JP2019500355A5 - - Google Patents
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Description
本開示の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかにされよう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の実施形態を示すものであるが、この詳細な記述から本開示の精神および範囲内の様々な変更例および修正例が当業者に明らかにされるので、詳細な説明および特定の実施例は単なる例示として示すものであることを理解すべきである。特定の化合物は1つの特定の一般式に帰せられるというだけの理由で、その化合物は別の一般式に属すこともできないことを意味するものではないことに留意されたい。
本開示の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
式:
の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Aは、C−H、C−OH、またはNであり、
R’は、水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、またはin vivoで水素に変換可能な置換基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ (C1〜2) 、アルキル (C1〜2) 、またはフルオロアルキル (C1〜2) であり、但しXおよびYが両方ともシアノまたはアルキル (C1〜2) ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目2)
以下:
とさらに定義される、項目1に記載の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Aは、C−OHまたはNであり、
R’は、水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、またはin vivoで水素に変換可能な置換基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ (C1〜2) 、アルキル (C1〜2) 、またはフルオロアルキル (C1〜2) であり、但しXおよびYが両方ともシアノまたはアルキル (C1〜2) ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目3)
AがNである、項目1または項目2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
AがC−OHである、項目1または項目2のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R’が水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Xがハロである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Xが、−F、−Cl、または−Brである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Xが−Fである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Xが−Clである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
Xが−Brである、項目7に記載の化合物。
(項目11)
Xがフルオロアルコキシ (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Xが−OCF 3 である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Xがフルオロアルキル (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Xが−CHF 2 である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Xが−CF 3 である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
Xがアルキル (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Xが−CH 3 である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Yがハロである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Yが−F、−Cl、または−Brである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Yが−Fである、項目18に記載の化合物。
(項目21)
Yが−Clである、項目18に記載の化合物。
(項目22)
Yが−Brである、項目18に記載の化合物。
(項目23)
Yがフルオロアルコキシ (C1〜2) である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
Yが−OCF 3 である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Yがフルオロアルキル (C1〜2) である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
Yが−CHF 2 である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Yが−CF 3 である、項目25に記載の化合物。
(項目28)
Yがアルキル (C1〜2) である、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
Yが−CH 3 である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
XおよびYが、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、−OCF 3 、−CH 3 、−CHF 2 、および−CF 3 からなる群より選択され、但しXおよびYが両方とも−CH 3 ではない、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
βと標識された炭素原子が、S立体配置にある、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
以下:
とさらに定義される、項目1に記載の化合物、または上記式のいずれかの薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目33)
前記化合物が、α5β1、αvβ1、α8β1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、およびαvβ8からなる群より選択される3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンを阻害するのに有効であり、前記化合物の有効性が、それぞれのインテグリンの機能に関して固相受容体アッセイ(SPRA)を使用して測定したときに、前記3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンのそれぞれに関して10nM未満のIC 50 値に相当する、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
ラット1kg当たり化合物1mgを含むivボーラスを使用してラットで測定したときに、少なくとも2時間の持続的な血漿中半減期を有する、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
a)項目1から34のいずれか一項に記載の化合物と、
b)賦形剤と
を含む、医薬組成物。
(項目36)
疾患または障害の処置および/または予防を必要とする患者において前記疾患または前記障害を処置および/または予防する方法であって、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患または前記障害を処置および/または予防するのに十分な量で前記患者に投与することを含む、方法。
(項目37)
前記疾患または前記障害が血管新生に関連する、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記疾患または前記障害が線維症に関連する、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記疾患または前記障害が、線維症および/または血管新生に関連する、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記疾患または前記障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓の線維症、強皮症、瘢痕化、未熟児網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、増殖性硝子体網膜症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん、骨粗しょう症、自己免疫疾患、悪性体液性高カルシウム血症、パジェット病、歯周病、乾癬、関節炎、再狭窄、および感染である、項目36から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記疾患または前記障害が、肺線維症である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記疾患または前記障害が、肝線維症である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記疾患または前記障害が、心線維症である、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記疾患または前記障害が、腎線維症である、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記疾患または前記障害が、膵線維症である、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記疾患または前記障害が、強皮症である、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記疾患または前記障害が、瘢痕化である、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記瘢痕化が皮膚瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記瘢痕化が網膜瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記瘢痕化が角膜瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記疾患または前記障害が、未熟児網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記疾患または前記障害が、家族性滲出性硝子体網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目53)
前記疾患または前記障害が、増殖性硝子体網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目54)
前記疾患または前記障害が、黄斑変性症である、項目40に記載の方法。
(項目55)
前記疾患または前記障害が、糖尿病性網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記疾患または前記障害が、がんである、項目40に記載の方法。
(項目57)
前記がんが、充実性腫瘍増殖または新形成を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが、腫瘍の病部転位を含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆のう、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口または鼻の粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、項目56に記載の方法。
(項目60)
前記がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、項目56に記載の方法。
(項目61)
前記疾患または前記障害が、骨粗しょう症である、項目40に記載の方法。
(項目62)
前記疾患または前記障害が、自己免疫疾患である、項目40に記載の方法。
(項目63)
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記疾患または前記障害が、悪性体液性高カルシウム血症である、項目40に記載の方法。
(項目65)
前記疾患または前記障害が、パジェット病である、項目40に記載の方法。
(項目66)
前記疾患または前記障害が、歯周病である、項目40に記載の方法。
(項目67)
前記疾患または前記障害が、乾癬である、項目40に記載の方法。
(項目68)
前記疾患または前記障害が、関節炎である、項目40に記載の方法。
(項目69)
前記関節炎が、関節リウマチである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記疾患または前記障害が、再狭窄である、項目40に記載の方法。
(項目71)
前記疾患または前記障害が、感染である、項目40に記載の方法。
(項目72)
前記患者が、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である、項目36から71に記載の方法。
(項目73)
前記患者が、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットである、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記患者が、ヒトである、項目72に記載の方法。
本開示の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
式:
の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Aは、C−H、C−OH、またはNであり、
R’は、水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、またはin vivoで水素に変換可能な置換基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ (C1〜2) 、アルキル (C1〜2) 、またはフルオロアルキル (C1〜2) であり、但しXおよびYが両方ともシアノまたはアルキル (C1〜2) ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目2)
以下:
Aは、C−OHまたはNであり、
R’は、水素、アルキル (C≦8) 、置換アルキル (C≦8) 、またはin vivoで水素に変換可能な置換基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ (C1〜2) 、アルキル (C1〜2) 、またはフルオロアルキル (C1〜2) であり、但しXおよびYが両方ともシアノまたはアルキル (C1〜2) ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目3)
AがNである、項目1または項目2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
AがC−OHである、項目1または項目2のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R’が水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Xがハロである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Xが、−F、−Cl、または−Brである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Xが−Fである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Xが−Clである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
Xが−Brである、項目7に記載の化合物。
(項目11)
Xがフルオロアルコキシ (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Xが−OCF 3 である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Xがフルオロアルキル (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Xが−CHF 2 である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Xが−CF 3 である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
Xがアルキル (C1〜2) である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Xが−CH 3 である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Yがハロである、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Yが−F、−Cl、または−Brである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Yが−Fである、項目18に記載の化合物。
(項目21)
Yが−Clである、項目18に記載の化合物。
(項目22)
Yが−Brである、項目18に記載の化合物。
(項目23)
Yがフルオロアルコキシ (C1〜2) である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
Yが−OCF 3 である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Yがフルオロアルキル (C1〜2) である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
Yが−CHF 2 である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Yが−CF 3 である、項目25に記載の化合物。
(項目28)
Yがアルキル (C1〜2) である、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
Yが−CH 3 である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
XおよびYが、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、−OCF 3 、−CH 3 、−CHF 2 、および−CF 3 からなる群より選択され、但しXおよびYが両方とも−CH 3 ではない、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
βと標識された炭素原子が、S立体配置にある、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
以下:
とさらに定義される、項目1に記載の化合物、または上記式のいずれかの薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(項目33)
前記化合物が、α5β1、αvβ1、α8β1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、およびαvβ8からなる群より選択される3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンを阻害するのに有効であり、前記化合物の有効性が、それぞれのインテグリンの機能に関して固相受容体アッセイ(SPRA)を使用して測定したときに、前記3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンのそれぞれに関して10nM未満のIC 50 値に相当する、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
ラット1kg当たり化合物1mgを含むivボーラスを使用してラットで測定したときに、少なくとも2時間の持続的な血漿中半減期を有する、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
a)項目1から34のいずれか一項に記載の化合物と、
b)賦形剤と
を含む、医薬組成物。
(項目36)
疾患または障害の処置および/または予防を必要とする患者において前記疾患または前記障害を処置および/または予防する方法であって、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患または前記障害を処置および/または予防するのに十分な量で前記患者に投与することを含む、方法。
(項目37)
前記疾患または前記障害が血管新生に関連する、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記疾患または前記障害が線維症に関連する、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記疾患または前記障害が、線維症および/または血管新生に関連する、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記疾患または前記障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓の線維症、強皮症、瘢痕化、未熟児網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、増殖性硝子体網膜症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん、骨粗しょう症、自己免疫疾患、悪性体液性高カルシウム血症、パジェット病、歯周病、乾癬、関節炎、再狭窄、および感染である、項目36から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記疾患または前記障害が、肺線維症である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記疾患または前記障害が、肝線維症である、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記疾患または前記障害が、心線維症である、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記疾患または前記障害が、腎線維症である、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記疾患または前記障害が、膵線維症である、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記疾患または前記障害が、強皮症である、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記疾患または前記障害が、瘢痕化である、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記瘢痕化が皮膚瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記瘢痕化が網膜瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記瘢痕化が角膜瘢痕化である、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記疾患または前記障害が、未熟児網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記疾患または前記障害が、家族性滲出性硝子体網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目53)
前記疾患または前記障害が、増殖性硝子体網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目54)
前記疾患または前記障害が、黄斑変性症である、項目40に記載の方法。
(項目55)
前記疾患または前記障害が、糖尿病性網膜症である、項目40に記載の方法。
(項目56)
前記疾患または前記障害が、がんである、項目40に記載の方法。
(項目57)
前記がんが、充実性腫瘍増殖または新形成を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記がんが、腫瘍の病部転位を含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆のう、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口または鼻の粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、項目56に記載の方法。
(項目60)
前記がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、項目56に記載の方法。
(項目61)
前記疾患または前記障害が、骨粗しょう症である、項目40に記載の方法。
(項目62)
前記疾患または前記障害が、自己免疫疾患である、項目40に記載の方法。
(項目63)
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記疾患または前記障害が、悪性体液性高カルシウム血症である、項目40に記載の方法。
(項目65)
前記疾患または前記障害が、パジェット病である、項目40に記載の方法。
(項目66)
前記疾患または前記障害が、歯周病である、項目40に記載の方法。
(項目67)
前記疾患または前記障害が、乾癬である、項目40に記載の方法。
(項目68)
前記疾患または前記障害が、関節炎である、項目40に記載の方法。
(項目69)
前記関節炎が、関節リウマチである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記疾患または前記障害が、再狭窄である、項目40に記載の方法。
(項目71)
前記疾患または前記障害が、感染である、項目40に記載の方法。
(項目72)
前記患者が、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である、項目36から71に記載の方法。
(項目73)
前記患者が、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットである、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記患者が、ヒトである、項目72に記載の方法。
Claims (31)
- 式:
Aは、C−OH、またはNであり、
R’は、水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8) であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ(C1〜2)、アルキル(C1〜2)、またはフルオロアルキル(C1〜2)であり、但しXおよびYが両方ともシアノまたはアルキル(C1〜2)ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。 - AがNである、請求項1に記載の化合物。
- AがC−OHである、請求項1に記載の化合物。
- R’が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがハロである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−F、−Cl、または−Brである、請求項5に記載の化合物。
- Xがフルオロアルコキシ(C1〜2)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−OCF3である、請求項7に記載の化合物。
- Xがフルオロアルキル(C1〜2)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−CHF2 または−CF 3 である、請求項9に記載の化合物。
- Xがアルキル(C1〜2)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−CH3である、請求項11に記載の化合物。
- Yがハロである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−F、−Cl、または−Brである、請求項13に記載の化合物。
- Yがフルオロアルコキシ(C1〜2)である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−OCF3である、請求項15に記載の化合物。
- Yがフルオロアルキル(C1〜2)である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CHF2 または−CF 3 である、請求項17に記載の化合物。
- Yがアルキル(C1〜2)である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CH3である、請求項19に記載の化合物。
- XおよびYが、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CH3、−CHF2、および−CF3からなる群より選択され、但しXおよびYが両方とも−CH3ではない、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- βと標識された炭素原子が、S立体配置にある、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
- 前記化合物が、α5β1、αvβ1、α8β1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、およびαvβ8からなる群より選択される3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンを阻害するのに有効であり、前記化合物の有効性が、それぞれのインテグリンの機能に関して固相受容体アッセイ(SPRA)を使用して測定したときに、前記3種またはそれよりも多くのRGDインテグリンのそれぞれに関して10nM未満のIC50値に相当する、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- ラット1kg当たり化合物1mgを含むivボーラスを使用してラットで測定したときに、少なくとも2時間の持続的な血漿中半減期を有する、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤と、有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物とを含む、医薬組成物。
- 疾患または障害の処置および/または予防を必要とする患者における前記疾患または前記障害の処置および/または予防において使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記疾患または前記障害が血管新生および/または線維症に関連する、組成物。
- 前記疾患または前記障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓の線維症、強皮症、瘢痕化、皮膚瘢痕化、網膜瘢痕化、角膜瘢痕化、未熟児網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、増殖性硝子体網膜症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん、骨粗しょう症、自己免疫疾患、悪性体液性高カルシウム血症、パジェット病、歯周病、乾癬、関節炎、再狭窄、および感染である、請求項27に記載の組成物。
- 前記がんが、充実性腫瘍増殖または新形成または腫瘍の病部転位を含むか、前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆のう、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口または鼻の粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんであるか、あるいは、前記がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、請求項28に記載の組成物。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項28に記載の組成物。
- 前記関節炎が、関節リウマチである、請求項28に記載の組成物。
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