JP2018535963A5

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Publication number: JP2018535963A5
Application number: JP2018521608A
Authority: JP
Filing date: 2016-10-20
Publication date: 2019-12-05
Anticipated expiration: 2036-10-20

Claims

下記式(I)

I
（式中、
D¹〜D³の
(i)各々がNを表し、又は
(ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
(iv)各々がCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C_1-4-アルキル、-CF₃、-CHF₂、-CN及び-OCH₃から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
nは、1、2又は3であり；
実施形態A-G1の

は、-C(NH₂)=N-単位と第2単位-CH=CH-で構成され、非対称単位のための両配向を含む4員架橋を表し、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、Cl、CH₃、CF₃及びCHF₂から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
実施形態R¹-G1のR¹は、H、F、CN、C_1-3-アルキル、CF₃、OH、又は-OCH₃を表し；
実施形態R²-G1のR²は、H、F、CN、CF₃、CHF₂、-OCH₃又は任意に-OHで置換されていてもよいC_1-3-アルキル基を表し；
或いは実施形態R^1/2-G1のR¹及びR²は、一緒に=Oを表すか又はそれらが付着している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH₂-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
実施形態Y¹-G1のY¹は、二価フェニル環又は1若しくは2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表し、ここで、両環系は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C_1-3-アルキル、-C_1-4-シクロアルキル、-CF₃、-CN、-OH、HO-C_1-3-アルキル-又はC_1-3-アルキルオキシ-で置換されていてもよく；
実施形態L-G1のLは、結合又は-C(R₃R₄)-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
R³は、H、F、CN、C_1-3-アルキル、CF₃、CHF₂、-OH、-CH₂-OH又は-OCH₃を表し、
R⁴は、H、F、CN、C_1-3-アルキル、CF₃、CHF₂、-CH₂-OH又は-OCH₃を表し；かつ
実施形態Y²-G1のY²は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに付着し、全部で6〜12個の環員を含有する縮合又はスピロ多環式環系を表し、ここで、
0〜3個の環員は、-N<、-NH-、-N=、-O-、-S-から選択されるヘテロ原子であり、但し、1つの環は、-O-及び-S-から選択されるヘテロ原子を1つより多く含有しないことを条件とし、
前記多環式環系は飽和しているか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は一部不飽和であるか、又は
1つの環は飽和し、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
1つの環は一部不飽和であり、第2の環は芳香族若しくはヘテロ芳香族であるか、又は
前記多環式環系の第1及び第2の環は一部不飽和であり、
N原子に結合している1つの-CH₂-環員は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
かつ前記多環式環系は任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C_1-3-アルキル、-CF₃、-CN、-OH、HO-C_1-3-アルキル-及びC_1-3-アルキルオキシ-から独立に選択される1又は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に付着し得ないことを条件とし、かつY²に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意に、C_1-4-アルキル又は-CH₂-C_1-4-シクロアルキルと置き換わっていてもよく；
前述のいずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖であるか又は分岐していてよい）
の化合物、
又はその塩。
R¹及びR²が、それらが付着している炭素原子と一緒に3-5員飽和環系、好ましくはシクロプロピル環を形成している、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
Y¹が、任意に、F若しくはCl原子、C_1-3-アルキル又は-CF₃によって一置換又は独立に二置換されていてもよい、二価フェニル環を表す、請求項1又は2に記載の化合物、
又はその塩。
Y¹が、任意に、F若しくはCl原子、C_1-3-アルキル又は-CF₃によって置換されていてもよい、1又は2個の=N-環員を含有する二価6員ヘテロ芳香環を表す、請求項1、2又は3に記載の化合物、又はその塩。
Lが結合を表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
Lが-C(R₃R₄)-リンカーを表し、ここで、
R³は、H、F、CH₃又はCF₃、好ましくはHを表し、かつ
R⁴は、Hを表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
Lが-O-を表す、請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又はその塩。
表1に開示した実施形態E2〜E4から選択される、請求項1に記載の化合物、
又はその塩。
下記式I.1

に示す立体化学を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7又は8に記載の化合物、
又はその塩。
下記式I.2

に示す立体化学を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7又は8に記載の化合物、
又はその塩。
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでも良い、医薬組成物。
望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療、特に糖尿病合併症の予防及び／又は治療、好ましくは治療が必要な患者の糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療のための、請求項12に記載の、医薬組成物。
請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでも良い、医薬組成物。
前記追加治療薬が、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬、高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬並びに眼疾患の治療薬から成る群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物。