JP2019059782A - 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2013年2月28日に提出した米国仮特許出願第61/770,794号の提出日に基づく優先権を主張する。該仮出願の全内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
リジンアミノ酸残基を含まない。
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、1〜20個の炭素原子の、1価の直鎖または分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。「1価」とは、アルキルが、分子の残りの部分と1点で結合することを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、1‐プロピル、2‐プロピル、1‐ブチル、2‐メチル‐1‐プロピル、‐CH2CH(CH3)2、2‐ブチル、2‐メチル‐2‐プロピル、1‐ペンチル、2‐ペンチル、3‐ペンチル、2‐メチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐2‐ブチル、3‐メチル‐1‐ブチル、2‐メチル‐1‐ブチル、1‐ヘキシル、2‐ヘキシル、3‐ヘキシル、2‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐2‐ペンチル、4‐メチル‐2‐ペンチル、3‐メチル‐3‐ペンチル、2‐メチル‐3‐ペンチル、2,3‐ジメチル‐2‐ブチル、3,3‐ジメチル‐2‐ブチル、1‐ヘプチル及び1‐オクチル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、アルキル基は1〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
ルキル基と同じコア構造を有するものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。「2価」とは、アルキレンが、分子の残りの部分と2点で結合することを意味する。好ましくは、アルキレン基は1〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基は1〜4個の炭素原子を有する。
B.ら、J.Am.Chem.Soc.(2013)135(4):1558-156
9に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、シクロアルキンはシクロオクチンである。
有する複素環式環を指す。ヘテロシクロアルキンの例としては、ジベンゾアザシクロオクチン(DIBAC)、ビアリールアザシクロオクチノン(BARAC)、チアシクロオクチン、チアベンゾシクロオクチン、チアシクロヘプチン及びテトラメチルチアシクロヘプチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
おいて記載される他のシクロアルケンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
、イソオキサゾリル(例えば、3‐イソオキサゾリル、4‐イソオキサゾリル、5‐イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、2‐オキサジアゾリル、5‐オキサジアゾリル)、オキサゾリル(例えば、2‐オキサゾリル、4‐オキサゾリル、5‐オキサゾリル)、ピラゾリル(例えば、3‐ピラゾリル、4‐ピラゾリル)、ピロリル(例えば、1‐ピロリル、2‐ピロリル、3‐ピロリル)、ピリジル(例えば、2‐ピリジル、3‐ピリジル、4‐ピリジル)、ピリミジニル(例えば、2‐ピリミジニル、4‐ピリミジニル、5‐ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3‐ピリダジニル)、チアゾリル(例えば、2‐チアゾリル、4‐チアゾリル、5‐チアゾリル)、イソチアゾリル、トリアゾリル(例えば、2‐トリアゾリル、5‐トリアゾリル)、テトラゾリル(例えばテトラゾリル)、及びチエニル(例えば、2‐チエニル、3‐チエニル)が挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンズイソオキサゾリルが挙げられる。「置換アリール基」は、1個以上の任意の置換可能環原子において置換されており、この環原子は水素に結合した環炭素原子または環窒素原子である。
ニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3‐アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。スピロ部もこの規定の範囲に含まれる。環原子がオキソ(=O)部で置換された複素環基の例は、ピリミジノニル及び1,1‐ジオキソ‐チオモルホリニルである。
H2)nR101が含まれ、MはHまたは陽イオン(Na+もしくはK+等)であり;R101、R102及びR103はそれぞれ独立してH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、nが1〜24の整数であるポリエチレングリコールユニット(‐OCH2CH2)nR104、6〜10個の炭素原子を有するアリール、3〜10個の炭素原子を有する複素環式環、及び5〜10個の炭素原子を有するヘテロアリールから選択され;R104はHまたは1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、R100、R101、R102、R103及びR104によって表される基におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、‐OH、‐CN、‐NO2及び1〜4個の炭素原子を有する非置換直鎖または分岐アルキルから独立して選択される1個以上(例えば、2、3、4、5、6以上)の置換基で任意に置換されている。好ましくは、上記の任意に置換されたアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンに対する置換基は、ハロゲン、‐CN、‐NR101R102、‐CF3、‐OR100、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、‐SR101、‐SOR101、‐SO2R101及び‐SO3Mから成る群より選択される。あるいは、好適な置換基は、‐ハロゲン、‐OH、‐NO2、‐CN、C1−4アルキル、‐OR100、NR101R102、‐NR101COR102、‐SR100、‐SO2R101、‐SO2NR101R102、‐COR101、‐OCOR101及び‐OCONR101R102から成る群より選択され、R100、R101及びR102はそれぞれ独立して‐HまたはC1−4アルキルである。
うな置換基における電荷は、塩基または酸を用いた処理により取り除くことが可能ではなく、したがって永久的である。電荷をもつ置換基の例としては、‐N+R13R14R15及び‐Z’‐N+R13R14R15が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、R13〜R15はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;Z’には任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンが含まれる。特定の実施形態においては、Z’はアルキレンである。
nを天然アンキリン反復−含有タンパク質から誘導してもよく、好ましくは、DARPinは3個以上、通常4〜5個のこれらのタンパク質のアンキリン反復モチーフ(典型的には、各アンキリン反復モチーフ中、約33残基)から成る。特定の実施形態においては、DARPinは約4−反復または5−反復を含有し、それぞれ約14kDaまたは18kDaの分子量を有してもよい。ピコモルの親和性及び特異性で所望の標的に結合する(例えば、レセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト、インバースアゴニスト、酵素阻害剤、または単純な標的タンパク質結合剤として作用する)DARPinの選択において使用するため、リボソームディスプレイまたはシグナル識別粒子(SRP)ファージディスプレイなどの様々な技術を使用して、1012超の変異体の多様性を有する、ランダム化した有望な標的相互作用残基を有するDARPinのライブラリーをDNAレベルで生成することができる。例えば、米国特許公開第2004/0132028号、同第2009/0082274号、同第2011/0118146号及び同第2011/0224100号、WO02/20565及びWO06/083275(これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる)を参照のこと、ならびにC.Zahndら、(2010)Cancer Res.,70:1595−1605;Zahndら、(2006)J.Biol.Chem.,281(46):35167−35175;及びBinz,H.K.,Amstutz,P.&Pluckthun,A.、(2005)Nature
Biotechnology,23:1257−1268(全ては参照により本明細書に取り込まれる)も参照のこと。関連するアンキリン様反復タンパク質または合成ペプチドについては、米国特許公開第2007/0238667号;米国特許第7,101,675号;WO2007/147213;及びWO2007/062466も参照のこと(これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる)。本明細書において使用する場合、「AVIBODY(商標)」細胞結合剤(または短く言えば「AVIBODY CBA」)には、所望の標的に特異的に結合する細胞結合剤としてのタンパク質のファミリーが含まれる。公知のとおり、抗体は、このような所望の標的と、「標的結合領域」(TBRs)またはFvドメインで結合する。AVIBODY(商標)CBAは、通常2、3または4つのTBRsを含有し、二重、三重及び四重特異性抗体としてより一般的に公知である。これらのTBRs/Fvドメインは、「頭−尾」配向でFv V−ドメインを共に融合することにより共に結合し、安定で特異的かつ大いにカスタマイズ可能な多量体抗体様タンパク質をAVIBODY(商標)CBAとして形成する。詳細については、例えば、米国特許公開第2008/0152586号及び同第2012/0171115号を参照のこと。これらの教示の全体は、参照により本明細書に取り込まれる
)は、本発明のリンカー(例えば、式(V’)もしくは(V))または細胞毒性化合物(例えば、式(IV’)もしくは(IV))と反応することができる反応性官能基を含有するよう修飾された1個以上のアミノ酸を含む。例えば、反応性官能基は‐SH、‐C(=O)‐、‐NHNH2、‐N3、‐アルキン、テトラジン、ひずんだシクロアルケンもしくはひずんだヘテロシクロアルケン、ジチオエステルまたはジエンである(例えば、Vu
Hongら、Bioconjugate Chem.(2010)21(10):1912-1916;Glassner,M.ら、J.Am.Chem.Soc.(2012
)134:7274−7277;Hansell,C.F.ら、J.Am.Chem.Soc.(2011)133:13828−13831;Neal K.Devaraj、Synlett(2012)23(15):2147−2152;Chenoweth,K.ら、Organic&Biomolecular Chemistry(2009)7(24):5255;Jewett,J.C.ら、J.Am.Chem.Soc.(2010)132(11):3688-3690;Seitchik,J.L.ら、J.A
m.Chem.Soc.(2012)134(6):2898-2901;及びSlet
ten E.M.ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(2009)48(38):6974-6998)を参照のこと)。当業者に公知の任意の化学的方法ま
たは酵素的方法により、反応性官能基を細胞結合剤に導入することができる。例えば、Davis L.K.ら、J.Am.Chem.Soc.(2012)134:10317−10320;Boeggeman E.ら、Bioconjug Chem.(2009年6月20日)(6):1228−1236;Stan,ACら、Cancer Res.(1999年1月1日)59(1):115−121;Mahal,L.K.ら、Science(1997)276:1125-1128;Saxon,E.及びBert
ozzi,C.R.、Science(2000)287:2007-2010;Han
g,H.C.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2003)100:14846-14851;Vocadlo,D.J.ら、Proc.Natl.Acad
.Sci.USA,(2003)100:9116-9121;Prescher,J.
A.ら、Nature(2004)430:873-877;Dube,D.H.ら、(
2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:4819-482
4;Jeger S.ら、Angew Chem Int Ed Engl.(2010年12月17日)49(51):9995−9997;ならびにLang K.ら、J.Am.Chem.Soc.(2012)134:10317−10320を参照のこと。
23,485号及び同第7,521,541号において記載のとおり、抗体の鎖間ジスルフィドを制御還元することによりチオール基(‐SH)を生成させ、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と処理することができる。例えば、鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した2、3、4、5、6、7または8個の細胞毒性剤分子との複合体を得ることができる。あるいは、抗体の鎖間ジスルフィドを完全還元し、その後部分的に再酸化し、次に細胞毒性剤と複合化させることにより、各抗体分子と共有結合した2、3、4、5、6個、特に4または6個の細胞毒性剤分子を有する複合体を調製することができる。他の代替においては、抗体の鎖間ジスルフィドを部分還元または完全還元し、その後細胞毒性剤と複合化させ、次に部分的に再酸化することにより、これらの複合体を調製することができる。2‐イミノチオラン等の架橋結合剤と反応させることによりチオール基を細胞結合剤(例えば、抗体)に導入し(例えばGoff及びCarroll、Bioconjugate Chem.(1990)1(6):381−386を参照のこと)、その後マレイミド基を有する細胞毒性剤(例えば、式(IV’)もしくは(IV)の化合物)と反応させて、複合体を得ることもできる。反応性官能基を導入するこれらの全方法は、抗体ではない細胞結合剤に適用可能である。この抗体ではない細胞結合剤には、例えばセンチリン(centyrin)、Darpin、Avibody、アドネクチン(adnectin)またはミニボディ(minibodies)、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ(nanobodies)、プロボディ(probodies)、ドメインボディ(domain bodies)もしくはユニボディ(unibodies)等の抗体断片が含まれる。
ル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、二重特異性抗体、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、インターフェロン、リンホカイン(例えば、IL−2、IL−3、IL−4及びIL−6)、ホルモン(例えば、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモンならびにステロイドホルモン(例えば、アンドロゲン及びエストロゲン))、ビタミン(例えば、葉酸)、増殖因子(例えば、EGF、TGF−アルファ、FGF、VEGF)、コロニー刺激因子、栄養輸送分子(例えば、トランスフェリン;O’Keefeら、(1985)J.Biol.Chem.260:932−937を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる)、センチリン(フィブロネクチンIII型(FN3)反復の共通配列に基づくタンパク質骨格;米国特許公開第2010/0255056号、同第2010/0216708号及び同第2011/0274623号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPinとして公知である、設計されたアンキリン反復タンパク質;米国特許公開第2004/0132028号、同第2009/0082274号、同第2011/0118146号及び同第2011/0224100号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、ならびにC.Zahndら、Cancer Res.(2010)70:1595−1605;Zahndら、J.Biol.Chem.(2006)281(46):35167−35175;及びBinz,H.K.,Amstutz,P.&Pluckthun,A.、Nature
Biotechnology(2005)23:1257−1268も参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる、)、アンキリン様反復タンパク質または合成ペプチド(米国特許公開第2007/0238667号;米国特許第7,101,675号;WO2007/147213;及びWO2007/062466、参照により本明細書に取り込まれる)、アドネクチン(フィブロネクチンドメイン骨格タンパク質;米国特許公開第2007/0082365号;同第2008/0139791号を参照のこと、参照により本明細書に取り込まれる)、Avibody(二重特異性抗体、三重特異性抗体及び四重特異性抗体を含む;米国特許公開第2008/0152586号及び同第2012/0171115号を参照のこと)、ならびに他の細胞結合分子または細胞結合物質が挙げられる。
体のKd及び/またはkoff値は、本明細書において記載される抗体の10倍以内(高いかまたは低いのいずれか)、5倍以内(高いかまたは低いのいずれか)、3倍以内(高いかまたは低いのいずれか)、または2倍以内(高いかまたは低いのいずれか)である。これらの誘導体抗体は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。当業者に認識される方法に従って誘導体抗体を作製してもよい。
病の患部細胞への細胞結合剤として使用することができる。移植片拒絶の予防、移植片対宿主疾患の治療及び予防、ならびに急性T細胞白血病の治療に、活性化T細胞に結合するIL−2を使用することができる。メラノーマに向けられた抗体が使用出来る様に、、メラニン細胞に結合するMSHをメラノーマの治療に使用することができる。葉酸を使用して、卵巣及び他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的とすることができる。上皮増殖因子を使用して、肺ならびに頭部及び頸部等の扁平上皮癌を標的とすることができる。成長ホルモン抑制ホルモンを使用して、神経芽細胞腫及び他の腫瘍型を標的とすることができる。エストロゲン(またはエストロゲン類似体)を使用して、乳癌を標的とすることができる。アンドロゲン(またはアンドロゲン類似体)を使用して、精巣を標的とすることができる。
びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
化学療法薬の両方を包含する。
モフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎;葉酸等の葉酸補給剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン;エリプチニウム酢酸塩;エポシロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2‐エチルヒドラジン;プロカルバジン;PSK(登録商標)ポリサッカライド複合体(JHS Natural Products、オレゴン州ユージーン);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’‐2’’‐トリクロロトリエチルアミン;トリコテシン(特に、T−2毒素、ベラクリンA(verracurin A)、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシンン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン)、ABRAXANE(登録商標)(Cremophorを含まない)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partnersイリノイ州シャンバーグ)及びTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;Rhone−Poulenc Rorer、フランス国アントニー);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6‐チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチン等の白金誘導体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体が挙げられる。
ME(登録商標))及びHER2発現阻害剤等のリボザイム;(viii)遺伝子治療ワクチン(例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)及びVAXID(登録商標))等のワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech)等の抗血管新生薬;ならびに(x)上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸及び誘導体も「化学療法薬」の規定に含まれる。他の抗血管新生薬にはMMP−2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤及びVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物/組成物と組み合わせて使用することができる、このような有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO96/33172、WO96/27583、EP818442、EP1004578、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、EP606,046、EP931,788、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99/07675、EP945864、米国特許第5,863,949号、同第5,861,510号及びEP780,386において記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に取り込まれる。VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、4‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロアニリノ)‐6‐メトキシ‐7‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4‐(4‐フルオロ‐2‐メチルインドール‐5‐イルオキシ)‐6‐メトキシ‐7‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)‐キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)、ならびにPCT公開第WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354において開示されている化合物等の化合物が挙げられる。
細胞結合剤−薬物部複合体
fic antibody)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPin)、センチリンまたはAvibodyである。
れぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は薬学的に許容できる陰イオンである。この第5の具体的実施形態においては、残りの変数は、第2実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第4の具体的実施形態において規定されるとおりである。
細胞毒性化合物
リンカー化合物
その各代替実施形態、またはその第1の具体的実施形態において規定されるとおりである。
修飾細胞結合剤
、
11、R12及びR13は全てHであり;qは0、または1〜5の整数であり;rは1〜5の整数であり;残りの変数は、第5実施形態もしくはその各代替実施形態、または上記の第4、第5、第6、第7もしくは第8の具体的実施形態において規定されるとおりである。
細胞結合剤−薬物複合体の作製
analogues for the targeted treatment of
cancer,” J.Med.Chem.(2006)49(14):4392−4408を参照のこと。一実施形態においては、細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成するために、細胞結合剤と共有結合を形成することが可能な反応性部を有する薬物−リンカー化合物(例えば、式(IV’)または(IV)の化合物)と細胞結合剤を反応させることにより、本発明の複合体を調製することができる。次にこの複合体を精製することができる。その場(in situ)で薬物−リンカー化合物を生成させ、精製なしで使用して抗体と反応させることができる。あるいは、細胞結合剤と複合化させる前に薬物−リンカー化合物を生成させ、精製することができる。他の実施形態においては、a)リンカー化合物(例えば、式(V’)または(V)の化合物)と細胞結合剤を反応させて、細胞結合剤に共有結合したリンカーを有する修飾細胞結合剤(例えば、式(VI’)または(VI
))を形成すること;b)任意にこの修飾細胞結合剤を精製すること;c)この修飾細胞結合剤に細胞毒性剤(例えば、式(VII)、(VIIA)、(VIIB)または(VIIC))を複合化させて、本発明の細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を形成させること;及びd)この細胞結合剤−細胞毒性化合物複合体を精製することにより、本発明の複合体を調製することができる。一実施形態においては、細胞毒性剤は以下の式により表されるか、またはその塩である。
りである。
Laboratories、カリフォルニア州ハーキュリーズ)が挙げられる。好適なアフィニティー樹脂の例としては、タンパク質A Sepharose樹脂(例えば、MabSelect、GE Healthcare製、ニュージャージー州ピスカタウェイ)、ヒスチジン標識金属アフィニティー樹脂、抗FLAGアフィニティー樹脂、及び抗体が適切なレクチン結合部位を有するレクチンアフィニティー樹脂(例えばレンチルレクチ
ンSepharose樹脂(GE Healthcare製、ニュージャージー州ピスカタウェイ))が挙げられる。好適な逆相樹脂の例としては、C4、C8及びC18樹脂(Grace Vydac、カリフォルニア州ヘスペリア)が挙げられる。
4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0もしくは8.1)、約2.5〜約7、約3〜約5、約2.5〜約5.0(例えば、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4.0、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0)、約2.5〜約4.0、約3.0〜約4.0、約3.2〜約4.2、または約4.5〜5.5(例えば、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4もしくは約5.5)である。
細胞毒性の試験管内評価
様々ながん細胞株の増殖を抑制する能力について、本発明の細胞毒性化合物及び細胞結合剤−薬物複合体を試験管内で評価することができる。当業者に公知の方法を使用して、試験管内細胞毒性分析を実施することができる(例えば、Widdison,W.C.ら、“Semisynthetic maytansine analogues for
the targeted treatment of cancer,” J.Med.Chem.(2006)49(14):4392−408)。例えば、評価する細胞を化合物または複合体に1〜5日間曝露し、公知方法による直接分析において、細胞の生存割合を測定することができる。次にIC50値を分析結果から計算することができる。
組成物及び使用方法
り10μg〜2000mgであろう(1日あたり100ng〜20mg/kgの範囲)。4週間の治療後、患者は継続して週に1度治療を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間等に関する特定の臨床プロトコルを、臨床的状況が許す場合、当業者が決定することができる。
類似体及び誘導体
Pys−DM1の合成
収し、減圧下で溶媒を蒸発させて、104mg(収率87)の所望の生成物を得た。MS(M+H)+実測値847.6;計算値847.3。
Pys−DM4の合成
実施例2
4が生じた。低解像度MS計算値(M−1)=1073.2;実測値(M−1)=1073.2。
実施例3
実施例5
と反応させて、スルホ−SPDB−ヒドラジンリンカーを得ることができる。
有する分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して3.1mg(収率15%)の所望の生成物を白色固体として得た。MS(M+1)+実測値:324.05、計算値:324.01。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.13−2.26(m、2H)、2.82−2.91(m、2H)、3.52(t、J=7.8、6.1Hz、1H)、7.24(t、J=7.3、4.7Hz、1H)、7.76(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(t、1H)、8.45(d、J=3.5、2.0Hz、1H)。
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
ることができ、この化合物は、ノルボルネンまたはトランス‐シクロオクテン等のひずんだアルケンを有する細胞結合剤に複合化することができる。
実施例11
実施例12
実施例13
望の生成物を回収し、冷凍し、凍結乾燥して、約1mg(収率19%)の所望の生成物を白色固体として得た。MS(M+H)+実測値992.6、計算値992.3;MS(M−1)実測値990.5、計算値990.3。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]
以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;ならびに
wは1〜20の整数であり、
上記はCBAは、遊離チオール(‐SH)基を有する修飾リジン残基を含まない場合の複合体またはその薬学的に許容できる塩。
[態様2]
以下の式:
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;ならびに
nは0〜10の整数である
前記複合体またはその薬学的に許容できる塩。
[態様3]
R1及びR2がそれぞれメチルであり、ならびにnが2である態様2記載の複合体。
[態様4]
DMが以下の式:
[態様5]
以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;ならびに
wは1〜20の整数である
複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様6]
以下の式:
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;ならびに
nは0〜10の整数である
前記複合体、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様7]
Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は薬学的に許容できる陰イオンである態様5または6に記載の複合体。
[態様8]
JCB’が、
[態様9]
JCB’が、
[態様10]
Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である態様5〜9のいずれか1項に記載の複合体。
[態様11]
Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである態様5〜10のいずれか1項に記載の複合体。
[態様12]
Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその薬学的に許容できる塩である態様5〜11のいずれか1項に記載の複合体。
[態様13]
以下の式:
[態様14]
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様1〜13のいずれか1項に記載の複合体。
[態様15]
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様14記載の複合体。
[態様16]
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様14または15に記載の複合体。
[態様17]
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様14〜16のいずれか1項に記載の複合体。
[態様18]
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体(diabody)、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体(bispecific antibody)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPin)、センチリンまたはAvibodyである態様1〜13のいずれか1項に記載の複合体。
[態様19]
以下の式:
式中、
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;
JCBは、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐Ar‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐C(=O)‐、NH2‐NRe‐Ar‐、NH2‐O‐、
X’はハロゲンであり;
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;ならびに
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数である
細胞毒性化合物またはその塩。
[態様20]
以下の式:
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、ならびに
nは0〜10の整数である
前記細胞毒性化合物またはその塩。
[態様21]
Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は陰イオンである態様19または20に記載の細胞毒性化合物。
[態様22]
JCBが、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐フェニレン‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐フェニレン‐、NH2‐O‐、‐N3、‐C≡CH、
[態様23]
JCBがマレイミドである態様22に記載の細胞毒性化合物。
[態様24]
Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である態様19〜23のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。
[態様25]
Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである態様19〜24のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。
[態様26]
Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその塩である態様19〜25のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。
[態様27]
以下の式:
[態様28]
以下の式:
式中、
JCBは、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=
O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐Ar‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐C(=O)‐、NH2‐NRe‐Ar‐、NH2‐O‐、
X’はハロゲンであり;
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O
)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
p’は1〜10の整数であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;ならびに
JDは‐SH、‐SSRdまたは‐SC(=O)Rgであり、Rdはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり;及び、Rgはアルキルである
リンカー化合物またはその塩。
[態様29]
‐SHまたは‐SSRdである態様28記載のリンカー化合物。
[態様30]
Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は陰イオンである態様28または29に記載のリンカー化合物。
[態様31]
JCBが、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐フェニレン‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐フェニレン‐、NH2‐O‐、‐N3、‐C≡CH、
[態様32]
JCBがマレイミドである態様31記載のリンカー化合物。
[態様33]
Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である態様28〜32のい
ずれか1項に記載のリンカー化合物。
[態様34]
Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである態様28〜33のいずれか1項に記載のリンカー化合物。
[態様35]
Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその塩である態様28〜34のいずれか1項に記載のリンカー化合物。
[態様36]
以下の式:
[態様37]
態様1〜18のいずれか1項に記載の複合体または態様19〜27のいずれか1項に記載の化合物;及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
[態様38]
異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法であって、該方法が、態様1〜18のいずれか1項に記載の複合体、態様19〜27のいずれか1項に記載の化合物、または態様37記載の組成物;及び任意に第2治療薬の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
[態様39]
前記第2治療薬を前記哺乳動物に、順次にまたは連続して投与する態様38記載の方法。
[態様40]
前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される状態の治療方法である態様38または39記載の方法。
[態様41]
前記状態ががんである態様40記載の方法。
[態様42]
前記がんが乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択される態様41記載の方法。
[態様43]
以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;
JDは‐SH、‐SSRdまたは‐SC(=O)Rgであり、Rdはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり;及び、Rgはアルキルであり;ならびに
wは1〜20の整数である
修飾細胞結合剤またはその塩。
[態様44]
JDが‐SHまたは‐SSRdである態様43記載の修飾細胞結合剤。
[態様45]
Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は薬学的に許容できる陰イオンである態様43または44に記載の修飾細胞結合剤。
[態様46]
JCB’が、
[態様47]
JCB’が、
[態様48]
Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である態様43〜47のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
[態様49]
Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである態様43〜48のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
[態様50]
Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその薬学的に許容できる塩である態様43〜49のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
[態様51]
以下の式:
[態様52]
前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である態様43〜51のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
[態様53]
前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である態様52記載の修飾細胞結合剤。
[態様54]
前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である態様52または53に記載の修飾細胞結合剤。
[態様55]
前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である態様52〜54のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
[態様56]
前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体(diabody)、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体(bispecific antibody)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPin)、センチリンまたはAvibodyである態様43〜51のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
Claims (56)
- 以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;ならびに
wは1〜20の整数であり、
上記はCBAは、遊離チオール(‐SH)基を有する修飾リジン残基を含まない場合の複合体またはその薬学的に許容できる塩。 - R1及びR2がそれぞれメチルであり、ならびにnが2である請求項2記載の複合体。
- 以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;ならびに
wは1〜20の整数である
複合体、またはその薬学的に許容できる塩。 - Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は薬学的に許容できる陰イオンである請求項5または6に記載の複合体。
- Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である請求項5〜9のいずれか1項に記載の複合体。
- Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである請求項5〜10のいずれか1項に記載の複合体。
- Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその薬学的に許容できる塩である請求項5〜11のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項1〜13のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項14記載の複合体。
- 前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項14または15に記載の複合体。
- 前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項14〜16のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体(diabody)、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体(bispecific antibody)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPin)、センチリンまたはAvibodyである請求項1〜13のいずれか1項に記載の複合体。
- 以下の式:
式中、
DMは以下の式:
R、R’及びR’’はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Yは‐(CR3R4)nCR1R2‐であり;
R1〜R4はそれぞれ独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
nは0〜15の整数であり;
JCBは、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐Ar‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐C(=O)‐、NH2‐NRe‐Ar‐、NH2‐O‐、
X’はハロゲンであり;
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;ならびに
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数である
細胞毒性化合物またはその塩。 - Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は陰イオンである請求項19または20に記載の細胞毒性化合物。
- JCBがマレイミドである請求項22に記載の細胞毒性化合物。
- Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である請求項19〜23のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。
- Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンで
あり;ならびにR9がHである請求項19〜24のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。 - Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその塩である請求項19〜25のいずれか1項に記載の細胞毒性化合物。
- 以下の式:
式中、
JCBは、マレイミド、X’‐CRbRc‐C(=O)‐、X’‐CRbRc‐C(=O)‐NRe‐、Ra‐C(=O)‐、Ra‐C(=O)‐Ar‐、NH2‐NRe‐、NH2‐NRe‐C(=O)‐、NH2‐NRe‐Ar‐、NH2‐O‐、
X’はハロゲンであり;
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐
、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
p’は1〜10の整数であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;ならびに
JDは‐SH、‐SSRdまたは‐SC(=O)Rgであり、Rdはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり;及び、Rgはアルキルである
リンカー化合物またはその塩。 - ‐SHまたは‐SSRdである請求項28記載のリンカー化合物。
- Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は陰イオンである請求項28または29に記載のリンカー化合物。
- JCBがマレイミドである請求項31記載のリンカー化合物。
- Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である請求項28〜32のいずれか1項に記載のリンカー化合物。
- Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである請求項28〜33のいずれか1項に記載のリンカー化合物。
- Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその塩である請求項28〜34のいずれか1項に記載のリンカー化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の複合体または請求項19〜27のいずれか1項に記載の化合物;及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 異常細胞増殖の阻害方法または哺乳動物における増殖性障害、自己免疫性障害、破壊性骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患の治療方法であって、該方法が、請求項1〜18のいずれか1項に記載の複合体、請求項19〜27のいずれか1項に記載の化合物、または請求項37記載の組成物;及び任意に第2治療薬の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記第2治療薬を前記哺乳動物に、順次にまたは連続して投与する請求項38記載の方法。
- 前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から成る群より選択される状態の治療方法である請求項38または39記載の方法。
- 前記状態ががんである請求項40記載の方法。
- 前記がんが乳癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、膵癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、精巣癌、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ器官癌、ならびに造血器腫瘍から成る群より選択される請求項41記載の方法。
- 以下の式:
式中、
CBAは細胞結合剤であり;
JCB’は、
Ra、Rb、Rc及びReはそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
Zは存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐O‐、‐O‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9‐(CH2CH2O)p‐、‐NR9‐C(=O)‐(CH2CH2O)p‐、‐(OCH2CH2)p‐C(=O)NR9‐もしくは‐(OCH2CH2)p‐NR9‐C(=O)‐であり;
pは1〜1000の整数であり;
Z1は存在しないか、または‐SO2NR9‐、‐NR9SO2‐、‐C(=O)‐NR9‐、‐NR9‐C(=O)‐、‐(CH2CH2)p’NR9‐C(=O)‐、‐C(=O)‐NR9(CH2CH2)p’、‐(CH2CH2)p’‐C(=O)NR9‐、‐NR9C(=O)(CH2CH2)p’‐、‐C(=O)‐O‐もしくは‐O‐C(=O)‐であり;
p’は1〜10の整数であり;
QはH、電荷をもつ置換基、またはイオン化できる基であり;
R9、R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり;
q及びrはそれぞれ独立して0〜10の整数であり;
JDは‐SH、‐SSRdまたは‐SC(=O)Rgであり、Rdはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり;及び、Rgはアルキルであり;ならびに
wは1〜20の整数である
修飾細胞結合剤またはその塩。 - JDが‐SHまたは‐SSRdである請求項43記載の修飾細胞結合剤。
- Qが、i)H;ii)‐SO3H、‐Z’‐SO3H、‐OPO3H2、‐Z’‐OPO3H2、‐PO3H2、‐Z’‐PO3H2、‐CO2H、‐Z’‐CO2H、‐NR11R12もしくは‐Z’‐NR11R12、もしくはそれらの薬学的に許容できる塩;またはiii)‐N+R14R15R16Xーもしくは‐Z’‐N+R14R15R16Xーであり;Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり;R14〜R16は、それぞれ独立して任意に置換されたアルキルであり;ならびにX−は薬学的に許容できる陰イオンである請求項43または44に記載の修飾細胞結合剤。
- Zが‐C(=O)‐NR9‐または‐NR9‐C(=O)‐である請求項43〜47のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
- Ra、Rb、Rc及びReがそれぞれHであり;Z’が任意に置換されたアルキレンであり;ならびにR9がHである請求項43〜48のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
- Qが、Hまたは‐SO3Hもしくはその薬学的に許容できる塩である請求項43〜49のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
- 前記細胞結合剤が抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子である請求項43〜51のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
- 前記細胞結合剤がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体または標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片である請求項52記載の修飾細胞結合剤。
- 前記抗体が表面再形成抗体、表面再形成単鎖抗体または表面再形成抗体断片である請求項52または53に記載の修飾細胞結合剤。
- 前記抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体またはヒト化抗体断片である請求項52〜54のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
- 前記細胞結合剤がミニボディ、二重特異性抗体(diabody)、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ナノボディ、プロボディ、ドメインボディ、ユニボディ、二重特異性抗体(bispecific antibody)、アンキリン反復タンパク質(例えば、DARPin)、センチリンまたはAvibodyである請求項43〜51のいずれか1項に記載の修飾細胞結合剤。
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