JP2019001807A - 19−ノルc3,3−ジ置換c21−n−ピラゾリルステロイドおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808−814(1983);Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968);Lambert,J.ら,Trends Pharmacol.Sci.8:224−227(1987))。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群(PMS)に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる(Dalton,K.,Premenstrual
Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
cksら,Obstet.Gynecol.154:573−581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16−17(1986))。
本発明は、優良な効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性(formulatability)、安定性、安全性、クリアランスおよび/または代謝を有する新規19−ノル(すなわち、C19デスメチル)化合物、例えば、プ
ロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の1つの重要な特徴は、C3位における二置換である(例えば、1個の置換基が3αのヒドロキシ部分である)。本発明者らは、C−3における二置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第2の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、C3二置換の全体的な効果が、全体的なPKパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび/または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、C19位におけるメチル基ではなく水素の存在である(「19−ノル」)。本発明者らは、19−ノル化合物が、そのC19−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに(futher)、例えば、AB環系がcis配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
式(I)において:
-----は、単結合または二重結合を表し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aおよびR4bの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり、ただし、C5とC6との間の-----が単結合である場合、C5
の水素とR4aとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてR4bは存在せず;
R5、R6、およびR7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−N(RGA)C(=O)N(RGA)2、−SRGA、−S(O)RGA、例えば、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル(heterocylyl)であり;そして
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期
表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
る。
H3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−)、および置換プロピレン(−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2CH2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2C(CH3)2−)などが挙げられるが、これらに限定されない。
に応じて、1個または1個より多くの炭素−炭素二重結合(例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素−炭素二重結合)を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2〜20アルキニル」)のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブチニル)。C2〜4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
キル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜4個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜4アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1〜3アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1〜2アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、2個〜6個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2〜6アルキル」)である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキル」)か、または1個もしくは1個より多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして/あるいは1個または1個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、2個〜10個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルキニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜9個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜8個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜7個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜5個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜4個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキニル」)か、または1個もしくは1個より多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
ル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
「C3〜10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては、上述のC3〜6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては、上述のC3〜8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
れない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書中で5,6−二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6−二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なアシル基としては、ホルミル(−CHO)、アセチル(−C(=O)CH3)、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(−C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(−C(=O)CH2Ph)、−−C(O)−C1〜C8アルキル、−C(O)−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−C(O)−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−C(O)−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)(tは、0〜4の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;またはC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)である。
リールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
ば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置き換えられ;
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(O)Ree、例えば、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテ
ロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。
−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上で定義されたとおりである。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;
式(I)において:
-----は、単結合または二重結合を表し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CHF2、−CH2F)、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3)、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aおよびR4bの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり、ただし、C5とC6との間の-----が単結合である場合、C5
の水素とR4aとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてR4bは存在せず;
R5、R6、およびR7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−N(RGA)C(=O)N(RGA)2、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル)、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリルであり;
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
R1は、アルコキシまたは1個〜2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1〜6アルキルであるか、あるいはR5、R6、およびR7のうちの少なくとも1個は、ハロゲン(例えば、−F、−Cl、−Br)、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2CH3、ハロアルキル(例えば、−CF3))であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R1は、アルコキシまたは1個〜2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1〜6アルキルであり、そしてR5、R6、およびR7のうちの少なくとも1
個は、ハロゲン(例えば、−F、−Cl、−Br)、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−SRGA、−S(O)RGA、例えば、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2CH3、ハロアルキル(例えば、−CF3))であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目3)
前記化合物は、式(I−A):
の化合物から選択される、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目4)
前記化合物は、式(I−B):
の化合物から選択される、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目5)
R1は非置換C1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R1は、アルコキシで必要に応じて置換されたC1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R1は、1個または2個のハロ(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R1は、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CH2OCH2CH3、または−CH2OCH3である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R1は−CH3である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R2は、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R2は、−CH3または−OCH3である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R2は−OCH3である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R2は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R3aとR3bとの両方が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
-----は単結合を表し、そしてR4aとR4bとの両方が水素である、項目1に記載
の化合物。
(項目16)
-----は単結合を表し、そしてR4aとR4bとの両方がフルオロである、項目1に
記載の化合物。
(項目17)
-----は単結合を表し、そしてR4aは、水素、フルオロ、−CH3、または−CF3
である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
-----は単結合を表し、そしてR4aは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、ま
たはハロゲンであり、そしてR4bは水素である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R4aはフルオロである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1個は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R5、R6、およびR7のうちの少なくとも2個は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R5、R6、およびR7の全てが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1個は、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル(例えば、−CF3)、−CO2RGA、−C(=O)RGA、−CN、−NO2、ハロゲン、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、または−S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1個は、−CNである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R5、R6、R7のうちの少なくとも1個は、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、または−S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目26)
R5、R6、R7のうちの少なくとも1個は、−S(=O)2RGAである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
RGAは−CH3である、項目25に記載の化合物。
(項目28)
R5およびR7は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
R6は、ハロゲン(例えば、−F、−Cl、−Br)、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2CH3、ハロアルキル(例えば、−CF3))であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目30)
R6は、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、または−S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R6は、ハロゲン(例えば、−F、−Cl、−Br)、−NO2、−CN、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2CH3、ハロアルキル(例えば、−CF3))であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目29に記載の化合物。
(項目32)
R2、R3a、R3b、R4a、およびR4bは水素である、項目1に記載の化合物。(項目33)
R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも3個は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも4個は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目35)
R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも5個は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R6は、ハロゲン(例えば、−F、−Cl、−Br)、−NO2、−CN、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2CH3、ハロアルキル(例えば、−CF3))であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R6は、−SRGA、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、または−S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜2アルキルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R6は−CNである、項目36に記載の化合物。
(項目39)
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F))またはアルコキシである、項目36に記載の化合物。
(項目40)
前記化合物は:
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目41)
前記化合物は:
からなる群より選択される、項目2に記載の化合物。
(項目42)
前記化合物は:
からなる群より選択される、項目3に記載の化合物。
(項目43)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
(項目44)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目45)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目44に記載の方法。
本明細書中に記載されるように、本発明は、式(I):
式(I)において:
-----は、単結合または二重結合を表し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aおよびR4bの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり、ただし、C5とC6との間の-----が単結合である場合、C5
の水素とR4aとは各々独立して、α配置またはβ配置で提供され、そしてR4bは存在せず;
R5、R6、およびR7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−N(RGA)C(=O)N(RGA)2、−SRGA、−S(O)RGA、例えば、−S(=O)RGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリルであり;そして
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは
2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
本明細書中で一般的に定義されるように、R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルである。
換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロアリールで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピリジニルまたはピリミジニルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、プロピニルまたはブチニルであり、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されている。特定の実施形態において、R1は、プロピニルまたはブチニルであり、メトキシまたはエトキシで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、クロロで置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニルまたはプロピニルであり、トリフルオロメチルで置換されている。
本明細書中で一般的に定義されるように、R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルである。
カルボシクリルである。特定の実施形態において、R2は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。特定の実施形態において、R2は、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、R2は−ORA2である。特定の実施形態において、RA2は水素である。特定の実施形態において、RA2は、置換もしくは非置換のアルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、RA2は、水素、−CH3、−CH2CH3、または−CH2CH2CH3であり、すなわち、式−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2CH2CH3基R2を提供する。特定の実施形態において、R2は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2は、β配置の非水素置換基である。
はβ配置で提供され、そしてR4bは存在しない。
とも1個は水素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、R4aおよび
R4bのうちの少なくとも1個は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合で
あり、R4aおよびR4bのうちの少なくとも1個は、C1アルキルであり、例えば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、R4a
およびR4bのうちの少なくとも1個は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4aとR4bとの
両方は独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4
aとR4bとの両方は独立して、C1アルキルであり、例えば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4aとR4bとの両
方は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
る。-----が単結合を表す特定の実施形態において、R4aは、β配置の非水素置換基で
ある。
の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてR4aは、置換もしくは非置換の
C1〜6アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてR4aはC1アルキルであり、例え
ば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は二重結合であり
、そしてR4aは、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
本明細書中で一般的に定義されるように、R5、R6、およびR7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−N(RGA)C(=O)N(RGA)2、−SRGA、−S(O)RGA(例えば、−S(=O)RGA)、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリルである。
RGAの各例は、水素、−CH3、−CH2CH3、または置換もしくは非置換のフェニルである。
ば、−CH3または−CF3)である。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの1個は−N(RGA)2であり、例えば、−NH2、−NHCH3、または−N(CH3)2である。特定の実施形態において、R5は−N(RGA)2であり、例えば、−NH2、−NHCH3、または−N(CH3)2である。特定の実施形態において、R6は−N(RGA)2であり、例えば、−NH2、−NHCH3、または−N(CH3)2である。特定の実施形態において、R7は−N(RGA)2であり、例えば、−NH2、−NHCH3、または−N(CH3)2である。
、R5、R6、およびR7のうちの1個は−OC(=O)N(RGA)2であり、例えば、−OC(=O)NHCH3または−OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、R5は−OC(=O)N(RGA)2であり、例えば、−OC(=O)NHCH3または−OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、R6は−OC(=O)N(RGA)2であり、例えば、−OC(=O)NHCH3または−OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、R7は−OC(=O)N(RGA)2であり、例えば、−OC(=O)NHCH3または−OC(=O)N(CH3)2である。
、例えば、−S(=O)CH3、−S(=O)CF3;−S(=O)2RGA、例えば、−S(=O)2CH3、−S(=O)2CF3、または−S(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R6は、−SRGA、例えば、−SCH3、−SCF3;−S(O)RGA、例えば、−S(=O)RGA、例えば、−S(=O)CH3、−S(=O)CF3;−S(=O)2RGA、例えば、−S(=O)2CH3、−S(=O)2CF3、または−S(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R7は、−SRGA、例えば、−SCH3、−SCF3;−S(O)RGA、例えば、−S(=O)RGA、例えば、−S(=O)CH3、−S(=O)CF3;−S(=O)2RGA、例えば、−S(=O)2CH3、−S(=O)2CF3、または−S(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの1個は−S(=O)2ORGAである。特定の実施形態において、R5は、−S(=O)2ORGA、例えば、−S(=O)2OCH3、−S(=O)2OCF3、または−S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R6は、−S(=O)2ORGA、例えば、−S(=O)2OCH3、−S(=O)2OCF3、または−S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R7は、−S(=O)2ORGA、例えば、−S(=O)2OCH3、−S(=O)2OCF3、または−S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの1個は−OS(=O)2RGAである。特定の実施形態において、R5は、−OS(=O)2RGA、例えば、−OS(=O)2CH3、−OS(=O)2CF3、または−OS(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R6は、−OS(=O)2RGA、例えば、−OS(=O)2CH3、−OS(=O)2CF3、または−OS(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R7は、−OS(=O)2RGA、例えば、−OS(=O)2CH3、−OS(=O)2CF3、または−OS(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの1個は−S(=O)2N(RGA)2である。特定の実施形態において、R5は、−S(=O)2N(RGA)2、例えば、−S(=O)2NHCH3、−S(=O)2NHCF3、または−S(=O)2−NH−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R6は、−S(=O)2N(RGA)2、例えば、−S(=O)2NHCH3、−S(=O)2NHCF3、または−S(=O)2−NH−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R7は、−S(=O)2N(RGA)2、例えば、−S(=O)2NHCH3、−S(=O)2NHCF3、または−S(=O)2−NH−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの1個は−N(RGA)S(=O)2RGAである。特定の実施形態において、R5は、−N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、−NHS(=O)2CH3、−NHS(=O)2CF3、または−NHS(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R6は、−N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、−NHS(=O)2CH3、−NHS(=O)2CF3、または−NHS(=O)2−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、R7は、−N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、−NHS(=O)2CH3、−NHS(=O)2CF3、または−NHS(=O)2
−アリールであり、ここでアリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
カルボシクリル、置換もしくは非置換のC4〜5カルボシクリル、または置換もしくは非置換のC5〜6カルボシクリルである。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1個は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。
特定の実施形態の種々の組み合わせが、本明細書中でさらに想定される。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス(例えば、IV滴注による)は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、IV滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
よそ1:1重量比で混和し得る。その混合物を250mgのカプセル(カプセル1つあたり125mgの活性な化合物)に充填する。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くように設計された、C21−置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼
痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)の処置を必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)における、その処置のための治療剤として有用であると予測される。
症状の予防および/または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
臓血管機能は通常、維持される。
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
、侵害的な思考または心像)および脅迫行為(特定の動作または儀式を行う衝動)により主として特徴付けられる。OCDの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、OCDの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷);聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含めた運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ALS痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病)、ジスキネジー(単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;
てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態(SE)は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および24時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法(Upasaniら、J.Med.Chem.1997,40:73−84;およびHogenkampら、J.Med.Chem.199
7,40:61−72)に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、19−ノルプレグナンブロミドの、求核試薬での求核置換を含む、一般スキーム1〜4に示される方法を使用して、調製され得る。特定の実施形態において、この求核試薬は、19−ノルプレグナンブロミドと、THF中K2CO3の存在下で反応する。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 2.45−2.41 (m, 1H), 2.11−3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.18−2.15 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 1H), 1.81−1.57 (m, 7H), 1.53−1.37 (m, 7H), 1.29−1.13 (m, 3H), 1.13−0.90 (m, 2H), 0.89 (s,
3H)。
フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20:1から3:1)により精製して、化合物SA−C(40.2g,収率:90.4%)を白色粉末として得た。1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 2.47−2.41 (m, 1H), 2.13−2.03 (m, 1H), 1.96−1.74 (m, 6H), 1.70−1.62 (m, 1H), 1.54−1.47 (m, 3H), 1.45−1.37 (m, 4H), 1.35−1.23 (m, 8H), 1.22−1.10 (m, 2H), 1.10−1.01 (m, 1H), 0.87
(s, 3H)。
3H), 0.88−0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。
が溶解したらすぐに、その青色溶液を−50℃まで温めた。19−ノルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオンSB−A(1,30g,110mmol)およびtert−BuOH(8.14g,110mmol)の800mlの無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物が明黄色になるまで90分間撹拌した。塩化アンモニウム(70g)を添加し、そして過剰なアンモニアを蒸発させた。その残渣を0.5NのHCl(500mL)およびジクロロメタン(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、SB−BとSB−Cとの混合物(21g,70%)を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。SB−BおよびSB−C(21g,76mmol)の、50mLの無水ジクロロメタン中の溶液を、クロロギ酸ピリジニウム(PCC)(32.8g,152mmol)の、450mLのジクロロメタン中の懸濁物に添加した。室温で2時間撹拌した後に、2NのNaOH溶液(500mL)をこの暗褐色の反応混合物に添加し、そしてさらに10分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を2NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、表題化合物SB−C(16.8g,80%)を白色固体として得た。SB−Bの1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.65 (t, 1H, 1H), 0.77 (s, 3H)。SB−Cの1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 0.88 (s, 3H)。
mL)中の溶液に、0℃で、化合物SB−F(4.8g,16.8mmol)の乾燥THF(10mL)中の溶液をシリンジポンプを介して30分間かけて添加した。0℃で5時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、化合物SB−G(2.5g,8.28mmol,49%;Rf=0.35,石油エーテル/酢酸エチル=10:1)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05−5.03 (m, 1H),
1.21 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
4.23−4.13 (m, 2H), 2.48−2.44 (m), 0.64 (s, 3H)。
8 (s, 1H), 5.55 (s, 1H),2.4(2H,dd) ,2.13
(s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
3H), 1.67 (d, 3H), 0.95 (s, 3H)。
mLのH2Oでクエンチし、そして100mLのEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、SA−Qを白色固体として得た(210mg,収率60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 5.17−5.14 (m, 1H), 4.80−4.66 (m, 1H), 2.61−2.57 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 0.93 (s, 3H)。
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物SA−Vを白色固体として得た(40mg,収率80%)。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
2H), 0.80 (s, 3H)。
粗製化合物SB−U(1.8g,100%)を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
(s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 0.61 (s, 3H)。LCMS:Rt=7.25min.m/z=345.1[M−17]+。
でクエンチし、そしてEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、化合物SA−X(900mg)を得た。
(5.0g,16.7mmol)を乾燥メタノール(250mL)に溶解させ、そして金属Na(1.2g,50.0mmol)を添加し、そしてこの溶液を16時間還流した。次いで、メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてH2O(3×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgS04で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から5:1)により精製し、そして濃縮して、生成物混合物SA−DDおよびSA−EE(4.6g,83%)を白色固体として得た。
2H), 2.11 (s, 3H), 2.02−1.99 (m, 2H), 0.62 (s, 3H)。化合物SA−II:1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):3.42 (AB, 1H), 3.38 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16−2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02−1.98 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。
をDCM(100mL)で希釈し、10%の水性Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、表題化合物1.2g,3.79mmol,75%を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):2.63 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
δ (ppm):3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.54 (t, 1H), 0.61 (s, 3H). SB−Q:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):3.39 (s, 5H),3.37 (s, 2H), 2.52 (t, 1H), 0.62 (s, 3H)。
(SB−X) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.68−4.56 (m, 1H), 2.64−2.51 (m, 1H), 2.53−2.03 (m, 8H) , 1.97−1.80 (m, 4H) , 1.49−1.20 (m, 6H) , 0.96−0.92 (m, 2H) , 0.88−0.78 (m, 1H)。
0mL)中の溶液に、23℃で、次いで2.35gのTsOHをこの混合物中に添加した。この溶液を60℃で1.5時間撹拌した。そのTLCが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮して、SB−Y(35g,64.33%)を白色固体として得た。1H NMR (SB−Y) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.74−4.57 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) , 2.47−2.35 (m, 1H) , 2.15−2.09 (m, 1H) , 2.06−1.82 (m, 6H) , 1.77−1.15 (m, 11H) , 1.05−0.96 (m, 1H) , 0.89 (s, 3H) , 0.83−0.77 (m, 1H)。
(m, 1H) , 2.44−2.07 (m, 8H) , 1.92−1.80
(m, 1H) , 1.72−1.55 (m, 8H) , 1.36−1.08
(m, 6H) , 0.92 (s, 3H) , 0.83−0.73 (m, 1H)。
MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.20−5.11 (m, 1H),
4.65−4.52 (m, 1H), 2.74−2.68 (m, 2H) , 2.48−1.81 (m, 9H) , 1.72−1.64 (m, 4H) , 1.55−1.06 (m, 10H) , 0.97−0.89 (m, 3H) ,
0.85−0.77 (m, 1H)。
, 2.09−2.05 (m, 1H) , 1.88−1.75 (m, 2H)
, 1.68−1.64 (m, 3H) , 1.40−1.31 (m, 1H)
, 1.25−1.13 (m, 9H) , 0.89 (s, 3H) , 0.81−0.72 (m, 1H)。
(m, 32H) , 1.88−1.77 (m, 2H) , 1.69−1.54 (m, 5H) , 1.48−1.30 (m, 3H) , 1.28−1.05 (m, 11H) , 0.83−0.72 (m, 1H) , 0.63 (s, 3H)。
23−2.16 (m, 1H) , 2.07−1.64 (m, 8H) 1.46−1.06 (m, 14H) , 0.83−0.74 (m, 1H) , 0.67 (s, 3H)。
ジン(30mL)中の溶液に、無水酢酸(5.0mL,52.89mmol)を添加した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を氷水(200mL)に注いだ。その白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル(300mL)に溶解させた。残留ピリジンを除去する目的で、得られた溶液をsat.CuSO4.5H2O溶液(2×200mL)で洗浄した。その有機層をブライン(200mL)でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製して、生成物SC−B(11.125g,35.16mmol,収率=96%)を白色固体として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):5.83 (1H, s), 4.62 (1H, dd), 2.05 (3H, s), 0.86 (3H, s)。
3.67 (1H, t), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H ,s)。
室温まで温め、そしてアンモニアをフード内で一晩蒸発させた。その残渣に、水(300mL)を添加した。この混合物をconc.HClによりpH6〜7まで酸性にした。次いで、酢酸エチル(300mL)を添加した。分離した水層を酢酸エチル(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物SC−Fを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
染されていた。1HNMRスペクトルの積分から判断すると、所望の生成物対PPh3の比は3:1であるので、所望の生成物SC−Jの量は1.354g(4.506mmol)であり、その収率は92%である。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ(ppm):5.13 (1H, qt), 1.66 (3H, dt), 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s)。
δ(ppm):2.54 (1H, t,), 2.12−2.19 (1H, m), 2.12 (3H, s 0.92 (3H, d), 0.61 (3H, s)。13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):209.75, 71.09, 63.96, 55.89, 47.96, 47.80, 47.00, 44.35, 41.19, 40.22, 39.05, 37.95, 34.49, 33.14, 31.54, 30.92, 28.46, 25.82, 2
4.22, 22.76, 15.14, 13.45。
NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):3.66 (1H, t), 2.29−2.27 (2H, m), 2.12−2.07 (2H, m),
1.83−1.81 (2H, m), 1.50 (1H, s), 0.77 (3H, s)。
)を50mLのTHFに0℃で溶解させた。次いで、THF(3M)中70mLのMeMgBrを30分間で滴下により添加した。この反応物を0℃で8時間維持した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、生成物SC−Q(19.0g,94%)を白色固体として得た。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):5.78 (1H, br), 5.36 (1H, t), 3.67 (1H, t), 1.73 (3H, s), 0.77 (3H, s)。
1.21 (3H, s), 0.87 (3H, s)。
7.77−7.75 (m, 1H), 7.64−7.60 (m, 2H), 5.14−5.08 (m, 1H), 0.88 (s, 3H);化合物SC−AA (260mg,t=5.66min)。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.00−−7.98 (d, 2H), 7.77−7.75 (m, 1H), 7.64−7.60 (m, 2H), 5.14−5.09 (m, 1H), 0.88 (s, 3H)。
(m, 1H), 0.88 (s, 3H)。
17 (d, 2H), 2.53 (t, 1H), 2.17−2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03−2.00 (m, 1H), 0.62 (s, 3H)。化合物SC−RR:1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):4.45 (AB×d, 1H), 4.39 (AB×d, 1H), 2.54 (t, 1H), 0.62 (s, 3H)。
との混合物(1.53g)を得た。この混合物をキラル−HPLCによりさらに精製して、化合物SC−TT−1(220mg,t=3.41min)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99−7.97 (m, 2H), 7.75−7.74 (m, 1H), 7.62−7.55 (m, 2H), 5.13−5.09 (m, 1H), 4.86−4.78 (d, 1H,), 0.88 (s, 3H);SC−TT−2 (200mg,t=3.66min);1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.96−7.95 (m, 1H), 7.71−7.69 (m, 1H), 7.62−7.58 (m, 2H), 5.13−5.09 (m, 1H), 4.87−4.77
(d, 1H), 0.88 (s, 3H);SC−UU−1 (235mg,t=4.9min)。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99−7.97 (m, 1H), 7.72−7.70 (m, 1H), 7.62−7.59 (m, 2H), 5.29−5.20 (d, 1H), 4.88−4.78 (m,1H), 0.88 (s, 3H);SC−UU−2 (220mg,t=5.2min)。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ
(ppm), 7.99−7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H),
7.62−7.59 (m, 2H ), 5.30−5.20 (d, 1H), 5.09−5.08 (m,1H), 0.88 (s, 3H)。
2H), 0.88 (s, 3H)。
), 4.21−4.11 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.62
(s, 3H)。
δ (ppm), 7.57 (d,1H), 6.66 (d,1H) , 5.03 (1H, AB), 4.93(1H, AB), 2.77 (1H, t), 1.00−2.2 (m, 24H), 0.9 (s, 3H)。
(1H, AB), 4.86 (1H, AB), 4.28 (q, 2H), 2.60 (1H, t) ,1.34 (t ,3H), 1.00−2.25 (m, 24H), 0.67 (s,3H)。
δ (ppm) 7.87 (1H, s), 7.82 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.92 (1H, AB), 2.61 (1H, t),
2.16−2.24 (1H, m), 2.05 (1H, d×t), 1.70−1.88 (6H, m), 1.61−1.69 (2H, m), 1.38−1.52 (6H, m), 1.23−1.38 (5H, m), 1.28 (3H
, s), 1.06−1.17 (3H, m), 0.67 (3H, s)。LCMS:rt=2.24min,m/z=410.1[M+H]+。
2.55 (s,3H), 1.00−2.25 (m, 24H), 0.69 (s,3H)。
た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.35
(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.92−4.79 (m, 2H), 2.59−2.55 (m, 1H), 2.23−2.15 (m, 1H),
2.10 (s, 3H), 2.07−2.03 (m, 1H), 1.88−1.80 (m, 3H), 1.76−1.61 (m, 6H), 1.49−1.22 (m, 16H), 1.13−1.05 (m, 3H), 0.68 (s, 3H)。LCMS:rt=1.29min,m/z=399.2[M+H]+。
7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.90 (AB, 1H), 4.81 (AB, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.22−2.16 (m, 1H), 2.05−2.01 (m, 1H), 1.00−1.90
(m, 22H), 0.67 (s, 3H)。LCMS:rt=2.52min,m/z=419.1[M+H]+。
mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(12mg,31%):1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm)
8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.93 (AB, 1H), 4.83 (AB, 1H), 2.55 (t, 1H), 2.15−2.10 (m, 1H), 1.99−1.96 (m, 1H), 1.00−1.80
(m, 22H), 0.68 (s, 3H)。
ol)を添加した。この混合物を室温で15時間撹拌した。その残渣の混合物を5mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、SA−10を白色固体として(9mg,11%)、およびSA−11を白色固体として(11mg,14%)得た。化合物SA−10:1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.41 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.84−2.83 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07−2.04 (m, 1H), 1.00−1.90 (m, 22H), 0.69 (s, 3H)。化合物SA−11:1H NMR (400 MHz,
CDCl3), δ (ppm), 7.28 (s, 1H), 6.09 (d,
1H), 4.84 (AB, 1H), 4.83 (AB, 1H), 2.56
(t, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22−2.14 (m, 1H), 2.05−2.02 (m, 1H), 1.00−1.90 (m, 22H), 0.67 (s, 3H), 1.00−1.90 (m, 22H)。
1H), 4.92 (AB,1H), 2.60 (1H, t), 1.00−2.25 (m, 24 H), 0.68 (s, 3H)。
CDCl3) δ(ppm):−56.46。LCMS:rt=2.52min,m/z=453.2[M+H]+。
0.19 (9H, s)。
s), 4.89 (1H, AB), 4.82 (1H, AB), 2.57 (1H, t), 2.51 (2H, q), 0.80−2.20 (24H, m), 0.68 (3H, s). LCMS:rt=2.34min,m/z=413.1[M+H]+。
(a)
2H), 2.60−2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23−2.16 (m, 1H), 2.06−2.02 (m, 1H), 1.87−1.58 (m, 12H, contained H2O), 1.49−1.27 (m, 14H), 1.15−1.07 (m, 2H), 0.67 (s, 3H)。LCMS:rt=1.32min,m/z=431.2[M+H]+。
(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05−4.88 (m, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.64−2.59 (m, 1H), 2.25−2.17 (m, 1H), 2.06−2.03 (m, 1H), 1.87−1.74 (m, 6H), 1.65−1.58 (m, 2H, contained
H2O), 1.48−1.40 (m, 7H), 1.33−1.28 (m, 8H), 1.15−1.07 (m, 3H), 0.68 (s, 3H)。LCMS:rt=1.14min,m/z=429.2[M−H2O], 469.2[M+Na]。
100mLのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣を逆相prep−HPLCにより精製して、SA−22を白色固体として得た(23mg,0.056mnol,収率24%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.48 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.03(1H,AB), 4.93(1H,AB), 2.60 (t,1H), 1.00−2.25 (24H, m), 0.68 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.38min,MS (ESI) m/z:410.2[M+H]+。
2.06−2.03 (m, 1H), 1.00−1.90 (m, 22H), 0.68 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.27min,m/z=415.3[M+H]+。
でこの反応物をEtOAc(20mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をprep−HPLCにより精製して、SA−24(30mg,24%)を白色固体として得た。1H
NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.0 (1H, AB), 4.88 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.59 (1H, t), 2.2 (m, 1H), 0.69 (3H, s), 0.60−2.1 (23H, m)。LC−MS:rt=2.25min;m/z=440.4(M+H)+。
して得た(10mg,27.0%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3), δ (ppm):7.86(s, 1H), 7.81(s, 1H), 5.99 (AB, 1H), 5.85 (AB, 1H), 2.65 (t, 1H),1.59 (q, 2H), 0.88 (t, 3H), 1.00−2.25 (m, 24H), 0.89 (t, 3H), 0.68 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.45min,m/z=424.3(M++1)。
ラゾール−4−カルボニトリル(37mg,0.4mmol)および化合物SC−SS(83mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を5mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、SA−32を白色固体として得た(20mg,23%)。化合物SA−32:1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.91 (AB, 1H), 4.48 (AB×d, 1H), 4.38 (AB×d, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.21−2.17 (m, 1H), 2.07−2.03 (m, 1H), 1.00−1.90 (m, 21H), 0.67 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.22min,m/z=428.3[M+H]+。
(ppm):7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.92 (AB, 1H,), 4.48 (AB×d), 4.39 (AB×d, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.24−2.17 (m, 1H), 2.07−2.04 (m, 1H), 1.00−1.90 (m, 24H), 0.68 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.06min,m/z=481.2[M+H]+。
m), 2.04 (1H, m), 1.00−1.90 (21H, m), 0.68 (3H, s)。LCMS:rt=2.26min,m/z=410.2[M+H]+。
石油エーテル/酢酸エチル=1:3)により精製して、粗製生成物を得た。これは、4−メチルスルホニル−1H−ピラゾールで汚染されていた。次いで、この粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物(38.4mg,0.083mmol,2工程全体の収率=8.8%)を白色固体として得た。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.92 (1H, s), 7.87 (1H, s), 5.02 (1H, AB), 4.91 (1H, AB), 3.14 (3H, s), 2.63 (1H, t), 0.9−2.25 (21H, m), 0.68 (3H, s)。LCMS:rt=2.15min,m/z=463.3[M+H]+。
4.88 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.59 (1H, t, J=8.9 Hz), 0.69 (3H, s), 0.60−2.25 (24H, m)。LC−MS:rt=2.31min,m/z=415.3[M+H]+。
2.61 (t, 1H), 1.00−2.25 (m, 23H), 0.67 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.32min,m/z=440.2[M+H]+。
0.9−2.25 (21H, m), 0.68 (3H, s)。LCMS:rt=2.13min,m/z=493.0[M+H]+。
2H, q), 3.22 (2H, s), 2.61 (1H, t), 0.67
(3H, s), 0.67−2.25 (24H, m)。LCMS:Rt=2.37min.m/z=454.4[M+H]+。
(1H, d, 1H), 2.60 (t, 1H), 0.70−2.25 (m, 22H), 0.71 (s, 3H)。
、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相prep−HPLCにより精製して、所望の生成物(14.2mg,0.0332mmol,2工程全体の収率=27%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.03−4.87 (m,
2H), 4.62−4.50 (m, 1H), 2.63−2.62 (m, 1H), 2.30−2.20 (m, 1H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.90−1.60 (m, 6H), 1.50−1.20 (m, 15H),
0.70 (s, 3H)。19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ(ppm):−193.13。LCMS:rt=2.13min,m/z=428.0[M+H]+。
(s, 1 H), 7.17 (s, 1H), 4.92−4.75 (m, 2H), 4.66−4.47 (m, 1H), 2.60−2.56 (m, 1H), 2.25−1.99 (m, 6H), 1.91−1.61 (m, 6H), 1.54−1.03 (m, 15H), 0.84−0.74 (m, 1H) , 0.70 (s, 3H)。LCMS:rt=1.23min,m/z=417.2[M+H]+。
リル(45mg,0.48mmol)、K2CO3(66mg,0.48mmol)およびDMF(3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは、この反応が終了したことを示した。この反応混合物をブライン(10mL)に注ぎ、そしてEtOAc(10mL×2)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製して、SB−13(30mg,収率:28%)を白色固体として得た。1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79−4.97 (m, 2H), 4.47−4.65 (m, 1H), 2.56−2.63 (m, 1H), 2.30−2.20 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.90−1.60 (m, 6H), 1.50−1.20 (m, 15H), 0.85−0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H)。LCMS:rt=1.23min,m/z=428.2[M+H]+。
(m, 1H), 0.71 (s, 3H)。LCMS:rt=1.25min,m/z=449.2[M+H]+。
MHz, CDCl3) δ(ppm):7.55 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.97 (1H, AB), 4.89 (1H, AB), 2.59 (1H, t), 2.20 (1H, dd),
0.60−2.05 (22H, m), 0.69 (3H, s)。
δ (ppm):7.54 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.33 (1H, t), 4.96 (1H, AB), 4.88 (1H, AB),
3.33 (3H, s), 3.04 (1H,s), 2.58 (1H, t), 0.60−2.20 (22H, m), 0.68 (3H, s)。
0.69−2.25 (24H, m)。LCMS:rt=2.46min,m/z=
399.2[M+H]+。
0℃で2時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相prep−HPLCにより精製して、生成物SB−22(38mg,0.09mmol,収率=38%)を白色固体として得た。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.86 (1H, s), 7.81 (1H, s), 5.87 (2H, d),5.02 (1H, AB), 4.90 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 2.61 (1H, t), 0.70−2.25 (22H, m), 0.68 (3H, s)。LCMS:rt=2.24min,m/z=428[M+H]+。
4.97 (AB, 1H), 4.88 (AB, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.59 (t, J=9.0 Hz, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.60−2.20 (m, 24H)。LCMS:Rt=2.27min.m/z=403.2[M+H]+。
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を下記に記載する。
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用する[35S]−t−ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346−353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977−985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189−194)。
50g)の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを使用して10体積の氷冷0.32Mスクロース中でホモジナイズし、4℃、1500×gにおいて10分間遠心分離する。得られた上清を4℃、10,000×gにおいて20分間遠心分離して、P2ペレットを得る。そのP2ペレットを、200mM NaCl/50mMリン酸Na−K pH7.4緩衝液に再懸濁し、4℃、10,000×gにおいて10分間遠心分離する。この洗浄手順を2回繰り返し、ペレットを10体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート(100μL)を、3nM[35S]−TBPS、および5μM GABAの存在下のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解された試験薬物(最終0.5%)の5μLのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む1.0mLという最終体積が生じる。非特異的結合が、2μM非標識TBPSの存在下において測定され、それは、15〜25%の範囲である。室温での90分間のインキュベーションの後、細胞回収器(Brandel)を使用するガラスファイバーフィルター(Schleicher and Schuell No.32)での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で3回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Prism(GraphPad)を使用して行う。F検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、F検定によって平方和が有意に低い場合、1成分阻害モデルの代わりに2成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、TBPS結合を強く阻害することが実証されているからである。
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのGABAAレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量(GABA EC20=2μM)でGABAによって媒介される電流に影響する能力について試験する。LTK細胞を、GABAレセプターのα1β2γ2サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてCHO細胞を、リポフェクタミン法によって、α4β3δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約50%〜80%のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない2mlの培養完全培地を含む35mmの滅菌培養ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる(Pritchettら,Science,1988,242,1306−1308.)。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性(Verdoornら,Neuron 1990,4,919−928.)に起因して、細胞を、1個の細胞の記録を可能にする密度で(他の細胞との目に見える連結がないように)培養した。
(NaOH)7.4。いくつかの場合において、0.005%のクレモフォールもまた添加した。細胞内(ピペット)溶液は、以下のものを含有した:KCl 130mM、MgCl2 1mM、Mg−ATP 5mM、HEPES 10mM、EGTA 5mM、pH7.2。実験中に、細胞および溶液を室温(19℃〜30℃)で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した(1ml/分)。パッチ電極と細胞との間でのGigaohmシールの形成後に(ピペットの抵抗範囲:2.5MΩ〜6.0MΩ;シールの抵抗範囲:>1GΩ)、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした(ホールセルパッチコンフィギュレーション)。QPatchシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてQPatchシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
鎮静の血漿薬物速度論および定性評価を、雄性Sprague Dawleyラットにおいて、以下の手順に従って得た。ラットに、静脈内ボーラス投与(60秒間)によって、足背静脈を通して、適切なビヒクル中5〜15mg/kgの範囲の用量で投与した。鎮静を評価する目的で、ラットを、投薬量投与のための横向きの姿勢に、手で優しく拘束した。低下した筋緊張が投薬量投与中に観察された場合、拘束を次第に減少させた。動物が直立姿勢に戻ることができなかった場合、その時間を、立直り反射の損失(LRR)の発生として記録した。LRRが投薬中に起こらなかった場合、これらの動物を5分間の間隔で、その後、背殿位に置くことにより評価した。30秒間の間隔以内に連続して2回の緩慢または不完全な直立を、立直り反射の損失とみなす。LRRの発症後、動物を5分ごとに、同じ様式で評価した。立直り反射の回復を、ラットが背殿位に置くことから20秒以内に自分で完全に姿勢を戻す能力と定義する。LRRの持続時間を、LRRと、立直り反射の戻りとの間の時間間隔と定義する。
試験化合物の鎮痙効果を、Giardina & Gasior(2009)Curr
Protoc Pharmacol.,第5章に記載される方法と類似の、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘導発作アッセイで評価した。雄性CD−1マウスを5匹ずつの群で、制御された条件下(22±2℃の温度および12:12の明暗サイクル、午前8:00に点灯)で収容し、そして水および食物を自由に得られるようにした。これらのマウスを挙動試験の前に1週間収容し、この時点で、体重25〜35gであった。ペンチレンテトラゾール(PTZ,Sigma)を皮下投与のために、滅菌0.9%生理食塩水に、12mg/mLの濃度で溶解させた。試験化合物を製剤化し、そして経口栄養または腹腔内注射によって、PTZ注射前の所定の時点(代表的に、30分または60分)で投与した。全ての溶液を新たに作製し、そして10ml/kg体重の体積で与えた。
のマウスで無作為化した。化合物投与後、マウスを鎮静の定性評価について、所定の時点(30分または60分)について観察した。薬物での前処理時間の後に、マウスにPTZ(120mg/kg)をs.c.注射した。PTZ注射の直後に、マウスを個別に観察チャンバ(25×15×15cm)に入れ、そして3チャネルタイマーを始動させた。各マウスを30分間継続して観察し、そして以下の挙動を、処置を知らされていない観察者に記録させた:1)間代性痙攣までの3秒間持続する潜伏期間およびその後、立直り反射が存在しないこと、2)身体に対して90度の角度を越える全四肢の硬直伸展により特徴付けられる、強直性痙攣までの潜伏期間、3)死亡までの潜伏期間、4)間代性痙攣および強直性痙攣の数。データを平均±S.E.Mとして与え、そしてDunnettまたはBonferroniのポストホックテストを用いる片側分散分析を、潜伏期間および数の、ビヒクル群と投与群との間での有意な差を検出するために使用した。0.05未満のp値を、統計学的に有意とみなした。
LRR:立直り反射の損失。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたは1つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の1つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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