DE102006016990A1 - Verwendung von Baclofen und Baclofen-Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Baclofen und/oder Baclofen-Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen.
Description
- Die Erfindung betriff die Verwendung von Baclofen und/oder Baclofen-Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen oder zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen.
- GHB (gamma-Hydroxybutyrat) wird bei der Behandlung von Narkolepsie eingesetzt und zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit im Rahmen einer Entzugs- und Substitutionstherapie erprobt (siehe beispielsweise
EP 1 217 999 B1 ). Allerdings ist auch der missbräuchliche Konsum von GHB und auch von dessen strukturverwandten Analoga GBL (gamma-Butyrolacton) und BDO (1,4-Butandiol) ansteigend. Dabei kommt es auch vermehrt zu Abhängigkeitssymptomen von GHB bzw. den strukturverwandten GBL bzw. BDO. GHB und seine strukturverwandten GBL bzw. BDO haben anxiolytische, hypnotische und anästhetische Wirkung und können Amnesie, Sedation, kurze Bewusstlosigkeit und, in sehr hohen Dosen, Koma und Tod verursachen. - Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit ein Medikament bereit zu stellen, das zur Behandlung der Abhängigkeit von GHB oder GHB-Analogen verwendet werden kann.
- Die Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin
R1 H, Halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NO2, -NO, -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist,
R2 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -NH2, -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, wobei die beiden R2 gegebenenfalls zusammen einen 5-7gliedrigen aliphatischen oder aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können (bevorzugt einen 6gliedrigen aliphatischen),
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NH2, lineares oder verzweigtes O-C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes O-C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes O-C2-12-Alkinyl, -O-(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -O-(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -O-(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -O-(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -O-(CH2)n-C6-14-Aryl oder -O-(CH2)n-C6-14-Heteroaryl-NH2, -NH-C1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl sind, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
m 1, 2, 3 oder 4 ist, und
x 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere, Enantiomere und/oder Hydrate davon
zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen oder zur Herstellung eine Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen. - Bevorzugt ist dabei, wenn
R1 H, Halogen oder -OH ist,
R2 H oder C1-6-Alkyl ist,
R3 -OH oder O-C1-6-Alkyl ist,
R4 H oder Halogen ist,
m 1 ist und
x 1 ist. -
- Diese Verbindung ist bereits seit längerem unter dem Namen Baclofen bekannt (Merck Index 13. Auflage, 2001, S. 164) und wird zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit erprobt (siehe
EP 1 217 999 B1 ). Obwohl Baclofen, wie auch GHB, an den GABAB-Rezeptor bindet und ähnliche stimulierende Effekte zeigt, konnte überraschenderweise gefunden werden, dass Baclofen keine Abhängigkeitssymptome erzeugt und außerdem gut verträglich und nicht toxisch ist. - Abhängigkeit ist allgemein definiert als: "verschiedene Formen des Angewiesenseins auf bestimmte Substanzen oder Verhaltensweisen". Die Spannbreite geht dabei von einfachen Gewohnheiten bis hin zur Abhängigkeit mit erheblichem Zerstörungspotential. Als "verschiedene Formen" werden die körperliche (physische) Abhängigkeit und die seelische (psychische) Abhängigkeit unterschieden. Zu den Kriterien der körperlichen Abhängigkeit werden gezählt:
- • Entwicklung einer Toleranz, das bedeutet, der Betroffene muss immer mehr von einer Substanz einnehmen, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Die Dosis wird immer mehr gesteigert.
- • Wird das Suchtmittel abgesetzt, zeigen sich körperliche Entzugserscheinungen. Diese Entzugserscheinungen sind je nach Substanz unterschiedlich und werden medizinisch auch als Entzugssyndrom bezeichnet.
- Substanzen werden eingenommen, um Entzugserscheinungen zu vermeiden oder zu lindern.
- Bei der psychischen Abhängigkeit werden andere Merkmale in den Vordergrund gestellt. Dazu zählen:
- • Heftiges und gelegentlich unbezwingbares, sehr starkes Verlangen, eine Substanz zu konsumieren mit dem Ziel, positive Empfindungen herbeizuführen oder unangenehme Empfindungen zu vermeiden.
- Betroffene haben über den Beginn und das Ende des Konsums sowie über die Menge des Substanzgebrauchs nur eine verminderte Kontrolle.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere, Enantiomere und/oder Hydrate, eignen sich zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen bzw. zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen.
- Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tatrat, Acetat und Mucat. Die Hydrate sind bevorzugt ausgewählt aus Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentahydrat. Als Ester werden bevorzugt Carbonsäureester mit C1-6-Alkyl, Acyl, Benzyl, Benzoat und dergleichen verwendet.
- Pharmazeutisch annehmbare Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe sind beispielsweise ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas. Beispiele für feste Träger sind unter anderem Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind unter anderem Kohlendioxid und Stickstoff. Beispiele für Hilfs- und Zusatzstoffe sind Verdünnungsmittel, Puffer, Granuliermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel sowie Farbstoffe und Pigmente, Konservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien), Geschmacksstoffe und Aromastoffe.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere, Enantiomere und/oder Hydrate, werden bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 5 mg bis 750 mg und insbesondere von 15 mg bis 500 mg, jeweils pro Darreichungsform, entsprechend 0,01 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0,06 mg bis 10 mg und insbesondere 0,2 mg bis 7 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die Verabreichung kann in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen. Auch andere Darreichungsformen, die eine orale, intravenöse, buccale, transdermale, subkutane, rektale, inhalative oder sublinguale Verabreichung ermöglichen, sind denkbar.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach einem der im Stand der Technik bekannten Verfahren. Insbesondere sei zur Herstellung von Baclofen auf "The Merck Index, 13. Auflage, 2001, Seite 164" und die darin zitierten Literaturstellen verwiesen. Derivate des Baclofen können auch, ausgehend von Baclofen oder dessen Vorstufen, durch übliche chemische Syntheseverfahren hergestellt werden.
- Bei der Herstellung eines Medikaments für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und der gleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, Mikrokristalline, Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und der gleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wässrige oder nicht wässrige Standardverfahren überzogen werden.
- Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen, hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Wirkstoffes, zum Beispiel als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Oberflächenaktiven- oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
- Ausführungsbeispiele:
- Beispiel 1:
- Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
50 mg Baclofen wird mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Filmtablette verpresst. - Beispiel 2:
- Eine Filmtablette, die 15 mg Baclofen enthält wird einmal pro Tag einem Patienten mit der Diagnose GHB-Abhängigkeit über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht. Der Patient zeigt dabei eine nahezu vollständige Elimination von Entzugssymptomen (Angst, Unruhe, Schlafstörungen, Tremor, phasenweise Tachykardien, Übelkeit, Erbrechen sowie tonisch-klonische Krämpfe verschwinden) und ein deutlich reduziertes Verlangen nach einer erneuten GHB-Dosis.
- Beispiel 3:
- Einem Patienten mit der Entwicklung einer ausgeprägten Abhängigkeit von GHB wird eine tägliche Dosis von 50 mg Baclofen zur Substitutionsbehandlung bei GHB-Abhängigkeit verabreicht.
Claims (4)
- Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R1 H, Halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NO2, -NO, -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-2-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, R2 jeweils unabhängig voneinander N, -OH, -NH2, -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3_8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, wobei die beiden R2 gegebenenfalls zusammen einen 5-7gliedrigen aliphatischen oder aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NH2, lineares oder verzweigtes O-C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes O-C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes O-C2-12-Alkinyl, -O-(CH2)n-C3-8- Cycloalkyl, -O-(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -O-(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -O-(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -O-(CH2)n-C6-14-Aryl oder -O-(CH2)n-C6-14-Heteroaryl-NH2, -NH-C1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl sind, und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, m 1, 2, 3 oder 4 ist, und x 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere, Enantiomere und/oder Hydrate davon zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen oder zur Herstellung eine Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen.
- Verwendung nach Anspruch 1, worin R1 H, Halogen oder -OH ist, R2 H oder C1-6-Alkyl ist, R3 -OH oder O-C1-6-Alkyl ist, R4 H oder Halogen ist, m 1 ist und x 1 ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung wobei zusätzlich pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfs- und Zusatzstoffe verwendet werden.
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