，4.35(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)；MS 363/365(M-H)-
7-氯-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇57和7-溴-2- (4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  58
将57(0.5g，1.35mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加热到200℃。1小时后，将反应物冷却、然后用水稀释。水相用EtOAc萃取。EtOAc层干燥、浓缩，给出一种固体，用逆相HPLC精制，给出57(5mg，1.5％)和58(60mg，15％)。57：Mp＝235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(br s，1H)，9.62(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，6.74(d，1H，J＝5.2Hz)；MS259/261(M-H)-.58：Mp＝242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，9.68(br s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.6Hz)，7.14(s，1H)，6.90-6.87(m，4H)；MS 303/305(M-H)-.
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲 酯  59
向7-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇58(1.0g，3.3mmol)的三乙胺(10mL)和乙腈(10mL)溶液中添加丙烯酸甲酯(0.44mL，4.9mmol)和三(邻甲苯基)膦(0.2g，0.66mmol)。这种混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(II)(0.037g，0.17mmol)、反应物加热回流4小时。向冷却的反应物中添加2N HCl、产物用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥、真空除去溶剂。残渣用闪急硅胶色谱法精制、用22-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出0.16g59：
                        Mp＝231-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.44(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.3Hz)，6.93(d，1H，J＝16.2Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)3.79(s，3H)；MS 311(M+H)+
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯  60
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲酯59(0.1g，0.32mmol)的甲醇(5mL)溶液用氮气吹扫、添加催化剂10％Pd/C。将反应容器抽真空、加一个氢气球。7小时后，将反应物过滤、真空脱除溶剂。产物用闪急硅胶色谱法精制、用7％甲醇/二氯甲烷洗脱、给出0.015g 3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯60：Mp＝167-170℃；1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.08(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝2.3Hz)，6.53(d，1H，J＝2.2Hz)，3.59(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.5Hz)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)；MS 313(M+H)+.
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺  61
向7-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇58(0.3g，0.98mmol)的三乙胺(5mL)和乙腈(5mL)溶液中添加丙烯酰胺(0.077g，1.08mmol)和三(邻甲苯基)膦(0.060g，0.2mmol)。这种混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加乙酸钯(II)(0.022g，0.098mmol)，反应物加热回流3.5小时。向冷却的反应物中添加2N HCl，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥、真空脱除溶剂。残渣用闪急硅胶色谱法精制、用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出0.15g 3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺61：Mp＝275℃(分解)；
               Mp＝275℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.35(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝15.9Hz)，7.23(br s，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H，J＝15.9Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90(d，2H，8.7Hz)，6.83(d，1H，J＝2.3Hz)；MS 296(M+H)+
2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇  62
一种由58(1.5g，4.9mmol)和DMF(25mL)组成的溶液用CuIBr(1.0g，6.5mmol)和NaOMe(6mL，4.4N甲醇溶液，27mmol)处理、加热到160℃约1小时。让反应混合物冷却、然后通过添加2N HCl和EtOAc进行后处理。EtOAc层用NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。将溶液浓缩、用硅胶柱色谱法(1∶4 EtOAc/己烷～3∶7EtOAc/己烷)精制，得到0.47g产物：Mp＝167-168℃，1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.18(br s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.46(d，1H，J＝2.1Hz)，6.34(d，1H，J＝2.1Hz)，3.89(s，3H)；MS 257(M+H)+.
4，7-二溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  63
化合物59(0.6g，2.1mmol)在CH3CN中用K2CO3(0.58g，4.1mmol)处理、随后用NBS(0.37g，2.1mmol)处理，反应物在室温下搅拌30分钟、然后用10％Na2SO3水溶液、随后用NaHCO3水溶液处理。添加EtOAc，有机层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该材料用逆相HPLC精制、用梯度淋洗(水/CH3CN 80∶20～水/CH3CN 20∶80)，得到40mg灰色粉末状所希望产物：Mp＝215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，10.1(br s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，MS 381/383/385(M-H)-。
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈  64
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺61(0.07g，0.24mmol)的DMF(5mL)和氧氯化磷(0.11mL)溶液在65℃加热2小时。然后，将冰添加到反应混合物中、产物用乙酸乙酯萃取、有机层用MgSO4干燥、溶剂真空脱除。粗产物用逆相制备型HPLC精制、分离产物，给出0.007g 3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈64：
                            1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.48(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79(d，1H，J＝16.7Hz)，7.13(s，1H)，7.03(d，1H，J＝2.3Hz)，6.92(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.71(d，1H，J＝16.8Hz)；MS276(M-H)-.
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈  65
3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈64(0.028g，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液用氮气吹扫、添加10％Pd/C。反应容器抽真空、加氢气球。1小时后，反应物过滤、真空脱除溶剂。产物用闪急色谱法精制、用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出0.007g 3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈65：1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.17(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.79(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(d，1H，J＝2.2Hz)，3.12(t，2H，J＝7.1Hz)，2.96(t，2H，J＝7.4Hz)；MS 280(M+H)+.
                方案6中化合物的合成
7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二 甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃  66
向7-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇58(0.5g，1.6mmol)的THF溶液中添加咪唑(0.33g，4.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.69g，4.6mmol)。这种混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙醚稀释、用水洗涤、然后用MgSO4干燥、真空脱除溶剂。粗产物用闪急色谱法精制、用己烷洗脱，给出0.62g 7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃66：1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(s，1H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝2.2Hz)，0.97(s，18H)，0.24(s，6H)，0.23(s，6H).
2-(4-羟基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇  67
向66(0.48g，0.9mmol)的二甲苯溶液中添加三丁基乙烯基锡(0.28g，0.9mmol)和三(邻甲苯基)膦(0.055g，0.18mmol)。这种混合物用氮气吹扫15分钟。然后添加氯化钯(II)、反应物在130℃加热2小时。反应物过滤、真空脱除溶剂。残渣未进一步精制就用于下一步骤。向5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕-7-乙烯基苯并呋喃(0.4g，0.9mmol)的THF(10mL)溶液中添加1.0M氟化四丁铵(1.8mL，1.8mmol)、反应混合物在室温下搅拌20分钟。反应物用乙醚稀释、用水洗涤2次。有机层用MgSO4干燥、真空脱除溶剂。产物用闪急色谱法精制、用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出0.19g 2-(4-羟基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇67：Mp＝182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.20(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.6HZ)，7.06(s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝16.7Hz，11.3Hz)，6.84(d，1H，J＝2.3Hz)，6.76(d，1H，J＝2.3Hz)，6.21(dd，1H，J＝17.8Hz，1.2Hz)，5.54(dd，1H，J＝11.3Hz，1.2Hz)；MS 253(M+H)+.
2，2，2-三氟-1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7 -基〕乙酮  68
化合物66(0.6g，1.1mmol)的10mL THF溶液冷却到-78℃、通过滴加n-BuLi(0.6mL，2.5M己烷溶液，1.5mmol)进行处理。搅拌5分钟后，添加在1mL THF中含有(N-甲氧基，N′-甲基)乙酰胺的溶液，让反应物回升到室温、搅拌过夜。粗反应混合物用少数几mL 2N HCl水溶液处理、蒸出THF。水层用EtOAc萃取、用NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤后、该EtOAc层浓缩、用硅胶柱色谱法(0∶100 EtOAc/己烷～1∶4 EtOAc/己烷)精制。将含有甲硅烷基化苯酚的浓级分浓缩、再溶解于5mL THF中、用氟化四丁铵(TBAF)(2mL，1M THF溶液)处理。搅拌30分钟后，反应混合物用2N HCl水溶液酸化、蒸出THF、水层用EtOAc萃取。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤后，该EtOAc层浓缩、用硅胶柱色谱法(5∶95 EtOAc/己烷～4∶6 EtOAc/己烷)精制，得到80mg橙色固体状所希望产物：Mp＝215-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.22(br s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)；MS 321(M-H)-.
4-氯-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇  69
化合物62(0.1g，0.39mmol)在CH3CN(10mL)中分批添加NCS(0.033g，0.24mmol)进行处理。添加后，添加10％Na2SO3水溶液、随后添加NaHCO3和食盐水。EtOAc层用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用硅胶柱色谱法(3∶7 EtOAc/己烷)精制，得到0.016g产物：Mp＝176-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(br s，2H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.10(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.55(s，1H)，3.91(s，3H)；MS 291(M+H)+。
4-溴-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇  70
本化合物是类似于氯类似物69那样制备的，所不同的是使用NBS作为卤化剂：Mp＝170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(br s，2H)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.56(s，1H)，3.91(s，3H)；MS 333(M-H)-。
5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛  71
62(0.25g，1.0mmol)的DMF(20mL)溶液用POCl3(1mL，11mmol)处理，在80℃～100℃加热15分钟。反应混合物通过使之冷却进行后处理、然后倾入冰屑中。添加2N NaOH水溶液、该溶液搅拌若干分钟、然后该混合物用2N HCl水溶液酸化、然后用NaHCO3水溶液中和。然后该混合物用EtOAc萃取、用食盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用硅胶色谱法(2∶8～4∶6 EtOAc/己烷)精制，得到一种仍含有一些起始原料的固体，但该固体通过用EtOAc研制进行精制，得到47mg白色固体状所希望产物：Mp＝254-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，10.0(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.46(s，1H)，4.00(s，3H)；MS 281(M-H)-。
5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛肟 72
化合物71(0.029g，0.1mmol)在EtOH/Pyr(1mL/0.5mL)中用NH2OHHCl(0.040g，0.58mmol)处理，混合物短暂加热回流(大约5分钟)、使之冷却、然后该溶液在EtOAc与2N HCl水溶液之间分配、然后有机层用NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用CH2Cl2研制，得到29mg所希望的肟：Mp＝205℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，10.0(s，1H)，9.90(s，1H)，8.53(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.39(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)；MS 300(M+H)+。
5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈  73
化合物62(0.49g，1.9mmol)在20mL DMF中用1mL POCl3处理、在80℃～100℃加热1小时、冷却、用少数几mL 2N NaOH水溶液处理、搅拌少数几分钟后，反应混合物用过量2N HCl水溶液酸化，然后整个反应混合物用EtOAc萃取、用NaHCO3、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩，得到粗4-甲酰基衍生物(0.25g)，原样用于下一步骤。
化合物71(0.25g，0.88mmol)在一种由5mL Pyr/5mL EtOH组成的溶液中用NH2OH·HCl(0.2g，2.9mmol)处理，反应混合物短暂加热至沸腾、然后使之冷却。该溶液浓缩、残渣溶解于EtOAc中、用2N HCl水溶液、然后用NaHCO3水溶液、随后用食盐水洗涤。然后，该溶液用MgSO4干燥、过滤、浓缩，得到粗肟。
该粗7-肟72在纯Ac2O中在100℃加热30分钟。脱除Ac2O、粗产物溶解于EtOAc中、用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该溶液浓缩、粗三乙酸盐溶解于DMF(10mL)中、用NaH(0.1g，60％矿物油分散液，2.5mmol)处理，反应混合物加热到100℃15分钟。冷却到室温后，该溶液用20％NaOH水溶液和足够MeOH处理，使之完全变成一相。然后，此溶液短暂加热(长到当用TLC分析测定时足以使该乙酸盐水解)，并使之冷却回到室温。该溶液用2N HCl水溶液酸化、该溶液用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用NaHCO3和食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该溶液过滤、浓缩、用硅胶色谱法(2∶8～4∶6 EtOAc/己烷)精制、得到80mg白色固体状产物腈73：Mp＝286-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(br s，1H)，9.98(br s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.48(s，1H)，3.97(s，3H)。
2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基-7-甲氧基苯并呋喃-4 -腈  73a
化合物73a是类似于化合物73那样制备的：Mp＝265-267℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.0-10.3(br s，2H)，7.75(d，1H，J＝12.2Hz，2.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.4Hz，1.4Hz)，7.34(s，1H)，7.06(t，1H，J＝8.78Hz)，6.51(s，1H)，3.98(s，3H)；MS 300(M+H)+。
              方案7中化合物的合成
2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮  74
向冷却到0℃的、茴香醚(1.3g，12.4mmol)和(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氯(2.2g，10.3mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中添加AlCl3(1.6g，12.4mmol)，反应物搅拌30分钟。然后，反应用2N HCl猝灭、然后将有机层分离、干燥、浓缩。所得到的油状物收集于MeOH中、结晶出一种固体、过滤收集，给出一种白色固体(1.7g，58％)：Mp＝108-111℃；1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，2H，J＝9.0Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80-6.70(m，3H)，4.20(s，2H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)；MS287(M+H)+。
2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  75
74(1.5g，5.2mmol)和吡啶·HCl(10g)的混合物加热到200℃。1.5小时后，将反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、将有机层干燥、浓缩，给出一种固体，后者用CH2Cl2研制，给出一种固体(0.6g，51％)：Mp＝275-278℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.12(brs，1H)，7.66(d，2H，J＝2.5Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(s，1H)，6.90-6.83(m，3H)，6.65(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)；MS 225(M-H)-。
2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮 76和2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  77
3-氟茴香醚(2g，16mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯的二氯乙烷(50mL)溶液用AlCl3(2.3g，18mmol)处理、在室温下搅拌直至TLC分析表明反应完成。反应物是通过向该反应物中(徐徐)添加2N HCl水溶液、用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥进行后处理的。过滤后，该EtOAc浓缩、用硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1∶4)精制，得到1g酰化中间体76以及一种油性固体状异构体，后者原样用于下一反应步骤。来自上一步骤的76(1g，3.3mmol)全部与Pyr-HCl一起在180～200℃加热直至TLC指出反应完成。反应物后处理如下：分配于2N HCl水溶液与EtOAc之间、该EtOAc用饱和NaHCO3、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该溶液过滤、浓缩、硅胶色谱法精制，得到0.48g不纯的产物77。这样得到的产物用EtOAc/己烷重结晶，得到预期产物和少量未鉴定杂质：Mp＝218-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.20(s，1H)，7.74(t，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.94(m，2H)，6.79-6.70(m，3H)；MS 243(M-H)-。
5-OMe苯并呋喃-2-硼酸  78
5-OMe苯并呋喃(10g，67.6mmol)的THF(150mL)溶液冷却到-78℃、通过滴加n-BuLi(30mL，75mmol，2.5M己烷溶液)进行处理、在-78℃搅拌5～10分钟。迅速添加硼酸三甲酯(60mL，0.54mmol)、让反应物回升到室温。然后，该溶液用2N HCl水溶液处理、蒸发THF。产物析出沉淀、过滤收集，得到11g固体状预期材料，后者原样用于随后的反应。
4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲基苯酚  79
78(1g，5.4mmol)和3-甲基-4-溴苯酚(0.8g，7.0mmol)的EtOH/甲苯/2M Na2CO3水溶液(1/5/5比值)溶液用Pd(PPh3)4(0.3g，0.27mmol)处理、回流加热、用TLC监测反应完成。反应物后处理如下：在EtOAc/2NHCl水溶液之间分配、EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤后，溶液浓缩、用硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1∶9)精制，得到0.32g预期产物：Mp＝149-154℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(br s，1H)，7.62(d，1H，J＝9.2Hz)，7.61(d，1H，J＝1.7Hz)，7.14(d，1H，J＝2.6Hz)，6.90(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝8.9Hz，2.6Hz)，6.75-6.72(m，2H(质子重叠))，3.79(s，3H)，2.45(s，3H)；MS 253(M-H)-。
2-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-醇  80
一甲基醚79(0.27g，1.1mmol)和Pyr-HCl的混合物在180℃加热30～45分钟。让反应混合物冷却、在EtOAc与2N HCl水溶液之间分配、EtOAc层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该溶液过滤、浓缩、用硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1∶3)精制：Mp＝167-169℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.9Hz)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82-6.78(m，4H(重叠部分))，2.50(s，3H)；MS 239(M-H)-。
5-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  81
4-溴-2-碘苯酚〔207115-22-8〕(0.9g，3,0mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.43g，3.3mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，将反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、浓缩、给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出一种固体(0.4g，45％)：
                     Mp＝192-194℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝9.1Hz)，7.66(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.98(d，2H，J＝9.1Hz)，6.82(d，1H，J＝0.8Hz)，3.87(s，3H).
5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  82
4-氯-2-碘苯酚〔71643-66-8〕(1.0g，3.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。将有机层干燥、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出一种固体(0.5g，50％)：
       Mp＝183-185℃；1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20-7.18(m，1H)，6.97(d，2H，J＝8.3Hz)，6.82(s，1H)，3.86(s，3H).
5-氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  83
4-氟-2-碘苯酚〔2713-29-3〕(0.9g，3.8mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出固体状83。
5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  84
4-叔丁基-2-碘苯酚〔38941-98-9〕(1.0g，3.6mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层干燥、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出固体状84。
5，7-二氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  85
2，4-二氯-6-碘苯酚〔2040-83-7〕(2.0g，6.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.91g，6.9mmol)、PdCl2P(Ph3)2(0.15g)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(20mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出固体状85(0.80g，42％)：Mp＝172-174℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，7.24(d，1H，J＝1.9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 293/295[M+H]+.
5，7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  86
2，4-二氟-6-碘苯酚(1.0g，3.9mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出一种固体状86。
5，7-二溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  87
2，4-二溴-6-碘苯酚〔53872-06-3〕(0.7g，1.8mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.53g，4.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出固体状87。
2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并呋喃  88
4-三氟甲基-2-碘苯酚(0.5g，1.7mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.26g，2.0mmol)、PdCl2P(Ph3)2(70mg)、和CuI(50mg)的DMF/二乙胺(10mL)溶液加热到60℃。1小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。有机层干燥、浓缩，给出一种固体，再用MeOH研制、过滤，给出固体状88。
4-(5-溴苯并呋喃-2-基)苯酚  89
81(0.3g，1mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、然后用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、浓缩、给出一种固体。该固体用CH2Cl2研制、过滤，给出一种固体(0.11g，39％)：Mp＝228-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(br s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，1H.J＝8.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.16(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)；MS 287/289[M-H]-
4-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯酚  90
82(0.5g，1.9mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、然后用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、浓缩、给出一种固体。该固体用CH2Cl2研制、过滤，给出一种固体(0.20g，47％)：Mp＝216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(d，1H，J＝1.9Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.17(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)；MS 243/245[M-H]-
4-(5-氟苯并呋喃-2-基)苯酚  91
化合物83用吡啶-HCl(5g)处理、加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、过滤、浓缩，给出一种固体(0.11g，13％)：Mp＝202-204℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.7Hz，4.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.17(d，1H，J＝1.0Hz)，7.10-7.06(m，1H)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)；MS 227[M-H]-
4-(5-叔丁基苯并呋喃-2-基)苯酚  92
化合物84用吡啶-HCl(5g)处理、加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、过滤，粗产物用柱色谱法(洗脱剂25％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体(0.18g，17％)：Mp＝172-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.9Hz)，7.56(d，1H，J＝1.7Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.11(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)；MS 265[M-H]-
4-(5，7-二氯苯并呋喃-2-基)苯酚  93
85(0.7g，2.4mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、干燥、浓缩，给出一种固体。再用MeOH研制、过滤，给出一种固体(0.5g，75％)：
                            Mp＝184-186℃；1H NMR(DMS-d6)δ10.04(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(t，1H，J＝0.8Hz)，7.48-7.46(m，1H)，7.26(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)；MS 277/279[M-H]-
4-(5，7-二氟苯并呋喃-2-基)苯酚  94
化合物86用吡啶-HCl(5g)处理，加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、干燥，产物用柱色谱法(洗脱剂25％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体(0.12g，13％)：Mp＝152-154℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(br s，1H)，7.77(d，2H)，J＝8.9Hz)，7.32-7.25(m，3H)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)；MS 245[M-H]-.
4-(5，7-二溴苯并呋喃-2-基)苯酚  95
化合物87用吡啶-HCl(5g)处理，加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、产物用柱色谱法(洗脱剂25％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体(0.12g，18％)：Mp＝203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(br s，1H)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.68(d，1H，J＝2.0Hz)，7.28(s，1H)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)；MS 365/367/369[M-H]-.
4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚  96
化合物88用吡啶-HCl(5g)处理，加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、产物用柱色谱法(洗脱剂25％EtOAc/己烷)精制，给出固体状产物：(0.025g，4.8％)；MS 277[M-H]-.
               方案8中化合物的合成
2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚  97
4-甲氧基-2-硝基苯酚(5g，29.6mmol)的MeOH(100mL)溶液冷却到0℃、用KOH(1.8g，32.6mmol)处理、随后分批添加I2(8.2g，32.6mmol)。反应物后处理是通过添加10％Na2SO3水溶液使过量I2猝灭进行。将MeOH吹脱、添加2N HCl水溶液、水层用EtOAc萃取。
EtOAc层用饱和NaHCO3、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。将溶液浓缩、用MeOH研制2次，得到5g材料，由产物与起始原料的2∶1混合物组成，原样用于下一步骤。
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-硝基苯并呋喃  98
2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚97(1g，2.25mmol，根据0.67摩尔纯度计算)在DMF/吡咯烷(3mL/3mL)中用4-甲氧基苯乙烯(0.45g，3.4mmol)、催化剂PdCl2(PPh3)2和催化剂CuI处理、在60℃加热直至用TLC分析判断反应完成(到完成＜1小时)。反应物通过在EtOAc与2N HCl水溶液之间分配进行后处理。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩之后，产物通过用MeOH研制精制，给出0.57g：Mp＝141℃。
2-(4-羟基苯基)-7-硝基苯并呋喃-5-醇  99
98(0.56g)和Pyr-HCl的混合物在200℃加热1小时(同时偶尔再添加一些Pyr-HCl)。让反应物冷却、在2N HCl水溶液与EtOAc之间分配。添加少量MeOH以便利溶解过程。有机层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤、浓缩、产物用CH2Cl2研制，得到0.44g含有一些无机杂质的预期产物。然后，该材料用硅胶色谱法(MeOH/CH2Cl2 1∶19～MeOH/CH2Cl2 1∶9)精制，得到0.24g99：
                      Mp＝236-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.4Hz，0.7HZ)，7.38(dd，1H，J＝2.3Hz，0.7Hz)，7.28(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.3Hz)；MS 270(M-H)-.
7-氨基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  100
99(0.070g，0.29mmol)的AcOH/MeOH溶液在10％Pd/C的存在下在H2气氛下搅拌。在TLC分析指出反应完成之后，反应物通过Celite过滤、浓缩、用硅胶色谱法(MeOH/CH2Cl2 1∶9)精制，得到25mg预期产物：Mp＝251-254℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.09(d，1H，J＝1.9Hz)，6.02(d，1H，J＝1.9Hz)，5.21(s，2H)；MS 242(M+H)+.
1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮 101
3-Br茴香醚(5g，27mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯(6.8g，32.4mmol)的二氯乙烷(0.2L)溶液冷却到0℃、用AlCl3(4.3g，32mmol)处理。让反应物回升到室温、然后小心添加2N HCl水溶液和分配该反应混合物进行后处理。有机层用NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，残渣用硅胶色谱法(1∶19 EtOAc/己烷)精制，得到预期产物(1.45g)，作为第二反应产物从该柱上洗脱下来：Mp＝76-79℃。
2-(2-溴-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  102
化合物101(1.25g，3.4mmol)与大量过量的Pyr-HCl一起在200℃加热、随后用TLC监测反应是否完成(大约30分钟～1小时)。让反应混合物冷却到室温、然后在2N HCl水溶液与EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、然后用MgSO4干燥。过滤后，反应混合物浓缩、用硅胶色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)精制，得到0.96g预期产物：Mp＝195℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.33(br s，1H)，9.23(br s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)；MS 303(M-H)-.
2-(5-羟基联苯-2-基)苯并呋喃-5-醇  103
化合物102(0.2g，0.69mmol)在一种由甲苯/EtOH/2M Na2CO3水溶液(5/1/5)组成的溶液中用苯基硼酸(0.12g，1.0mmol)和催化剂Pd(PPh3)4处理、加热回流直至TLC分析指出反应完成。反应物通过用2N HCl水溶液酸化、用EtOAc萃取进行后处理。有机层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗物料用硅胶色谱法(1∶9 EtOAc/己烷～4∶6 EtOAc/己烷)精制、然后用己烷研制，得到0.10g预期材料：
                     Mp＝167-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.98(br s，1H)，9.07(br s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.4-7.38(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.72(d，1H，J＝2.5Hz)，6.67(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.81(s，1H).
2-(4′-苄氧基-5-羟基联苯-2-基)苯并呋喃-5-醇  104
化合物102(0.23g，7.9mmol)在一种由甲苯/EtOH/2M Na2CO3，水溶液(15mL/2mL/15mL)组成的溶液中用4-苄氧基苯基硼酸(0.12g，1.0mmol)和催化剂Pd(PPh3)4处理、加热回流直至TLC分析指出反应完成。反应混合物用2N HCl水溶液处理、用EtOAc萃取。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤后，残渣用硅胶色谱法(1∶4 EtOAc/己烷)精制，得到橙色固体状预期产物。这样得到的橙色固体用CH2Cl2研制，得到白色固体状产物(2.4g)：
Mp＝186-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(br s，1H)，9.05(br s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51-7.31(m，5H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.5Hz，2.4Hz)，6.70(d，2H，J＝1.8Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.86(s，1H)，5.14(s，2H)；MS 407(M-H)-.
6-(5-羟基苯并呋喃-2-基)联苯-3，4′-二醇  105
104(0.13g，0.32mmol)的MeOH(10mL)溶液用0.2g 10％Pd/C和环己二烯(1mL)处理、在室温下搅拌24小时。反应物通过Celite床过滤、浓缩、用硅胶色谱法(1∶1 EtOAc/己烷)精制、得到油状产物，添加CH2Cl2时析出结晶，得到48mg黄色针状物：
Mp＝238-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(br s，1H)，9.54(bt s，1H)，9.08(br s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.76(d，2H，J＝8.5Hz)，6.69(dd，2H，J＝6.6Hz，2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，5.84(s，1H)；MS 317(M-H)-.
                方案9中化合物的合成
2-〔5-羟基-4′-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基〕 苯并呋喃-5-醇  108
化合物104(2.6g，6.4mmol)的DMF(30mL)溶液用TBS-Cl(2.4g，16mmol)和咪唑(2.2g，32mmol)处理，在室温下搅拌过夜。反应物的后处理是用水稀释、用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤后，将反应物浓缩，得到油状物106、原样用于下一步骤。此材料溶解于THF/EtOH中、用10％Pd/C处理、在H2气氛下加氢48小时。反应混合物通过Celite过滤、浓缩，得到2.9g粘性泡沫体107、原样用于下一步骤。由107(1.25g，2.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液用K2CO3(0.64g，4.6mmol)和2-氯乙基吡咯烷-HCl(0.49g，8mmol)处理、在50℃加热1小时。添加过量TBAF(1M THF溶液)、反应物在室温下搅拌15分钟。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理、随后用饱和NaHCO3水溶液处理。反应物用EtOAc萃取、EtOAc层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，油状残渣用硅胶色谱法(MeOH/CH2Cl2 0∶100～MeOH/CH2Cl2 5∶95)精制。从该柱收集少数几个清洁级分、浓缩、得到一种油状物，后者收集于MeOH中、用1N HCl乙醚溶液处理、产物析出沉淀、过滤收集，给出0.085g盐酸盐形式的108：Mp＝266-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(br s，1H)，9.60(s，1H)，9.13(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.93(d，1H，J＝2.6Hz)，6.79(d，2H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.8Hz，2.5Hz)，5.94(s，1H)，4.41(t，2H，J＝4.4Hz)，3.59(m，4H)，3.14(m，2H)，2.1-1.9(m，4H)；MS 414(M-H)-.
2，2-二甲基丙酸2-〔4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基〕苯并 呋喃-5-酯  109
75(8.2g，36.3mmol)的CH2Cl2/Pyr溶液用新戊酰氯(9.63g，79.9mmol)处理、在室温下搅拌直至TLC指出反应完成。反应物的后处理是用另外的CH2Cl2稀释、用2N HCl水溶液洗涤。CH2Cl2层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤、浓缩，得到9.3g粗固体，后者原样用于下个反应。
1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮110
二新戊酸酯109(1g，2.54mmol)的CH2Cl2溶液用乙酰氯(0.22g，2.8mmol)处理、再用AlCl3(0.36g，2.8mmol)处理，在室温下搅拌过夜。反应物的后处理是添加EtOAc、用2N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩后、残渣用硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到的产物立即溶解于MeOH/THF/2N NaOH水溶液中、温热直至TLC分析指出该新戊酸酯的水解完成。反应物浓缩除去有机溶剂、残留水溶液用2N HCl水溶液酸化、用EtOAc萃取、EtOAc萃取物用饱和NaHCO3溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，残渣用硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到90mg预期产物：Mp＝243-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(br s，1H)，9.40(br s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝9.3Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，2.26(s，3H).
1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮肟  111
酮110(1.9g，7.1mmol)溶解于EtOH/Pyr(50mL/10mL)溶液中、用NH2OH-HCl(0.5g，7.2mmol)处理、加热回流直至TLC分析表明起始原料全部消耗。反应物的后处理是浓缩、残渣在EtOAc与2N HCl水溶液之间分配、EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。然后，该溶液过滤、浓缩、硅胶色谱法(1∶4 EtOAc/己烷)精制、所得到的产物用CH2Cl2研制，得到0.131g纯肟。该肟的立体化学暂定为顺式，因为不可能观察到肟羟基质子与邻位甲基之间的任何NOE效应：
         Mp＝217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.94(br s，1H)，9.23(br s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，1.90(s，3H).
3-(1-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  113
二乙酸酯112(通过110在吡啶和乙酸酐中的乙酰化制备)(0.15g，0.43mmol)在EtOH/THF(10mL/5mL)中用NaBH4(0.1g，2.6mmol)处理、在室温下搅拌过夜。然后，反应物用2N NaOH处理、再搅拌一段时间直至TLC显示乙酸酯水解已经完成。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液中和、溶液浓缩。残留水溶液用EtOAc萃取、EtOAc层用食盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶4～EtOAc/己烷1∶1)精制，得到0.040g产物：
                 Mp＝177-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，9.09(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，5.22(d，1H，J＝3.4Hz)，5.10-5.06(m，1H)，1.53(d，3H，J＝6.3Hz)；MS 269(M-H)-.
               方案10中化合物的合成
2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙- 2-醇  115
酯114(1.0g，3.2mmol)用甲基锂(10mL 1.0M)的THF(25mL)溶液在-78℃处理。用2小时时间回升到室温之后，反应物用2N HCl猝灭、用EtOAc萃取。EtOAc层干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)精制，给出油状物115(0.43g，43％)。
7-异丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  116
2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-2-醇115(0.4g，1.3mmol)和Burges试剂(0.4g，1.7mmol)在THF(10mL)中加热回流。30分钟后反应物冷却、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)精制，给出固体状116(0.29g，77％)。
7-异丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  117
7-异丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃116(0.28g，0.95mmol)在EtOH/THF(10mL)中、用10％Pd/C(0.05g)、在H2气氛下加氢。2小时之后，反应物经由Celite过滤、浓缩，给出固体状117(0.27g，95％)。
2-(4-羟基苯基)-7-异丙基苯并呋喃-5-醇  118
7-异丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃117(0.26g，0.88mmol)和吡啶-HCl(5g)加热到200℃。1小时后让反应物冷却、用水稀释、用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(25％EtOAc/己烷)精制，给出固体状118(0.80g，34％)：Mp＝192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(br s，1H)，9.03(br s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.1Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，6.54(d，1H，J＝1.9Hz)，3.31(m，1H)，1.32(d，6H，J＝6.9Hz)；MS 269(M+H)+
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺 119
向酸24(0.35g，1.3mmol)、DMAP(0.5g，4.1mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl(0.5g，5.1mmol)的DMF(15mL)溶液中添加EDCI(0.5g，2.6mmol)、反应物在室温下搅拌1小时。然后将反应物倾入2NHCl中、用EtOAc萃取、该EtOAc层干燥、浓缩、所得到的固体用CH2Cl2研制、过滤收集，给出白色固体状119(0.22g，55％)：
           Mp＝125-127℃；1NMR(DMSO-d6)δ9.88(br s，1H)，9.44(s，1H)，7.65(d，2H，8.6Hz)，7.08(br s，1H)，6.97(d，1H，J＝2.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，6.71(d，1H，J＝2.6Hz)，3.59(s，3H)，3.30(s.3H)：MS 312[M-H]-
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-甲醛  120
向119(0.18g，0.58mmol)的THF(10mL)冷却(0℃)溶液中滴加LiAlH4(1.5mL 1.0M THF溶液)。搅拌30分钟后，反应物用2NHCl猝灭，在2N HCl与EtOAc之间分配。EtOAc层分离、干燥、浓缩。产物用硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)精制，给出黄色固体状120(0.075g，51％)：Mp＝261-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.79(s，1H)，9.77(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(s，1H)，7.12(d，1H，J＝2.1Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)；MS 255(M+H)+
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基 酰胺  121
23(1.7g，5.7mmol)、N，O-二甲基羟胺·HCl(1.7g，17.1mmol)、DMAP(2.1g，17.1mmol)、和EDCI(1.9g，10mmol)的DMF(30mL)溶液在室温下搅拌1小时。然后，将反应物倾入2N HCl中、用EtOAc萃取、用MgSO4干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(30％EtOAC/己烷)精制，给出固体状121(1.4g，74％)：Mp＝109-111℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99-6.95(m，3H)，6.84(s，1H)，3.86(s，6H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)；MS 342(M+H)+
1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮 122
向冷却到-78℃的、121(0.6g，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中添加甲基锂(3.4mL 1.0M THF溶液)，反应物搅拌1小时。然后将该溶液倾入2N HCl中、用EtOAc萃取、分离、用MgSO4干燥、浓缩，给出一种固体，后者用MeOH研制、过滤收集，给出白色固体状122(0.35g，67％)：1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，2.6Hz)，7.24(s，1H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(s，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H).
1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮  123
122(0.37g，1.3mmol)与吡啶-HCl(10g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释、用EtOAc萃取。EtOAc层用MgSO4干燥、浓缩、产物用柱色谱法(50％EtOAc/己烷)精制，给出固体状123(0.25g，74％)：Mp＝274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s，1H)，9.52(br s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17-7.16(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，2.64(s，3H)；MS 267(M-H)-.
              方案11中化合物的合成
1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-1- 酮  124
向冷却到0℃的、121(0.7g，2.0mmol)的THF(15mL)溶液中添加溴化乙基镁，用2小时时间使反应物回升到室温。然后将反应物倾入2N HCl中、用EtOAc萃取。EtOAc层干燥、浓缩、产物用柱色谱法(15％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体(0.31g)。向该固体中添加吡啶-HCl(7g)、将混合物加热到200℃。1小时后，将反应物冷却、用水稀释、用EtOAc萃取。EtOAc层干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷)精制，给出固体状124(0.15g，26％)：Mp＝257-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(br s，1H)，9.70(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19-7.15(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.1Hz)，3.32-3.27(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)；MS 281[M-H]-.
2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮 125
3-F茴香醚(2g，16mmol)和2，5-二甲氧基苯乙酰氯的二氯甲烷(50mL)溶液用AlCl3(2.3g，18mmol)处理、在室温下搅拌直至TLC分析指出反应完成。反应物的后处理是向该反应物中(徐徐)添加2NHCl水溶液、用饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤之后，EtOAc层浓缩、用硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶4)精制，得到1g丙烯酸化中间体以及一种油性固体状异构体，原样用于下一反应步骤。
2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  126
酮125(1g，3.3mmol)与Pyr-HCl一起在180-200℃加热直至TLC指出反应完成。反应物的后处理是在2N HCl水溶液与EtOAc之间分配，EtOAc层用饱和NaHCO3、食盐水洗涤，用MgSO4干燥。该溶液过滤、浓缩、用硅胶色谱法精制，得到0.48g不纯产物。这样得到的产物用EtOAc/己烷重结晶，得到预期产物和少量未鉴定杂质：Mp＝218-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.20(s，1H)，7.74(t，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.94(m，2H)，6.79-6.70(m，3H)；MS 243(M-H)-.
4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯  127
5-甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(1.9g，10mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(2.61g，10mmol)、Pd(Ph3)4(0.25g)、和2M NaCO3(10mL)的甲苯(40mL)和EtOH(10mL)溶液加热回流。2小时后，让反应物冷却、将有机层分离、干燥、浓缩，给出一种固体。该固体用MeOH研制、过滤，给出127(0.90g，32％)，未进一步精制或表征就用于下一步骤。
4-(5-羟基苯并呋喃-2-基)苯甲酸  128
4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.8mmol)和吡啶-HCl(5g)的混合物加热到200℃。2小时后，让反应物冷却、倾入水中、用EtOAc萃取。EtOAc层用MgSO4干燥、浓缩、产物用硅胶柱色谱法(75％EtOAc/己烷)精制、给出一种固体(0.21g，47％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.07(br s，1H)，9.29(br s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(m，2H)，6.97(d，1H，J＝2.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝9.3Hz，2.9 Hz)；MS 253(M-H)-.
2-(4-羟甲基苯基)苯并呋喃-5-醇  129
向128(0.15g，0.6mmol)的THF(20mL)溶液中添加BH3(3mL 1.0MTHF溶液)，反应物加热回流3小时。然后让反应物冷却、倾入2N  HCl中、用EtOAc萃取。EtOAc层用MgSO4干燥、过滤、浓缩、用CH2Cl2研制、过滤，给出固体状129(0.08g，57％)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.38(m，3H)，7.24(s，1H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.5Hz，2.6HZ)，5.28(t，1H，J＝5.7Hz)，4.54(d，2H，J＝5.5Hz)；MS 239(M-H)-.
            方案12中化合物的合成
4-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  130
2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇75(0.65g，2.9mmol)的CH3CN(40mL)溶液用K2CO3(1g，7.1mmol)处理，随后分批添加NBS(0.36g，2.0mmol)。搅拌大约30分钟后，反应物通过添加2N HCl随后添加10％Na2SO3水溶液进行后处理，然后吹脱CH3CN。水层用EtOAc萃取、用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。将反应混合物浓缩、硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶4)：Mp 196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(br s，2H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，7.04(s，1H)，6.87(dd，2H，J＝9.0Hz，3.1Hz)；MS 305/307(M+H)+.
4-氯-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇  131
除用NCS代替NBS外，类似于130那样制备：Mp＝210-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)。
2-(4-羟基苯基)-4-甲氧苯并呋喃-5-醇  132
4-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇130(0.100g，0.32mmol)和溴化铜(I)(0.047g，0.32mmol)的DMF(4mL)溶液用甲醇钠(0.73mL，3.2mmol，25wt％MeOH溶液)处理，在150℃在N2气氛下加热3小时。反应物在室温下用1N HCl猝灭、用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次、然后用硫酸镁干燥、过滤。然后，该材料使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行柱色谱法精制，得到棕色固体状132(0.030g，36.6％)：Mp.165-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，7.1(d.1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.76(d，1H，J＝8.6Hz)，3.94(s，3H)；MS 257(M+H)+.
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃  133
4-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇130(0.601g，1.97mmol)溶解于25mL DMF以及碳酸钾(2.72g，19.7mmol)和碘甲烷(2.45mL，39.4mmol)中。混合物在50℃在N2气氛下加热过夜。将溶液过滤、滤液用乙酸乙酯稀释、用水(3×)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到的材料使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法精制，得到白色固体状预期产物(0.607g，92.5％)：Mp.115-117℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)；MS 333/335(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈  134
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃133(0.258g，0.77mmol)溶解于20mL DMF以及氰化铜(I)(0.173g，1.94mmol)中，加热回流3小时。追加若干次氰化铜(I)以使反应完成。反应物通过棉花层过滤、随后用乙酸乙酯洗涤若干次。滤液用另外的乙酸乙酯稀释、然后用水(2×)、食盐水(1×)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到的材料使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法精制，得到白色固体状预期化合物(0.133g，61.8％)：Mp.120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，1H，J＝9.1Hz)，7.91(s，1H)，7.14(d，1H，J＝9.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)；MS 280(M+H)+.
5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-4-腈  135
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈134(0.088g，0.31mmol)连同吡啶盐酸盐一起置于一支封管中(足以充满该管容积的一半)，在200℃加热2.5小时。使反应物溶解于乙酸乙酯和1N HCl的混合物中。分层、水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机物用1NHCl(1×)、水(1×)洗涤、然后用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到的材料使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行柱色谱法精制，得到浅棕色固体状预期产物135(0.066g，84.7％)：Mp＞230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.03(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.9Hz)，7.27(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝8.9Hz).
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃  136
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃133(0.282g，0.85mmol)溶解于20mL THF中、冷却到0℃。然后滴加丁基锂(0.68mL2.5M THF溶液，1.7mmol)、搅拌20分钟。然后添加TMEDA(0.256mL，1.7mmol)、随后添加碘甲烷(1.06mL，17mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。将反应物倾入水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(2×)、食盐水(1×)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到的材料使用1％～3％乙酸乙酯/己烷的梯度进行硅胶柱色谱法精制。第一批级分含有该产物和另一种副产物。这种级分添加到这种化合物(从0.250g 4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃出发)的另一种合成中，进行最终裂解反应。
2-(4-羟基苯基)-4-甲基苯并呋喃-5-醇  137
粗5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃136(0.134g)与足够的盐酸吡啶一起置于一支封管中填充该管的一半，在200℃加热2.5小时。将反应物溶解于乙酸乙酯与1N HCl的混合物中。将各层分离、水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用1N HCl(1×)、水(1×)洗涤，然后用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到的材料使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法精制，得到褐色粉末状预期产物(0.090g，23.4％，以起始的4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃为基准，2轮)：Mp.221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，8.94(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.9Hz)，7.14(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.6Hz)，2.27(s，3H)；MS 241(M+H)+.
2-(4-羟基苯基)-7-[1，3，4]噁二唑-2-基苯并呋喃-5- 醇  138
化合物24(0.6g，2.2mmol)在DMF(3～5mL)和肼一水合物(0.25mL，5mmol)中用EDCI(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(0.64g，3.3mmol)处理，反应物在室温下搅拌若干小时。反应物的后处理是添加水、用EtOAc萃取2次。合并的EtOAc萃取物用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。该EtOAc浓缩，得到125mg粗酰肼，后者原样用于下一步骤。来自上一步骤的粗酰肼用3～5mL原甲酸三乙酯和催化剂对甲苯磺酸处理，加热回流30分钟。让该反应混合物冷却到室温、倾入2N HCl水溶液中、用EtOAc萃取、用2N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、食盐水洗涤、用MgSO4干燥。过滤、浓缩、随后硅胶色谱法(1∶19 MeOH/CH2Cl2)精制，给出15mg 138：Mp＝260-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(br s，1H)，9.75(br s，1H)，9.45(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.20(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)；MS 295(M+H)+.
                 方案13中化合物的合成
2，2，2-三氟-1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃 -7-基〕乙醇  139
向2(1.2g，4.3mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(20mL 0.5MTHF溶液，10mmol)的THF(20mL)溶液中添加TBAF(10mL 1.0MTHF溶液，10mmol)，反应物在室温下搅拌。30分钟后，将反应物倾入2N HCl中、用乙醚萃取。使该乙醚干燥、浓缩、产物用柱色谱法(洗脱剂10％EtOAc/己烷)精制，给出固体状139(1.2g，80％)：Mp＝120-122℃；1H NMR (CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15-6.95(m，4H)，6.84(s，1H)，5.95(m，1H)，3.86(s，6H)；MS 353(M+H)+.
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯 并呋喃  140
向139(1.2g，3.4mmol)的二乙醚(30mL)溶液中添加NaH(0.41g，17mmol)，反应物搅拌15分钟。添加对甲苯磺酰氯(3.2g，17mmol)、反应物搅拌1小时。将反应物小心倾入水中、用乙醚萃取、干燥、浓缩，给出一种油状物，后者用柱色谱法(洗脱剂10％EtOAc/己烷)精制，给出白色固体状甲苯磺酰化中间体。Mp＝113～115℃。这样制备的甲苯磺酰化中间体(1.2g，2.3mmol)和LiAlH4(20mL 1.0M，20mmol)的THF(30mL)溶液加热回流。5小时后，使反应物冷却、用2N HCl猝灭、用EtOAc萃取。有机层干燥、浓缩、产物用柱色谱法(10％EtOAc/己烷)精制，给出一种固体。该固体用MeOH研制、过滤，给出白色固体状140(0.060g，8％)。
2-(4-羟基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃-5-醇 141
140(50mg，0.15mmol)与吡啶-HCl(3g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释、用EtOAc萃取。该EtOAc用MgSO4干燥、浓缩，给出一种固体、用CH2Cl2研制、过滤，给出141(30mg，65％)：Mp＝210-213℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.28(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，6.89-6.86(m，3H)，6.69(d，1H，J＝2.0Hz)，3.91-3.84(m，2H)；MS 307[M-H]-.
2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯  142
3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯(0.7g，2.5mmol)、4-甲氧基苯乙炔(0.33g，2.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.05g)和CuI(0.03g)在DMF/哌啶(20mL)中的混合物在60℃加热。2小时后，将反应物冷却、倾入2N HCl中。水层用EtOAc萃取、然后分离、干燥、浓缩，给出一种固体。该固体用MeOH研制、过滤，给出142(0.5g，71％)：Mp＝157-159℃；1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝1.3Hz)，7.97(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.82-7.79(m，2H)，7.51(d，1H，8.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝.9Hz)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)；MS 283(M+H)+.
2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-羧酸  143
142(0.45g，1.6mmol)和吡啶-HCl(10g)的混合物加热到200℃。1小时后，让反应物冷却、用水稀释。水层用EtOAc萃取、干燥、浓缩，给出一种固体、用CH2Cl2研制、过滤，给出143(0.23g，58％)：Mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.87(br s，1H)，9.86(br s，1H)，8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.8Hz，1.5Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，6.89(dd，2H，J＝7.7Hz.2.0Hz)；MS253(M-H)-.
4-(5-羟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚  144
化合物143(0.21g，0.83mmol)在THF(10mL)中用BH3THF(4.0mL，1.0M)处理，反应物加热回流。2小时后，让反应物冷却、然后倾入2NHCl中、用EtOAc萃取。有机层干燥、浓缩、产物用柱色谱法(60％EtOAc/己烷)精制，给出固体状144(0.07g，37％)：Mp＝248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52-7.49(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝8.3Hz，1.6Hz)，7.15(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(t，1H，J＝5.2Hz)，4.56(d，2H，J＝4.1Hz)；MS 239(M-H)-.

Claims (27)

1.一种有如下结构的式I化合物
式中
P和P′各自独立地是氢、C1-6烷基、或C2-7酰基；
X是氢或卤素；
R是氢、C1-6烷基、卤素、-CN、或-CHO；
R′是C1-6烷氧基、或烷基片段中有1～6个碳原子的氰烷基；
或其医药上可接受盐。
2.按照权利要求1的化合物，式中X是H或F。
3.按照权利要求1或2的化合物，式中R是H、CN、卤素或CHO。
4.按照权利要求3的化合物，式中卤素是Cl或Br。
5.按照权利要求1～4中任何一项的化合物，式中R′是-OCH3或C1-3氰烷基。
6.按照权利要求5的化合物，式中R′是-CH2CN。
7.按照权利要求1～6中任何一项的化合物，式中P′是H或甲基。
8.按照权利要求1～7中任何一项的化合物，式中P是H或甲基。
9.按照权利要求1的化合物，是下列之一：
a)〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈；
b)〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙腈；
c)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；
d)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈；
e)2-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；
f)2-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕-2-甲基丙腈；
g)〔2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基苯并呋喃-7-基〕乙腈；
h)3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙腈；
i)2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；
i)4-氯-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；
k)4-溴-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-醇；
l)5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲醛；
m)5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈；
n)2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基-7-甲氧基苯并呋喃-4-腈；
或其医药上可接受盐。
10.一种化合物，该化合物是
a)2-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛；
b)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-甲醛；
c)〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕甲醇；
d)7-溴甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
e)2-(4-羟基苯基)-7-甲氧甲基苯并呋喃-5-醇；
f)7-乙氧甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
g)2-(4-羟基苯基)-7-异丙氧甲基苯并呋喃-5-醇；
h)2-(4-羟基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇；
i)2-(4-羟基苯基)-7-甲硫甲基苯并呋喃-5-醇；
j)7-乙硫甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
k)2-(4-羟基苯基)-7-苯硫甲基苯并呋喃-5-醇；
l)2-(4-羟基苯基)-7-甲亚磺酰甲基苯并呋喃-5-醇；
m)2-(4-羟基苯基)-7-甲磺酰甲基苯并呋喃-5-醇；
n)2-(4-羟基苯基)-7-硫氰酸根合甲基苯并呋喃-5-醇；
o)2-(4-羟基苯基)-7-咪唑-1-基甲基苯并呋喃-5-醇；
p)7-溴甲基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
q)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸；
r)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸；
s)7-羟甲基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
t)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-醛肟；
u)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃；
v)7-乙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
w)7-乙基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
x)7-(2，2-二氯乙烯基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
y)7-(2，2-二氯乙烯基)-5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
z)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙烯基苯并呋喃；
aa)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-丙基苯并呋喃；
bb)2-(4-羟基苯基)-7-丙基苯并呋喃-5-醇；
cc)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸异丙酯；
dd)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸丙酯；
ee)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸乙酯；
ff)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯；
gg)〔2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-基〕甲醇；
hh)7-溴甲基-2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
ii)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸；
jj)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；
kk)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛；
ll)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-7-醛肟；
mm)2-(3-氟-4-羟基苯基)-5-羟基苯并呋喃-7-腈；
nn)2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-甲基苯并呋喃-5-醇；
oo)3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛；
pp)3-溴-2，5-二甲氧基苯甲醛；
qq)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)甲醇；
rr)1-溴-3-氯甲基-2，5-二甲氧基苯；
ss)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙腈；
tt)(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)乙酸；
uu)2-(3-溴-2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
vv)7-氯-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
ww)7-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
xx)3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酸甲酯；
yy)3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙酸甲酯；
zz)3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯酰胺；
aaa)4，7-二溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
bbb)3-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙烯腈；
ccc)7-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基〕苯并呋喃；
ddd)2-(4-羟基苯基)-7-乙烯基苯并呋喃-5-醇；
eee)5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛肟；
fff)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
ggg)2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
hhh)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮；
iii)2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
jjj)5-OMe-苯并呋喃-2-硼酸；
kkk)4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲基苯酚；
lll)2-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-醇；
mmm)5-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
nnn)5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
ooo)5-氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
ppp)5-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
qqq)5，7-二氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
rrr)5，7-二氟-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
sss)5，7-二溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
ttt)2-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并呋喃；
uuu)4-(5-溴苯并呋喃-2-基)苯酚；
vvv)4-(5-氯苯并呋喃-2-基)苯酚；
www)4-(5-氟苯并呋喃-2-基)苯酚；
xxx)4-(5-叔丁基苯并呋喃-2-基)苯酚；
yyy)4-(5，7-二氯苯并呋喃-2-基)苯酚；
zzz)4-(5，7-二氟苯并呋喃-2-基)苯酚；
aaaa)4-(5，7-二溴苯并呋喃-2-基)苯酚；
bbbb)4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚；
cccc)2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯酚；
dddd)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-硝基苯并呋喃；
eeee)2-(4-羟基苯基)-7-硝基苯并呋喃-5-醇；
ffff)7-氨基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
gggg)1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮；
hhhh)2-(2-溴-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
iiii)2-(5-羟基联苯-2-基)苯并呋喃-5-醇；
jjjj)2-(4′-苄氧基-5-羟基联苯-2-基)苯并呋喃-5-醇；
kkkk)6-(5-羟基苯并呋喃-2-基)联苯-3，4′-二酚；
llll)2-〔5-羟基-4′-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基〕苯并呋喃-5-醇；
mmmm)2，2-二甲基丙酸2-〔4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基〕苯并呋喃-5-酯；
nnnn)1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮；
oooo)1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-基〕乙酮肟；
pppp)3-(1-羟基乙基)-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
qqqq)2-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-2-醇；
rrrr)7-异丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
ssss)7-异丙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
tttt)2-(4-羟基苯基)-7-异丙基苯并呋喃-5-醇；
uuuu)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；
vvvv)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-甲醛；
wwww)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-羧酸甲氧甲基酰胺；
xxxx)1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮；
yyyy)1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙酮；
zzzz)1-〔5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-7-基〕丙-1-酮；
aaaaa)2-(2，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮；
bbbbb)2-(3-氟-4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
ccccc)4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯甲酸甲酯；
ddddd)4-(5-羟基苯并呋喃-2-基)苯甲酸；
eeeee)2-(4-羟甲基苯基)苯并呋喃-5-醇；
fffff)4-溴-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
ggggg)4-氯-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-醇；
hhhhh)2-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-醇；
iiiii)4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃；
jjjjj)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-腈；
kkkkk)5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-4-腈；
lllll)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯并呋喃；
mmmmm)2-(4-羟基苯基)-4-甲基苯并呋喃-5-醇；
nnnnn)2-(4-羟基苯基)-7-[1，3，4]噁二唑-2-基苯并呋喃-5-醇；
ooooo)2，2，2，-三氟-1-〔5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-7-基〕乙醇；
ppppp)5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃；
qqqqq)2-(4-羟基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)苯并呋喃-5-醇；
rrrrr)2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯；
sssss)2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-5-羧酸；
ttttt)4-(5-羟甲基苯并呋喃-2-基)苯酚；
或其医药上可接受盐。
11.治疗或抑制哺乳动物前列腺炎或间质性膀胱炎的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
12.治疗或抑制哺乳动物炎性肠道疾病、Crohn′s病、溃疡性直肠炎或结肠炎的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
13.治疗或抑制哺乳动物前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位症、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胶质瘤或astioblastomia的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
14.降低哺乳动物的胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；高血压；外周血管疾病；再狭窄或血管痉挛；或抑制由导致免疫介导的血管损伤的细胞因素引起的血管壁损伤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
15.给有下述需要的哺乳动物提供认知增强或神经保护；或治疗或抑制老年性痴呆、阿尔茨海默氏疾病、认知衰退、中风、焦虑或神经退行性变的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
16.治疗或抑制哺乳动物中自由基诱导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
17.治疗或抑制哺乳动物阴道或阴门萎缩，萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿失禁及尿道感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
18.治疗或抑制哺乳动物血管舒缩症状的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
19.抑制哺乳动物受孕的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
20.治疗或抑制哺乳动物关节炎的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
21.按照权利要求20的方法，其中所述的关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或脊椎关节病。
22.治疗或抑制哺乳动物关节肿胀或糜烂以及继发于关节镜或外科手术的关节损伤的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
23.治疗或抑制哺乳动物牛皮癣或皮炎的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
24.治疗或抑制哺乳动物缺血、再灌注损伤、哮喘、多发性硬化、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、脓毒、出血性休克、黄斑退行性变或II型糖尿病的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
25.治疗或抑制哺乳动物子宫内膜异位症的方法，该方法包括给所述哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学可接受盐。
26.一种医药组合物，包含权利要求1～10中任何一项所要求保护的化合物或其医药上可接受盐和一种医药上可接受载体。
27.权利要求1所述的化合物的制备方法，包含下列之一：
a)使式(II)化合物与一种碱金属氰化物反应，
Figure A028255680010C1
式中X、R、P和P′同权利要求1～8中任何一项的定义，alk是直链或支链C1-6亚烷基例如-CH2-，给出一种式(I)化合物，式中R′是烷基片段中有1～6个碳原子的氰烷基；或
b)用一种碱金属C1-6醇盐将式(III)化合物醚化，
Figure A028255680010C2
式中X、R、P和P′同权利要求1～8中任何一项的定义，给出一种式中R′是C1-6烷氧基的式(I)化合物；或
c)使权利要求1定义的一种式(I)化合物转化成一种不同的式(I)化合物；或
d)使式IB化合物还原
Figure A028255680010C3
式中X、R、P和P′同权利要求1～8中任何一项的定义，给出一种式中R′是-(CH2)2CN的式(I)化合物；或
e)使式(I)化合物转化成其医药上可接受盐，或反之亦然。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108699019A (zh) * 2015-11-11 2018-10-23 华纳巴布科克绿色化学学院有限公司 用于治疗中枢神经系统和其他疾病的苯并呋喃衍生物
CN108997282A (zh) * 2018-07-25 2018-12-14 安徽工程大学 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物
CN109030681A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 鉴定山豆根真伪的方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
CL2004000985A1 (es) * 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
WO2004103941A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Wyeth Aryl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CA2570518A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Wyeth Tetracyclic compounds as estrogen ligands
US20060135574A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Wyeth Novel uses for estrogen beta agonists
AR059574A1 (es) * 2006-02-14 2008-04-16 Wyeth Corp Formulaciones farmaceuticas acuosas de ligandos selectivos er-beta
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
PE20081699A1 (es) * 2007-01-31 2008-12-31 Wyeth Corp DERIVADOS DE HIDROXIFENILO COMO LIGANDOS SELECTIVOS DE ERß
GB0806656D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2555768B1 (en) * 2010-04-05 2018-08-29 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. Ire-1 inhibitors
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN103724306B (zh) * 2014-01-24 2015-03-11 温州大学 一种苯并呋喃衍生物的制备方法
AU2019274580A1 (en) 2018-05-23 2020-12-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor beta ligands for the prevention and treatment of multiple sclerosis (MS) and other demyelinating, inflammatory and neurodegenerative diseases
CA3106199A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Ambient Photonics, Inc. Solar cell dyes for copper redox based dye sensitized solar cells and combinations thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863958A (en) 1984-06-20 1989-09-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives useful as inhibitors of mammalian leukotriene biosynthesis
US5087638A (en) 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
US5705507A (en) 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US20020099086A1 (en) 1998-07-31 2002-07-25 Proteome Sciences Plc Use of extracts from aristolochia in the treatment of AIDS
EP1334091B1 (en) 2000-08-24 2012-09-19 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of alzheimer's disease

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108699019A (zh) * 2015-11-11 2018-10-23 华纳巴布科克绿色化学学院有限公司 用于治疗中枢神经系统和其他疾病的苯并呋喃衍生物
CN108699019B (zh) * 2015-11-11 2022-05-10 华纳巴布科克绿色化学学院有限公司 用于治疗中枢神经系统和其他疾病的苯并呋喃衍生物
CN108997282A (zh) * 2018-07-25 2018-12-14 安徽工程大学 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物
CN108997282B (zh) * 2018-07-25 2022-04-29 安徽工程大学 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物
CN109030681A (zh) * 2018-09-20 2018-12-18 广西壮族自治区药用植物园 鉴定山豆根真伪的方法
CN109030681B (zh) * 2018-09-20 2021-10-01 广西壮族自治区药用植物园 鉴定山豆根真伪的方法

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