JP2018537951A - 抗pd1抗体と使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
T細胞に対する同時刺激又は2つの別々のシグナルの提供は、抗原提示細胞(APC)による休止Tリンパ球のリンパ球活性化の広く受け入れられたモデルである(Lafferty等, Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 53: 27-42 (1975))。
i)PD1−0103のVHとVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び/又は
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強し;及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する、抗体である。
A)(a)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
B)(a)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
C)(a)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
D)(a)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
E)(a)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
F)(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:43のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
G)(a)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:51のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、抗体を提供する。
A)(a)(i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:3から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:11から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:19から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)(a)(i)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:27から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:35から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
F)(a)(i)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:43から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
G)(a)(i)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:51から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン
を含む、抗体を更に提供する。
A)
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列及び配列番号58のVL配列を含み、
ii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含み、
iii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含み、
iv)配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含み、
又はC)
i)配列番号:15のVH配列及び配列番号:16のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はD)
i)配列番号:23のVH配列及び配列番号:24のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はE)
i)配列番号:31のVH配列及び配列番号:32のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はF)
i)配列番号:39のVH配列及び配列番号:40のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はG)
i)配列番号:47のVH配列及び配列番号:48のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はH)
i)配列番号:55のVH配列及び配列番号:56のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体を更に提供する。
Asn58−N−GlcNAc(FUC)−GlcNAc−−BMA−MAN(図9参照)(ここで、次の略語が使用される)。
[GlcNAc]=NGA=N−アセチル−β−D−ガラクトサミン=2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノース
[FUC]=α−L−フコース
[BMA]=β−D−マンノピラノース
[MAN]=α−D−マンノピラノース
糖鎖中の最初のGlcNAcは、フコシル化されており、GlcNAc(FUC)と略記される。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia及びLesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)に生じるCDR(Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93−101(H3)に生じる抗原接触(MacCallum等 J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ
が含まれる。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、そのプログラムのA及びBのアラインメントにおいて完全な一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはB中のアミノ酸残基の全数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%と等しくないことが理解されるであろう。特に断らない限り、ここで使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で記載した通りに得られる。
一態様では、本発明は、本発明の選択された抗PD1抗体が、PD1の所定のエピトープに結合し、異なる免疫細胞(例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、樹状細胞(DC)、単球及びマクロファージ)の活性化を増加させる能力を有するという知見に部分的に基づいている。例えば、それらは、免疫調節サイトカイン(例えば、インターフェロンγ及びグランザイムB)の放出(分泌)を増加させる。増加するか又は増加されうる他の免疫調節サイトカインは、例えば、腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌及びIL−12である。ここで使用される場合、インターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)分泌、IL−12等という用語はヒトサイトカインを指す。
一態様では、本発明はヒトPD1に結合する単離された抗体を提供する。
i)PD1−0103のVHとVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上(好ましい一実施態様では90%以上、好ましい一実施態様では95%以上)増強し(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される);及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上(好ましい一実施態様では250%以上)増強する(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される)。
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体である。
i)配列番号:57のVH配列及び配列番号58のVL配列を含み;又は
ii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含み;又は
iii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含み;又は
iv)配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含む。
i)配列番号:15のVH配列と配列番号:16のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
i)配列番号:23のVH配列と配列番号:24のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
i)配列番号:31のVH配列と配列番号:32のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
i)配列番号:39のVH配列と配列番号:40のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
i)配列番号:47のVH配列と配列番号:48のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
i)配列番号:47のVH配列と配列番号:48のVL配列を含む;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体
を含む。
A)(a)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む抗PD1抗体(例えばヒトPD1に結合する抗体)を提供し;又は
他の態様では、本発明は、
(a)(i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び(iii)配列番号:3から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメインと;(b)(i)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(iii)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン
を含む抗PD1抗体(例えばヒトPD1に結合する抗体)を提供する。
A)
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列及び配列番号58のVL配列を含み、
ii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含み、
iii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含み、
iv)配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含み、
又はC)
i)配列番号:15のVH配列及び配列番号:16のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はD)
i)配列番号:23のVH配列及び配列番号:24のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はE)
i)配列番号:31のVH配列及び配列番号:32のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はF)
i)配列番号:39のVH配列及び配列番号:40のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はG)
i)配列番号:47のVH配列及び配列番号:48のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はH)
i)配列番号:55のVH配列及び配列番号:56のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体を提供する。
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
ヒトPD1に結合する抗体を提供する。
A)(a)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
B)(a)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
C)(a)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
D)(a)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
E)(a)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
F)(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:43のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
G)(a)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:51のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、抗PD1抗体(例えば、ヒトPD1に結合する抗体)を提供し、ここで、抗体は次の性質の一又は複数によって独立して特徴付けられる:抗PD−1抗体が、
i)PD1−0103のVHとVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び/又は
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上(好ましい一実施態様では90%以上、好ましい一実施態様では95%以上)増強し(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される);及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上(好ましい一実施態様では250%以上)増強する(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される)。
A)(a)(i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:3から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:11から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:19から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)(a)(i)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:27から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:35から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
F)(a)(i)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:43から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
G)(a)(i)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:51から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン
を含む、抗PD1抗体(例えば、ヒトPD1に結合する抗体)を提供し、ここで、抗体は次の性質の一又は複数によって独立して特徴付けられる:抗PD−1抗体が、
i)PD1−0103のVHとVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び/又は
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上(好ましい一実施態様では90%以上、好ましい一実施態様では95%以上)増強し(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される);及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上(好ましい一実施態様では250%以上)増強する(抗体を用いない分泌が0%(IFNγの基底レベル)として設定され、20EU/mlの組換えヒトIL−2を用いた分泌が(実施例3による(同種異系)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて)100%として設定される)。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数KDを有する。
所定の実施態様では、ここに提供される抗体は抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、及び以下に記載される他の断片を含む。所定の抗体断片の概説については、Hudson, P.J.等, Nat. Med. 9 (2003) 129-134を参照。scFv断片の概説については、例えば、Plueckthun, A., In; The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg及びMoore (編), Springer-Verlag, New York (1994), pp. 269-315を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号もまた参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したFab及びF(ab’)2断片の検討については、米国特許第5869046号を参照のこと。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体はキメラ抗体である。所定のキメラ抗体が、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison, S.L.等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが、親抗体のものから変化させられている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られている様々な技術を使用して生産されうる。ヒト抗体は一般にvan Dijk, M.A.及びvan de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374及びLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459に記載されている。
本発明の抗体は、一又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための、様々な方法が当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R.等, Methods in Molecular Biology 178 (2001) 1-37に概説され、例えば、McCafferty, J.等, Nature 348 (1990) 552-554;Clackson, T.等, Nature 352 (1991) 624-628;Marks, J.D.等, J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597;Marks, J.D.及びBradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175;Sidhu, S.S.等, J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310;Lee, C.V.等, J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093;Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;及びLee, C.V.等, J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132に更に記載されている。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。所定の実施態様では、結合特異性のうちの一つはPD1に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。所定の実施態様では、二重特異性抗体は、PD1の二つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体はまたPD1を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化させるために使用することもできる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製されうる。
所定の実施態様では、ここに提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的性質を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により、調製することができる。そのような修飾は、例えば抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又はそれへの挿入、及び/又はそれの置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合性を有していることを条件として、欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせを行うことにより、最終コンストラクトに到達することができる。
所定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換型変異誘発の対象となる部位は、HVRとFRを含む。例示的な変化が、「例示的置換」の見出しの下で表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される。保存的置換は、「好ましい置換」の見出しの下で表1に示す。アミノ酸置換を、目的の抗体に導入することができ、その産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、又は改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
異体は、親抗体と比較して、所定の生物学的特性の改変(例えば、改善)(例えば、親和性の増加、免疫原性の減少)を有し、及び/又は親抗体の所定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体であり、これは、例えばここに記載されるもののようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して、簡便に作製されうる。簡潔に言えば、一又は複数のHVR残基を変異させ、変異抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。
所定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾を、ここに提供される抗体のFc領域に導入することにより、Fc領域変異体が作製される。Fc領域変異体は、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含みうる。
所定の実施態様では、抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換された残基は抗体の接近可能な部位で生じる。ここに更に記載されるように、その残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基がそれにより抗体の接近可能な部位に位置させ、抗体を、例えば薬物部分又はリンカー−薬物部分のような他の部分にコンジュゲートするために使用して、イムノコンジュゲートを作製してもよい。所定の実施態様では、次の残基のうちの何れかの一又は複数がシステインで置換される:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載されているようにして作製されうる。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は、当該技術分野で知られており、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように更に修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーの何れか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のために製造上の利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動しうるが、一を超えるポリマーが結合される場合、それらは同じか又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は種類は、限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の性質又は機能、抗体誘導体が定まった条件下で治療に使用されるかどうか等々を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して製造されうる。一実施態様では、ここに記載の抗PD1抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。更なる実施態様では、そのような核酸を含む一又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクターと、抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二ベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗PD1抗体を作製する方法であって、抗体の発現に適した条件下で、上で提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、場合によっては宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収することとを含む方法が提供される。
ここで提供される抗PD1抗体は、当該技術分野で知られている様々なアッセイによって同定され、その物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、又は特徴付けされうる。
一態様では、本発明の抗体を、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、その抗原結合活性について試験する。
一態様では、生物学的活性を有するその抗PD1抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性は、例えば、異なる免疫細胞、特にT細胞の活性化及び/又は増殖を増強する能力を含みうる。例えば、それらは、免疫調節サイトカイン(例えば、インターフェロンγ(IFN−γ)及び/又は腫瘍壊死因子α(TNFα))の分泌を増強する。増強され又は増強されうる他の免疫調節サイトカインは、例えば、IL12、グランザイムB等である。生物学的活性は、カニクイザル結合交差反応性、並びに異なる細胞型への結合もまた含みうる。インビボ及び/又はインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体もまた提供される。
本発明はまた一又は複数の細胞傷害性剤、例えば化学療法剤もしくは薬物、増殖阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片)又は放射性同位体にコンジュゲートしたここでの抗PD1抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
所定の実施態様では、ここで提供される抗PD1抗体の何れも、生物学的試料中のPD1の存在を検出するために有用である。ここで使用される「検出する」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。所定の実施態様では、生物学的試料は、免疫細胞又はT細胞浸潤物などの細胞又は組織を含む。
ここに記載される抗PD1抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するこのような抗体を、一又は複数の任意選択的な薬学的に許容可能な担体と混合することによって(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版, Osol, A. (編) (1980))、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。薬学的に許容可能な担体は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して一般に非毒性であり、限定されるものではないが、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド;ベンゼトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール、レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の糖質;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。ここでの例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)等の介在性薬物分散剤、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。rhuPH20を含む、所定の例示的なsHASEGP及び使用法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の一又は複数の更なるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
ここで提供される抗PD1抗体(又は抗原結合タンパク質)の何れも治療方法において使用されうる。
上記の製剤又は治療方法の何れも、抗PD1抗体の代わりに又はそれに加えて本発明のイムノコンジュゲートを使用して実施することができることが理解される。
本発明の別の態様では、上述した疾患の治療、予防、及び/又は診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器と容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、単独の又は疾患の治療、予防、及び/又は診断に効果的である別の組成物と併用の組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグでありうる)。該組成物中の少なくとも一種の活性剤は本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、該組成物が選択される疾患の治療のために使用されることを示す。更に、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物を中に収容する第一容器と、(b)更なる細胞傷害性剤又はその他の治療剤を含む組成物を中に収容する第二容器とを含みうる。本発明のこの実施態様の製造品は、組成物が特定の疾患を治療するために使用できることを示す添付文書を更に含みうる。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第二(又は第三)の容器を更に含みうる。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料を更に含みうる。
配列番号:1 重鎖HVR−H1,PD1−0103
配列番号:2 重鎖HVR−H2,PD1−0103
配列番号:3 重鎖HVR−H3,PD1−0103
配列番号:4 軽鎖HVR−L1,PD1−0103
配列番号:5 軽鎖HVR−L2,PD1−0103
配列番号:6 軽鎖HVR−L3,PD1−0103
配列番号:7 重鎖可変ドメインVH,PD1−0103
配列番号:8 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0103
配列番号:9 重鎖HVR−H1,PD1−0098
配列番号:10 重鎖HVR−H2,PD1−0098
配列番号:11 重鎖HVR−H3,PD1−0098
配列番号:12 軽鎖HVR−L1,PD1−0098
配列番号:13 軽鎖HVR−L2,PD1−0098
配列番号:14 軽鎖HVR−L3,PD1−0098
配列番号:15 重鎖可変ドメインVH,PD1−0098
配列番号:16 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0098
配列番号:17 重鎖HVR−H1,PD1−0050
配列番号:18 重鎖HVR−H2,PD1−0050
配列番号:19 重鎖HVR−H3,PD1−0050
配列番号:20 軽鎖HVR−L1,PD1−0050
配列番号:21 軽鎖HVR−L2,PD1−0050
配列番号:22 軽鎖HVR−L3,PD1−0050
配列番号:23 重鎖可変ドメインVH,PD1−0050
配列番号:24 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0050
配列番号:25 重鎖HVR−H1,PD1−0069
配列番号:26 重鎖HVR−H2,PD1−0069
配列番号:27 重鎖HVR−H3,PD1−0069
配列番号:28 軽鎖HVR−L1,PD1−0069
配列番号:29 軽鎖HVR−L2,PD1−0069
配列番号:30 軽鎖HVR−L3,PD1−0069
配列番号:31 重鎖可変ドメインVH,PD1−0069
配列番号:32 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0069
配列番号:33 重鎖HVR−H1,PD1−0073
配列番号:34 重鎖HVR−H2,PD1−0073
配列番号:35 重鎖HVR−H3,PD1−0073
配列番号:36 軽鎖HVR−L1,PD1−0073
配列番号:37 軽鎖HVR−L2,PD1−0073
配列番号:38 軽鎖HVR−L3,PD1−0073
配列番号:39 重鎖可変ドメインVH,PD1−0073
配列番号:40 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0073
配列番号:41 重鎖HVR−H1,PD1−0078
配列番号:42 重鎖HVR−H2,PD1−0078
配列番号:43 重鎖HVR−H3,PD1−0078
配列番号:44 軽鎖HVR−L1,PD1−0078
配列番号:45 軽鎖HVR−L2,PD1−0078
配列番号:46 軽鎖HVR−L3,PD1−0078
配列番号:47 重鎖可変ドメインVH,PD1−0078
配列番号:48 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0078
配列番号:49 重鎖HVR−H1,PD1−0102
配列番号:50 重鎖HVR−H2,PD1−0102
配列番号:51 重鎖HVR−H3,PD1−0102
配列番号:52 軽鎖HVR−L1,PD1−0102
配列番号:53 軽鎖HVR−L2,PD1−0102
配列番号:54 軽鎖HVR−L3,PD1−0102
配列番号:55 重鎖可変ドメインVH,PD1−0102
配列番号:56 軽鎖可変ドメインVL,PD1−0102
配列番号:57 PD1−0103_01のヒト化変異体−重鎖可変ドメインVH
配列番号:58 PD1−0103_01のヒト化変異体−軽鎖可変ドメインVL
配列番号:59 PD1−0103_02のヒト化変異体−軽鎖可変ドメインVL
配列番号:60 PD1−0103_03のヒト化変異体−軽鎖可変ドメインVL
配列番号:61 PD1−0103_04のヒト化変異体−軽鎖可変ドメインVL
配列番号:62 ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号:63 ヒトラムダ軽鎖定常領域
配列番号:64 IgG1由来のヒト重鎖定常領域
配列番号:65 変異L234A及びL235Aを持つIgG1由来のヒト重鎖定常領域
配列番号:66 変異L234A、L235A及びP329Gを持つIgG1由来のヒト重鎖定常領域
配列番号:67 IgG4由来のヒト重鎖定常領域
配列番号:68 例示的ヒトPD1配列(シグナル配列なし)
配列番号:69 ヒトPD1細胞外ドメイン(ECD)
配列番号:70 例示的ヒトPD1配列(シグナル配列を含む)
配列番号:71: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小HVR1
配列番号:72: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小HVR2
配列番号:73: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小HVR3
配列番号:74: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小LVR1
配列番号:75: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小LVR2
配列番号:76: PD1−0103及びPD1−0103ヒト化変異体PD1−0103−0312、PD1−0103−0313、PD1−0103−0314、及びPD1−0103−0315の最小LVR3
配列番号:77: Kabatの番号付けによる71、72、73の位置にアミノ酸配列RDNを含むFR−H3の断片
1.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、Asn58でグリコシル化されている配列番号:70のグリコシル化ヒトPD1のAsn58で(コア)糖鎖に結合する、抗体。
2.クレーム1に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置60〜64、68、78〜84、126〜134の一又は複数のアミノ酸に更に結合する、抗体。
3.クレーム1又は2の何れか一項に記載の抗体であって、その重鎖がAsn58で糖鎖に結合する、抗体。
4.クレーム2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置61、62、64、83、126、128、132、134の一又は複数のアミノ酸に結合する、抗体。
5.クレーム2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置61、62、64、83、126、128、132、134のアミノ酸に結合する、抗体。
6.クレーム2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置60、61、62、63、64、68、78、82、83、84、126、127、128、130、131、132、133、134の酸に結合する、抗体。
7.クレーム1から6の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1に結合し、Asn58でグリコシル化されている配列番号:70のグリコシル化ヒトPD1のAsn58で(コア)糖鎖内の第一及び第二のGlNac、FUC、BMA及びMANに結合する、抗体。
8.クレーム1から7の何れか一項に記載の抗体であって、Asn58でグリコシル化されているヒトPD1への結合と比較して、Asn58でグリコシル化されていない配列番号:70のヒトPD1への結合の減少を示す、抗体。
9.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
(a)配列番号:71のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:72のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:73のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:74のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:75のアミノ酸配列を含むHVR−L2;(f)配列番号:76のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(g)Kabatの番号付けによる71、72及び73の位置に(RDNの)配列番号:77のアミノ酸配列を含むFR−H3
を含む、抗体。
10.クレーム9に記載のヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)
i)配列番号:7のVH配列と配列番号:8のVL配列を含み;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列と配列番号:58のVL配列を含み
ii)配列番号:57のVH配列と配列番号:59のVL配列を含み
iii)配列番号:57のVH配列と配列番号:60のVL配列を含み
iv)配列番号:57のVH配列と配列番号:61のVL配列を含む、抗体。
1.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)(a)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
B)(a)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
C)(a)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
D)(a)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
E)(a)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
F)(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:43のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
G)(a)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:51のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、抗体。
2.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)(a)(i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:3から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:11から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:19から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)(a)(i)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:27から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:35から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
F)(a)(i)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:43から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
G)(a)(i)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:51から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン
を含む、抗体。
3.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列及び配列番号58のVL配列を含み、
ii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含み、
iii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含み、
iv)配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含み、
又はC)
i)配列番号:15のVH配列及び配列番号:16のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はD)
i)配列番号:23のVH配列及び配列番号:24のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はE)
i)配列番号:31のVH配列及び配列番号:32のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はF)
i)配列番号:39のVH配列及び配列番号:40のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はG)
i)配列番号:47のVH配列及び配列番号:48のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はH)
i)配列番号:55のVH配列及び配列番号:56のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体。
4.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体。
5.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:58のVL配列を含む抗体。
6.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含む抗体。
7.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含む抗体。
8.ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含む抗体。
9.前記実施態様の何れか一項に記載の抗PD1抗体であって、
次の性質の一又は複数によって独立して特徴付けられる抗体:
抗PD−1抗体が、
i)配列番号:7のアミノ酸配列を有するVHと配列番号:8のアミノ酸配列を有するVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合する、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合する;及び/又は
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強する;及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する。
10.混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上(好ましい一実施態様では250%以上)増強する、PD1に結合する単離された抗体。
11.混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上(好ましい一実施態様では90%以上、好ましい一実施態様では95%以上)増強する、PD1に結合する単離された抗体。
12.ヒトPD−1に結合する単離された抗体であって、
i)配列番号:7のアミノ酸配列を有するVHと配列番号:8のアミノ酸配列を有するVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強し;及び
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する、抗体。
13.モノクローナル抗体である、前記実施態様の何れかに記載の抗体。
14.ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、前記実施態様の何れかに記載の抗体。
15.PD1に結合する抗体断片である、前記実施態様の何れかに記載の抗体。
16.全長IgG1抗体である、前記実施態様の何れか一項に記載の抗体。
17.変異L234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を有する全長IgG1抗体である、前記実施態様の何れか一項に記載の抗体。
18.前記実施態様の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
19.実施態様19の核酸を含む宿主細胞。
20.抗体が産生されるように実施態様20の宿主細胞を培養することを含む、抗体の製造方法。
21.宿主細胞から抗体を回収することを更に含む、実施態様21の方法。
22.実施態様1から18の何れか一項に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的製剤。
23.医薬として使用するための、実施態様1から18の何れか一項に記載の抗体。
24.がんの治療に使用するための、実施態様1から18の何れか一項に記載の抗体。
25.医薬の製造における実施態様1から18の何れか一項に記載の抗体の使用。
26.医薬ががんの治療のためのものである、実施態様26に記載の使用。
27.実施態様1の抗体の有効量を個体に投与することを含む、がんを有する個体を治療する方法。
次は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供された一般的な説明を前提として、様々な他の実施態様が実施されうることが理解される。
抗PD−1抗体の作製
(マウスの免疫化)
NMRIマウスを、全長ヒトPD−1をコードするプラスミド発現ベクターを使用して、100ugのベクターDNA(プラスミド15300_hPD1−fl)を皮内適用し、続いてエレクトロポレーション(1000V/cmの2平方パルス、持続時間0.1ms、間隔0.125s;続いて287.5V/cmの4平方パルス、持続時間10ms、間隔0.125s)により遺伝的に免疫化した。マウスは、0、14、28、42、56、70、及び84日目に何れか6回の連続した免疫化を受けた。血液を36日目、78日目及び92日目に採取し、血清を調製し、これをELISAによる力価決定のために使用した(以下を参照)。最も高い力価を有する動物を、50ugの組換えヒトPD1ヒトFcキメラの静脈内注射によって96日目に追加免疫のために選択し、追加免疫の3日後に脾臓細胞と骨髄腫細胞株との融合により、モノクローナル抗体をハイブリドーマ技術により単離した。
血清力価の決定(ELISA)
抗PD1抗体の特徴付け
ヒトPD1への抗PD1抗体の結合
(huPD1のELISA)
Nunc maxisorpストレプトアビジン被覆プレート(MicroCoat#11974998001)を25μl/ウェルのビオチン化PD1−ECD−AviHisでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μlの抗PD1試料又は参照抗体(ヒト抗PD1;Roche/マウス抗PD1;Biolegend;カタログ:329912)を添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのヒツジ抗ヒトH+L−POD(JIR,JIR109−036−088)/ヒツジ抗マウスPOD(GE Healthcare;NA9310)を1:2000/1:1000希釈で添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのTMB基質(Rocheカタログ番号11835033001)を添加し、OD2〜3までインキュベートした。測定は370/492nmで行った。
全長ヒトPD1をコードするプラスミド15311_hPD1−fl_pUC_Neoで安定にトランスフェクトされ、G418(プラスミド上のネオマイシン耐性マーカー)により選択された接着性CHO−K1細胞株を、384ウェル平底プレートに0.01×10E6細胞/ウェルの濃度で播種し、一晩増殖させた。
Nunc maxisorpストレプトアビジン被覆プレート(MicroCoat#11974998001)を25μl/ウェルのビオチン化cynoPD1−ECD−Biotinでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μlの抗PD1試料又は参照抗体(ヒト抗PD1;Roche)を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのヒツジ抗ヒトH+L−POD(JIR,JIR109−036−088)を1:1000希釈で添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのTMB基質(Roche,11835033001)を添加し、OD2〜3までインキュベートした。測定は370/492nmで行った。
Nunc maxisorpストレプトアビジン被覆プレート(MicroCoat#11974998001)を25μl/ウェルのビオチン化PD1−ECD−AviHisでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μlの抗PD1試料又は参照抗体(マウス抗PD1;Biolegend;カタログ:329912)を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのPD−L1(組換えヒトB7−H1/PD−L1 Fcキメラ;156−B7,R&D)を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのヒツジ抗ヒトH+L−POD(JIR,109−036−088)を1:1000希釈で添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのTMB基質(Roche,11835033001)を添加し、OD2〜3までインキュベートした。測定は370/492nmで行った。
Nunc maxisorpストレプトアビジン被覆プレート(MicroCoat#11974998001)を25μl/ウェルのビオチン化PD1−ECD−AviHisでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μlの抗PD1試料又は参照抗体(マウス抗huPD1;Roche)を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのPD−L2(組換えヒトB7−DC/PD−L2 Fcキメラ;1224−PL−100,R&D)を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのヒツジ抗ヒトH+L−POD(JIR,109−036−088)を1:2000希釈で添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのTMB基質(Roche,11835033001)を添加し、OD2〜3までインキュベートした。測定は370/492nmで行った。
Nunc maxisorpプレート(Nunc#464718)を25μl/ウェルの捕捉抗体(ヤギ抗マウスIgG;JIR;115−006−071)でコーティングし、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、プレートを、振盪機上で室温において、2%のBSAを含むPBS緩衝液で1時間ブロックした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μlのマウス抗PD1試料を添加し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、捕獲抗体を30μl/ウェルのマウスIgG(JIR;015−000−003)により、振盪機上で室温において1時間ブロックした。同時に、ビオチン化PD1−ECD−AviHisを、振盪機上でRTで1時間、第二サンプル抗体と共にプレインキュベートした。アッセイプレートを洗浄した後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、PD1抗体混合物をアッセイプレートに移し、振盪機上で室温において1時間インキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのストレプトアビジンPOD(Roche,#11089153001)を1:4000希釈で添加し、室温で1時間振盪機でインキュベートした。洗浄後(PBST緩衝液で3×90μl/ウェル)、25μl/ウェルのTMB基質(Roche,#11089153001)を添加し、OD1.5〜2.5までインキュベートした。測定は370/492nmで行った。エピトープ群は、参照抗体に対する階層的クラスタリングによって定義された。
表面プラズモン共鳴(SPR)ベースのアッセイは、幾つかのマウスPD1結合剤並びに市販のヒトPD1結合参照物間の結合の動態パラメータを決定するために使用されている。従って、抗ヒトIgGは、(Biacore)CM5センサーチップの表面にアミンカップリングによって固定された。ついで、試料を捕獲し、huPD1−ECDをそれらに結合させた。センサーチップ表面は、各分析サイクルの後に再生された。1:1ラングミュア相互作用モデルにデータを適合させることによって、平衡定数及び速度定数が最終的に得られた。
CM5センサーシリーズSをBiacore4000システムに取り付け、検出スポットを製造者の説明書に従って流体力学的にアドレス指定した。
Biacore4000機器は、Biacore CAPセンサーを取り付け、製造者により推奨されるようにして準備した。機器の緩衝液はHBS−ET(10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.005%w/vのTween20)であった。機器は25℃で操作した。
混合リンパ球反応(MLR)におけるサイトカイン産生に対する異なる抗PD−1抗体の効果
3A)混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体(ドナーX)由来のリンパ球の別の個体(ドナーY)由来のリンパ球への活性化を測定する免疫細胞アッセイである。混合リンパ球反応を使用して、リンパ球エフェクター細胞に対するPD1経路を遮断する効果を実証した。アッセイにおけるT細胞を、抗PD1 mAbの存在下又は非存在下での活性化及びそれらのIFN−γ分泌について試験した。
同種異系成熟樹状細胞と共培養したヒトCD4 T細胞による細胞傷害性グランザイムB放出及びIFN−γ分泌に対する抗PD−1遮断の効果
同種異系設定での抗PD−1処理の効果を更に調べるために、我々は、新しく精製したCD4 T細胞を単球由来同種異系成熟樹状細胞(mDC)の存在下で5日間共培養するアッセイを開発した。1週間前に新鮮なPBMCから単球をプラスチック付着により単離し、続いて非付着細胞を除去した。ついで、GM−CSF(50ng/ml)及びIL−4(100ng/ml)を含む培地中で5日間それらを培養することにより、単球から未成熟DCを作製した。iDC成熟を誘導するために、我々は、更に2日間、培養培地にTNF−α、IL−1β及びIL−6(それぞれ50ng/ml)を加えた。ついで、我々は、主要組織適合性複合体クラスII(MHCII)、CD80、CD83及びCD86のその表面発現をフローフローメトリーにより測定することによりDC成熟を評価した(LSRFortessa,BD Biosciences)。
キメラ抗体誘導体
キメラPD1抗体を、抗PD1マウス抗体PD1−0098、PD1−0103の可変重鎖及び軽鎖領域をPCRによって増幅し、エフェクター機能を抑止する変異L234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックス))(ロイシン234からアラニン、ロイシン235からアラニン、プロリン329からグリシン)を有するヒトIgG1骨格/ヒトCH1−ヒンジ−CH2−CH3との融合タンパク質として重鎖発現ベクター中に、またヒトC−カッパに対する融合タンパク質として軽鎖発現ベクター中にそれらをクローニングすることによって作製した。ついで、LC及びHCプラスミドをHEK293にコトランスフェクトし、7日後に、抗体精製のための標準的な方法によって上清から精製した。キメラPD1抗体をキメラchiPD1−0098(chiPD1−0098)及びキメラPD1−0103(chiPD1−0103)と命名し直した。比較のために、ニボルマブ(MDX−5C4又はMDX−1106としても知られている)及びペンブロリズマブ(MK−3475又はOrg1.09Aとしても知られている)の何れかのVH及びVLドメインを含む参照抗PD1抗体を合成し、ヒトIgG1(変異L234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックス)を有する)の骨格と共にクローニングしたものを使用した。
抗PD1抗体PD−0103のヒト化変異体(huMab PD−0103)の作製、発現及び精製と特徴付け
(マウス抗PD1抗体0103のVH及びVLドメインのヒト化)
マウス抗PD1抗体0103のマウスVH及びVLドメインのアミノ酸配列(配列番号:7及び8)に基づいて、ヒト化抗抗PD1抗体変異体を作製した。
PD−1抗体の中和効力
インビトロでの抑制されたT細胞応答の回復の模倣において社内で作製したPD−1抗体の中和効力を試験するために、市販のPD1/PD−L1レポーターアッセイ(Promega)を使用した。このシステムはPD1+NFAT Jurkat細胞と、活性化シグナルをまた与えるPD−L1+CHOカウンターパートで構成される。原理的には、レポーター系は、(1)TCR媒介NFAT活性化、(2)PD−1/PD−L1軸による活性化時のNFATシグナルの抑制、及び(3)PD−1遮断抗体によるNFATシグナルの回復の三工程に基づく。
・PD−L1培地:PAN Biotech(#P04−03609);FBS(10%)及びL−Gln(4mM)
・アッセイ培地:RPMI1640(#31870;Invitrogen)、25mMのHEPES、2mMのL−Gln、FBS(2%)
・このアッセイに使用した細胞(両方ともPromegaによる購入細胞型):
PD−L1+CHO細胞(バッチ番号#139147):2−3×104細胞/96ウェル
PD−1+NFAT Jurkat細胞(バッチ番号#133024:3.5×104細胞/ウェル
PD−1外部ドメインを伴うFab PD1−0103の結晶化:
複合体形成のために、Fab PD1−0103を1.1モル過剰でPD−1外部ドメインと混合した。氷上で1時間インキュベートした後、PNGase工程により複合体を脱グリコシル化し、複合体形成に関与しないグリカンを除去した。PD−1 ECDを伴うFab断片PD1−0103(ヒトCH1及びCLを含む)の複合体結晶の結晶化スクリーニングを15mg/mlの濃度で実施した。蒸気拡散シッティングドロップ実験において0.1μlのタンパク質溶液を0.1μlのリザーバー溶液と混合することによって、結晶化ドロップを21℃でセットアップした。沈殿剤としてPEGを含む様々な条件から結晶が出現した。構造を決定するために使用した結晶は30%PEG1500から4日以内に現れ、7日以内に最終サイズ0.03×0.06×0.02μmまで成長した。
エピトープとパラトープを詳細に特徴付けるために、我々はFab PD1−0103と複合体化したPD−1外部ドメインの結晶構造を1.9Åの分解能で決定した。この構造は、BC及びFGループ領域とPD−1 V型Igドメインの前βシートのβ鎖CC’FGの残基によって形成されるエピトープを認識するFab PD1−0103を明らかにする。加えて、エピトープは、PD−1のBCループの一部であるAsn58位にN結合型グリコシル化ツリーを含む。Fab PD1−0103の軽鎖のCDR2を除く全てのCDRがパラトープに寄与する。
Asn58−N−GlcNAc(FUC)−GlcNAc−−BMA−MAN(図9を参照)、ここで次の略語が使用される。
[GlcNAc]=NGA=N−アセチル−β−D−ガラクトサミン=2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノース
[FUC]=α−L−フコース
[BMA]=β−D−マンノピラノース
[MAN]=アルファ−D−マンノピラノース
糖鎖の最初のGlcNACは、GlcNAc(FUC)として略されるフコシル化される。
・PD1上のエピトープは平面に似ている
-> PD1の主に前のbシートとCDR3による結合
・相互作用は極性及びファンデルワールス接触を含む
・Fabの重鎖とのPD1の大きな相互作用表面積
・Asn58位のグリコシル化がPD1のFab断片への結合に関与する
・フコース単位はPD1及びFab PD1−0103の重鎖により形成されたポケットを占有する
Asn58でグリコシル化されたヒトPD1への結合と比較して、Asn58でグリコシル化されていないヒトPD1への抗体結合の減少(グリコシル化及び非グリコシル化組換えPD1に対する抗PD−1抗体のBiacore特徴付け)
グリコシル化PD1と非グリコシル化組換えヒトPD1との間の結合の動態パラメータを決定するために、表面プラズモン共鳴(SPR)に基づくアッセイが使用されている。それ故、(Biacore)CM5センサーチップの表面にアミンカップリングによって抗ヒトIgGを固定化した。ついで、試料を捕捉し、hu PD1−ECDをそれらに結合させた。各分析サイクルの後にセンサーチップ表面を再生した。1:1ラングミュア相互作用モデルにデータをフィッティングすることによって、平衡定数及び動態速度定数が最終的に得られた。
CEAに対するT細胞二重特異性抗体と組み合わせたPD1抗体のインビボ抗腫瘍効力
NOGマウスを順化させ、続いてヒト造血幹細胞を養子移入してヒト化動物を作製した。得られたマウスは20〜85%のヒト由来細胞範囲のヒト及びマウス白血球間のキメラ比を示す。そのようなモデルでは、T細胞は機能的であり、CEA及びCD3に結合する二重特異性抗体(国際公開第2014/131712号に記載)によって腫瘍細胞を死滅させるように活性化されうる。ついで、そのようなヒト化動物に、MKN45胃癌の100万個のCEA陽性腫瘍細胞を側方位置に皮下注射した。腫瘍増殖を、オペレーター決定式キャリパーによって、週3回、腫瘍の3次元軸を測定することによって評価することができた(図14A及びB)。腫瘍注射後9日目に、マウスを腫瘍サイズに基づいて無作為化して均一な動物群とし、治療処置を開始した。ビヒクル群(図xA及びXB、円)を除いて、全てのマウス群に、CEACD3TCBを2.5mh/Kgの用量で週2回、静脈内投与した。加えて、各マウス群を、週1回0.15mg/Kg(図14A、四角)又は1.5mg/Kg(図14B、四角)の何れかの抗PD1(PD1−0103−0312)で腹腔内;週1回0.15mg/Kg(図14A、菱形)又は1.5mg/Kg(図14B、菱形)の何れかのニボルマブで腹腔内の、一つの組合せパートナーでまた処置した。一処置群内の腫瘍サイズの平均が経時的に表示される。群はそれぞれ9〜10匹のマウスから構成され、測定は1群当たりに少なくとも3匹のマウスが存在するまで継続する。曲線下の標準化された面積(sAUC)を計算し、統計的有意性を計算するために一元配置ANOVA分析を使用した。
Claims (33)
- ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、Asn58でグリコシル化されている配列番号:70のグリコシル化ヒトPD1のAsn58で(コア)糖鎖に結合する、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置60〜64、68、78〜84、126〜134の一又は複数のアミノ酸に更に結合する、抗体。
- 請求項1又は2の何れか一項に記載の抗体であって、その重鎖がAsn58で糖鎖に結合する、抗体。
- 請求項2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置61、62、64、83、126、128、132、134の一又は複数のアミノ酸に結合する、抗体。
- 請求項2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置61、62、64、83、126、128、132、134のアミノ酸に結合する、抗体。
- 請求項2から3の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1の位置60、61、62、63、64、68、78、82、83、84、126、127、128、130、131、132、133、134の酸に結合する、抗体。
- 請求項1から6の何れか一項に記載の抗体であって、ヒトPD1に結合し、Asn58でグリコシル化されている配列番号:70のグリコシル化ヒトPD1のAsn58で(コア)糖鎖内の第一及び第二のGlNac、FUC、BMA及びMANに結合する、抗体。
- 請求項1から7の何れか一項に記載の抗体であって、Asn58でグリコシル化されているヒトPD1への結合と比較して、Asn58でグリコシル化されていない配列番号:70のヒトPD1への結合の減少を示す、抗体。
- ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
(a)配列番号:71のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:72のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:73のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:74のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:75のアミノ酸配列を含むHVR−L2;(f)配列番号:76のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(g)Kabatの番号付けによる71、72及び73の位置に(RDNの)配列番号:77のアミノ酸配列を含むFR−H3
を含む、抗体。 - 請求項9に記載のヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)
i)配列番号:7のVH配列と配列番号:8のVL配列を含み;
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列と配列番号:58のVL配列を含み
ii)配列番号:57のVH配列と配列番号:59のVL配列を含み
iii)配列番号:57のVH配列と配列番号:60のVL配列を含み
iv)配列番号:57のVH配列と配列番号:61のVL配列を含む、抗体。 - ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)(a)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
B)(a)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:11のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
C)(a)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:19のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
D)(a)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:27のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
E)(a)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
F)(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:43のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
G)(a)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:51のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、抗体。 - ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)(a)(i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:3から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
B)(a)(i)配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:11から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:12のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:13のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
C)(a)(i)配列番号:17のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:18のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:19から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:20のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:21のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
D)(a)(i)配列番号:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:26のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:27から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:28のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:30のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
E)(a)(i)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:35から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:38のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
F)(a)(i)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:43から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:46のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン;又は
G)(a)(i)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号:51から選択されたアミノ酸配列を含むHVR−H3を含むVHドメイン;及び(b)(i)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(ii)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(iii)配列番号:54のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むVLドメイン
を含む、抗体。 - ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
A)
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はB)
i)配列番号:57のVH配列及び配列番号58のVL配列を含み、
ii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含み、
iii)配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含み、
iv)配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含み、
又はC)
i)配列番号:15のVH配列及び配列番号:16のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はD)
i)配列番号:23のVH配列及び配列番号:24のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はE)
i)配列番号:31のVH配列及び配列番号:32のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はF)
i)配列番号:39のVH配列及び配列番号:40のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はG)
i)配列番号:47のVH配列及び配列番号:48のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含み;
又はH)
i)配列番号:55のVH配列及び配列番号:56のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体。 - ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、
i)配列番号:7のVH配列及び配列番号:8のVL配列を含み、
ii)又はi)の抗体のVH及びVLのヒト化変異体を含む、
抗体。 - ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:58のVL配列を含む抗体。
- ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:59のVL配列を含む抗体。
- ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:60のVL配列を含む抗体。
- ヒトPD1に結合する単離された抗体であって、配列番号:57のVH配列及び配列番号:61のVL配列を含む抗体。
- 前記実施態様の何れか一項に記載の抗PD1抗体であって、
次の性質の一又は複数によって独立して特徴付けられる抗体:
抗PD−1抗体が、
i)配列番号:7のアミノ酸配列を有するVHと配列番号:8のアミノ酸配列を有するVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合する、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合する;及び/又は
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強する;及び/又は
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する。 - 混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する、PD1に結合する単離された抗体。
- 混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強する、PD1に結合する単離された抗体。
- ヒトPD−1に結合する単離された抗体であって、
i)配列番号:7のアミノ酸配列を有するVHと配列番号:8のアミノ酸配列を有するVLを含む抗PD−1抗体とPD−1への結合について競合し、及び/又は
ii)ヒト及びカニクイザルPD−1に結合し;及び
iii)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞によるインターフェロン−γ(IFN−γ)分泌を85%以上増強し;及び
iv)10μg/mlの抗体濃度で同種異系の刺激されたT細胞による腫瘍壊死因子α(TNFα)分泌を200%以上増強する、抗体。 - 変異L234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックスによる番号付け)を有する全長IgG1抗体である、請求項1から22の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から23の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項19に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が産生されるように請求項25に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体の製造方法。
- 宿主細胞から抗体を回収することを更に含む、請求項26に記載の方法。
- 請求項1から22の何れか一項に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学的製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1から22の何れか一項に記載の抗体。
- がんの治療に使用するための、請求項1から22の何れか一項に記載の抗体。
- 医薬の製造における請求項1から22の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 医薬ががんの治療のためのものである、請求項31に記載の使用。
- 請求項1に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、がんを有する個体を治療する方法。
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