JP2019142917A - Cmt及び関連疾患の処置のための新規な治療的アプローチ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、CMT及び関連疾患を処置するための新規な治療的アプローチを提供することである。本発明はまた、被験体におけるPMP22発現をモデュレーションするための組成物及び方法にも関する。
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト、並びに、ムスカリンレセプターアゴニスト、GABA−Bレセプターアゴニスト、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物、D−ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、COX阻害剤から選択される化合物;
−ムスカリンレセプターアゴニスト、並びに、GABA−Bレセプターアゴニスト、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、COX阻害剤から選択される化合物;
−GABA−Bレセプターアゴニスト、並びに、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、及びCOX阻害剤から選択される化合物;
−ERKアクチベーター、並びに、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、COX阻害剤から選択される化合物;
−pAktキナーゼ阻害剤及び甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物;ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、及びCOX阻害剤から選択される化合物;
−甲状腺ホルモンシグナル伝達に影響を及ぼす薬物;及びソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物及びオピオイドレセプターアンタゴニスト又はCOX阻害剤;
−ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物及びオピオイドレセプターアンタゴニスト又はCOX阻害剤;
−オピオイドレセプターアンタゴニス及びCOX阻害剤
から選択される。
この薬物、C6H14O6は、膀胱洗浄剤、緩下剤及び高浸透圧剤のクラスに属する。
細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)及びAkt経路は、対立する様式で、PMP22遺伝子の発現を制御する:PMP22遺伝子の転写は、活性化PI3K/pAkt/GSK−3βシグナル伝達経路により増強され、Ras/MEK/ERKキナーゼカスケードにより抑制される。化合物Aは、ERK/JNK/p38キナーゼを活性化することができ、おそらく、ERKキナーゼ活性をモデュレーションすることによりPMP22遺伝子の発現を低下させることができる(Bogoyevitch et al.,1995; Galvez et al.,2003)。
この薬物、C10H12ClNO2は、経口療法に応答しないか又は耐性がない患者における、多発性硬化症から生じる可逆的な痙攣の徴候及び症状の緩和に、特に屈筋痙縮及び同時に起こる疼痛、クローヌス、及び筋固縮の軽減に、並びに脊髄を起源とする重度の痙攣の髄腔内処置に認可されている。
GABA(B)レセプターは、GPCRと相互作用する足場タンパク質(GISP)を介してERK1/2キナーゼを活性化し、これにより、PI3K−Akt−GSK−3βシグナル伝達経路、並びに、シュワン細胞においてPMP22遺伝子の正の転写調節に関与しているステロイドホルモンレセプターの活性を負に調節することができる(Kantamneni et al.,2007; Lange et al.,2007; Miller et al.,2007; Tu et al.,2007)。更に、GABABレセプターは、発達状況に依存的に、PMP22発現の正のモデュレーターとして認識されているGABAAレセプターの活性を減少させることができる(Obrietan & van den Pol, 1998)。
この薬物、C11H16N2O2は、i)頭部及び頸部の癌のための放射線療法により引き起こされる唾液腺の機能低下に由来する口渇の症状の処置に、及びii)シェーグレン症候群患者における口渇の症状の処置に認可されている。
我々は、ムスカリンレセプターアゴニストであるピロカルピンにより、インビトロのシュワン細胞においてPMP22タンパク質の発現が低下することを実証した。ムスカリンレセプターは、様々な細胞設定においてAkt及びErk経路の両方をモデュレーションすることができ、従って、それぞれPMP22タンパク質の正及び負の転写調節に関与しているこれらの2つのシグナル伝達経路の微細なスイッチ制御に関与し得る。我々は、ピロカルピンによるムスカリンレセプターの刺激により、複雑な分子機序のセットを通じて、Erk/Akt活性の細胞内バランスが、より顕著なErkシグナル伝達へとシフトされ、PMP22遺伝子の発現が阻害されることを提案する。例えば、ムスカリンレセプターは、刺激されたIGF−1レセプターからIRS−1を脱共役させるIRS−1チロシン脱リン酸化を促進することにより、pAkt/GSK−3β機能的モジュールにより媒介されるIGF−1によるシグナル伝達を選択的に遮断することができる(Batty et al.,2004; Stirnweiss et al.,2006)。
この薬物、C20H23NO4は、アルコール依存症の処置に、及び、外来的に投与されたオピオイドの作用を遮断するために認可されている。
細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)及びAkt経路は、対立する様式でPMP22の発現を制御する:PMP22遺伝子の転写は、活性化PI3K/pAkt/GSK−3βシグナル伝達経路により上昇し、Ras/MEK/ERKキナーゼカスケードにより抑制される。化合物Cは、σオピオイドレセプターの負の調節を介して、pAktキナーゼの活性を遮断し得、それ故、PMP22遺伝子の転写を減少させ得る。
この薬物は、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、グレーブス病及び乾癬の処置に認可されている。
シュワン細胞は、インタクトな成人坐骨神経において甲状腺ホルモンレセプターを発現していないが、損傷した末梢神経における軸索−グリアの正常な相互作用の破壊により、シュワン細胞においてこれらのレセプターの発現が急速に誘導され、このことから、PNS損傷の誘導性修復にとって甲状腺ホルモンシグナル伝達が重要であることが示される(Walter, 1993)。この提案は、損傷した坐骨神経が甲状腺レセプターだけでなく、甲状腺ホルモンの代謝に関与する酵素、2型脱ヨード酵素(チロキシン(T4)をトリヨードチロニン(T3)に変換)及び3型脱ヨード酵素(甲状腺ホルモンの分解に関与する)の代謝にも関与している酵素も発現しているという観察により更に支持される(Walter et al.,1995; Li et al.,2001)。シュワン細胞におけるPMP22遺伝子の過剰発現により、損傷されたCMT患者の末梢神経において正常な軸索−グリア相互作用が破壊されているので、甲状腺レセプターシグナル伝達もまた、シャルコー・マリー・トゥース病の進行に重要な役割を果たしているのかもしれない。
この薬物、C29H35NO2は、49日間の妊娠期間中の子宮内妊娠の医学的中断に認可されている。
化合物Fは、プロゲステロン及び糖質コルチコイドレセプターのアンタゴニストであり、これらのレセプターは、PMP22転写の正の調節因子である。
ケトプロフェンは、関節リウマチ及び骨関節炎の処置に認可されている。化合物Gは、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の両方の活性を阻害し、この効果により、プロスタグランジン及びロイコトリエンの合成を阻害する、非ステロイド系抗炎症薬である。
シュワン細胞は、いくつかの種類の機能的なプロスタグランジンEP、プロスタサイクリンIP、トロンボキサン、システイニルロイコトリエン及びロイコトリエンB4レセプターを発現し、誘導性COX−2活性を有し、プロスタグランジンE2、トロンボキサンA2及びロイコトリエンLTC4を産生することができることが以前に実証された(Constable et al.,1999; Muja et al.,2001; Woodhams et al.,2007)。
(I)PMP22遺伝子及びそのタンパク質の機能に関与する同じ細胞経路に影響を及ぼす薬物の組合せ、
(II)PMP22遺伝子及びそのタンパク質の機能に収束する、様々なシグナル伝達経路をモデュレーションする薬物の組合せ
(III)PMP22遺伝子及びそのタンパク質産物の機能を制御する、様々なシグナル伝達経路をモデュレーションする薬物の組合せ。
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト、並びに、ムスカリンレセプターアゴニスト、GABA−Bレセプターアゴニスト、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、COX阻害剤から選択される化合物;
−ムスカリンレセプターアゴニスト、並びに、GABA−Bレセプターアゴニスト、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、COX阻害剤から選択される化合物;
−GABA−Bレセプターアゴニスト、並びに、ERKアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、及びCOX阻害剤から選択される化合物;
−ERKアクチベーター、並びに、pAktキナーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、及びCOXから選択される化合物;
−pAktキナーゼ阻害剤、並びに、甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト、及びCOX阻害剤から選択される化合物;
−甲状腺ホルモンシグナル伝達を阻害する薬物、並びに、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物及びオピオイドレセプターアンタゴニスト又はCOX阻害剤から選択される化合物;
−ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、並びに、オピオイドレセプターアンタゴニスト又はCOX阻害剤から選択される化合物;
−オピオイドレセプターアンタゴニスト及びCOX阻害剤
から選択される。
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及びムスカリンレセプターアゴニスト;
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及びGABA−Bレセプターアゴニスト;
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及びERKアクチベーター;
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及びpAktキナーゼ阻害剤;
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及び甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤;
−ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト及びCOX阻害剤;
−ムスカリンレセプターアゴニスト及びGABA−Bレセプターアゴニスト;
−ムスカリンレセプターアゴニスト及びERKアクチベーター;
−ムスカリンレセプターアゴニスト及びpAktキナーゼ阻害剤;
−ムスカリンレセプターアゴニスト及び甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤;
−ムスカリンレセプターアゴニスト及びCOX阻害剤;
−GABA−Bレセプターアゴニスト及びERKアクチベーター;
−GABA−Bレセプターアゴニスト及びpAktキナーゼ阻害剤;
−GABA−Bレセプターアゴニスト及び甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤;
−GABA−Bレセプターアゴニスト及びCOX阻害剤;
又は−ERKアクチベーター及びpAktキナーゼ阻害剤;
−ERKアクチベーター及び甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤;
−ERKアクチベーター及びCOX阻害剤;
−又は甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤及びCOX阻害剤
から選択される。
(I)化合物F及び化合物E
(II)化合物C及び化合物B
(III)化合物F及び化合物C
化合物F及び化合物B
化合物F及び化合物A
化合物F及び化合物D
化合物C及び化合物A
化合物C及び化合物D
化合物B及び化合物A
化合物B及び化合物D
化合物A及び化合物D
化合物G及び化合物D
を含む。
組合せの各薬物の投与は、他の成分と合体した場合に、末梢神経に到達したときにPMP22の発現上昇の効果を修正することができる薬物の濃度となるような任意の適切な手段により行ない得る。
経口使用の製剤には、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤(例えば、スクロース、微結晶セルロース、でんぷん(ジャガイモでんぷんを含む)、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム);造粒剤及び崩壊剤(例えば、セルロース誘導体(微結晶セルロースを含む)、でんぷん(ジャガイモでんぷんを含む)、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、又はアルギン酸);結合剤(例えば、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、でんぷん、アルファ化でんぷん、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール);及び潤滑剤、流動促進剤、及び抗粘着剤(例えば、ステアリン酸、シリカ、又はタルク)であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、芳香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した散剤、分散性散剤、又は顆粒は、経口投与のための慣用的な投与形である。懸濁剤としての製剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つもしくは複数の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な懸濁化剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
薬学的組成物はまた、注射、点滴、又はインプラント(静脈内、筋肉内、皮下、又は同種のもの)により非経口的に、従来の無毒性の薬学的に許容される担体及び補助剤を含む投与形、製剤、又は適切な送達装置もしくはインプラントを介して投与され得る。このような組成物の製剤及び調製は、薬学的製剤の分野の専門家には周知である。
直腸適用のために適切な組成物の投与形には、坐剤(乳剤又は懸濁剤の種類)及び直腸ゼラチンカプセル(液剤又は懸濁剤)が含まれる。典型的な坐剤製剤では、活性薬物は、適切な薬学的に許容される坐剤基剤、例えばココアバター、エステル化脂肪酸、グリセリン処理ゼラチン、及び様々な水溶性もしくは分散性基剤、例えばポリエチレングリコールと配合される。様々な添加剤、増強剤、又は界面活性剤を取り込み得る。
薬学的組成物はまた、従来の無毒性の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含む投与形又は製剤で(ミクロスフィア及びリポソームを含む)、皮膚吸収のために皮膚に局所的に投与され得る。前記製剤には、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、粘着剤、スプレー剤、ペースト剤、硬膏剤、及び他の種類の経皮薬物送達システムが含まれる。薬学的に許容される担体又は賦形剤には、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、浸透増強剤、キレート剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、及び皮膚保護剤が含まれ得る。
保存剤、湿潤剤、浸透増強剤は、パラベン、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、及び塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、尿素などであり得る。
前記化合物は、遅延放出製剤において使用されてもよく、及び/又は組織分布もしくはバイオアベイラビリティーを改変する薬剤と共に製剤化されてもよい。より特定すると、好ましい態様において、組織分布もしくはバイオアベイラビリティーを改変するように、少なくとも2つの化合物の組合せが、経口もしくは非経口もしくは髄腔内投与のための、薬物溶出ポリマーもしくは生体分子もしくはミセルもしくはリポソーム形成脂質もしくは水中油滴型乳剤、又はPEG化もしくは固体ナノ粒子もしくはマイクロ粒子を用いて製剤化される。
本発明の組合せ療法において、前記化合物は、薬学的組成物と様々な方法で会合させ得る。それらは別々の実体として一緒に混合されてもよい。それらは別々に製剤化されてもよい。それらは、リンカーを伴い又は伴わずに、共有結合的に又は非共有結合的に連結されていてもよい。特定の態様において、少なくとも2つの化合物が、好ましくは切断可能な又は切断不可能なリンカーを通して連結されている。
組合せの薬物は、当然のことながら同じ又は異なる薬学的製剤で同時に投与しても、又は連続的に投与してもよい。連続的な投与である場合、第二(又は追加の)活性成分の投与の遅れは、活性成分の組合せの効果的な作用の利点が失われないものとすべきである。本記載による組合せの最低必要条件は、組合せが、活性成分の組合せの効果的な作用の利点をもった組合せ使用となるべきことである。意図する組合せの使用は、本発明に記載の組合せの使用を補助する、器具、規定、適応及び/又は他の手段により推測できる。
・化合物Fでは、経口摂取される場合には1日あたり約2〜約100mg
局所投与する場合には特別な用量を選択すべきである。
・化合物Dでは、経口摂取される場合には1日あたり約1〜約20mg
・化合物Bでは、経口摂取される場合には1日あたり約2〜約20mg。ナノ粒子又は類似の製剤の形態で投与される場合には異なる用量が適切かもしれない。
・化合物Eでは、経口摂取される場合には1日あたり約125〜約500mg
・化合物Cでは、経口摂取される場合には1日あたり約1〜約20mg
・化合物Aでは、経口摂取される場合には1日あたり約1〜約50g。注射の場合には特別な量を選択すべきである。
1.細胞培養
1.1:市販のラット一次シュワン細胞
ラット・シュワン細胞(SC)一次培養液(Sciencell R1700番)のバイアルを解凍し、ポリ−L−リジンで前以ってコーティングされた75cm2のフラスコ中の「サイエンセル(Sciencell)シュワン細胞培地」(Sciencell R1701番の基礎培地)に10000細胞/cm2(cells/cm2)の密度で播種する。培養培地は、その増殖を促進するための、基礎培地、5%ウシ胎児血清(3H-Biomedical AB 1701-0025番)、1%シュワン細胞増殖上清(3H Biomedical AB 1701-1752番)、1%ゲンタマイシン(Sigma G1397番)、及び10μMのフォルスコリン(Sigma F6886番)からなる。
一次シュワン細胞培養液(SC)をSprague-Dawley新生児ラット(P0とP2の間)の坐骨神経から確立する。全ての新生児ラットを賭殺し、ペトリ皿に単離する。解剖は無菌条件下で行なう。
細胞を12ウェル皿に播種した後、培地を、1%のN2補助剤(Invitrogen 17502番)、1%のL−グルタミン(Invitrogen 25030024番)、2.5%FBS(Sciencell 0025番)、0.02μg/mlのコルチコステロン(Sigma C2505番)、4μMのフォルスコリン及び50μg/mlのゲンタマイシンにより補完されたDMEM−F12(Invitrogen 21331020番)の混合液からなる規定の培地と交換する。SC分化を促進するための増殖因子はこの培地に加えない。
線維芽細胞培養物の混入を防ぐために、シュワン細胞を、クローンThy1.1(ATCC T1B-103(商標))イムノパニングプロトコルを使用して精製する。
定量的RT−PCRを使用することにより、ラットシュワン細胞一次培養液中のハウスキーピングリボソームL13AmRNAと、薬物刺激後のPMP22mRNAレベルを比較する。
薬物インキュベーションから8時間後、24時間後及び48時間後に、上清を回収し、遠心分離にかけ、凍結する。SCをトリプシン−EDTAを用いて脱着させる。大半の細胞が懸濁液中に存在するとすぐに、トリプシンを10%FCSを含むDMEMを使用して中和する。
薬物を、24時間又は48時間、前記したのと同じ規定培地中で(3ウェル/条件(wells/condition))、フォルスコリンの非存在下で、ただし10nMのプロゲステロンの存在下でインキュベーションすることにより、アデニル酸シクラーゼの刺激飽和(stimulation saturation)を回避する。薬物のインキュベーション後、上清を回収しシュワン細胞をRT−Q−PCR解析のために凍結させる。
我々は、いくつかの薬物の、PMP22タンパク質発現の阻害能について試験した(FACS解析)。図4は、6個の薬物の結果を記載し、培養培地にそれを添加してから24時間後にPMP22タンパク質発現を有意に減少することができることを示す。PMP22のタンパク質レベルに対するいくつかの個々の薬物の作用の結果はまた上記表1にも示されている。
我々は、CMTトランスジェニックラットモデル(マウスPMP22遺伝子の3つの追加のコピーを有するヘミ接合性PMP22トランスジェニックラット)(Sereda et al.,1996; Grandis et al.,2004)における治療効果について化合物を試験した。このCMTラットモデルは、臨床的な観点からヒトCMT1A疾病と良好に近似している。成体CMTラットは、遅い運動神経伝導速度を示し、この数値はCMT1A患者と類似し、すなわち50%未満である。坐骨神経刺激後、複合筋活動電位は、振幅の減少及び脱同期化を示す。組織学的及び電気生理学的変化が、明白な運動障害の臨床兆候よりも先に起こる(Sereda et al.,1996, 2003)。組織学的に顕著な筋萎縮により確認される軸索消失はヒトCMT1A症状と適合する。
3又は4週間毎に、動物に挙動試験を受けさせる。各試験は、同じ研究者により同じ部屋で1日の同じ時刻に行なわれ;この均一性は全実験期間を通じて維持される。全ての処置は研究者には知らせていない。「棒試験(Bar test)」及び「握力」は、主に、試験期間全体を通じて挙動を評価するために使用される。棒試験のスケジュールは動物が成長するにつれて変化させてもよい(例えば、学習に起因する偏りを避けるために)。
−棒に60秒間(又はバッチ1、セッション1及び2では30秒間)つかまることが必要とされる試験の数
−各試験で棒上で過ごす時間(すなわち落下までの待ち時間)及びセッションでの平均。ラットがカットオフ時間の間、すなわち30又は60秒間の間、棒上に留まっていた後にセッションが終了する実験手順では、カットオフ時間(30又は60秒間)の成績は、完了していない試験に割り当てられる(例えば、バッチ8では、棒上に試験1、2及び3では10秒未満の間、その後試験4及び5では60秒間留まっていた動物では、試験6〜10には60秒間が割り当てられる)。
−落下数
動物の体重、明白な兆候(皮膜の外見、体の姿勢、歩調、振戦など)を実験期間全体を通じてモニタリングする。記録のために尺度スケールを使用する:0=正常、1=異常。
適切である場合、ラットを電気生理学的評価及び組織学的測定にかける。
メチマゾールは、全処置手順を通じて棒試験挙動を改善したが(図6)、化合物PXT25(ここに比較のためだけに提示する)は、殆ど全く改善を示さない。
以下に、ヒトにおける2つの組合せ(投与経路が異なる)の用量が記載されている。
(1)化合物F及び化合物D
1 単一の薬学的組成物として経口投与:数ヶ月間におよび経口による毎日約0.1〜約20mgの化合物D、及び約0.2〜約50mgの化合物F、組成物中の両方の薬物の最も好ましい投与量は、1単位あたり0.1〜5mgの範囲である(1日あたり)。
2 数ヶ月間経口で同時投与:1週間に1回約5〜約200mgの化合物F(最も好ましい投与量は1週間あたり50mgまでである)、毎日約0.1〜約20mgの化合物D(この薬物の最も好ましい投与量は1日あたり0.1〜5mgである)
3 数か月間同時投与:経口による毎日約0.1〜約20mgの化合物D(この薬物の最も好ましい投与量は、1日あたり0.1〜5mgである)、薬物を好ましくは1日あたり約0.2〜約2mgの速度で放出する皮膚パッチとしての化合物F
1 慢性的に経口で1日2回又は3回、飲料(好ましくはミルク)に溶解しなければならないカプセル剤又は液滴の形態での単一薬学的組成物として投与:化合物Fの好ましい全1日量は、約0.1〜約5mgであり、化合物Aは約1〜約50gである。
2 数ヶ月間同時に投与:1週間に1回約5〜約200mgの化合物F(最も好ましい投与量は1週間に50mgまで)、飲料中1日2回の化合物A、化合物Aの全1日量は約1〜約50gである。
3 長期処置のために連続的及び同時に投与:単一の塊の化合物F(約200〜600mg)を最初に経口で、次いで組み合わせて併用して:薬物**を放出する皮膚パッチとしての化合物F(最も好ましくは1日あたり約0.2〜約2mgの速度で)及び飲料水中で1日2回7日間の間、化合物Aを投与、その後、14日間は全く化合物Aを投与せず、その後、飲料水中で1日2回7日間の間、間欠的に化合物Aを投与(化合物Aの好ましい全1日量は約1〜約50gである)など
*本発明で開示された中での任意の組合せ中のこの薬物の投与量は、男性又は女性の処置に提案された製剤において有意に異なり得る。
**化合物F及び化合物A(3)と同じ治療スキームであるが、皮膚パッチの代わりに、低用量の化合物Fの直腸/膣内投与を使用し得る
Claims (16)
- シャルコー・マリー・トゥース病又は関連疾患の処置のために同時に、別々に、又は連続的に投与するための、D−ソルビトール、バクロフェン、ピロカルピン、ナルトレキソン、メチマゾール、ミフェプリストン、及びケトプロフェン、その塩、又はプロドラッグ、又はアゴニストから選択される少なくとも2つの化合物を含む組成物。
- シャルコー・マリー・トゥース病又は関連疾患の処置のための医薬品の製造における、D−ソルビトール、バクロフェン、ピロカルピン、ナルトレキソン、メチマゾール、ミフェプリストン、及びケトプロフェン、その塩、又はプロドラッグ、又はアゴニストから選択される少なくとも2つの化合物の組合せの使用。
- 疾病が、CMT、好ましくはCMT1Aである、請求項1又は2記載の組成物又は使用。
- D−ソルビトール、バクロフェン、ピロカルピン、ナルトレキソン、メチマゾール、ミフェプリストン、及びケトプロフェン、その塩、又はプロドラッグ、又はアゴニストから選択される少なくとも2つの化合物の組合せと薬学的に適切な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 追加の活性化合物を更に含む、請求項4記載の薬学的組成物。
- 前記組合せは、
−ミフェプリストン及びメチマゾール、
−ピロカルピン及びバクロフェン、
−ミフェプリストン及びピロカルピン、
−ミフェプリストン及びバクロフェン、
−ミフェプリストン及びケトプロフェン、
−ミフェプリストン及びナルトレキソン、
−ピロカルピン及びケトプロフェン、
−ピロカルピン及びナルトレキソン、
−バクロフェン及びケトプロフェン、
−バクロフェン及びナルトレキソン;又は、
−ケトプロフェン及びメチマゾール、
又はその塩もしくはプロドラッグもしくはアゴニストを含む、請求項1〜5のいずれか1項の組成物又は使用。 - GABA−Bレセプターアゴニスト、ムスカリンレセプターアゴニスト、ステロイドホルモンレセプターアンタゴニスト、ソルビトールシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬物、オピオイドレセプターアンタゴニスト又は部分アゴニスト、細胞外シグナル調節キナーゼアクチベーター、pAktキナーゼ阻害剤、COX阻害剤、甲状腺ホルモンシグナル伝達阻害剤の群より選択される少なくとも2つの化合物の組合せと、薬学的に適切な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 前記化合物の少なくとも1つが、抗体又はその断片もしくは誘導体、タンパク質、又はペプチドである、請求項7の組成物。
- シャルコー・マリー・トゥース病又は関連疾患の処置のために同時に、別々に、又は連続的に投与するための、アセタゾラミド;アミノグルテチミド;アズトレオナム;バルサラジド;ビカルタミド;ブロモクリプチン;ブメタニド;バクロフェン、ブスピロン;シプロフロキサシン;クロニジン;シクロスポリンA;D−ソルビトール、ジスルフィラム、エキセメスタン;フェルバメート;フェノフィブラート;フィナステリド;フルマゼニル;フルニトラゼパム;フロセミド;ガバペンチン;ガランタミン;ハロペリドール;イブプロフェン;イソプロテレノール;L−カルニチン;ケトプロフェン、リオチロニン(T3);ロサルタン;ロキサピン;ミフェプリストン、メタプロテレノール;メタラミノール;メトホルミン;メチマゾール;メチルエルゴノビン;メトピロン;メトプロロール;モンテルカスト;ナドロール;ナロキソン;ナルトレキソン、ノルフロキサシン;ペンタゾシン;フェノキシベンザミン;フェニルブチレート;ピオグリタゾン;ピロカルピン、プラゾシン;ラロキシフェン;リファンピン;シンバスタチン;スピロノラクトン;タモキシフェン;トリロスタン;バルプロ酸;カルバマゼピン;フルルビプロフェン;ジクロフェナク;メロキシカム;タクロリムス;ジアゼパム;デュタステリド;インドメタシン;ジノプロストン;カルバコール;エストラジオール;クルクミン;リチウム;ラパマイシン;ベタイン;トレハロース;アミロライド;及びアルブテロール、その塩又はプロドラッグから選択される少なくとも2つの化合物の組合せを含む組成物。
- シャルコー・マリー・トゥース病又は関連疾患の処置のための医薬品の製造における、アセタゾラミド;アミノグルテチミド;アズトレオナム;バルサラジド;ビカルタミド;ブロモクリプチン;ブメタニド;バクロフェン、ブスピロン;シプロフロキサシン;クロニジン;シクロスポリンA;D−ソルビトール、ジスルフィラム、エキセメスタン;フェルバメート;フェノフィブラート;フィナステリド;フルマゼニル;フルニトラゼパム;フロセミド;ガバペンチン;ガランタミン;ハロペリドール;イブプロフェン;イソプロテレノール;L−カルニチン;ケトプロフェン、リオチロニン(T3);ロサルタン;ロキサピン;ミフェプリストン、メタプロテレノール;メタラミノール;メトホルミン;メチマゾール;メチルエルゴノビン;メトピロン;メトプロロール;モンテルカスト;ナドロール;ナロキソン;ナルトレキソン、ノルフロキサシン;ペンタゾシン;フェノキシベンザミン;フェニルブチレート;ピオグリタゾン;ピロカルピン、プラゾシン;ラロキシフェン;リファンピン;シンバスタチン;スピロノラクトン;タモキシフェン;トリロスタン;バルプロ酸;カルバマゼピン;フルルビプロフェン;ジクロフェナク;メロキシカム;タクロリムス;ジアゼパム;デュタステリド;インドメタシン;ジノプロストン;カルバコール;エストラジオール;クルクミン;リチウム;ラパマイシン;ベタイン;トレハロース;アミロライド;及びアルブテロール、その塩又はプロドラッグから選択される少なくとも2つの化合物の組合せの使用。
- 前記化合物は、一群の投与又は別々の投与のために、同時に又は連続的に組み合わせられている、請求項7〜10のいずれか1項記載の組成物又は使用。
- アセタゾラミド;アミノグルテチミド;アズトレオナム;バクロフェン;バルサラジド;ビカルタミド;ブロモクリプチン;ブメタニド;ブスピロン;シプロフロキサシン;クロニジン;シクロスポリンA;D−ソルビトール、エキセメスタン;フェルバメート;フェノフィブラート;フィナステリド;フルマゼニル;フルニトラゼパム;フロセミド;ガバペンチン;ガランタミン;ハロペリドール;イブプロフェン;イソプロテレノール;ケトプロフェン、L−カルニチン;リオチロニン(T3);ロサルタン;ロキサピン;メタプロテレノール;メタラミノール;メトホルミン;メチマゾール;メチルエルゴノビン;メトピロン;メトプロロール;ミフェプリストン、モンテルカスト;ナドロール;ナロキソン、ナルトレキソン、ノルフロキサシン;ペンタゾシン;フェノキシベンザミン;フェニルブチレート;ピオグリタゾン;ピロカルピン、プラゾシン;ラロキシフェン;リファンピン;シンバスタチン;スピロノラクトン;タモキシフェン;トリロスタン;バルプロ酸;カルバマゼピン;フルルビプロフェン;ジクロフェナク;メロキシカム;タクロリムス;ジアゼパム;デュタステリド;インドメタシン;ジノプロストン;カルバコール;エストラジオール;クルクミン;リチウム;ラパマイシン;ベタイン;トレハロース;アミロライド;アルブテロール、その塩又はプロドラッグから選択される少なくとも2つの化合物の組合せと、薬学的に適切な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 前記の少なくとも2つの化合物は、リンカーを伴い又は伴わずに、共有結合的に又は非共有結合的に連結されている、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物又は使用。
- 前記化合物は、切断可能な又は切断不可能なリンカーを用いて連結されている、請求項13の組成物又は使用。
- 前記の少なくとも2つの化合物は、組織分布又はバイオアベイラビリティーを改変するために、経口もしくは非経口もしくは髄腔内投与のための、薬物溶出ポリマー、生体分子、ミセルもしくはリポソーム形成脂質もしくは水中油滴型エマルション、又はPEG化もしくは固体状のナノ粒子もしくはミクロ粒子を用いて製剤化されている、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物又は使用。
- CMT又は関連疾患に罹患している又は発症する危険性があるとして患者を診断する工程を更に含む、請求項2、6、9又は10のいずれか1項の使用。
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