JP2018535416A - サンプル浸透圧を決定するためのシステムおよび方法 - Google Patents

サンプル浸透圧を決定するためのシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

サンプルの浸透圧を決定するためのシステムおよび方法が提供される。主題の方法の態様は、表面プラズモン共鳴ベースのセンサの感知面をサンプルと接触させることと、時間間隔にわたって、少なくとも２つの波長で１つまたは複数のデータセットを生成することとを含み、データセットは、サンプルの浸透圧を決定するために使用される。主題の方法は、たとえば、生体サンプル（たとえば、涙液）のようなサンプルの浸透圧を決定する際に、ならびに、ドライアイ疾患のような、さまざまな疾患および障害の診断および／または監視する際に、用途を見出す。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１５年１１月１０日に出願された、米国仮特許出願第６２／２５３，５９５号の出願日の優先権の利益を主張し、この出願の開示は、その全体において、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
[0002]本発明は、たとえば、生体サンプル（たとえば、涙液）のようなサンプルの浸透圧を決定するためのシステムおよび使用方法に関する。
発明の背景
[0003]ドライアイ疾患、または乾性角結膜炎（ＫＣＳ）は、眼科学において最も頻繁に確立された診断の１つである。現在の予想は、米国における約４千万〜６千万の人々がドライアイ症状を呈するとみなしている。ドライアイの発生に関する正確な統計データの欠如は、主として最高水準の診断機器の欠如のためである。しかしながら、症状のある患者が必ずしも容易に特定されないので、より厄介な傾向は、ドライアイの誤診、または早期発見を完全に逃れることである。
[0004]より効果的な診断を追求することは、製薬業界によって認識されている事実である、眼科診療のパラダイムを強化することになる。ドライアイを治療するための最初の医療用医薬品が現在市場に現れており、より多くが途上であり、診断するための方法および治療を監視するための方法は、依然として問題のあるままである。
[0005]ドライアイを診断し、同時に治療の試みの有効性を監視する「ゴールドスタンダード」テストは、存在しない。１つの一般的な方法は、症状の主観的観察と客観的なテスト（シルマーテスト、染色技法、涙液層破壊時間など）とのマトリックスであり、そのいずれも、ドライアイの検出およびその重症度の測定に特有のものではない。ドライアイを治療することを目的とする最近の医薬品の進歩を考慮すると、診断技術のタイムリーで並行した進歩が必要とされる。
[0006]涙の浸透圧、そこに溶解した固形物の程度は、ドライアイの存在および重症度の指標として、この分野の専門家によって広く受け入れられている。涙液浸透圧の測定に最も一般的に関連する器具は、浸透圧計であるが、技術的な限界が、涙液浸透圧計の使用を主に研究環境に制限してきた。
[0007]浸透圧計は、水などの液体中の溶解した溶質の濃度を測定するデバイスである。浸透圧計は、他の分野で広く使用されているが、浸透圧計は、医療においては、とりわけ毒物学におけるオスモルギャップおよび外傷の症例を決定すること、マンニトール治療注入を監視すること、および外科的処置における灌注流体によるグリシン摂取における吸収を監視することなどの用途において使用される。
[0008]涙液浸透圧を測定することに対するこの技術の適合性にもかかわらず、現在のデバイスは、臨床環境におけるそれらの広範な使用を妨げる特定の制限を呈する。最も一般的な問題は、サンプルサイズに関係がある。
[0009]ほぼすべての市販の浸透圧計は、ミリリットルサイズのサンプルを測定するように設計される（そしておそらく技術的に制限される）。患者から抽出された涙サンプルは、ナノリットル体積である傾向にあり、問題をさらに複雑にする傾向にあり、ドライアイ患者は、一般に、より少ない涙を有し、サンプルの取扱をさらにより困難にする。ナノリットルサンプルサイズを測定するように設計された浸透圧計は、市販されておらず、臨床環境での実用には扱いにくすぎる。その結果、開業眼科医は、この一般的な状態を正確に検出するために、危険な方法論と不十分なツールとを委ねられている。
[0010]ドライアイ疾患は、涙液膜の３つの成分、すなわち、脂質層、水層、およびムチン層のうちの１つまたは複数の製造の減少によって特徴付けられる複雑な一群の疾患である。涙液膜成分の１つにおける欠乏は、涙液膜の安定性の損失を招く場合がある。正常な視力は、湿った眼の表面に依存し、十分な品質の涙、涙液膜の正常な組成、規則的な瞬き、および正常な瞼の閉鎖を前提条件として必要とする。治療されないままである場合、ドライアイ症候群は、結膜および角膜上皮における進行性の病変、不快感、角膜潰瘍を引き起こす場合があり、最終的には失明さえ招く場合がある。
[0011]標準的な治療は、人間の涙液膜を模倣するか、涙液膜のより高度な低浸透圧バージョンを提示することを試みる、涙置換療法である。残念なことに、ドライアイ症候群は、軽度な段階を越えて進行するので、この一般的な療法は、効果が少なくなる。さらに、これらの治療は、ドライアイの病因に対処しない。
[0012]ドライアイを引き起こす正確なメカニズムは、現在知られておらず、長年にわたって議論の対象となっている。最近、いくつかの異なるメカニズムがドライアイの可能性のある病因として提案されているが、一般的なイデオロギーでは、ドライアイは、通常、眼の表面を潤滑する涙液膜の品質の問題によって引き起こされる。より最近の研究は、ドライアイが、老化によるホルモン状態の低下（閉経後の女性においてより顕著である）の結果である可能性がある、または、眼の表面の免疫ベースの後天的な炎症状態を有する場合があることを示唆している。ドライアイ症状の他の原因は、特定の薬剤（たとえば、抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬）、特定の全身性炎症性疾患（たとえば、リウマチ性関節炎）との関連、機械的原因（たとえば、不完全な瞼の閉鎖）、感染性の原因（たとえば、ウイルス感染）、および特定の神経学的原因（たとえば、ＬＡＳＩＫ処置）から生じる場合がある。ドライアイの可能性のある病因要因の最近の知識の増加にもかかわらず、適切な診断基準、客観的診断テストの具体的な目的、診断において果たされる主観的症状の役割、および結果の解釈について合意が欠如している。
[0013]ドライアイの症状は、個人によって大きく異なる。ほとんどの患者は、異物感と、灼熱感と、一般的な眼の不快感を訴える。不快感は、典型的には、かゆみ、乾燥、痛み、ざらつき、疼き、または灼熱感として説明される。角膜は、知覚神経線維が豊富に供給されるので、不快感は、ドライアイの特徴である。
[0014]その高い有病率にもかかわらず、ドライアイは、必ずしも診断するのが容易ではない。大多数の患者は、軽度から中度の重症度の症状を有する。これらの患者は、本当に不快感に悩まされているが、ドライアイの客観的な兆候が見落とされることがあり、適切な診断がなければ、患者は、この状態が正当化する手当てと治療とを受けない場合がある。ドライアイの兆候および症状は、感染性、アレルギー性、または刺激性の結膜炎などの他の状態の証拠として誤解される場合がある。診断におけるこれらの合併症を考慮すると、ドライアイの診断率は、約２０％であると推定される。
[0015]ドライアイの診断は、典型的には、臨床検査から始まる。シルマーテストが通常実行され、シルマーテストでは、下眼瞼の中央と横方向３分の１との間の接合部に、標準化された濾紙のストリップが配置される。５分後に５ミリメートル未満が湿っていた場合、水性の涙の欠乏が存在すると信じる理由が存在する。テストは、迅速で、安価で、結果がすぐに利用できるが、粗い推定のみを提供し、中度のドライアイにおいて信頼できない。
[0016]染料染色は、フルオレセインまたはローズベンガルのいずれかを用いてドライアイを診断する別の方法であり、訓練された医師は、スリットランプ観察の下で乾燥を示すパターンを探すことができる。別のテストである涙液分裂時間は、涙液膜の安定性の尺度である。正常な涙液膜は、約１０秒後に分裂し始め、この時間は、ドライアイの患者では減少する。
[0017]涙液浸透圧を測定する際に一般的に使用される浸透圧計は、１９６０年代に開発されたＣｌｉｆｔｏｎ直読ナノリットル浸透圧計（Ｃｌｉｆｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ、ハートフォード、ニューヨーク）である。必ずしも当初は涙液を測定する際に使用することを意図されたものではないが、溶液のナノリットル体積を測定することができる数少ない器具の１つであり、眼科への道を見い出した。
[0018]Ｃｌｉｆｔｏｎ浸透圧計は、長年にわたって限られた量で生産され、研究所の外では日常的に使用されていない。それは、凝固点降下と呼ばれる周知の測定技法に基づく。Ｃｌｉｆｔｏｎ浸透圧計は、凝固点降下を測定することによって、サンプルの浸透圧を測定する。凝固点降下測定では、水（通常０℃で凍結する）は、溶解した溶質の存在下でその凝固点の低下を経験し、その数学的関係は、Ｒａｏｕｌｔの法則によって定義される。
[0019]テストは、正確であり得るが、測定を行う非常に熟練した作業者を必要とする。テストは、顕微鏡下で涙滴の部分体積を調べることによって凝固点温度の低下を監視する。その限界と利用可能性の欠如とのために、ほんの僅かのユニットしか現場に残っていないように思われる。さらに、各測定は、１５分よりもかかる場合があり、それは、小さいサンプル体積と相まって、Ｃｌｉｆｔｏｎ浸透圧計の使用を非常に面倒で不便なプロセスにする。ユニットが利用可能であっても、必要とされる時間量および必要とされる操作スキルは、忙しい診療所またはクリニックには受け入れられない。
[0020]たとえば、生体サンプル、たとえば、涙液のようなサンプルの浸透圧を決定し、たとえばドライアイ疾患のようなさまざまな疾患と障害のための治療努力を診断および／または監視するために浸透圧データを使用することができる、簡単で正確なセンサシステムおよび方法が必要とされる。
[0021]サンプルの浸透圧を決定するためのシステムおよび方法が提供される。主題の方法の態様は、センサの感知面をサンプルと接触させることと、時間間隔にわたって、１つまたは複数のデータセットを生成することとを含み、データセットは、サンプルの浸透圧を決定するために使用される。主題の方法は、生体サンプル（たとえば、涙液）のようなサンプルの浸透圧の決定に、ならびに、たとえば、ドライアイ疾患のようなさまざまな疾患と障害の診断および／または監視に用途を見出す。
[0022]本発明の態様は、（ｉ）被覆領域を備える感知面を備えるセンサと、ここにおいて、センサは、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成されるものであり、（ｉｉ）光学シャーシであって、光信号生成構成要素と、検出構成要素と、プロセッサと、コントローラと、コンピュータ可読媒体と、を備える光学シャーシを備え、コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されたとき、コントローラに、第１の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して、第１の時間間隔にわたる、第１のＳＰＲ信号の一連の画像を生成させ、第１の時間間隔にわたる第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定させ、第２のＳＰＲ信号を生成するために第１の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して、第２の時間間隔にわたる、第２のＳＰＲ信号の一連の画像を生成させ、第２の時間間隔にわたる、第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定させ、第１の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、第１の時間間隔にわたる第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較させ、第２の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、第２の時間間隔にわたる第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較させ、基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、第１の基準訂正ＳＰＲ関数と第２の基準訂正ＳＰＲ関数の１つまたは複数の特徴を比較させる命令を備えている。
[0023]いくつかの実施形態では、第１の入射角が、約４０度から約７０度の範囲である。いくつかの実施形態では、第１の入射角が、約６２度から約６７度の範囲である。いくつかの実施形態では、第１の入射角が約６４度である。いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されたとき、コントローラに、基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較させる命令をさらに備える。
[0024]いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されたとき、コントローラに、第３の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して第３のＳＰＲ信号の画像を生成させ、生成された画像上の第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定させ、第４のＳＰＲ信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して第４のＳＰＲ信号の画像を生成させ、生成された画像上の第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定させ、ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置と第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置とを比較させる命令をさらに備える。
[0025]いくつかの実施形態では、第２の入射角が、約４０度から約７０度の範囲である。いくつかの実施形態では、第２の入射角が、約４０度から約４５度の範囲である。いくつかの実施形態では、第２の入射角が約４２度である。
[0026]いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体は、プロセッサによって実行されたとき、コントローラに、ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較させる命令をさらに備える。
[0027]いくつかの実施形態では、コンピュータ可読媒体が、プロセッサによって実行されたとき、コントローラに、第１の臨界角信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して第１の臨界角信号の画像を生成させ、生成された画像上の第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定させ、第２の臨界角信号を生成するために第１の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、検出構成要素を使用して第２の臨界角信号の画像を生成させ、生成された画像上の第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定させ、臨界角デルタピクセル値を決定するために第１および第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を比較させる命令をさらに備える。
[0028]いくつかの実施形態では、センサが、被覆領域と非被覆領域とを備え、第１および第２の臨界角信号が、非被覆領域から生成される。いくつかの実施形態では、基準特徴は、１つまたは複数の光機械基準特徴のピクセル位置を備える。いくつかの実施形態では、基準特徴は、第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置、第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置、ＳＰＲデルタピクセル値、または、これらの組合せを備える。いくつかの実施形態では、基準特徴は、第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置、第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置、臨界角デルタピクセル値、または、これらの組合せを備える。いくつかの実施形態では、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の特性は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の導関数を備える。いくつかの実施形態では、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の特性は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数のプラトー値を備える。いくつかの実施形態では、センサが、光学シャーシに取り外し可能に結合されるように構成されている。いくつかの実施形態では、システムがベンチトップシステムである。いくつかの実施形態では、システムがハンドヘルドシステムである。
[0029]本発明の態様は、サンプルの浸透圧を決定するための方法を含み、本方法が、ここで説明するようなシステムの感知面をサンプルと接触させることと、第１の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して、第１の時間間隔にわたって、第１のＳＰＲ信号の一連の画像を生成することと、第１の時間間隔にわたって、第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定することと、第２のＳＰＲ信号を生成するために第１の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して、第２の時間間隔にわたって、第２のＳＰＲ信号の一連の画像を生成することと、第２の時間間隔にわたって、第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置とを決定することと、第１の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、第１の時間間隔にわたる第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と、少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較することと、第２の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、第２の時間間隔にわたる第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と、少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較することと、基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、第１の基準訂正ＳＰＲ関数と第２の基準訂正ＳＰＲ関数とのうちの１つまたは複数の特性を比較することと、サンプルの浸透圧を決定するために、基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較することとを備える。
[0030]いくつかの実施形態では、本方法は、感知面を基準媒体と接触させることと、第３の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して第３のＳＰＲ信号の画像を生成することと、生成された画像上の第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定することと、第４のＳＰＲ信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して第４のＳＰＲ信号の画像を生成することと、生成された画像上の第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定することと、ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置と第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置とを比較することとをさらに備える。
[0031]いくつかの実施形態では、ＳＰＲデルタピクセル値を基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える。いくつかの実施形態では、方法は、ＳＰＲデルタピクセル値を較正データセットと比較することをさらに備える。いくつかの実施形態では、方法は、第１の臨界角信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して第１の臨界角信号の画像を生成することと、生成された画像上の第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定することと、第２の基準臨界角信号を生成するために第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、検出構成要素を使用して第２の臨界角信号の画像を生成することと、生成された画像上の第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定することと、臨界角デルタピクセル値を決定するために第１および第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を比較することと、をさらに備える。いくつかの実施形態では、方法は、臨界角デルタピクセル値を基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える。いくつかの実施形態では、方法は、臨界角デルタピクセル値をＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える。いくつかの実施形態では、方法は、臨界角デルタピクセル値を較正データセットと比較することをさらに備える。
[0032]いくつかの実施形態では、ＳＰＲ信号の画像は、単一の画像フレーム内にキャプチャされる。いくつかの実施形態では、ＳＰＲ信号の画像と、臨界角信号の画像は、単一の画像フレーム内にキャプチャされる。
[0033]いくつかの実施形態では、本方法は、外部環境補正デルタピクセル値を生成するために、基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値、ＳＰＲデルタピクセル値、または、臨界角デルタピクセル値を、外部環境パラメータと比較することと、外部環境補正デルタピクセル値を較正データセットと比較することとをさらに備える。いくつかの実施形態では、外部環境パラメータが、温度と、圧力と、湿度と、光と、環境構成要素と、または、これらに任意の組合せを備えるグループから選択される。
[0034]いくつかの実施形態では、第１のおよび第２の波長を有する光信号が、同時に感知面と相互作用するように導かれる。いくつかの実施形態では、第１のおよび第２の波長を有する光信号が、ゲーテッド方式で感知面と相互作用するように導かれる。いくつかの実施形態では、較正データセットが、システムのプロセッサの読出し専用メモリ内に記憶される。
[0035]いくつかの実施形態では、サンプルは、生体サンプルである。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、涙液である。いくつかの実施形態では、基準媒体は、空気である。
[0036]いくつかの実施形態では、第１の時間間隔は約０．００１秒から約９０秒までの範囲である。いくつかの実施形態では、第２の時間間隔は約０．００１秒から約９０秒までの範囲である。
[0037]正常な眼およびドライアイに関する涙浸透圧と確率との間の関係を示すグラフ。 [0038]パネルＡは、涙液の浸透圧を測定するための表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技法を実証する図。パネルＢは、ＳＰＲ角度の関数として相対応答を示すグラフ。 [0039]パネルＡは、６３８ｎｍ波長のレーザを使用して生成された画像。パネルＢは、６３２ｎｍ波長の従来のＬＥＤを使用して生成された画像。パネルＣは、レーザダイオード画像からのより大きい量のノイズを示すグラフ。パネルＤは、ＬＥＤからのより少ないノイズを示すグラフ。パネルＤのグラフは、パネルＣのグラフよりも著しく滑らかである。 [0040]異なる波長を有する３つの異なる光信号に関する入射角の関数としての％反射率を比較するグラフ。より長い波長の光信号は、より狭い（よりシャープな）ＳＰＲ線幅を有する。 [0041]異なる波長を有する異なる光源に関する画像品質の違いを実証する３つの異なる画像の集合の図。ＳＰＲ線の幅は、より大きい波長を有する光についてはより狭い。 [0042]高屈折率ガラス（ＳＦ１０、屈折率〜１．７２）および低屈折率ガラス（ＢＫ７、屈折率〜１．５２）に関する波長の関数としての解像度を示すグラフ。グラフは、異なる材料間にほとんど差がないことを示す。 [0043]ＳＰＲ曲線の最小値を決定するための直線フィット手法を実証するグラフ。 [0044]ビデオイメージャを使用して取得されたＳＰＲ線画像。画像内の関心領域は、図示の矩形で輪郭付けされている。 [0045]図８に示された関心領域に関するピクセル位置の関数としてグレースケール値を示すグラフ。グラフは、Ｘ方向に沿った関心領域内の垂直列ピクセル強度の平均に対応して生成された。 [0046]図９に示されたＳＰＲ曲線（点線）ならびにＳＰＲ角度（ピクセル）の関数としてのＳＰＲ曲線の導関数（実線）を示すグラフ。ＳＰＲ曲線の導関数のゼロ交差は、丸で囲まれている。 [0047]図１０に示されたＳＰＲ曲線の導関数のゼロ交差の位置を１ピクセル値の数分の１まで示すグラフ。 [0048]線形補間技法を使用するゼロ交差点の正確な座標の決定を示すグラフ。 [0049]約１．０秒間隔で順次取得された１０のＳＰＲ画像に関するＳＰＲ最小値の位置を示す表。 [0050]エタノールおよび脱イオン水に関する相対的ＳＰＲ応答を示すグラフ。２つの媒体に関するピクセル位置の差は、約９１０ピクセルとして示されている。 [0051]エタノール溶液に関する生のＳＰＲデータを示す画像。 [0052]脱イオン水に関する生のＳＰＲデータを示す画像。 [0053]微分信号処理技法を使用して取得され分析されたＳＰＲ角度（ピクセル）の関数として浸透圧を示すグラフ。 [0054]カーブフィッティング技法を使用して生成されたピクセルカウントの関数としての相対的応答を示すグラフ。 [0055]３次多項式をＳＰＲ曲線にフィッティングすることによって生成されたピクセルカウントの関数としての相対的応答を示すグラフ。 [0056]ＳＰＲ最小値に対応するピクセル位置を決定するために使用され得る２次方程式と３次方程式とを示す図。 [0057]様々な例示的な材料に関する温度に対する屈折率の相対的変化を示すグラフ。 [0058]射出成形センサの一例を示す図。センサおよび感知面が参照される。 [0059]射出成形センサの別の例を示す図。 [0060]射出成形センサの別の例を示す図。図示のセンサは、４２．０４度の入射角で感知面と相互作用して第１の光信号を導き、６４．４４度の入射角で感知面と相互作用して第２の光信号を導くように構成される。 [0061]射出成形センサの別の例を示す図。図示のセンサは、４２．０４度の入射角で感知面と相互作用して第１の光信号を導き、６４．４４度の入射角で感知面と相互作用して第２の光信号を導くように構成される。 [0062]複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す図。 [0063]複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。 [0064]パネルＡは、複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。パネルＢは、被覆領域と非被覆領域とを示す、感知面の端面図。パネルＣは、センサの様々なファセットおよび感知面と相互作用する様々な光路の拡大図。 [0065]パネルＡは、（空気と接触する）乾燥感知面からＬＥＤの第１のセットからの１つのＬＥＤを使用する、（感知面の被覆領域から得られた）空気のＳＰＲ線および（感知面の非被覆領域から得られた）臨界角の遷移のシミュレーションを示す図。パネルＢは、感知面が水または涙液と接触したときにＬＥＤの第２のセットからの１つのＬＥＤを使用して得られたＳＰＲ線を示す図。 [0066]スネルの法則（屈折の法則）のジオメトリと基板の臨界角とを示す図。 [0067]異なる厚さの金膜を有する複数の感知面に対する入射角の関数としての反射率のグラフ。臨界角（θc）は、一定のままであり、金膜の厚さとは無関係である。 [0068]パネルＡは、複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。パネルＢは、センサの様々なファセットおよび感知面と相互作用する様々な光路の拡大図。 [0069]パネルＡは、涙液サンプルからのデータを示すシミュレートされた画像。空気のＳＰＲ線および涙のＳＰＲ線、ならびに臨界角線が示されている。パネルＢは、パネルＡにおける画像に関するピクセル位置の関数としてグレースケール値を示すグラフ。空気および涙のＳＰＲ線に対応する最小グレースケール値、ならびに臨界角線に対応する最大グレースケール値が示されている。 [0070]複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。 [0071]複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。 [0072]複数の光学シャーシ構成要素とセンサとを通って進む様々な光路を示す別の図。図示の光学シャーシの全長は、２．１８１インチである。 [0073]光学シャーシおよびセンサの側面図。図示の光学シャーシの全高は、０．９０３インチである。図示のセンサの直径は、０．７６５インチである。 [0074]光学シャーシおよびセンサの別の側面図。 [0075]光学シャーシおよびセンサの別の側面図。 [0076]光学シャーシおよびセンサの斜視図。 [0077]光学シャーシおよびセンサの別の側面図。 [0078]パネルＡは、センサの側面図。パネルＢは、センサの底面図。 [0079]センサの斜視図。 [0080]パネルＡおよびパネルＢは、センサの側面図。 [0081]センサの端面図。 [0082]センサおよび光学シャーシの端面図。 [0083]センサの透明レンダリングの図。 [0084]センサと、様々な構成要素を備える光学シャーシとを備えるベンチトップシステムの図。 [0085]ベンチトップシステムの斜視図。 [0086]ベンチトップシステムの別の斜視図。 [0087]図４８〜図５０に示されたベンチトップシステムと共に使用され得る外側ケーシング構成要素の画像。 [0088]パネルＡ−Ｅは、ここで説明する方法を使用して、異なる時間間隔にわたって収集されたＳＰＲ信号の画像およびグラフを示す。 [0089]パネルＡ−Ｄは、ここで説明する方法を使用して、異なる時間間隔にわたって収集されたＳＰＲ信号の画像およびグラフを示す。 [0090]３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧有する涙液のサンプルから取得された２つの異なるＳＰＲ信号他にする時間の関数としてデルタピクセル値を示すグラフ。 [0091]ここで説明する方法を使用して、水から、および、正常な涙のタンパク質含有量の８０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図。 [0092]ここで説明する方法を使用して、水から、および、正常な涙のタンパク質含有量の８０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図。 [0093]ここで説明する方法を使用して、水から、および、正常な涙のタンパク質含有量の１２０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図。 [0094]ここで説明する方法を使用して、水から、および、正常な涙のタンパク質含有量の１２０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図。 [0095]ここで説明する方法を使用して、正常な涙のタンパク質含有量の８０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルと、正常な涙のタンパク質含有量の１２０％であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルとの比較分析からの結果を示す、グラフのセット。 [0096]主題の方法を使用して、正常な涙液サンプルの比較分析からの結果を示すグラフのセット。 [0097]２つの異なる波長を使用して分析した、浸透圧の関数として、食塩水のデルタピクセル値を示すグラフ。
詳細な説明
[0098]サンプルの浸透圧を決定するためのシステムおよび方法が提供される。主題の方法の態様は、センサの感知面とサンプルが接触することと、時間間隔にわたって１つまたは複数のデータを生成することを含み、データセットは、サンプルの浸透圧を決定するために使用される。主題の方法は、生体サンプル（たとえば涙液）のようなサンプルの浸透圧を決定することに、ならびに、たとえば、ドライアイ疾患のような、さまざまな疾患と障害の診断および／または監視することに、用途を見出す。
[0099]本発明についてより詳細に説明する前に、本発明が説明された特定の態様に限定されるものではなく、もちろん変化し得るように理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
[0100]値の範囲が提供される場合、文脈が特に明確に要求しない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限とその記載された範囲内の任意の他の記載された値または中間値との間の各々の中間値は、本発明に包含されることが理解される。記載された範囲内の任意の特定の除外された限界を条件として、これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲内に含まれてもよく、本発明にも包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外した範囲も、本発明に含まれる。
[0101]特定の範囲が、本明細書では、数値に「約」という用語が先行して提示される。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数、ならびにその用語が先行する数に近いかほぼ等しい数のための文字上のサポートを提供するために使用される。数が具体的に列挙された数に近いかまたはほぼ等しいかを決定する際、近いまたはほぼ等しい列挙されていない数は、それが提示される文脈において、具体的に列挙された数の実質的な等価物を提供する数であり得る。
[0102]特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で説明されたものと同様または同等の任意の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用され得るが、典型的な例示的な方法および材料についてここでは説明する。
[0103]本明細書において引用されたすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が参照により具体的に個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が引用される元となった方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためのものであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する資格を持たないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供された公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、独立して確認される必要がある場合がある。
[0104]本明細書および添付の特許明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に要求しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲がどのようなオプションの要素も排除するように作成されている場合があることにさらに留意されたい。そのように、この記述は、請求項要素の列挙に関連して「単独で」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または「否定的」制限の使用のための先行詞として役立つことを意図している。
[0105]本開示を読むと当業者には明らかになるように、本明細書に記載され図示された個々の態様の各々は、本発明の範囲または要旨から逸脱することなく他のいくつかの態様のいずれかの特徴から容易に分離され得、またはそれらと組み合わされ得る個別の構成要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。
定義
[0106]本明細書で使用される「感知面」という用語は、外部媒体と接触するように構成されたセンサの表面を指す。
[00107]本明細書で交換可能に使用される「入射角」または「入射の角度」という用語は、平面に導かれた光のビームと、同じ平面に垂直な線との間に形成される角度を指す。
[00108]本明細書で使用される「ファセット」という用語は、センサの表面（たとえば、内部表面または外部表面）の実質的に平坦な部分を指す。
[00109]本明細書で使用される「半透明膜」という用語は、光に対して部分的に透明であり、表面プラズモン／ポラリトンの生成を容易にする膜を指す。
[00110]本明細書で交換可能に使用される「反射被覆」および「反射膜」という用語は、光または他の放射線を反射することができる被覆または膜をそれぞれ指す。本明細書で使用される「半透明膜」および「反射膜」または「反射被覆」という用語は、互いに排他的ではなく、所与の幕は半透明膜と反射膜の両方であり得る。
[00111]本明細書で使用される「貴金属」という用語は、湿った空気中での腐食に対して耐性がある金属元素を指す。貴金属の非限定的な例は、銅（Ｃｕ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）、銀（Ａｇ）、レニウム（Ｒｅ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、白金（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、水銀（Ｈｇ）、またはそれらの組合せを含む。
[00112]本明細書で使用される「接着層」という用語は、感知面上またはファセット上に形成され、感知面またはファセットへの被覆材料（たとえば、反射膜または半透明膜）の接着を容易にする材料の層を指す。
[00113]感知面またはファセットに関して本明細書で使用される「被覆領域」という用語は、被覆（たとえば、半透明膜、反射被覆、および／または接着層）で覆われた感知面またはファセットの領域を意味する。感知面またはファセットに関して本明細書で使用される「非被覆領域」という用語は、被覆で覆われていない感知面またはファセットの領域を意味する。
[00114]本明細書で使用される「光学シャーシ」という用語は、１つまたは複数の光学構成要素を支持するおよび／または含む構造を指す。
[00115]本明細書で使用される「光信号」という用語は、光子を備える信号を指す。
[00116]本明細書で使用される「臨界角」という用語は、それを上回る入射角で（たとえば、臨界角よりも大きい角度値を有する入射角で）全内部反射が生じる入射角を指す。
[00117]本明細書で使用される「ピクセル位置」という用語は、たとえば、ｘ、ｙ座標平面などの座標系上のピクセルの位置を指す。
[00118]ピクセル位置を比較することに関して本明細書で使用される「比較する」という用語は、座標平面上の２つ以上のピクセルの位置の差を測定することを指す。ピクセル位置の比較は、定性的または定量的であり得る。
[00119]本明細書で使用される「基準特徴(reference feature)」という用語は、時間で変化しない１つまたは複数のデータ点、あるいは、時間で変化しない１つまたは複数のデータ点を生成するように構成されているまたは適合されている構成要素を指す。
[00120]「光機械基準(opt-mechanical reference)」または「ＯＭＲ」という用語は、１つまたは複数の光信号の経路内に物理的障害物を置き、それにより、検出構成要素によって検出され分析され得る、時間で変化しない１つまたは複数の基準信号を生成するように構成されているまたは適合されている構成要素を指す。
[00121]本明細書で使用される「デルタピクセル位置」または「デルタピクセル値」という用語は、座標系上の２つのピクセル間の位置の差を表す数値を指す。
[00122]本明細書で使用される「外部環境パラメータ」という用語は、主題のセンサまたはシステムの外部にある環境の特性を指す。外部環境パラメータの非限定的な例は、センサが動作される部屋の温度である。
[00123]データ値に関して本明細書で使用される「訂正された」という用語は、数学的操作を受けたたとえば、所与のパラメータ（たとえば、外部環境パラメータ、または基準値）に基づいてデータ値を訂正するまたはする正規化するために数値を乗算または除算されているデータ値を指す。
[00124]データ値または数学的関数（たとえば、ＳＰＲ関数）に関して本明細書で使用される「基準訂正された」という用語は、数学的操作を受けたたとえば、基準特徴から取得した少なくとも1つの数値に基づいてデータ値を訂正するまたはする正規化するために、1つまたは複数の基準特徴から取得した少なくとも1つの数値を乗算または除算されているデータ値または数学的関数を指す。
[00125]本明細書で使用される「較正データセット」という用語は、測定標準と、主題のセンサおよび／またはシステムによって測定される特性との間の関係を表す１つまたは複数のデータ点の集合を指す。
[00126]本明細書で使用される「関数」という用語は、数学的演算またはそのグラフ表示を指し、固有のｙ座標値をすべてのｘ座標値に割り当てる。
[00127]本明細書で使用される「最小値」という用語は、画像フレーム内および所与の座標系上の関数の最も低い数値を指す。
[00128]本明細書で使用される「最大値」という用語は、画像フレーム内および所与の座標系上の関数の最も高い数値を指す。
[00129]本明細書で使用される「導関数」という用語は、関数の変化率を示す。関数の導関数の値は、関数を表すグラフ上の点における接線の勾配である。
[00130]本明細書で使用される「プラトー値」という用語は、領域のわたる関数のｙ−値を指し、関数は、実質的に一定、または、固定状態のｙ−値を有している。
[00131]本明細書で使用される「品質パラメータ」という用語は、センサまたはシステムの最適な機能のために必要とされる主題のセンサまたはシステムの態様を指す。
[00132]本明細書で使用される「表面プラズモン共鳴」または「ＳＰＲ」という用語は、入射光によって刺激される負の誘電率材料と正の誘電率材料との間の界面における伝導電子の共鳴振動を指す。
[00133]本明細書で使用される「光信号操作構成要素」という用語は、光信号の１つまたは複数の特徴を操作することができる構成要素を指す。光信号操作構成要素は、光信号の１つまたは複数の特性を操作するために個々の構成要素が並列および／または直列に作用することができる任意の数の個々の構成要素を含むことができる。光信号操作構成要素の非限定的な例は、ビームスプリッタ、空間フィルタ、外部周辺光を低減するフィルタ、レンズ、偏光子、および光導波路を含む。
[00134]本明細書で使用される「取り外し可能に結合する」という用語は、接続が可逆的であり、構成要素が互いに分離され得るように２つ以上の構成要素を接続することを指す。
[00135]本明細書で使用される「保持構成要素」という用語は。１つまたは複数の構成要素を別の構成要素に対して固定された位置に保持するように構成された構成要素を指す。
[00136]本明細書で使用される「整列構成要素」という用語は、動作可能に結合される２つ以上の構成要素間の機能的および／または構造的整列を提供するように構成された構成要素を指す。
[00137]本明細書で使用される「運動学的取り付け構成要素」という用語は、取り付けられる構成要素における自由度の数に等しい数の制約を提供する取り付け構成要素を指す。
[00138]本明細書で使用される「ベンチトップシステム」という用語は、動作中に、たとえば、研究室のベンチトップ、または別の適切な基板の表面上に配置されるように構成されたシステムを指す。
[00139]本明細書で使用される「ハンドヘルドシステム」という用語は、動作中にユーザの手の中に保持されるように構成されたシステムまたはその構成要素を指す。
[00140]本明細書で使用される「被験者」、「患者」という用語は、任意の人間または非人間動物を指す。
センサおよびシステム
[00141]本発明の態様は、たとえば、サンプルの浸透圧を決定するために、主題の方法を実行するように構成されたセンサとシステムとを含む。特定の実施形態では、主題のシステムは、少なくとも１つの感知面を有し、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成された光センサを含む。いくつかの実施形態では、主題のシステムは、光信号生成構成要素と検出構成要素とを含む光学シャーシをさらに含む。これらの構成要素の各々について、ここでさらにより詳細に説明する。
センサ
[00142]上記で要約したように、本発明の態様は、少なくとも１つの感知面を含み、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成されたセンサを含む。２つの異なる入射角で感知面と相互作用するように光信号を導くことによって、主題のセンサは、２つ以上の異なる媒体（たとえば、空気および水）について感知面からデータを生成し、同じ検出構成要素を使用してデータを検出することができる。次いで、媒体の１つまたは複数の特性を決定するために、データの分析が使用され得る。そのように、異なる媒体から得られたデータは、検出構成要素の同じ視野または画像フレーム内にキャプチャされ得、次いで、検出構成要素によって分析され得る。検出構成要素の同じ視野または画像フレーム内の異なる媒体に関する感知面からのデータの包含は、分析において使用され得る（たとえば、センサの較正のためおよび／または未知のサンプルを分析するために使用され得る）データ内の内部基準を提供する。ここでさらに説明するように、いくつかの実施形態では、センサは、データ分析において使用されることができる基準特徴を含むことができる。いくつかの実施形態では、センサは、検出構成要素の画像フレーム中に基準信号を生成する基準特徴を備え、基準信号の１つまたは複数のピクセル位置は、データ分析の目的のために内部基準として使用されることができる（たとえば、センサの較正のために、ならびに／あるいは、既知のまたは未知のサンプルを分析するために使用されることができる）。
[00143]主題のセンサは、半透明膜を備える少なくとも１つの感知面を含み、半透明膜は、貴金属を備える。半透明膜は、感知面と接触する媒体の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づく分析を容易にする。ＳＰＲは、反射光が消されるように、光が特定の角度で感知面に入射するときに発生する現象である。入射光の特定の角度において、反射光の強度は、数学的方程式によって良好に定義される減少する強度の特性曲線を示す。曲線の反射率の最小値に対応する入射光の角度は、半透明膜の特性と、半透明膜と接触する外部媒体の特性とによって影響を受ける。図２のパネルＡは、涙の浸透圧測定のためのＳＰＲ技法の例示的な概要を提供する。図２のパネルＢは、ＳＰＲ曲線の相対最小値を実証し、ＳＰＲ信号曲線の反射率の最小値に対応する位置を示すＳＰＲ信号のグラフ（すなわち、ＳＰＲ信号曲線、または関数）を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の態様は、（本明細書でさらに説明する）検出構成要素によって生成される画像上に表されるＳＰＲ信号曲線の反射率の最小値に対応するピクセル位置を決定することを含む。
[00144]いくつかの実施形態では、感知面上の半透明膜は、約１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、１５ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４１ｎｍ、４２ｎｍ、４３ｎｍ、４４ｎｍ、４５ｎｍ、４６ｎｍ、４７ｎｍ、４８ｎｍ、４９ｎｍ、５０ｎｍ、５１ｎｍ、５２ｎｍ、５３ｎｍ、５４ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、または１９５ｎｍなどの、約０．５ｎｍから約２００ｎｍまでの厚さの範囲であり得る。任意の適切な技法、たとえば、薄膜堆積技法（たとえば、原子層堆積（ＡＬＤ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、蒸着、金属有機化学気相堆積（ＭＯＣＶＤ）、スパッタリングなど）、またはそれらの任意の組合せを使用して、センサの表面上に半透明膜が堆積され得る。主題のセンサの実施形態に従って半透明膜内で使用され得る貴金属の非限定的な例は、銅（Ｃｕ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）、銀（Ａｇ）、レニウム（Ｒｅ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、白金（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、水銀（Ｈｇ）、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、感知面上の半透明膜は、複数の別個の材料の層から構成され得、各層内の材料は、上記で説明した貴金属、またはそれらの任意の組合せ（たとえば、２、３、４、５、６、７、または８以上の異なる貴金属などの、それらの合金）から選択され得る。いくつかの実施形態では、感知面は、半透明膜で少なくとも部分的に被覆された一方の側を有する、たとえば、顕微鏡スライドなどの基板を備えることができる。そのような実施形態では、基板は、感知面を提供するようにセンサに動作可能に結合され得る。
[00145]いくつかの実施形態では、センサは、センサ（または基板）と半透明膜との間の感知面上に堆積された接着層を含むことができる。本発明の実施形態による接着層は、感知面への半透明膜の接着を促進する働きをし、センサを通過する光信号の１つまたは複数の特性を変調することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、接着層は、接着層を通過する光信号の所望の特性を改善する材料を備えることができる。いくつかの実施形態では、接着層の厚さおよび材料組成は、接着層を通過する光信号の特性を有利に操作するように選択される。いくつかの実施形態では、所望の屈折率（ＲＩ）を有する材料が、接着層を通過する光信号の特性を変調するように選択される。いくつかの実施形態では、接着層は、それを通過する光信号の特性を変調する、たとえば、光信号中のノイズの量を低減する材料を備える。
[00146]いくつかの実施形態では、接着層は、約１ｎｍ、１．５ｎｍ、２ｎｍ、２．５ｎｍ、３ｎｍ、３．５ｎｍ、４ｎｍ、４．５ｎｍ、５ｎｍ、５．５ｎｍ、６ｎｍ、６．５ｎｍ、７ｎｍ、７．５ｎｍ、８ｎｍ、８．５ｎｍ、９ｎｍ、９．５ｎｍ、１０ｎｍ、１５ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、または１９５ｎｍなどの、約０．５ｎｍから約２００ｎｍまでの厚さの範囲であり得る。任意の適切な技法、たとえば、薄膜堆積技法（たとえば、原子層堆積（ＡＬＤ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、蒸着、金属有機化学気相堆積（ＭＯＣＶＤ）、スパッタリングなど）、またはそれらの任意の組合せを使用して、センサの表面上に接着層が堆積され得る。主題のセンサの実施形態に従って接着層内で使用され得る材料の非限定的な例は、クロム（Ｃｒ）、ＴｉＯ2、ＴＯx、ＳｉＯ2、ＳｉＯx、またはそれらの任意の組合せ（たとえば、それらの混合物または合金）を含む。
[00147]本発明の実施形態による感知面は、任意の適切なサイズと形状とを有することができる。いくつかの実施形態では、感知面は、正方形、矩形、台形、八角形、楕円形、または円形の形状、またはそれらの任意の組合せであり得る。感知面の表面積は、様々であり得、いくつかの実施形態では、約２ｍｍ2、３ｍｍ2、４ｍｍ2、５ｍｍ2、６ｍｍ2、７ｍｍ2、８ｍｍ2、または９ｍｍ2などの、約１ｍｍ2から約１０ｍｍ2までの範囲であり得る。
[00148]特定の実施形態では、感知面は、被覆領域と非被覆領域とを備えることができる。いくつかの実施形態では、被覆領域は、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％などの、約１０％から１００％までの範囲の感知面の面積のパーセンテージを備える。特定の実施形態では、感知面全体が半透明膜で被覆される。
[00149]本発明の実施形態による被覆領域は、任意の適切な形状を有することができる。いくつかの実施形態では、感知面の被覆領域は、正方形、矩形、台形、八角形、楕円形、または円形の形状、またはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの実施形態では、感知面は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の別個の被覆領域などの、複数の別個の被覆領域を備えることができる。感知面の被覆領域は、感知面上の任意の適切な位置に配置され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、被覆領域は、感知面の中心に置かれ得、いくつかの実施形態では、被覆領域は、たとえば、感知面の１つの特定の側に配置され得る、感知面の１つまたは複数の側に沿って配置され得る、などである。いくつかの実施形態では、感知面の約半分は、被覆領域を備え、感知面の約半分は、非被覆領域を備える。いくつかの実施形態では、感知面の約２／３（約６６％）は、被覆領域を備え、感知面の約１／３（約３３％）は、非被覆領域を備える。特定の実施形態では、感知面の全表面が被覆領域である（すなわち、感知面の１００％が半透明膜で被覆される）。
[00150]いくつかの実施形態では、感知面の非被覆領域は、センサに関連付けられた臨界角の分析を容易にする。臨界角は、全内部反射が生じる入射角である。臨界角は、センサが作られる材料の特性によって影響を受け、センサの感知面と接触する外部媒体の影響を受けない。そのように、所与のセンサの臨界角は、分析中の内部基準として機能することができる。いくつかの実施形態では、本発明の態様は、センサに関する臨界角を決定することと、（本明細書でさらに説明する）検出構成要素によって生成された画像上の臨界角に対応するピクセル位置を決定することとを含む。
[00518]本発明の実施形態によるセンサは、任意の適切なサイズと形状とを有することができる。いくつかの実施形態では、センサは、平面と曲面とを有する半円筒形状を有し、感知面は、平面上に配置される。いくつかの実施形態では、センサは、円錐形状または円錐台形状を備える。いくつかの実施形態では、センサは、センサが内部表面（たとえば、凹部の内側の表面）と外部表面とを備えるように、凹形状を有することができる。いくつかの実施形態では、センサは、円錐台状の凹形状を有することができる。
[00152]いくつかの実施形態では、センサは、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、８ｃｍ、１０ｃｍ、１２ｃｍ、１４ｃｍ、１６ｃｍ、または１８ｃｍなどの、約１ｃｍ〜約２０ｃｍの範囲の長さ寸法を有することができる。いくつかの実施形態では、センサは、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、８ｃｍ、１０ｃｍ、１２ｃｍ、１４ｃｍ、１６ｃｍ、または１８ｃｍなどの、約１ｃｍ〜約２０ｃｍの範囲の幅寸法を有することができる。いくつかの実施形態では、センサは、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、８ｃｍ、１０ｃｍ、１２ｃｍ、１４ｃｍ、１６ｃｍ、または１８ｃｍなどの、約１ｃｍ〜約２０ｃｍの範囲の高さ寸法を有することができる。いくつかの実施形態では、センサは、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、８ｃｍ、１０ｃｍ、１２ｃｍ、１４ｃｍ、１６ｃｍ、または１８ｃｍなどの、約１ｃｍ〜約２０ｃｍの範囲の直径を有することができる。
[00153]いくつかの実施形態では、センサは、（たとえば、所与の角度でファセットから反射するように）光信号を所与の方向に導くように構成された１つまたは複数のファセットを備えることができる。本発明の実施形態によるファセットは、任意の適切な面積を有することができ、いくつかの実施形態では、約５ｍｍ2、１０ｍｍ2、１５ｍｍ2、２０ｍｍ2、２５ｍｍ2、３０ｍｍ2、３５ｍｍ2、４０ｍｍ2、４５ｍｍ2、５０ｍｍ2、５５ｍｍ2、６０ｍｍ2、６５ｍｍ2、７０ｍｍ2、７５ｍｍ2、８０ｍｍ2、８５ｍｍ2、９０ｍｍ2、または９５ｍｍ2などの約１ｍｍ2から約１００ｍｍ2までの面積の範囲であり得る。センサの実施形態によるファセットは、任意の適切な形状を有することができ、いくつかの実施形態では、正方形、矩形、台形、八角形、楕円形、または円形の形状、またはそれらの任意の組合せであり得る。
[00154]本発明の実施形態によるセンサは、センサの所与の表面上に任意の適切な数のファセットを有することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、センサは、センサの所与の表面上に、２、３、４、５、６、７、８、または９などの、１から１０までの範囲の数のファセットを有することができる。特定の実施形態では、センサは、内部表面上の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のファセットなどの、内部表面上の１つまたは複数のファセットを有することができ、外部表面上の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のファセットなどの、外部表面上の１つまたは複数のファセットを有することもできる。いくつかの実施形態では、ファセットは、光信号を反射するファセットの能力を高めるために、光反射材料で被覆され得る。いくつかの実施形態では、複数のファセットは、異なる形状および／または面積を有することができる。いくつかの実施形態では、複数のファセットは、同じ形状および／または面積を有することができる。
[00155]特定の実施形態では、１つまたは複数のファセットは、反射被覆（たとえば、反射膜、または光学反射材料）で被覆され得る。いくつかの実施形態では、センサのファセットのすべては、反射被覆で被覆され得る。いくつかの実施形態では、センサの特定のファセットは、反射被覆で被覆され、同じセンサ上の他のファセットは、反射被覆で被覆されない。いくつかの実施形態では、選択されたファセットの表面全体は、反射被覆で被覆され得る。いくつかの実施形態では、特定のファセットの表面の一部または区分のみが反射被覆で被覆される。好ましい実施形態では、複数の「肩」ファセットが反射性金被覆で被覆される。たとえば、１つの好ましい実施形態では、図４３でラベル付けされたファセット（ならびに感知面の反対側に対称的に配置されたファセット）は、反射被覆（たとえば、反射性金被覆）で被覆される。
[00156]いくつかの実施形態では、ファセットの表面上の反射被覆は、約０．５ｎｍ、約１ｎｍ、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約２０ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約９０ｎｍ、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約６００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約８５０ｎｍ、約９００ｎｍ、または約９５０ｎｍ、またはそれよりも厚い、などの、約０．１ｎｍから約１０００ｎｍ（１μｍ）までの厚さの範囲であり得る。任意の適切な技法、たとえば、薄膜堆積技法（たとえば、原子層堆積（ＡＬＤ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、蒸着、金属有機化学気相堆積（ＭＯＣＶＤ）、スパッタリングなど）、またはそれらの任意の組合せなどを使用して、ファセットの表面上に反射被覆が堆積され得る。主題のセンサの実施形態に従って反射膜内で使用され得る貴金属の非限定的な例は、銅（Ｃｕ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）、銀（Ａｇ）、レニウム（Ｒｅ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、白金（Ｐｔ）、金（Ａｕ）、水銀（Ｈｇ）、またはそれらの任意の組合せを含む。好ましい実施形態では、反射被覆は、金（Ａｕ）を備える。
[00157]いくつかの実施形態では、センサは、１つまたは複数のファセット上に堆積され、センサ（または基板）とファセット上の反射被覆との間に配置された接着層を含むことができる。本発明の実施形態による接着層は、ファセット上の反射被覆の接着を促進する働きをし、ファセットから反射される光信号の１つまたは複数の特性を変調することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、接着層は、特定のファセットから反射される光信号の所望の特性を改善する材料を備えることができる。いくつかの実施形態では、接着層の厚さおよび材料組成は、特定のファセットから反射される光信号の特性を有利に操作するように選択される。
[00158]いくつかの実施形態では、接着層は、約１ｎｍ、１．５ｎｍ、２ｎｍ、２．５ｎｍ、３ｎｍ、３．５ｎｍ、４ｎｍ、４．５ｎｍ、５ｎｍ、５．５ｎｍ、６ｎｍ、６．５ｎｍ、７ｎｍ、７．５ｎｍ、８ｎｍ、８．５ｎｍ、９ｎｍ、９．５ｎｍ、１０ｎｍ、１５ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、または１９５ｎｍなどの、約０．５ｎｍから約２００ｎｍまでの厚さの範囲であり得る。任意の適切な技法、たとえば、薄膜堆積技法（たとえば、原子層堆積（ＡＬＤ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、蒸着、金属有機化学気相堆積（ＭＯＣＶＤ）、スパッタリングなど）、またはそれらの任意の組合せを使用して、センサの表面上（たとえば、センサのファセット上）に接着層が堆積され得る。主題のセンサの実施形態に従って接着層内で使用され得る材料の非限定的な例は、クロム（Ｃｒ）、ＴｉＯ2、ＴＯx、ＳｉＯ2、ＳｉＯx、またはそれらの任意の組合せ（たとえば、それらの混合物または合金）を含む。
[00159]いくつかの実施形態では、センサは、システムの別の構成要素に（たとえば、光学シャーシの構成要素に、プロセッサに、など）識別情報を通信するように構成された１つまたは複数の識別構成要素を含むことができる。たとえば、いくつかの実施形態では、センサは、たとえば、センサの感知面上に配置された半透明膜のタイプ、センサの感知面上の被覆領域および非被覆領域の構成、センサ内のファセットの構成などに関する情報を光学シャーシに提供する識別構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、センサによって通信される識別情報に応答するように構成される。たとえば、特定の実施形態では、システムは、センサから識別情報を受信し、それに応答して、特定の分析方法を実行するようにシステムを構成する（たとえば、特定の波長を有する１つまたは複数の光信号を生成するようにシステムを構成する）ように構成され得る。本発明の実施形態による識別構成要素は、任意の適切な構成を有することができ、たとえば、バーコード、磁気ストリップ、コンピュータ可読チップなどを含むことができる。本発明の実施形態によるシステムは、センサ上の識別構成要素からの識別情報を受信および／または識別するように構成された対応する識別構成要素を伴って構成され得る。
[00160]主題のセンサの態様は、主題のシステムの別の構成要素（たとえば、以下でさらに説明する光学シャーシ）に対して固定された位置にセンサを保持するように構成された保持構成要素を含む。本発明の実施形態による保持構成要素は、任意の適切な形状と寸法とを有することができ、たとえば、主題のセンサの１つまたは複数の部分から延びるタブまたはフランジの形態をとることができる。いくつかの実施形態では、センサは、センサを、たとえば、光学シャーシなどの別の構成要素に取り外し可能に結合するように構成された保持構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態では、センサは、オペレータがセンサの無菌状態を損なうことなくセンサの光学シャーシへの結合を達成することができ、センサと物理的に接触することなくセンサを光学シャーシから結合解除することを可能にすることができることを意味する、非接触または無菌方式で、光学シャーシに取り外し可能に結合および／または結合解除するように構成される。
[00161]主題のシステムの態様は、センサの無菌操作、ならびにセンサの光学シャーシへの結合（たとえば、取り外し可能な結合）を容易にするように構成された１つまたは複数のセンサ取り付け構成要素を含む。たとえば、特定の実施形態では、センサ取り付け構成要素は、無菌方式でセンサを保持し、ユーザがセンサを光学シャーシに結合することを可能にし、次いで、無菌方式で光学シャーシに結合されたセンサを残してセンサから外れるように構成される。本発明の実施形態によるセンサ取り付け構成要素は、任意の適切な寸法を有することができ、いくつかの実施形態では、センサの少なくとも一部と相補的な表面を含む。いくつかの実施形態では、センサ取り付け構成要素は、センサ取り付け構成要素がセンサから外されるまでセンサの被覆された部分が外部環境にアクセスできないようにするために、センサの外部表面の少なくとも一部を覆うように構成される。いくつかの実施形態では、センサ取り付け構成要素は、任意の適切な技法による滅菌に適合され、滅菌が完了した後にその機能を維持するように適合される。滅菌技法は、当該技術分野において周知であり、たとえば、熱滅菌、ガンマ線照射、化学滅菌（たとえば、エチレンオキシドガス滅菌）、および多くの他の物を含む。本発明の態様は、任意の認識可能な方式でそれらの機能を変えることなく滅菌に適合されたセンサ取り付け構成要素を含む。いくつかの実施形態では、センサ取り付け構成要素は、センサおよびセンサ取り付け構成要素が互いに結合されている間にセンサの滅菌を可能にするように構成される。
[00162]主題のセンサの態様は、取り付けられる構成要素の自由度の数に等しい数の制約を提供するように構成された１つまたは複数の運動学的取り付け構成要素を含む。たとえば、６つの自由度を有する３次元オブジェクトについて、（以下でさらに説明する）光学シャーシ上にセンサを取り付けるために、６つの制約を提供する運動学的取り付け構成要素が使用され得る。
[00163]主題のセンサの態様は、センサを（以下でさらに説明する）光学シャーシの１つまたは複数の構成要素と整列させるように構成された１つまたは複数の整列構成要素を含む。いくつかの実施形態では、整列構成要素は、センサを光学シャーシと整列させるテーパ付きセンタリング構成要素を備えることができる。
[00164]主題のセンサは、限定はしないが、ガラス、光学グレードプラスチック、ポリマ、それらの組合せなどを含む、様々な適切な材料のいずれかから作製され得る。適切な材料の非限定的な例は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）ポリスチレン（ＰＳ）シクロオレフィンポリマ（たとえば、ＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒ）、サファイア、ダイアモンド、石英、ジルコン（ジルコニア）など、またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、主題のセンサを作製するために使用される材料は、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、または１．９９などの、約１．２から約２．０までの範囲の屈折率を有することができる。当業者は、適切な光学特性を有する任意の材料が主題のセンサにおいて使用され得ることを認識するであろう。本発明の実施形態によるセンサは、機械加工、３Ｄ印刷、および／または成形（たとえば、射出成形）などの任意の適切な技法を使用して製造され得る。いくつかの実施形態では、センサは、適切な技法を使用して製造され得、次いで、センサの表面上に１つまたは複数の組成物（たとえば、半透明膜、接着層、または反射被覆）を堆積させるためにさらに処理され得る。いくつかの実施形態では、センサは、使い捨てであり、１回または複数回の使用の後に廃棄され得る。いくつかの実施形態では、センサは、繰返し使用に適合され、たとえば、使用後に洗浄および滅菌され、次いで再び使用されるように適合される。
[00165]上記で検討したように、本発明の態様は、２つの異なるテスト媒体（たとえば、空気、および、たとえば涙液膜のような生体サンプル）に関する感知面からのデータが検出構成要素の同じ視野または画像フレーム内でキャプチャされ得るように、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成されたセンサを含む。いくつかの実施形態では、センサは、上記で検討したように、検出構成要素の同じ視野または画像フレーム内でデータを生成するために、第１の狭い範囲の入射角にわたって感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、第２の狭い範囲の入射角にわたって感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成される。いくつかの実施形態では、入射角の狭い範囲は、約３度、４度、５度、６度、７度、８度、または９度などの、約２度〜約１０度の範囲の度数にわたる。
[00166]理論にとらわれることなく、センサのために選択される第１および第２の入射角の範囲は、センサを製造するために使用される材料の光学特性、ならびにセンサによって分析されるべき外部媒体に依存する。そのように、第１および第２の入射角、または第１および第２の狭い範囲の入射角は、異なる材料からなるセンサについて異なり得、所与のセンサに関する入射角の範囲は、分析されるサンプル（たとえば、生体サンプル）の予想される屈折率に基づき得る。いくつかの実施形態では、センサは、臨床的意義の入射角のダイナミックレンジを有するように構成され、センサは、サンプルの分析を容易にし、臨床的意義を有するデータ（たとえば、生体サンプル、たとえば涙液膜の浸透圧の決定を容易にするデータ）を提供する入射角の範囲にわたって感知面と相互作用するように１つまたは複数の光信号を導くように構成される。当業者は、異なる第１および第２の入射角またはその範囲は、異なるテスト媒体、または、基準とテスト媒体（たとえば、空気および水、空気および涙液など）の異なる組合せに関して感知面から検出構成要素の同じ視野内のデータを生成するために、たとえば、センサを製造するために使用される材料の光学特性、感知面と接触させられる外部媒体（たとえば、生体サンプルおよび／または基準媒体）の特性、半透明膜の特性、および／または（存在する場合）接着層の特性に基づいて選択され得ることを理解されよう。いくつかの実施形態では、入射角の範囲は、約３６度、３７度、３８度、３９度、４０度、４１度、４２度、４３度、４４度、４５度、４６度、４７度、４８度、４９度、５０度、５１度、５２度、５３度、５４度、５５度、５６度、５７度、５８度、５９度、６０度、６１度、６２度、６３度、６４度、６５度、６６度、６７度、６８度、６９度、７０度、７１度、７２度、７３度、または、７４度などの、約３５度〜約７５度にわたる。
[00167]いくつかの実施形態では、センサは、（以下に説明する）光学シャーシに結合されたとき、研究室環境、たとえば、臨床検査室環境で使用するように構成されたベンチトップシステムに形成され得る。いくつかの実施形態では、センサは、（以下に説明する）光学シャーシに結合されたとき、ハンドヘルドシステムに形成され得る。好ましい実施形態では、ハンドヘルドシステムは、ペンの寸法と同様の寸法を有する。使用時に、ハンドヘルドシステムは、たとえば、医師によって保持され、分析中のサンプルと接触され得る。
[00168]いくつかの実施形態では、センサは、任意の適切な技法による滅菌に適合され、滅菌が完了した後にその機能を維持するように適合される。滅菌技法は、当該技術分野において周知であり、たとえば、熱滅菌、ガンマ線照射、化学滅菌（たとえば、エチレンオキシドガス滅菌）、および多くの他の物を含む。本発明の態様は、任意の認識可能な方式でそれらの機能を変えることなく滅菌に適合されたセンサを含む。
[00169]本発明の態様は、複数のセンサを含むキットを含む。いくつかの実施形態では、キットは、複数の同一のセンサを含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、異なる特性を有する２つ以上のセンサ（たとえば、複数の第１のタイプのセンサ、および複数の第２のタイプのセンサ）を含むことができる。本発明の実施形態によるキットは、任意の適切なパッケージングを備えることができ、たとえば、気密パッケージング（たとえば、密封パッケージング）、真空密封パッケージングなどを備えることができる。特定の実施形態では、キットは、無菌であり得る（たとえば、キットの内容物は、無菌であり、キットパッケージングは、内容物の無菌性を維持するように構成される）。いくつかの実施形態では、キットは、複数のセンサを備えることができ、各個別のセンサは、無菌パッケージング内に別々に封止される。いくつかの実施形態では、キットは、無菌ではないが、使用場所において、たとえば、臨床医の診療室または病院においてキットが滅菌され得るように滅菌に適合される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で説明するように、１つまたは複数のセンサ取り付け構成要素をさらに含むことができる。
[00170]いくつかの実施形態では、センサは、貯蔵安定性であり、その機能性を維持しながら、１年から２年以上などの長期間の時間の間貯蔵され得る。特定の実施形態では、センサは、センサが長期間の時間の間貯蔵安定性のままであるように、適切なパッケージングを有するキットにおいて提供され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、センサは、長期間の時間の間の貯蔵安定性を容易にするために、気密パッケージングまたは真空密封パッケージングにおいて提供され得る。
[00171]１つの好ましい実施形態では、センサは、シクロオレフィンポリマから製造され、内部表面と外部表面とを有する円錐台状の凹形状を有し、センサは、外部表面上に配置された感知面とともに、内部表面上の２つのファセットと、外部表面上の４つのファセットとを備え、ファセットは、約４２度の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、約６４度の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成される。この好ましい実施形態では、空気と水の両方からのデータ、または空気と涙液の両方からのデータは、検出構成要素の同じ視野または画像フレーム内で収集され得、それによって、分析において使用され得る画像内の内部基準を提供する。
[00172]別の好ましい実施形態では、センサは、シクロオレフィンポリマから製造され、内部表面と外部表面とを有する円錐台状の凹形状を有し、センサは、センサの外部表面上に配置された感知面とともに、内部表面上の２つのファセットと、外部表面上の４つのファセットとを備え、ファセットは、約４０度〜約４５度の範囲の狭い範囲の入射角にわたって感知面と相互作用するように第１の光信号を導くように構成され、約６２度〜約６７度の範囲の狭い範囲の入射角にわたって感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成される。
[00173]ここで図２２を参照すると、本発明の一実施形態によるセンサの図が提供されている。図示の実施形態は、金膜を備える感知面を有する射出成形透明プラスチックセンサである。
[00174]図２３は、本発明の実施形態による別のセンサの図である。図示された実施形態では、センサは金膜の感知面を備える。図示されたセンサの上部は、ＳＰＲプリズムとして機能する。図示されたセンサの中間部分は、スカート部分であり、図示されたセンサの下部は、（以下でさらに説明する）光学シャーシに接続するベース部分である。
[00175]図２４は、本発明の実施形態によるセンサの別の図である。図示の実施形態では、センサは、約４２．０４度の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導くように構成され、約６４．４４度の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成される。
[00176]図２５は、本発明の実施形態によるセンサの別の図である。図示の実施形態では、センサは、約４２．０４度の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導くように構成され、約６４．４４度の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成される。感知面上の金被覆、センサの楕円形の外部表面、センサのオプションの湾曲した下面、点光源ＬＥＤ、およびビームスプリッタがさらに示されている。
[00177]図４２のパネルＡは、内部表面と外部表面とを有する円錐台状の凹形状を有する本発明の実施形態によるセンサの側面図である。図示の実施形態では、センサの外部表面は、４つの反射ファセットと、光学シャーシと合致するテーパ付きセンタリング構成要素とを有する。パネルＢは、センサの底面図であり、センサの内部表面上の２つのファセットを示す。保持構成要素および運動学的取り付け構成要素も示されている。
[00178]図４３は、図４２に示されたセンサの斜視図である。複数の保持取り付け具、ならびにセンサの外部表面上の感知面および４つのファセットが見える。
[00179]図４４のパネルＡは、内部表面と外部表面とを有する円錐台状の凹形状を有する本発明の実施形態によるセンサの側面図である。図示の実施形態では、センサの外部表面は、４つの反射ファセットと、光学シャーシと合致するテーパ付きセンタリング構成要素とを有する。パネルＢは、センサの側面図であり、センサを製造するプロセス中に金型を通る材料の流れを示す破線を示す。運動学的な取り付け位置も示されている。
[00180]図４５は、本発明の実施形態によるセンサの上面端面図である。図示されたセンサは、被覆領域と非被覆領域とを備える感知面を含む。センサを光学シャーシに取り外し可能に結合するように構成された３つの保持構成要素またはタブも示されている。
[00181]図４７は、本発明の実施形態によるセンサの透視斜視図である。
光学シャーシ
[00182]上記で要約したように、本発明の態様は、光信号生成構成要素と検出構成要素とを備える光学シャーシを含む。いくつかの実施形態では、光学シャーシは、光信号操作構成要素を備えることができる。これらの態様の各々について、以下でより詳細に説明する。
[00183]本発明の態様は、光信号を生成するように構成された１つまたは複数の光信号生成構成要素を含む。いくつかの実施形態では、光信号生成構成要素は、たとえば、レーザ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、点光源ＬＥＤ、または分光フィルタを有する白色光源などの、光信号を生成する光源を含むことができる。いくつかの実施形態では、光学シャーシは、２、３、４、５、６、７、８、または９つの光信号生成構成要素などの、１〜１０の範囲の数の光信号生成構成要素を含むことができる。
[00184]本発明の実施形態による光信号生成構成要素は、ＵＶ光から可視光、赤外光までの範囲の任意の適切な波長を有する光を生成するように構成され得る（たとえば、任意の適切な発光スペクトルを有してもよい）。いくつかの実施形態では、光信号は、約３２５、３５０、３７５、３８７、３９３、４００、４２５、４３３、４４５、４５０、４６７、４７５、４８８、４９０、４９２、４９４、４９５、５００、５０２、５０５、５１０、５１６、５１７、５２０、５２５、５４５、５５０、５６７、５７３、５７４、５７５、５８５、５９６、６００、６０３、６０５、６１１、６２５、６３３、６４５、６５０、６５５、６６７、６７０、６７３、６７５、６９０、６９４、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８５５、８７５、９００、９２５、９４０、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０３３、１０５０、１０６０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、または１４７５ｎｍなどの、約３００ｎｍ〜約１５００ｎｍの範囲の波長を有することができる。いくつかの実施形態では、光信号は、約８５５ｎｍの波長を有することができる。いくつかの実施形態では、光源は、約９５０ｎｍの波長を有することができる。
[00185]本発明の実施形態による光信号生成構成要素は、様々な方法で光信号を生成するように構成され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、光信号生成構成要素は、光信号を連続的に生成するように構成される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の光信号生成構成要素が、２つの異なる波長を有する光信号を同時に生成するように構成され得る。いくつかの実施形態では、光信号生成構成要素は、ゲーテッド方式で測定され得る点滅光信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、光信号生成構成要素は、単一の波長を有する光信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、光信号生成構成要素は、同じ光信号生成構成要素が２つ以上の異なる波長の光信号を生成することができるように、異なる波長を有する複数の光信号を生成するように構成される。
[00186]いくつかの実施形態では、光学シャーシは、１つまたは複数の光信号の経路内に物理的障害物を置くように構成または適合された光機械基準（ＯＭＲ）を備える。物理的障害物は、検出構成要素によって検出され分析され得る１つまたは複数の基準信号を作成する。いくつかの実施形態では、ＯＭＲは、光信号の垂直または水平の影または遮蔽された領域が検出構成要素によって検出され得るように、１つまたは複数の光信号内に垂直または水平の障害物を作成するように構成され得る。いくつかの実施形態では、ＯＭＲは、光信号の垂直および水平の影または遮蔽された領域の組合せが検出構成要素によって検出され得るように、１つまたは複数の光信号内に垂直および水平の障害物の組合せを作成するように構成され得る。いくつかの実施形態では、光機械構成要素は、光信号の円形または楕円形の影または遮蔽された領域が検出構成要素によって検出され得るように、１つまたは複数の光信号内に円形または楕円形の障害物を作成するように構成され得る。主題の方法の態様は、ＯＭＲ信号の１つまたは複数の特徴のピクセル位置を検出することと、較正、品質制御、および／または、データ分析手順におけるＯＭＲ信号の１つまたは複数の特徴のピクセル位置を使用することとを伴う。
[00187]本発明の態様は、主題のセンサからの１つまたは複数の光信号を検出し、そこからデータを生成するように構成された検出構成要素を含む。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、主題のセンサからの１つまたは複数の光信号を検出し、分析のためのデータの画像（たとえば、デジタル画像）を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１つまたは複数の光信号から複数の画像を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１秒あたり１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００以上などの、１秒あたり複数の画像を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、センサから受信された１つまたは複数の光信号のビデオを生成するように構成されたビデオ記録構成要素（たとえば、ビデオカメラ）を備える。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、ビデオの１つまたは複数の画像フレームをキャプチャし、以下でさらに説明するように、１つまたは複数の画像フレームにさらなる処理を施すように構成される。ある実施形態では、検出構成要素は、サンプルが主題のセンサの感知面と接触する前に、データをキャプチャすることを開始し、サンプルと感知面との接触の直後にデータを迅速にキャプチャするように構成されている。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、サンプルと感知面と接触と同時に、データをキャプチャすることを開始し、サンプルと感知面との接触の直後にデータを迅速にキャプチャするように構成されている。
[00188]本発明の実施形態による検出構成要素は、入力として光信号を受信し、光信号を分析のために検出器に導くように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、特定の波長の光、または特定の波長範囲の光のみが検出構成要素に入ることを可能にするように構成され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、検出構成要素は、特定の波長範囲の光のみが検出構成要素に入ることを可能にするように構成された１つまたは複数の光学フィルタを含むことができる。
[00189]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、フォトダイオードを備える１つまたは複数の検出器を含むことができる。本発明の実施形態によるフォトダイオードは、光の光子を吸収し、光を測定され得る電流に変換するように構成される。いくつかの実施形態では、フォトダイオードは、１つまたは複数の光学フィルタ、レンズ、または、光エネルギーを測定のために電流に変換するために使用され得る任意の他の適切な構成要素を含んでもよい。
[00190]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１つまたは複数の光電子増倍管（ＰＭＴ）を含むことができる。本発明の実施形態によるＰＭＴは、入射光信号によって生成された電流を増倍することによって入射光子を検出するように構成される。
[00191]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１つまたは複数のアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）、またはガイガーモードアバランシェフォトダイオードもしくはＧ−ＡＰＤとしても知られるシングルフォトンアバランシェフォトダイオード（ＳＰＡＤ）を含むことができる。本発明の実施形態によるＡＰＤおよびＳＰＡＤは、入射電磁放射を検出するために半導体デバイス内の光子トリガアバランシェ電流を利用することによって単一光子レベルに至るまでの光信号（低強度信号など）を検出することができる。
[00192]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、検出器を横切る光パルスの時間変化する偏向を生じさせることによって、光パルスの時間プロファイルを検出器上の空間プロファイルに変換することによって動作する１つまたは複数のストリークカメラを含むことができる。
[00193]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、画像センサを有する１つまたは複数の検出器を含むことができる。本発明の実施形態による画像センサは、光学画像を電子信号に変換するように構成される。画像センサの例は、限定はしないが、電荷結合素子（ＣＣＤ）、および相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）、またはＮ型金属酸化膜半導体デバイスを含む。いくつかの実施形態では、画像センサは、アクティブピクセルセンサ（ＡＰＳ）であり得る。
[00194]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１つまたは複数のカメラを含むことができる。いくつかの実施形態では、カメラは、きわめて低いノイズと、高速フレームレートと、広いダイナミックレンジと、高量子効率（ＱＥ）と、高解像度と、大きい視野とを提供するＣＣＤカメラまたはサイエンティフィックＣＭＯＳカメラ（ｓＣＭＯＳ）である。そのようなカメラは、科学技術ベンダーから商業的に入手可能である。
[00195]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、１つまたは複数のリニアアレイセンサ（ＬＡＳ）を含むことができる。本発明の実施形態によるリニアアレイセンサは、定義された露光時間にわたって入射光を測定し、アレイ内の各ピクセルの露光を表す電圧またはデジタル出力を生成するように構成された積分光感知ピクセルの線形アレイを備える。ＬＡＳは、当該技術分野において周知であり、様々な寸法およびピクセル解像度（ＤＰＩ）において一般的に利用可能である。いくつかの実施形態では、ＬＡＳのアナログ出力は、デジタル信号処理を実行するために、アナログ−デジタルコンバータ（ＡＤＣ）に直接インターフェースされ得る。
[00196]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、主題のセンサから受信された１つまたは複数の光信号の画像を生成し、画像を、撮像アレイ内の座標系上に編成された複数のピクセルを備えるデジタル画像に変換またはレンダリングするように構成される。いくつかの実施形態では、デジタル画像は、２次元座標系、たとえば、それに関連付けられたｘ、ｙ座標系を有することができ、デジタル画像内の各ピクセルは、ｘ、ｙ座標を割り当てられる。特定の実施形態では、検出構成要素は、グレースケールデジタル画像を生成することができ、デジタル画像内の各ピクセルは、白色から黒色までの範囲のモノクロ階調に対応するグレースケール値を割り当てられる。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、カラーデジタル画像を生成することができ、デジタル画像内の各ピクセルは、色を割り当てられる。いくつかの実施形態では、撮像アレイのｘ方向におけるピクセルの数は、約１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、または３５００以上などの、約５００〜約４０００以上の範囲である。いくつかの実施形態では、撮像アレイのｙ方向におけるピクセルの数は、約１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、または３５００などの、約５００〜約４０００以上の範囲である。主題のセンサから受信された１つまたは複数の信号から画像を生成することができる任意の検出構成要素が、主題のシステムおよび方法に従って使用され得る。
[00197]主題のシステムの態様は、光信号の１つまたは複数の特性を操作するように構成された光信号操作構成要素を含む。光信号操作構成要素の例は、限定はしないが、ミラー、レンズ（たとえば、円柱レンズ、複レンズ、コリメートレンズ）、ビームスプリッタ、プリズム（たとえば、ビーム平行移動プリズム）、回折格子、光電子増倍管、光学フィルタ（たとえば、周辺光を低減または除去することができるロングパスフィルタ、バッフル構成要素などの、たとえば、外部周辺光を低減する光学フィルタ）、ビーム整形光学系、光導波路、偏光子、空間フィルタ／空間アパーチャなどを含む。本発明の実施形態による光信号操作構成要素は、いくつかの実施形態では、複数の同じ個々の構成要素（たとえば、複数の光電子増倍管、複数の偏光子など）を含む、任意の適切な数の個々の構成要素を含むことができる。
[00198]いくつかの実施形態では、主題のシステムの態様は、１つまたは複数の空間アパーチャを含む。本発明の実施形態による空間アパーチャ（空間フィルタとしても知られる）は、システムの１つまたは複数の光学構成要素における不完全性または変動による光ビームにおける収差を除去するように構成された構成要素である。いくつかの実施形態では、空間アパーチャは、光信号の光路内に配置され、光信号の望ましくない部分または構造に対応する光を遮蔽しながら、光信号の所望の部分がアパーチャを通過することを可能にするアパーチャまたは開口部を含む。本発明の実施形態による空間アパーチャは、光が通過することを可能にする小さい円形アパーチャまたは「ピンホール」アパーチャを含むことができる。いくつかの実施形態では、空間アパーチャは、その直径が１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０μｍなどの、５０μｍ〜５００μｍの範囲のアパーチャを有する。特定の実施形態では、空間アパーチャは、そのサイズが可変であるアパーチャを含んでもよく、主題の方法は、空間アパーチャのサイズを変化させること（たとえば、直径を変化させること）を含んでもよい。特定の実施形態では、空間アパーチャは、そのサイズが１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０μｍなど、５０μｍから５００μｍまで変化され得るアパーチャを含んでもよい。
[00199]特定の実施形態では、光信号操作構成要素は、コリメートされた光信号を作成するために光源からの光信号を整形するために使用され得る。特定の実施形態では、光信号をコリメートされた光信号に成形するために、１つまたは複数の光学構成要素が使用され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、光コリメートレンズまたはレンズの集合が、光信号の経路内に配置され得、光源からの光信号をコリメートされた光信号に整形するために使用され得る。
[00200]いくつかの実施形態では、光信号操作構成要素は、光信号を偏光するように構成された１つまたは複数の偏光子を含むことができる。偏光は、ｐ偏光（すなわち、横磁気（ＴＭ）偏光）であり得、またはｓ偏光（すなわち、横電気（ＴＥ）偏光）、もしくはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの実施形態では、光信号操作構成要素は、光信号を偏光するように構成された楕円偏光子および／または円偏光子を含むことができる。
[00201]本発明の態様は、主題のシステムまたはセンサの１つまたは複数の構成要素を制御するおよび／または動作させるように構成または適合された、コントローラと、プロセッサと、コンピュータ可読媒体とを含む。いくつかの実施形態では、システムは、本明細書で説明するように主題のシステムまたはセンサの１つまたは複数の構成要素と通信し、たとえば、本明細書で説明した１つまたは複数の方法を実行するために、システムの態様を制御する、および／または主題のシステムの１つまたは複数の動作または機能を実行するように構成されたコントローラを含む。いくつかの実施形態では、システムは、プロセッサと、メモリ媒体および／または記憶媒体を含み得るコンピュータ可読媒体とを含む。コンピュータ可読メモリ上のコンピュータ可読命令（または「ファームウェア」、すなわち、読出し専用メモリにプログラムされた永続的なソフトウェア）として具体化されたアプリケーションおよび／またはオペレーティングシステムは、限定はしないが、本明細書で説明した方法ステップの１つもしくは複数を実行すること、主題のセンサおよび／もしくはシステムから得られたデータを取得および処理すること、ならびに／または分析のためにデータに１つもしくは複数のアルゴリズムもしくは他の操作を適用することによって、本明細書で説明した機能の一部またはすべてを提供するためにプロセッサによって実行され得る。いくつかの実施形態では、ファームウェアは、感知面と接触して配置された媒体の１つまたは複数の画像をキャプチャする１つまたは複数の画像キャプチャシーケンスを実行するための命令を含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、１つもしくは複数の画像を処理するため、（たとえば、テストサンプルの浸透圧を決定するために）１つもしくは複数の画像からのデータを分析するため、またはそれらの任意の組合せのために使用され得る１つまたは複数のアルゴリズムを実行するための命令を含むソフトウェアを含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、１つまたは複数の方法を自動的に実行するように構成され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、システムは、特定のイベント、たとえば、センサの光学シャーシへの結合、ユーザ入力の受信（たとえば、ユーザからの活性化信号の受信）などに応答して、１つもしくは複数の画像キャプチャシーケンスおよび／または画像またはデータ処理アルゴリズムを自動的に実行するように構成され得る。
[00202]いくつかの実施形態では、システムは、グラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）などのユーザインターフェース、および／またはユーザからの入力を受信し、本明細書で説明される方法の１つまたは複数を実行するように適合または構成された１つまたは複数のユーザ入力デバイスを含む。いくつかの実施形態では、ＧＵＩは、データまたは情報をユーザに表示するように構成される。
[00203]いくつかの実施形態では、システムは、センサの１つもしくは複数の部分および／または光学シャーシの１つもしくは複数の構成要素の温度を制御するように構成された１つまたは複数の温度制御要素を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、システムは、センサまたは光学シャーシを目標温度範囲内に維持するように構成された温度コントローラを含む。システムの実施形態による温度制御要素は、抵抗ヒータ、熱電ヒータまたはクーラ、ファンなどを含んでもよい。
[00204]いくつかの実施形態では、システムは、外部環境の１つまたは複数の特性を測定するように構成された１つまたは複数の環境分析構成要素を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、システムは、環境の温度を測定することができる温度センサ（たとえば、温度計または熱電対）を含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、環境の圧力（たとえば、気圧）を測定することができる圧力センサ（たとえば、気圧計）を含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、外部環境の湿度を測定することができる湿度センサ（たとえば、湿度計、湿度センサ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、センサが動作する環境で光の量を測定できる光センサを含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、センサが動作する環境の組成物（たとえば、１つまたは複数の化学種の存在ならびに／あるいは濃度）を測定できる環境組成センサを含むことができる。特定の態様では、主題のシステムは、サンプルを分析するときに、外部環境の１つまたは複数の特性、または、複数の外部環境の特性の組合せについて考慮または訂正するように構成される。たとえば、いくつかの実施形態では、プロセッサは、サンプルを分析するときに、たとえば、外部温度を訂正するように構成される。いくつかの実施形態では、プロセッサは、サンプルを分析するときに、たとえば、湿度と環境組成との組合せを訂正するように構成される。
[00205]主題のシステムの態様はまた、システムの２つ以上の構成要素間でデータを交換／送信するために使用され得る接続を確立するように構成された、たとえば、ＵＳＢポート、イーサネット（登録商標）ポート、または他のデータポートなどの、データ交換機能を含む。主題のシステムの態様はまた、システムの２つ以上の構成要素間でデータをワイヤレス送信するように構成された、ＷｉＦｉ構成要素などのワイヤレス送信構成要素を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、システムは、センサから得られたデータを、記憶するためにデータベースまたはリポジトリに送信することができる。
[00206]主題のシステムの態様はまた、主題のシステムによって取得されたデータを記憶および／または分析するために使用され得る、１つまたは複数のコンピュータプロセッサ、データストレージ、および／またはデータベース構成要素を含む。そのような構成要素は、たとえば、ＵＳＢ接続を介して、主題のシステムの他の構成要素に物理的に接続され得、または、たとえば、ＷｉＦｉ接続を介して、もしくはインターネットを介して、主題のシステムの他の構成要素とワイヤレス通信するように構成され得る。いくつかの実施形態では、主題のシステムのコンピュータプロセッサ、データストレージ、および／またはデータベース構成要素は、遠隔に配置されてもよく、たとえば、センサの物理的位置とは異なる物理的位置に配置されてもよい。
[00207]主題のシステムの態様はまた、主題のシステムに電力を提供するように構成された、バッテリおよび／または電力ケーブルなどの、１つまたは複数の電力構成要素を含むことができる。本発明の実施形態による電力構成要素は、モジュール式であってもよく、電力を提供する目的のために主題のシステムに取り外し可能に結合されるように構成されてもよく、たとえば、主題のシステムに挿入されるか、または他の方法で結合されるように構成された１つまたは複数のバッテリまたはバッテリパックである。いくつかの実施形態では、主題のシステムは、標準的な電源コンセントとの電気的接触を確立するように構成された電力ケーブルを含む。いくつかの実施形態では、システムは、システムの１つまたは複数の構成要素（たとえば、光学シャーシまたはその構成要素）を再充電するように構成されたベースユニットを含むことができる。
[00208]いくつかの実施形態では、システムは、システムの１つまたは複数の構成要素を衛生化するように構成された１つまたは複数の消毒構成要素を含むことができる。たとえば、いくつかの実施形態では、システムは、システムの１つまたは複数の部分をＵＶ光で照明するように構成されたＵＶ光消毒構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態では、消毒構成要素は、上記で説明したようにシステムの１つまたは複数の構成要素を再充電するように構成されたベースユニット内に配置され得る。
[00209]いくつかの実施形態では、主題のシステムの様々な特徴は、プラスチック、金属、ガラス、またはセラミック材料、およびそれらの任意の組合せなどの適切な材料から形成されたハウジングを含む単一のデバイスに形成される。たとえば、いくつかの実施形態では、本明細書で説明するように、センサと光学シャーシとを含むシステムは、プラスチックハウジングから形成され、システムの様々な追加の構成要素は、ハウジング内に配置される。いくつかの実施形態では、システムは、以下でさらに説明するように、主題の方法を実行するために使用され得る単一のベンチトップシステムに形成される。いくつかの実施形態では、システムは、ユーザによって持ち運ばれ得る単一のハンドヘルドシステムに形成される。特定の実施形態では、ハンドヘルドシステムは、ワイヤレスである。特定の実施形態では、ハンドヘルドシステムは、再充電可能なバッテリ構成要素を含む。好ましい実施形態では、システムの特徴は、本明細書で説明する方法を実行するために使用され得る、ワイヤレスで再充電可能なペンサイズのデバイスに形成される。
[00210]１つの好ましい実施形態では、光学シャーシは、光信号生成構成要素として４つの点光源ＬＥＤを含み、点光源ＬＥＤのうちの２つは、約８５５ｎｍの波長を有する光を放射するように構成され、点光源ＬＥＤのうちの２つは、約９５０ｎｍの波長を有する光を放射するように構成される。１つの好ましい実施形態では、光学シャーシは、約２５９２×１９４４のアクティブピクセルを有し、各ピクセルにおける光の強度値を決定し、グレースケール値を各ピクセルに割り当てることによって、入射光をデジタル電子信号に変換するＣＭＯＳデジタル画像センサを含む。
[00211]本発明の態様は、検出構成要素から得られたデータを分析するように構成された１つまたは複数の信号処理構成要素を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、検出構成要素によって生成された画像の関心領域（ＲＯＩ）を識別するように構成される。いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、画像の所与の座標方向に沿った平均ピクセル強度に対応する数学的関数を生成するように構成される。たとえば、いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、画像のｘ座標に沿った各ピクセル位置に関する垂直列ピクセル強度の平均を計算し、その結果を表す数学的関数を生成するように構成される。一旦生成されると、数学的関数は、たとえば、数学的関数の相対的最小値または相対的最大値に対応するｘ座標を決定するために分析され得る。
[00212]特定の実施形態では、信号処理構成要素は、信号からノイズを低減または除去するように働く１つまたは複数のノイズ低減技法を適用するように構成される。たとえば、いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、信号内のノイズを低減するためにガウスぼかしアルゴリズムを適用するように構成される。いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、微分信号のゼロ交差値を正確に位置決めするために微分信号処理を使用するように構成される。
[00213]いくつかの実施形態では、信号処理構成要素は、約０．００２秒、約０．００３、約０．００４秒、約０．００５秒、約０．００６秒、約０．００７秒、約０．００８秒、約０．００９秒、約０．０１秒、約０．０２秒、約０．０３秒、約０．０４秒、約０．０５秒、約０．０６秒、約０．０７秒、約０．０８秒、約０．０９秒、約０．１秒、約０．２秒、約０．３秒、約０．４秒、約０．５秒、約０．６秒、約０．７秒、約０．８秒、約０．９秒、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、約６０秒、約６５秒、約７０秒、約７５秒、約８０秒、約８５秒、または、約８５秒などの、約０．００１秒から約９０秒までの範囲の時間間隔にわたるサンプルから複数のデータを獲得し、分析するように構成されている。
[00214]ここで図２６を参照すると、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサが示されている。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む様々な光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長のＬＥＤ光源と、５ファセットセンサとを含む。加えて、図示の光学シャーシは、複レンズと、円柱レンズと、ビーム折り返しミラーと、検出構成要素とを含む。
[00215]図２７は、本発明の実施形態による別の光学シャーシとセンサとを示す。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む様々な光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長のＬＥＤ光源と、センサとを含む。加えて、図示の光学シャーシは、円柱レンズと、複レンズと、検出構成要素とを含む。
[00216]図２８のパネルＡは、本発明の実施形態による別の光学シャーシとセンサとを示す。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む２つの光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長の光源（各光源は、２つのＬＥＤのセットを備える）、複数の内部ファセットおよび外部ファセットを有するセンサ、ならびに感知面を含む。加えて、図示の光学シャーシは、円柱レンズと、コリメートレンズと、検出構成要素とを含む。パネルＢは、図示のセンサの感知面の上面端面図を示す。感知面は、感知面の中心線に沿って矩形の向きに配置された金被覆（たとえば、金半透明膜被覆）を有する被覆領域を備える。被覆領域のいずれかの側において、感知面は、非被覆領域を備える。パネルＣは、センサ、およびその内部ファセット（ｎ＝２）（丸で囲まれた数字１および７でラベル付けされている）、その外部ファセット（ｎ＝４）（丸で囲まれた数字２、３、５、および６でラベル付けされている）、ならびに感知面（丸で囲まれた数字４でラベル付けされている）の拡大図を示す。
[00217]図３２のパネルＡは、本発明の実施形態による別の光学シャーシとセンサとを示す。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む様々な光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長のＬＥＤ光源と、センサとを含む。加えて、図示の光学シャーシは、円柱レンズと、複レンズと、検出構成要素とを含む。パネルＢは、センサの内部ファセット（ｎ＝２）（丸で囲まれた数字１および５でラベル付けされている）、センサの外部ファセット（ｎ＝２）（丸で囲まれた数字２および４でラベル付けされている）、および丸で囲まれた数字３でラベル付けされた感知面の拡大図である。図示の実施形態では、ファセット２は、被覆されず、ファセット４は、反射被覆で被覆され、感知面３は、半透明膜で被覆される。
[00218]図３４は、本発明の実施形態による別の光学シャーシとセンサとを示す。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む様々な光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長のＬＥＤ光源と、センサとを含む。加えて、図は、円柱レンズ、コリメートレンズ、光学くさび、および検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャ）の位置を示す。
[00219]図３５は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの側面図を示す。この図では、ＬＥＤに始まり、システムを通って進む様々な光路が示されている。図示の実施形態は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍの波長のＬＥＤ光源と、センサとを含む。加えて、図は、円柱レンズと、コリメートレンズと、光学くさびと、検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャ）とを示す。この図示の実施形態では、センサは、光学シャーシに動作可能に結合される。
[00220]図３６は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの側面図を示す。この図示の実施形態では、光学シャーシの長さは、約２．１８１インチである。
[00221]図３７は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの側面図を示す。この図示の実施形態では、光学シャーシの高さは、約０．９０３インチであり、センサの直径は、約０．７６５インチである。
[00222]図３８は、図３７に示す光学シャーシおよびセンサの側面図を示す。図示の実施形態では、図示の実施形態では、光学シャーシは、コリメートレンズと、円柱レンズと、光学くさびと、検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャ）とを含む。
[00223]図３９は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの側面図を示す。この図示の実施形態では、光学シャーシは、シャーシ窓と、２つの円柱レンズと、ビームスプリッタと、８５０ｎｍおよび９４０ｎｍの波長のＬＥＤと、光学くさびと、検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャ）とを含む。
[00224]図４０は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの斜視図である。図示の実施形態では、光学シャーシは、８５０ｎｍおよび９４０ｎｍの波長のＬＥＤと、センサキャップロッキング構成要素と、偏光子およびバレルと、制御ボードと、検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャアセンブリ）とを含む。
[00225]図４１は、本発明の実施形態による光学シャーシおよびセンサの側面図である。図示の実施形態では、光学シャーシは、８５０ｎｍおよび９４０ｎｍの波長のＬＥＤと、偏光子およびバレルと、制御ボードと、検出構成要素（たとえば、ＸＩＭＥＡ（登録商標）イメージャアセンブリ）と、光学シャーシ構成要素を取り囲むケース（ＬａｃｒｉＰｅｎケース）とを含む。
[00226]図４６は、光学シャーシに取り外し可能に結合されたセンサの上面端面図である。図示の実施形態では、被覆表面（金被覆領域）と非被覆表面（非被覆プリズム領域）とを備えるセンサの感知面が示されている。図示のセンサはまた、センサを光学シャーシに取り外し可能に結合するように構成された、３つの保持構成要素または保持タブを含む。図示のセンサは、光学シャーシとツイストロックするように構成される。
[00227]図４８は、本発明の実施形態によるベンチトップシステムの図である。この図示の実施形態では、システムは、半円筒形センサと、金被覆顕微鏡スライドと、画像センサと、ビームスプリッタと、９５０ｎｍおよび８５５ｎｍの波長のＬＥＤ光源およびコリメータと、回路基板とを含む。図示の実施形態は、正方形ハウジング内に配置され、使用中に、たとえば、研究室のベンチトップ上に配置されるように構成される。
[00228]図４９は、図４８に示すベンチトップシステムの斜視図である。
[00229]図５０は、図４８および図４９に示すベンチトップシステムのラベル付き斜視図である。図示の実施形態は、半円筒形センサと、金被覆顕微鏡スライドと、画像センサと、ビームスプリッタと、９５０ｎｍおよび８５５ｎｍの波長のＬＥＤと、回路基板とを示す。
[00230]図５１は、図４８〜図５０に示すベンチトップシステムを収容するために使用され得るハウジングおよび付随するカバープレートの画像である。
使用方法
[00231]本発明の態様は、たとえば、サンプルの浸透圧を決定するために、主題のセンサおよびシステムを使用してサンプルを分析する方法を含む。図１に示すように、正常な眼における涙の平均浸透圧は、ドライアイにおける涙の平均浸透圧とは異なり、したがって、ドライアイ疾患の診断予測因子として役立つことができる。主題の方法は、主題の方法の１つまたは複数を実行するのに十分な時間の期間の間、センサの感知面をテストされるべき媒体（たとえば、基準媒体、または未知の浸透圧を有するテストサンプル）と接触させることを伴う。いくつかの実施形態では、主題の方法は、約０．００９秒、０．００８秒、０．００７秒、０．００６秒、０．００５秒、０．００４秒、０．００３秒、０．００２秒、または０．００１秒以下など、約０．０９秒、０．０８秒、０．０７秒、０．０６秒、０．０５秒、０．０４秒、０．０３秒、０．０２秒、または０．０１秒以下など、０．５秒、０．４秒、０．３秒、０．２秒、または０．１秒以下など、８０秒、７０秒、６０秒、５０秒、４０秒、３０秒、２０秒、１０秒
、５秒、４秒、３秒、２秒、または１秒以下など、約９０秒以下である時間期間内に実行され得る。
[00232]いくつかの実施形態では、主題の方法は、患者または被験者から取得した生体サンプルの浸透圧を決定することを伴う。分析の結果に基づいて、状態または障害（たとえば、ドライアイ疾患）を有する患者または被験者を診断する際に、介護者を支援するために情報を使用できる。たとえば、いくつかの実施形態では、患者の涙液膜が特定の範囲内の浸透圧または塩分値を有すると決定された場合、介護者は、患者をドライアイ疾患と診断できる。
[00233]主題の方法は、任意の適切な生体サンプルの浸透圧を決定するために使用されることができる。主題の方法を使用して分析されることができる生体サンプルは、血液、血漿、血清、痰、粘液、唾液、尿、糞便、胃液および消化液、涙、鼻洗浄、精液、膣液、リンパ液、腫瘍性組織から導出された間質液、腹水、脳脊髄液、汗、母乳、滑液、腹膜液、および羊水を含むが、これらに限定されない。
[00234]任意の適切な量のサンプルを、本主題の方法と共に使用できる。いくつかの実施形態では、サンプルの量は、約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００マイクロリットル（μＬ）など、約５、２５、５０、７５、または１００μＬなど、約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、また１０００ナノリットル（ｎＬ）など、約２５、５０、７５、または１００ｎＬなど、約５ｎＬから約１ミリリットル（ｍＬ）の範囲である。いくつかの実施形態では、センサの感知面は、サンプルに直接接触し、たとえば、サンプルと直接接触して配置される。いくつかの実施形態では、センサの感知面は、患者からサンプルを物理的に分離する必要なく生体サンプルと直接接触する。たとえば、いくつかの実施形態では、感知面は、患者の涙液と直接接触する一方で、涙液は、患者の眼中または患者の眼上にあるままである。いくつかの実施形態では、感知面は、患者から血液を物理的に分離する必要なく（たとえば、開放創における）患者の血液に直接接触する。いくつかの実施形態では、感知面は、患者の口から唾液を物理的に取り除く必要なく患者の唾液と直接接触する。
[00235]本方法の態様は、センサの感知面とサンプル（たとえば、生体サンプル）とを接触させることと、応答して信号（たとえば、ＳＰＲ信号）を生成するために、第１の時間間隔にわたって、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くこととを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、感知面がサンプルと接触する間、第２の時間間隔にわたって、第１の入射角でセンサの感知面と相互作用するように第２の波長を有する第２の光信号を導くこと伴う。いくつかの実施形態では、第１の時間間隔と第２の時間間隔は同じである。いくつかの実施形態では、第１の時間間隔と第２の時間間隔は異なる。いくつかの実施形態では、第１の光信号と第２の光信号は、同時に感知面と相互作用するように導かれるのに対して、いくつかの実施形態では、第１の光信号と第２の光信号は、ゲーテッド方式で感知面と相互作用するように導かれる。
[00236]本方法の態様は、時間間隔にわたってＳＰＲ信号の一連の画像を生成し、時間間隔にわたってＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定することをさらに伴う。いくつかの実施形態では、時間間隔にわたるＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、ＳＰＲ信号に対する時間の最小値のピクセル位置を描く数学的関数を生成するように使用され、ここではＳＰＲ関数と呼ばれる。いくつかの実施形態では、方法は、ＳＰＲ関数を少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置と比較し、基準訂正ＳＰＲ関数を生成することを伴う。ある実施形態では、方法は、第１の波長を有する第１の光信号から生成した、第１のＳＰＲ関数のうちの１つまたは複数の特性と、第２の波長を有する第２の光信号から生成した、第２のＳＰＲ関数のうちの１つまたは複数の特性とを比較することを伴う。いくつかの実施形態において、関数の特性は、関数の導関数である。いくつかの実施形態において、関数の特性は、関数のプラトー値である。
[00237]本方法の態様は、センサの感知面を基準媒体と接触させることと、応答して信号（たとえば、ＳＰＲ信号または臨界角信号）を生成するために、第２の入射角で感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くこととを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、感知面が基準媒体と接触している間、第２の入射角で感知面と相互作用するように異なる波長を有する１つまたは複数の光信号を導くことを伴う。
[00238]方法の態様は、感知面が基準媒体と接触する間、感知面から生成された臨界角信号とＳＰＲ信号とを測定することを伴う。いくつかの実施形態では、ＳＰＲ信号は、感知面の被覆領域と相互作用するように光信号を導くことによって生成される。いくつかの実施形態では、臨界角信号は、感知面の非被覆領域と相互作用するように光信号を導くことによって生成される。いくつかの実施形態では、感知面の被覆領域と相互作用するように、異なる波形を有する第１および第２の光信号を導き、第１および第２のＳＰＲ信号を生成することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、第１および第２の臨界角信号を生成するために、感知面の被覆領域と相互作用するように異なる波長を有する第１および第２の光信号を導くことを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、第１および第２の臨界角信号を生成するために、感知面の非被覆領域と相互作用するように異なる波長を有する第１および第２の光信号を導くことを伴う。
[00239]いくつかの実施形態では、最初に、上記で説明したように、センサの感知面を基準媒体（たとえば、空気）と接触させて、ＳＰＲデルタピクセル値および／または臨界角デルタピクセル値を決定することと、その後、ここで説明したように、感知面をテストサンプル（たとえば、生体サンプル）と接触させて、１つまたは複数のデータ分析手順を使用して、テストサンプルの浸透圧を決定することを伴う。
[00240]いくつかの実施形態では、方法は、１つまたは複数の入射角で感知面と相互作用するように光信号を導くことを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、方法は、第１の入射角で感知面と相互作用するように第１の光信号を導くことと、第２の入射角で感知面と相互作用するように第２の光信号を導くこととを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、感知面と接触される媒体のタイプに応じて、異なる入射角で感知面と相互作用するように１つまたは複数の光信号を導くことを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、方法は、感知面をテストサンプル（たとえば、生体サンプル）と接触させることと、第１の入射角で感知面と相互作用するように１つまたは複数の光信号を導くことと、感知面を第２の媒体（たとえば、基準媒体）と接触させることと、第２の入射角で感知面と相互作用するように１つまたは複数の光信号を導くこととを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、最初に、センサを較正して、センサの１つまたは複数の品質パラメータを検証するように、または、基準媒体から１つまたは複数の基準値を取得するように、感知面を基準媒体（たとえば、空気）と接触させることと、次いで、感知面をテストサンプル（たとえば、生体サンプル、たとえば、涙液）と接触させることと、テストサンプルの浸透圧を決定することを伴う。
[00241]特定の実施形態では、本方法は、感知面と相互作用するように異なる波長の光信号を導くことを伴う。上記で検討したように、主題のシステムは、約３００ｎｍ〜約１５００ｎｍの範囲の任意の波長を有する光信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、方法は、約８５５ｎｍの波長を有する第１の光信号を生成することと、約９５０ｎｍの波長を有する第２の光信号を生成することとを伴う。いくつかの実施形態では、複数の光信号が、感知面と同時に相互作用するように導かれ得る。たとえば、いくつかの実施形態では、異なる波長を有する２つ以上の光信号が、感知面と同時に相互作用するように導かれる。いくつかの実施形態では、複数の光信号が、感知面とゲーテッド方式で相互作用するように導かれ得る。
[00242]本方法の態様は、テストサンプル（たとえば、生体サンプル）が感知面と接触している間、時間の関数として感知面から反射される１つまたは複数の光信号の強度における変化を測定する。理論にとらわれることなく、サンプルの構成要素（たとえば、生体サンプル内のタンパク質）が感知面と相互作用する（たとえば、感知面上で吸収する）と、感知面に近接する屈折率は変化し、最小反射光強度の角度またはＳＰＲ角度を変更すると発明者は決定している。ＳＰＲ角度における変化、および／または、ＳＰＲ角度の変化率は、サンプルの構成要素の濃度と分子量に比例している。したがって、最小反射光強度
の位置、または、ＳＰＲ信号の最小値は、時間の関数として測定されることができ、結果データは、較正データセットのとの比較によって、サンプルの分子のような、サンプルの１つまたは複数の特性を決定するために分析されることができる。
[00243]本方法の態様は、感知面から受信された１つまたは複数の信号（たとえば、１つまたは複数のＳＰＲ信号および／または臨界角信号）の信号処理を伴う。いくつかの実施形態では、システムは、分析の前に信号を処理するように構成された信号処理能力を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、本方法は、分析する前にノイズを低減するために信号を処理することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、信号内のノイズの量を低減するために信号にガウスぼかしアルゴリズムを適用することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、信号内のノイズの量を低減するために信号にローパスフィルタリングを適用することを伴う。
[00244]本方法の態様は、検出構成要素を使用して信号を検出することを伴う。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、感知面から受信された信号に基づく１つまたは複数の画像を生成するように構成され
る。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、撮像構成要素によって受信された１つまたは複数の信号から複数の画像を生成するように構成される。たとえば、いくつかの実施形態では、検出構成要素は、サンプル（たとえば、基準媒体またはテスト媒体）がセンサの感知面と接触して配置された後、毎秒複数の画像を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、毎秒１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００以上の画像などの、毎秒複数の画像を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、センサから受信された１つまたは複数の光信号のビデオを生成するように構成される。いくつかの実施形態では、検出構成要素は、ビデオの１つまたは複数の画像フレームをキャプチャし、以下でさらに説明するように、１つまたは複数の画像フレームにさらなる処理を施すように構成される。
[00245]いくつかの実施形態では、検出構成要素は、視野を有し、画像は、視野内の関心領域（ＲＯＩ）から生成され得る。特定の実施形態では、本方法は、単一の画像フレーム内の感知面からの複数の信号からデータをキャプチャすることを伴う。単一画像フレーム内の複数の信号からデータをキャプチャすることは、サンプルの分析において使用され得る内部基準を提供する。
[00246]本方法の態様は、検出構成要素から生成された画像のデータ処理を伴う。いくつかの実施形態では、データ処理は、画像に座標系（たとえば、ｘ、ｙ座標系）を適用することを伴う。いくつかの実施形態では、生成された画像内の各ピクセル、またはその一部は、特定のｘ、ｙ座標値を割り当てられ得る。いくつかの実施形態では、画像内の各ピクセルは、ピクセルにおける光の強度または色に関連する数値を割り当てられ得る。たとえば、いくつかの実施形態では、画像内の各ピクセルは、グレースケール値を割り当てられる。いくつかの実施形態では、画像内の各ピクセルは、カラー値を割り当てられる。いくつかの実施形態では、データ処理は、複数のピクセルに対して数学的演算を実行することを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、データ処理は、複数のピクセルの平均グレースケール値を計算することを伴う。いくつかの実施形態では、データ処理は、画像上の特定のｘ座標におけるピクセルの列の平均グレースケール値を計算することを伴う。
[00247]本方法の態様は、検出構成要素を使用して画像内でキャプチャされたデータに基づいて数学的関数を生成することを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、画像からのデータは、処理され、標準的な技法を使用して数学的に分析および操作され得る関数に変換され得る。いくつかの実施形態では、画像は、各ｘ座標におけるピクセルの列の平均グレースケール値を決定することによって分析され、結果として生じるデータは、データが得られた信号を数学的に表す関数または曲線に変換される。一旦生成されると、関数は、その特性を決定するために数学的に分析または操作され得る。いくつかの実施形態では、たとえば、ＳＰＲ信号の最小値における変化を時間の関数として表す時間ベースの関数を生成するように、複数のピクセル位置が時間の関数として描かれる。
[00248]いくつかの実施形態では、関数は、標準的な技法を使用して最小値または最大値を決定するために分析され得る。たとえば、いくつかの実施形態では、関数の第１のおよび／または第２の導関数は、関数の相対的最小値または相対的最大値を計算するために決定および使用され得る。いくつかの実施形態では、関数は、標準的な技法を使用して平滑化され得、それによってデータ内のノイズを低減または減少させる。
[00249]本方法の態様は、関数の最小値に対応するピクセル位置を識別するために、ＳＰＲ信号から導出される関数を解析することを伴う。関数の最小値は、ＳＰＲ信号の反射率の最小値に対応し、サンプルを解析する（たとえば、サンプルの浸透圧を決定する）際に使用され得る。
[00250]本方法の態様は、関数の最大値に対応するピクセル位置を識別するために、臨界角信号から導出された関数を分析することを伴う。関数の最大値に対応するピクセル位置は、センサの臨界角を決定するために使用され得る。
[00251]いくつかの実施形態では、本方法の態様は、基準特徴から得られたデータを分析することを伴う。いくつかの実施形態では、基準特徴は、光機械基準（ＯＭＲ）特徴であり、ＯＭＲから得られたデータは、ＯＭＲによって生成された基準信号からの１つまたは複数のピクセル位置である。たとえば、いくつかの実施形態では、ＯＭＲは、サンプルの１つまたは複数のパラメータを決定するために分析され得る基準信号を作成する。特定の実施形態では、ＯＭＲによって作成された基準信号は、センサの感知面がサンプルに接触されたとき、または複数の異なるサンプル（たとえば、空気サンプルおよび水サンプル、空気サンプルおよび涙液サンプルなど）に接触されたとき、ＳＰＲ最小値における変化（たとえば、ＳＰＲ最小値が移動またはシフトされるピクセル数）がそれに対して測定され得る固定基準信号として使用され得る。特定の実施形態では、ＯＭＲによって作成される基準信号は、異なるサンプルタイプ（たとえば、空気および水、空気および涙液膜、水および涙液など）にわたって比較され得る固定基準信号として使用され得る。いくつかの実施形態では、基準特徴は、１つまたは複数のＳＰＲ信号、または、１つまたは複数の臨界角信号から得られる。たとえば、いくつかの実施形態では、センサの感知面は、基準媒体と接触し、１つまたは複数のＳＰＲ信号が生成される。１つまたは複数のＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置、または、このような最小値の比較は、基準特徴として使用されることができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の臨界角信号は、センサから生成され、１つまたは複数の臨界角信号の最大値に対応するピクセル位置、または、このような最大値の比較は、基準特徴として使用されることができる。
[00252]本方法の態様は、上記で説明した数学的関数の様々な特徴に対応するピクセル位置を比較することを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、方法は、ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、第１のＳＰＲ信号から導出された関数の最小値のピクセル位置を、第２のＳＰＲ信号から導出された関数の最小値のピクセル位置と比較することを伴う。ＳＰＲデルタピクセル値は、第１および第２のＳＰＲ信号の最小値間の距離を表す。いくつかの実施形態では、方法は、臨界角デルタピクセル値を決定するために、第１の臨界角信号から導出された関数の最大値のピクセル位置を、第２の臨界角信号から導出された関数の最大値のピクセル位置と比較することを伴う。臨界角デルタピクセル値は、第１および第２の臨界角信号の最大値間の距離を表す。
[00253]いくつかの実施形態では、本方法は、主題のセンサの動作に影響を与え得る１つまたは複数の外部条件を考慮するために、デルタピクセル値を数学的に操作することを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、本方法は、外部条件を考慮するために、デルタピクセル値に補正係数を乗算または除算することを伴う。上記で検討したように、いくつかの実施形態では、主題のシステムは、センサが動作している環境の１つまたは複数の特性を測定するために使用され得る環境分析構成要素を含むことができる。
[00254]いくつかの実施形態では、本方法は、センサの品質パラメータを検証することを伴う。たとえば、いくつかの実施形態では、センサによって生成される信号の１つまたは複数の特性が、センサが使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために評価される。いくつかの実施形態では、ＳＰＲ信号の１つまたは複数の特性が、センサが、使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために評価される。特定の実施形態では、ＳＰＲ信号（またはそこから導出されるデータセットもしくは関数）のコントラスト値、形状、または寸法（たとえば、高さ、幅、または深さ）が、センサが使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために評価される。いくつかの実施形態では、臨界角信号の１つまたは複数の特性が、センサが使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために評価される。特定の実施形態では、臨界角信号（またはそこから導出されるデータセットもしくは関数）のコントラスト値、形状、または寸法（たとえば、高さ、幅、または深さ）が、センサが使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために評価される。いくつかの実施形態では、方法は、センサが、たとえば、感知面上の十分な厚さの半透明膜および／もしくは接着層、または半透明膜および／もしくは接着層内の十分な純度の材料を有するかどうかを検証するために使用され得る。
[00255]本方法の態様は、サンプルの特性（たとえば、サンプルの浸透圧）を決定するために、１つまたは複数のデータ値（たとえば、１つまたは複数のデルタピクセル値、１つまたは複数の補正デルタピクセル値）を較正データセットと比較することを伴う。いくつかの実施形態では、システムは、異なる目的のために使用され得る複数の較正データセットを含むことができる。いくつかの実施形態では、システムは、デルタピクセル値の関数として浸透圧値を含む較正データセットを含み、本方法は、サンプルの浸透圧を決定するために、デルタピクセル値を較正データセットと比較することを伴う。いくつかの実施形態では、システムは、品質のパラメータ値を含む較正データセットを含み、方法は、センサが使用のために十分な品質であるかどうかを決定するために、センサによって生成される信号の１つまたは複数の特性を較正データセットと比較することを伴う。いくつかの実施形態では、システムは、様々な外部環境パラメータに関する補正係数を含む較正データセットを含み、本方法は、適切な補正係数を決定するために、測定された外部環境パラメータを較正データセットと比較することと、次いで、補正係数を適用するために、デルタピクセル値を数学的に操作することとを伴う。
[00256]いくつかの実施形態では、本方法は、センサを光学シャーシに動作可能に接続することを伴う。特定の実施形態では、本方法は、センサを光学シャーシに取り外し可能に結合することと、本明細書で説明する分析方法を実行することと、次いで、センサを光学シャーシから取り外すこととを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、センサを光学シャーシに無菌的に結合することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、センサを光学シャーシから無菌的に結合解除することを伴う。
[00257]本方法の態様は、任意の適切なサンプルの分析を伴う。いくつかの実施形態では、サンプルは、気体または液体の媒体である。特定の実施形態では、媒体は、既知の浸透圧値を有する較正媒体であり得る。たとえば、いくつかの実施形態では、方法は、センサを既知の浸透圧を有する媒体と接触させることと、感知面と相互作用するように１つまたは複数の光信号を導くことと、そこから結果として生じる１つまたは複数の信号を検出すること（たとえば、ＳＰＲ信号または臨界角信号を検出すること）とを伴う。いくつかの実施形態では、サンプルは、基準媒体（たとえば、テスト媒体またはサンプルが比較されることになる媒体）であり得る。いくつかの実施形態では、基準媒体は、空気（たとえば、センサが使用される室内の空気）であり得る。いくつかの実施形態では、サンプルは、液体媒体、たとえば、水であり得る。いくつかの実施形態では、サンプルは、上記で説明したように、生体サンプルであり得る。いくつかの実施形態では、方法は、センサの感知面をサンプルと接触させることと、方法ステップの少なくともいくつかが実行されている間、サンプルと感知面との間の接触を維持することとを伴う。
[00258]好ましい実施形態では、本方法は、センサの感知面を被験者からの涙液と接触させることを伴う。約８５５ｎｍの波長を有する第１の光信号が、第１の時間間隔にわたって第１のＳＰＲ信号を生成するために、約６４度の入射角で感知面と相互作用するように導かれる。第１のＳＰＲ信号は、検出構成要素を用いて第１の時間間隔にわたって検出される。複数の信号の画像は、第１の時間間隔にわたって記録され、ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、第１の時間ベースのＳＰＲ関数を生成するための時間の関数として描かれる。
[00259]次に、約９５０ｎｍの波長を有する第２の光信号が、第２の時間間隔にわたって第２のＳＰＲ信号を生成するために、約６４度の同じ入射角で感知面と相互作用するように導かれる。第２のＳＰＲ信号は、第２の時間間隔にわたって検出構成要素を用いて検出される。複数の信号の画像は、第２の時間間隔にわたって記録され、第２のＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、第２の時間ベースのＳＰＲ関数を生成するための時間の関数として描かれる。
[00260]次に、第１および第２の時間ベースのＳＰＲ関数は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、少なくとも１つの基準特徴と比較される。第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数のうちの１つまたは複数の特性は、その後、涙液の浸透圧を決定するように分析される。いくつかの実施形態では、基準特徴は、１つまたは複数のＯＭＲ特徴のピクセル位置を備える。
[00261]１つの好ましい実施形態では、方法は、センサの感知面を基準媒体としての空気と接触させ、第３のＳＰＲ信号を生成するために約４２度の入射角で感知面と相互作用するように約８５５ｎｍの波長を有する第１の光信号を導くことをさらに備えている。第３のＳＰＲ信号は、信号から画像を生成する検出構成要素を用いて検出される。信号の画像は、第３のＳＰＲ信号を表す数学的関数を生成するために処理され、これは、実質的に時間に関して変化しない。関数の最小値に対応するピクセル位置が決定される。
[00262]次に、約９５０ｎｍの波長を有する第２の光信号が、第４のＳＰＲ信号を生成するために約４２度の同じ入射角で感知面と相互作用するように導かれる。第４のＳＰＲ信号は、信号から画像を生成する検出構成要素を用いて検出される。信号の画像は、第４のＳＰＲ信号を表す数学的関数を生成するために処理され、これは、実質的に時間に関して変化しない。関数の最小値に対応するピクセル位置が決定される。
[00263]第３および第４のＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、次いで、ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために比較される。いくつかの実施形態では、第３または第４のＳＰＲ信号の最小値と対応するピクセル位置は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。いくつかの実施形態では、ＳＰＲデルタピクセル値は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。いくつかの実施形態では、第３および／または第４のＳＰＲ信号の最小値、ならびに／あるいは、ＳＰＲデルタピクセル値のピクセル位置の組合せは、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。
[00264]１つの好ましい実施形態では、方法は、センサの感知面を基準媒体としての空気と接触させ、第１の臨界角信号を生成するために約４２度の入射角で感知面と相互作用するように約８５５ｎｍの波長を有する第１の光信号を導くことをさらに備えている。第１の臨界角信号は、信号から画像を生成する検出構成要素を用いて検出される。信号の画像は、第１の臨界角信号を表す数学的関数を生成するために処理され、これは、実質的に時間に関して変化しない。関数の最大値に対応するピクセル位置が決定される。
[00265]次に、約９５０ｎｍの波長を有する第２の光信号が、第２の臨界角信号を生成するために約４２度の同じ入射角で感知面と相互作用するように導かれる。第２の臨界角信号は、信号から画像を生成する検出構成要素を用いて検出される。信号の画像は、第２の臨界角信号を表す数学的関数を生成するために処理され、これは、実質的に時間に関して変化しない。関数の最大値に対応するピクセル位置が決定される。
[00266]第１および第２の臨界角信号の最大値に対応するピクセル位置は、次いで、臨界角デルタピクセル値を決定するために比較される。いくつかの実施形態では、第１または第２の臨界角の最大値に対応するピクセル位置は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。いくつかの実施形態では、臨界角デルタピクセル値は、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の臨界角信号の最大値、ならびに／あるいは、臨界角デルタピクセル値のピクセル位置の組合せは、第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数が比較される基準特徴として使用される。
[00267]ここで図５２を参照すると、パネルＡは、センサの感知面と接触する基準媒体として空気を用いて取得したＳＰＲ信号の画像である。パネルＢは、パネルＡ中で示す光信号に対するピクセル位置の関数としてのグレー値のグラフである。パネルＣは、２つの異なる時間、ｔ＝０およびｔ＝６００秒において取得したＳＰＲ信号の２つの画像を提供している。パネルＤは、感知面が生体サンプル（たとえば、涙液）と接触した後、時間の関数としてパネルＣ中で示すＳＲＰ信号の最小値のピクセル位置を示すグラフである。パネルＥは、６０秒の時間間隔にわたってパネルＤ中で示され、８５５ｎｍの波長を有する光信号を使用して取得され、各示された時点で測定されたＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置からｔ＝０秒におけるピクセル位置を減算することによって訂正された、ＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置の拡大図を示すグラフである。
[00268]図５３は、空気から、および、３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する涙液のサンプルからの、複数のデータを示している。パネルＡの上部は、感知面と接触する基準媒体として空気を用いて取得したＳＰＲ信号の画像を示す。パネルＡの下部は、１７秒感知面と接触した涙液を用いて取得したＳＰＲ信号の画像を示す。ＳＰＲ信号の最小値を表す垂直の黒い線の右へのシフトが見られる。パネルＢは、感知面の涙液との接触に続く、時間の関数としてのサンプルに対するデルタピクセル値における変化を示すグラフである。感知面の涙液との接触に続き、デルタピクセル値は、急激に変化する。パネルＣは、空気ＳＰＲ信号に対するピクセル位置の関数としてグレー値を示すグラフである。ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、丸で囲まれている。パネルＤは、涙液が感知面と接触した１７秒後の涙液ＳＰＲ信号に対するピクセル位置の関数として、グレー値を示すグラフである。パネルＣ中の円の位置とパネルＤ中の円の位置との間のデルタピクセル値における変化は、おおよそ５７１ピクセルである。ピクセル位置におけるこの変化は、涙液の浸透圧を決定するための較正データセット中のデータ点として使用されることができる。
[00269]図５４は、３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する涙液のサンプルから取得した、２つの異なるＳＰＲ信号に対する時間の関数として、デルタピクセル値を示すグラフである。第１の光信号は８５０ｎｍの波長を有しており、第２の光信号は、９５０ｎｍの波長を有している。結果は、２つの異なる光信号から取得したデルタピクセル値における著しい差を実証している。
[00270]図５５は、８５５ｎｍの波長を有する光信号を使用して、水から、および、正常な涙の８０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから、取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図である。パネルＡの上部は、時間ゼロにおいて水から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＡの下部は、パネルＡの上部において示した画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置８６９において生じている。
[00271]パネルＢの上部は、涙液が感知面と接触した１５秒後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＢの下部は、パネルＢの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１０４１において生じている。
[00272]パネルＣの上部は、涙液が感知面と接触した１０分後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＣの下部は、パネルＣの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１０４３において生じている。
[00273]パネルの下に、１５秒後の水と涙液との間の１７２ピクセルのピクセル位置における変化が示されており、１０分後の水と涙液との間の１７４ピクセルのピクセル位置における変化が示されている。涙液からのＳＰＲ信号は、プラトー値に達し、ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、１５秒と１０分との間で実質的に変化しなかった。
[00274]図５６は、９５０ｎｍの波長を有する光信号を使用して、水から、および、正常な涙の８０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから、取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図である。パネルＡの上部は、時間ゼロにおいて水から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＡの下部は、パネルＡの上部において示した画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１２７３において生じている。
[00275]パネルＢの上部は、涙液が感知面と接触した２５秒後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＢの下部は、パネルＢの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１０５９において生じている。
[00276]パネルＣの上部は、涙液が感知面と接触した１０分後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＣの下部は、パネルＣの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１５０９において生じている。
[00277]パネルの下に、２５秒後と１０分後の水と涙液との間の２３６ピクセルのピクセル位置における変化が示されている。涙液からのＳＰＲ信号は、プラトー値に達し、ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、２５秒と１０分との間で実質的に変化しなかった。
[00278]図５７は、８５５ｎｍの波長を有する光信号を使用して、水から、および、正常な涙の１２０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから、取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図である。パネルＡの上部は、時間ゼロにおいて水から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＡの下部は、パネルＡの上部において示した画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置９９４において生じている。
[00279]パネルＢの上部は、涙液が感知面と接触した１５秒後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＢの下部は、パネルＢの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１１３２において生じている。
[00280]パネルＣの上部は、涙液が感知面と接触した１０分後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＣの下部は、パネルＣの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１１６６において生じている。
[00281]パネルの下に、１５秒後の水と涙液との間の１３８ピクセルのピクセル位置における変化が示されており、１０分後の水と涙液との間の１７２ピクセルのピクセル位置における変化が示されている。
[00282]図５８は、９５０ｎｍの波長を有する光信号を使用して、水から、および、正常な涙の１２０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルから、取得したデータを示す、画像およびグラフの集合の図である。パネルＡの上部は、時間ゼロにおいて水から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＡの下部は、パネルＡの上部において示した画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１３２４において生じている。
[00283]パネルＢの上部は、涙液が感知面と接触した２６秒後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＢの下部は、パネルＢの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１５３３において生じている。
[00284]パネルＣの上部は、涙液が感知面と接触した１０分後に涙液から取得したＳＰＲ信号の画像を示している。ＳＰＲ最小値を表す垂直の黒い線が見える。パネルＣの下部は、パネルＣの上部で示す画像に対するピクセル位置の関数としてグレー値のグラフを示している。ＳＰＲ最小はピクセル位置１５６２において生じている。
[00285]パネルの下に、２６秒後の水と涙液との間の２０９ピクセルのピクセル位置における変化が示されており、１０分後の水と涙液との間の２３８ピクセルのピクセル位置における変化が示されている。
[00286]図５９は、正常な涙の８０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルと、正常な涙の１２０％のタンパク質含有量であるタンパク質含有量を有する涙液のサンプルの比較分析である。パネルＡは、正常な涙の８０％のタンパク質含有量有するサンプルを示しており、これは、波長Ａ（８５５ｎｍ）と波長Ｂ（９５０ｎｍ）を有する光信号を使用して分析される。パネルＡ中の棒グラフは、１５秒と６００秒との間の第１の波長と、２５秒と６００秒との間の第２の波長とにおける８０％のタンパク質サンプルに対するデルタピクセル値における変化を示している。データは、８０％のタンパク質の涙液に関しては、いずれの波長に対する時間の関数として、デルタピクセル値における変化はほとんどないと示し、第１の波長と比較して、第２の波長は、デルタピクセル値においてより大きな応答を生成したと示している。
[00287]パネルＢは、正常な涙の１２０％のタンパク質含有量を有するサンプルを示しており、これは、波長Ａ（８５５ｎｍ）と波長Ｂ（９５０ｎｍ）を有する光信号を使用して分析された。パネルＢ中の棒グラフは、１５秒と６００秒との間の第１の波長と、２５秒と６００秒との間の第２の波長とにおける１２０％のタンパク質サンプルに対するデルタピクセル値における変化を示している。データは、１２０％のタンパク質の涙液に関しては、両方の波長に対する時間の関数として、デルタピクセル値におけるより大きな変化があったと示し、第１の波長と比較して、第２の波長は、デルタピクセル値においてより大きな応答を生成したと示している。
[00288]図６０は、より短いおよびより長い時間間隔にわたって、２つの異なる波長（８５５ｎｍと９５０ｎｍ）で分析された、正常な涙の１００％のタンパク質含有量を有する涙液（すなわち、正常な涙液サンプル）の分析である。パネルＡは、２０秒に対して波長Ａ（８５５ｎｍ）を、１７秒に対して波長Ｂ（９５０ｎｍ）を使用して分析したとき、同じサンプルに対するデルタピクセル値を示す棒グラフである。これらのより短い時間間隔では、波長ＡおよびＢは、異なるデルタピクセル値を提供し、これは、互いに明確に区別される。パネルＢは、２０秒に対して波長Ａ（８５５ｎｍ）を、６００秒に対して波長Ａ（８５５ｎｍ）を使用して分析したとき、同じサンプルに対するデルタピクセル値を示す棒グラフである。同じ波長における時間の関数として、デルタピクセル値における変化が明確に見ることができる。
[00289]図６１は、浸透圧の関数として食塩水のデルタピクセル値を示すグラフである。下の連続（ダイヤ）は、波長Ａ（８５５ｎｍ）を使用して取得され、上の連続（四角）は、波長Ｂ（９５０ｎｍ）を使用して取得されている。３２０ｍＯｓｍ／Ｌに対応するｘ軸位置において、２つの連続のｙ値における差は、示しているように、２０ピクセルである。３４０ｍＯｓｍ／Ｌに対応するｘ軸位置において、２つの連続のｙ値における差は、示しているように、１８ピクセルである。このデータは、分析を行うために使用される波長の関数として異なる浸透圧を有するサンプルに対して、デルタピクセル値における異なる変化が観測されることを示している。
[00290]以下の例は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の範囲から逸脱することなく、記載された手順において変更が行われ得ることが理解される。
例
例１：点光源ＬＥＤを使用するセンサにおける光学ノイズの低減
[00291]光学ノイズの低減は、光信号生成構成要素として点光源ＬＥＤを使用することによってシステムおいて達成された。図３は、それらの対応するＳＰＲ画像の右側のチャートの各々においてグラフで示されているように、６３８ｎｍレーザダイオードが、赤色ＬＥＤ（６３２ｎｍ公称波長）よりも実質的に高い光学ノイズを有することを明確に示している。レーザダイオードの代わりに点光源ＬＥＤを使用することは、したがって、システムにおける光学ノイズを低減した。
例２：ＳＰＲ信号測定の分解能を最適化する
[00292]図４に示すように、より長い波長の光信号は、より狭いＳＰＲ線幅を生成する。図５は、光学テーブル上の単純なＳＰＲセットアップを使用して実験的に検証されるように、増加する波長を有するＳＰＲ線の狭窄を示す。増加する波長に伴うＳＰＲ線幅の減少は、肉眼には容易に明らかである。
[00293]ＳＰＲ最小値の角度シフトは、より長い波長で減少するので、より長い波長におけるより狭いＳＰＲ線幅が主題のシステムにおいてより高いＳＰＲ分解能を提供するかどうかは、不明であった。したがって、０．００１屈折率単位（「ＲＩＵ」）による屈折率の変化およびＳＰＲ線の半値全幅（「ＦＷＨＭ」）に対するＳＰＲ最小値の角度シフトΔθの計算は、カリフォルニア大学アーバイン校化学科のＲｏｂｅｒｔ Ｍ．Ｃｏｒｎ教授の研究グループによって提供されるオンラインＳＰＲ計算器（ｈｔｔｐ：／／ｕｎｉｃｏｒｎ．ｐｓ．ｕｃｉ．ｅｄｕ／ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ／ｆｒｅｓｎｅｌ／ｆｃｆｏｒｍ．ｈｔｍｌ）を使用して実行された。これらの２つの量の比（すなわち、Δθ／ＦＷＨＭ）が、ＳＰＲ分解能として定義された。計算の結果は、６３５ｎｍと比較して９５０ｎｍの波長における分解の改善が４〜５倍の範囲内であったというものであった。これらの計算また、高屈折率ガラス（ＳＦ１０、ｎ〜１．７２）または低屈折率ガラス（ＢＫ７、ｎ〜１．５２）（図６参照）のいずれかを使用して得られた分解能において無視できる差があったことも示した。
[00294]これらの計算の前、一般的な科学的民間伝承は、高屈折率プリズムが低屈折率プリズムよりも実質的に優れたＳＰＲ性能を提供したというものであった。結果として、光学プラスチックは、一般に、比較的低い屈折率を有するので、この確立された科学的民間伝承は、使い捨てＳＰＲプリズムとして射出成形光学プラスチックを使用することを阻害していた。したがって、上記の計算に基づいて、射出成形光学プラスチックは、主題のセンサおよびシステムにおいて使い捨てＳＰＲプリズムとして使用され得、それによって商品のコストを低減する。
例３：微分信号処理
[00295]１．０ｍＯｓｍ／Ｌまでの涙浸透圧の測定は、約１０-5分の１ＲＩＵまでの涙液の屈折率の決定に対応する。一般的な工学的経験則は、測定の精度が目標精度を約１０倍超えるべきであるということである。したがって、涙浸透圧測定デバイスでは、約１０-6分の１ＲＩＵの最終屈折率精度を有することが望ましい。
[00296]ＳＰＲ線最小値の位置を決定するための様々な技法は、当該技術分野で周知である。１つの技法は、ＳＰＲ線の立ち下がりエッジおよび立ち上がりエッジに直線をフィットさせることであり、図７に示されている。技法の簡単な説明は、米国特許第７３９５１０３号に見出され、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。セントロイド法として説明される別の技法も、米国特許第７３９５１０３号に開示されている。
[00297]関数の導関数がゼロである点が関数の極大値または極小値のいずれかを表すことはよく知られている。任意の現実世界のデータは、ノイズを含むので、科学的民間伝承は、現実世界のデータの最大値または最小値のいずれかを見つけるための導関数の使用を却下する。一般的に持たれている説は、ノイズの多いデータの導関数をとることは、導関数データ内に許容できないノイズが生じることになり、したがって、微分ゼロ交差の正確な位置決定を不可能にするということである。
[00298]実際には、ＳＰＲ曲線の最小値の正確な位置を見つけるための微分信号処理のノイズの影響を打ち消すことができる３つの効果が存在する。第１は、きわめて低ノイズのＳＰＲ線画像で開始することである。ここで、これは、注意深い光学設計と、光源のためにレーザではなくＬＥＤを使用することとによって達成された。第２の、可視光源から近赤外光源への移動は、ＳＰＲ最小値近くの強度の変化率が急速であるかなり狭いＳＰＲ線をもたらし、信号内のいかなるノイズに対しても大きい微分信号をもたらす。最後に、ＳＰＲ線の画像内の任意の残留ノイズが、適切なローパスフィルタリングによって最小化され得る。ここで、ガウスぼかしアルゴリズムが、任意の残留ノイズを許容可能なレベルまで減少させるために使用された。
[00299]図８は、光源として８５５ｎｍ点光源ＬＥＤを使用して得られた典型的なＳＰＲ線画像を示す。画像は、６４０×４８０ビデオイメージャを使用して取得された。画像は、米国国立衛生研究所で開発されたアプリケーションＩｍａｇｅＪ画像処理ソフトウェアにインポートされた。次に、２５ピクセルのガウスぼかしが画像に適用され、図８内の矩形によって示されているように、適切な関心領域が画像に対して定義された。この関心領域（「ＲＯＩ」）内で、Ｘ方向に沿った画像内の垂直列ピクセル強度の平均に対応してプロットプロファイルが生成された。これらの操作の結果は、関心領域のＩｍａｇｅＪプロットプロファイルである図９に示されている。最後に、プロットプロファイル曲線からのデータは、（図１０に示すように）ＳＰＲ線の最小値の位置を正確に定義する導関数の正方向のゼロ交差を見つけるために、周知の数学的技法を使用して数値的に区別され得る。図１０に示す微分曲線は、図８中のＳＰＲ画像から導出された実際のデータであることに留意されたい。微分曲線は、非常に滑らかであり、明らかなノイズアーティファクトを示さない。
[00300]実際には、微分データ内の低レベルのノイズのため、ＳＰＲ線の導関数のゼロ交差は、補間技法を使用してピクセルの数分の１内に位置づけられ得る。図１１は、図８中のＳＰＲ画像の導関数の相対値を示す。導関数にはほとんどノイズがなく、２２０ピクセル〜２３０ピクセルの限定された範囲にわたって、導関数は、ほぼ線形であることに留意されたい。導関数のゼロ交差は、ピクセル２２４における（２２４，−０．２９４３）の座標およびピクセル２２５における（２２５，０．１９２２）の座標で、ピクセル２２４とピクセル２２５との間に生じる。これらの値から、ゼロ交差の正確な座標は、図１２に示す幾何学的形状において示すように、線形補間によって決定され得る。この例では、ゼロ交差は、座標（２４４．６０４９，０．０）において正確に生じる。
[00301]図１３は、約１．０秒間隔で連続的に取得された１０のＳＰＲ画像に関するＳＰＲ最小値の位置を示す。ＳＰＲ最小値の位置における変動が、主に、各々の取得された画像に存在するランダムな光学的および電子的ノイズによるものであるように、時間以外に各画像取得間でＳＰＲセットアップまたは他のテスト条件に変化はなかった。これらのデータによって表される画像は、２５９２水平×１９４４垂直２．２μｍ正方形ピクセルからなるＡｐｔｉｎａ ＭＴ９Ｐ０３１ ５メガピクセルグレースケール画像センサを使用して取得された。図１４に示す別個の較正ステップは、約９１０ピクセルの分離に対応するエタノールおよび脱イオン水に関するＳＰＲ線最小値ピクセル位置を測定することを必要とした。これらの２つの液体間の屈折率の差は、Δｎ＝１．３５７１３（エタノール）−１．３２８８（脱イオン水）＝０．０２８３３である。１ピクセルあたりのΔｎが３．１１３×１０-5ＲＩＵであるという結果（図１４）。この較正において使用されたエタノールおよび脱イオン水のＳＰＲ線に関する生のＳＰＲ画像は、それぞれ図１５および図１６に示されている。
[00302]図１３に戻ると、１０サンプルにわたるゼロ交差点の全体の範囲は、平均ピクセル値に対して０．２６６２ピクセルまたは±０．１３３１ピクセルの全範囲である。これは、±４．１４３×１０-6Ｒの屈折率の全体的な不確実性に対応する。
[00303]図１７は、上記で説明した微分信号処理を使用して取得され分析されたＳＰＲ浸透圧データを示す。一連の５つの精密に較正された生理食塩水が、金被覆高屈折率ガラスＳＰＲプリズム、８５５ｎｍ点光源ＬＥＤ、およびＡｐｔｉｎａ ＭＴ９Ｐ０３１ ５メガピクセル画像センサからなるミニチュア光学ブレッドボードＳＰＲ機器を用いて測定された。このブレッドボードを用いてキャプチャされ、微分信号処理技法を使用して処理されたデータは、２９５ｍＯｓｍ／Ｌ〜３４８．５ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧範囲にわたって±１．０ｍＯｓｍ／Lの精度を実証した。生理食塩水は、±１．０ｍＯｓｍ／Ｌの定められた精度も有する凝固点降下浸透圧測定技法を使用して独立して較正された。明らかに、凝固点降下法とＳＰＲ技法との間の一致は、実験誤差の限界内である。
[00304]微分信号処理におけるノイズ低減のためのローパスフィルタリング（たとえば、ガウスぼかし）を使用する代替的な手法は、ＳＰＲ画像内のノイズを平均化するためにＳＰＲ最小値の領域内の曲線フィッティングを使用することである。図１８は微分信号処理に対するこの手法を実証するために使用されるＳＰＲ線である。図１８におけるＳＰＲ線プロファイルは、明らかに非対称であり、ＳＰＲ最小値の左側の勾配は、最小値の右側の勾配よりも実質的に小さい（および、符号が反対である）ことに留意すべきである。ＳＰＲ線最小値の最小値を放物線にフィッティングすることを考えることは魅力的であるが、実際には、これは、不十分なフィットと低いＲ2値とをもたらす。結果は、このようにして見つけられたゼロ交差の位置が、ＳＰＲ最小値の実際の位置からずれているということである。より正確な手法は、図１９に示すように、その最小値の近くでＳＰＲ線に立方体をフィットさせることである。一般に、これは、１に近いＲ2値をもたらす。図２０でさらに説明するように、結果として生じる３次方程式は、次いで、微分され、ゼロに設定され、ＳＰＲ最小値の位置を見つけるために２次方程式を使用して解かれ得る。
例４：自己較正センサ理論
[00305]ＳＰＲベースの分析は、ＳＰＲプリズムの外部金表面と接触する媒体（たとえば、気体または液体）の屈折率の変化のきわめて正確な測定を提供することができる。適切に注意して、１０-6分の１ＲＩＵの範囲内の屈折率の変化が、慎重に制御された研究室条件下で得られ得る（図１３参照）。涙浸透圧測定にＳＰＲを使用することの前提は、涙浸透圧および涙屈折率が線形に関連付けられることである。±５．０ｍＯｓｍ／Ｌ〜±１ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内にあり、±４ １０-6ＲＩＵの範囲内の測定精度であるように示されている線形性で、生理食塩水の浸透圧は、ＳＰＲ線の角度移動に対して全く線形である。いくつかの正確な生理食塩水に関する±１．０ｍＯｓｍ／Ｌの線形性を示すデータが図１７に示されている。
[00306]一連の正確に較正された生理食塩水に直線を正確にフィッティングすることは、未知の生理食塩水の塩分（すなわち、屈折率）を正確で精密に決定する問題よりもはるかに容易な問題であることに留意すべきである。第１のケースは、単に較正曲線の勾配の決定を必要とする。第２のケースは、勾配とｙインターセプトポイントの両方を決定することを必要とする。外部参照溶液の助けがなければ、この第２のケースは、達成するのがきわめて困難である。ＳＰＲ機器の金感知面の汚染が非常に起こりやすいので、外部参照溶液は、実用的ではない。
[00307]図１３は、１ピクセルあたりのＲＩＵが計算され得るデータを提供し、−Δｎ＝１．３５７１３−１．３２８８＝０．０２８５３ＲＩＵは、９１０ピクセルに対応し、またはΔｎ／ピクセル＝３．１１３×１０-6ＲＩＵ／ピクセルである。図１７における浸透圧対ピクセルカウントのチャートの勾配は、０．７２５７ピクセル／ｍＯｓｍ／Ｌである。これらの２つの係数を互いに乗算することは、１．０ｍＯｓｍ／Ｌ＝２．２５×１０-5ＲＩＵの較正定数をもたらす。典型的には、工業的経験則は、任意の測定の較正精度は、単一の測定内で要求される所望の精度よりも約１０倍よくなければならないということである。したがって、±１．０ｍＯｓｍ／Ｌの涙浸透圧を正確に測定するために必要とされる絶対較正精度は、ＳＰＲデバイスの較正精度が±２．２５×１０-6ＲＩＵであることを必要とする。これは、制御された研究室条件下で得られるような図１３における再現性のあるデータによって実証されているものよりも高い較正精度であることに留意されたい。これは、±１．０ｍＯｓｍ／Ｌの精度での信頼できる涙浸透圧測定が日常的な実施で得ることが困難である可能性があることを意味する。
[00308]図２１は、いくつかの一般的な光学プラスチックに関する温度に対する屈折率の相対的な変化（すなわち、Δｎ／Δｔ）を示す。近赤外線において１．５２３の屈折率を有するＺｅｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（日本）によって製造される低複屈折光学プラスチックであるＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒ（「Ｅ４８Ｒ」）が、光学ＳＰＲプリズムを成形するのに適した光学ポリマであることに留意されたい。Ｅ４８Ｒが、約１．２６９×１０-4ＲＩＵ／℃である、図２１に示す他の光学プラスチックのものと同様のΔｎ／Δｔを有することに留意されたい。結果として、１摂氏度あたりのＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒの屈折率の変化は、±１．０ｍＯｓｍ／Ｌまで浸透圧を正確に再現可能に測定するために必要とされる分解能よりも約２８倍大きい（すなわち、１．２６９×１０-4÷４．５０×１０-6）。実際には、これは、Ｅ４８Ｒ ＳＰＲプリズムの温度が約０．０３６℃の精度内に維持されるか、または測定されなければならないことを意味する。これらの条件のどちらも、通常の臨床オフィス環境において達成するのは実行不可能である。したがって、涙浸透圧測定の所望の精度を達成するために、きわめて正確な温度較正手段が必要とされる。
例５：自己較正センサの概念１
[00309]基本的な自己較正ＳＰＲセンサの概念は、図２２および図２３の図から進化した。図２２は、光学グレードプラスチックに形成された一体射出成形センサを示す。この一体センサの概念は、各々のすべてのセンサがシステムの光学シャーシに正確で繰返し可能に整列されていることを保証するために、６自由度に制約するために運動学的取り付け機能を使用することを意図していた。図２３に示すように、この概念は、光学シャーシへの精密な運動学的機械的インターフェースを提供するベース部分、涙浸透圧を測定するための金（または保護された銀）被覆ＳＰＲ感知面を有するＳＰＲプリズム部分、および、最後に、ＳＰＲプリズム部分とベース部分との間の移行を提供するための「スカート」部分の、３つのセグメントからなるセンサを想定している。プリズム部分は、好ましくは約８５０ｎｍおよび９５０ｎｍの２つの別々の波長における、光学臨界角信号遷移と空気ＳＰＲ線の両方、ならびにＳＰＲプリズムの金被覆センサ表面が涙液によって濡らされたときに現れることになっていた別の別個のＳＰＲ線を得るための方法を実施することによって自己較正を提供する。
[00310]図２４は、ＬＥＤ光源からの光を感知面上に結像させるために楕円表面を使用するＳＰＲセンサの概念を示す。図２５に示すように、空気のＳＰＲ線と涙（または水）のＳＰＲ線の両方を生成することを可能にするために、空気のＳＰＲ線を生成する約４２．０°および涙のＳＰＲ線を生成する約６４．４°で感知面に入射する光がなければならない。これは、透明楕円形反射体の感知面（たとえば、金被覆感知面）上にＬＥＤの画像を中継するために楕円表面を使用して点光源ＬＥＤからの光を結像させることによって達成される。内部楕円形表面上のＬＥＤ光の入射角は、全内部反射がＬＥＤ光に対して生じるようなものである。金被覆ＳＰＲ感知面によって反射された光は、次いで、左手の楕円形内部表面によって点光源ＬＥＤに向かって反射され、戻り光をＳＰＲ線の位置を検出する画像センサに反射するビームスプリッタによって遮断される。回転対称楕円センサの場合について、ＳＰＲ線は、実際には、楕円表面の回転軸を中心とするＳＰＲ円である。
[00311]楕円センサの分析に続いて、ＺＥＭＡＸ（登録商標）光学設計ソフトウェアを使用して、一連のプリズム状キャップ構成が開発され、分析された。これらの様々な構成は、図２６および図２７に示されている。一般に、これらの概念の各々は、キャップのプリズム部分の内側に沿って光を全内部反射するのに役立つキャップの内側の２つの内部透過ファセットと３つまたは５つの外部ファセットとを利用する。これらのセンサ概念は、空気とＥ４８Ｒ（約１．５３０５の屈折率を有するＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒ材料）との間の臨界角、空気ＳＰＲ線、および涙ＳＰＲ線の画像を提供することができた。１つのセンサ概念では、臨界角および空気ＳＰＲ線は、両方とも１つの画像フレーム内にキャプチャされ、涙ＳＰＲ線は、後続の画像フレーム内にキャプチャされる。別のセンサ概念では、３つの線すべてが単一の画像フレーム内にキャプチャされる。
例６：自己較正センサの分析
[00322]図２８は、ＺＥＭＡＸ（登録商標）光学設計ソフトウェアからの出力に基づくセンサ用のレイアウトスケッチのセットを含む。図２８のパネルＣは、センサの内部表面上に配置された２つの屈折ファセット（丸で囲まれている赤い数字１および７によって示されている）と、被覆されておらず全内部反射によって光を反射する４つの外部ファセット（表面２、３、５、および６として示されている）と、ＳＰＲ表面である金ストライプで部分的に被覆された第５の表面（表面５または感知面として示されている）とからなるようなセンサチップの拡大図を示す。表面５の金被覆部分は、空気測定と涙浸透圧ＳＰＲ測定の両方に関するＳＰＲ線を提供し、表面５の非被覆部分は、空気の臨界角遷移を提供する。空気の臨界角遷移と空気のＳＰＲ線の両方は、表面５が涙液によって濡れる前に得られなければならない。
[00313]図２８の左上のスケッチは、センサおよびシステムの光学レイアウト全体を示す。４つのＬＥＤは、光源として機能し、２つは、公称８５５ｎｍで動作可能であり、２つは、公称９５０ｎｍで動作可能である。ＬＥＤの両方のセットは、８５５ｎｍ ＬＥＤおよび９５０ｎｍ ＬＥＤからなり、その各々は、独立して作動され得る。８５５ｎｍおよび９５０ｎｍのＬＥＤの第１のセットからの２つのビームは、ＬＥＤの第１のセットから始まる上部光線束によって示されるように共通ビーム経路に沿って伝搬するように、小さい２色性ビームスプリッタ（図示せず）を介して単一のビームに結合される。最初に第１のセット内の８５５ｎｍ ＬＥＤが作動される場合を考慮すると、上部光束として示されたビームは、窓および円柱レンズを通って、次いで、屈折ファセット７を通ってファセット６に向かって導かれる。ファセット６において、光ビームは、全内部反射によって、ファセット４、センサ表面に向かって反射される。円柱レンズの設計は、光ビームがファセット４上の線に名目上集束されるようなものである。センサ面上に入射する光の円錐角の中点は、公称４２度であり、これは、単一の画像フレームにおける空気の臨界角遷移と空気のＳＰＲ最小値の両方の取得を可能にする。センサ表面において、上部（明るい灰色）光線束によって描かれている光ビームは、８５５ｎｍの波長に対する空気のＳＰＲ線と空気の臨界角遷移とを形成するように、金および金と接触する空気と相互作用する。
[00314]光ビームが感知面で相互作用した後、明るい灰色の光線束光ビームは、ファセット４からファセット２に向かって全内部反射され、ファセット２において、屈折ファセット１に向かって反射され、屈折ファセット１を通り、２Ｄ ＣＭＯＳ撮像アレイに衝突するように進む。図示の実施形態では、撮像アレイは、２５９２×１９４４のアクティブピクセルからなるＡＰＴＩＮＡ（登録商標）ＭＴ９Ｐ０３１ １／２．５インチ５Ｍｐ ＣＭＯＳデジタル画像センサのグレースケールバージョンである。イメージャは、入射光を、撮像アレイ内の２５９２×１９４４アクティブピクセルの各々における光の強度を表すデジタルデータからなるデジタル電子信号に変換する。これらのデータは、次いで、空気の臨界角遷移および空気のＳＰＲ最小角の正確な位置を見つけるために、上記で説明した微分信号処理技法を使用して処理され得る。
[00315]空気の臨界角遷移および空気のＳＰＲ最小角が撮像アレイ上で検出されると、８５５ｎｍのＬＥＤが停止され、９５０ｎｍのＬＥＤが起動され、９５０ｎｍ波長における空気の臨界角遷移および空気のＳＰＲ最小角のセットを取得するために、同様のプロセスが続けられる。これらのデータの組合せは、システムがその「スリープ」モードから出されるたびに発生する自動空気較正シーケンスを備える。
[00316]同様の方法で、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍのＬＥＤの第２のセットからの光は、組み合わされ、図２８に示す暗い灰色の光線の束によって示された経路に沿ってシステムを通って伝搬される。ＬＥＤの第１のセットと第２のセットとの間の主な違いは、ＬＥＤの第２のセットからの光がセンサファセットに衝突する途中でファセット５によって全内部反射され、イメージャへの途中でファセット３によって全内部反射されることである。この違いの影響は、ＬＥＤの第２のセットからの光の円錐の中点が、約６４．４°の公称角度でセンサ表面に入射することである。この公称入射角は、水および涙液などの液体のＳＰＲデータの生成を可能にする。ＬＥＤの第１のセットの場合のように、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍのＬＥＤの作動を単純に交互に切り替えることによって、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍにおけるＳＰＲデータを得ることが可能である。
[00317]図２９のパネルＡは、ＬＥＤの第１のセットからの１つのＬＥＤを使用する、表面５が水（または涙液）で濡れる前の、空気のＳＰＲ線および臨界角遷移のＺＥＭＡＸ（登録商標）シミュレーションを示す。図２９のパネルＢは、表面５が水（または涙液）で濡れているという条件下で、第２のセットからのＬＥＤの１つを使用して得られたＳＰＲ線を示す。
例７：スネルの法則および臨界角遷移
[00318]正確で精密な臨界角データの取得は、主題のセンサおよびシステムの較正の重要な側面である。図３０は、スネルの法則（屈折の法則）および臨界角の幾何学である。図３０は、スネルの法則の単純な場合と、単一の界面に関する臨界角とを示す。より複雑な光学薄膜分析は、入射媒体がｎ1の屈折率であり、出射媒体がｎ2の屈折率を有する限り、入射媒体と出射媒体との間の平面平行層の数と無関係に、臨界角は、常にθC＝Ｓｉｎ−１（ｎ2／ｎ1）によって与えられることを示す。したがって、臨界角は、入射媒体と出射媒体との間の材料に対して不変であり、ｎ1およびｎ2の値にのみ依存する。結果として、臨界角の位置の測定は、ＳＰＲ測定のための重要な較正係数を提供する。
[00319]図３１は、１．５１の屈折率を有する入射媒体上の金層に関する臨界角の位置を示す。出射媒体は、１．０００２７４７７の屈折率を有する空気である。金の厚さは、ゼロの厚さから７５ｎｍの厚さまで変化される。入射角に対する反射率のチャートに示されるように、臨界角は、この金の厚さの範囲全体にわたって、４１．４７５７°で静止したままである。空気は、波長および温度に関して弱い分散性でしかない（そして、その指数は、波長と温度の両方に対して十分に特徴付けられる）ので、臨界角のシフトに対する主な寄与は、入射媒体の屈折率であり、主題のシステムの場合、これは、センサの屈折率、および光学シャーシへのセンサの任意の機械的取り付け公差である。その結果、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍにおいて臨界角測定を行うことによって、そしてＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒセンサ材料の既知で十分に特徴付けられた波長および温度の分散が与えられると、測定時のセンサの取り付け角度とＥ４８Ｒの屈折率とを特徴付けるために、２つの式と２つの未知数とを設定することが可能である。
例８：自己較正センサの概念２
[00320]図３２は、センサ概念２の光学的レイアウトを示す。この概念は、センサ概念１よりもかなり単純であり、ビームスプリッタ（図示せず）と、単一のコリメートレンズと、光学シャーシのための窓を兼ねる単一の円柱レンズと、２つの内部ファセットおよび３つの外部ファセットからなるセンサと、画像検出器とを使用して単一ビームに結合された、１つが８５５ｎｍで第２のものが９５０ｎｍの２つのＬＥＤを利用する。８５５ｎｍ ＬＥＤまたは９５０ｎｍ ＬＥＤからの光は、本質的に同じ光路をたどる。動作中、アクティブな８５５ｎｍ ＬＥＤからの光は、コリメートレンズによってコリメートされ、次いで、円柱レンズによってセンサファセット３上の線に集束される。円柱レンズを通過した後、ビームは、センサの中心軸を横切ってファセット５によって屈折され、非被覆ファセット２によって反射される。ファセット２上のビームの入射角は、空気の臨界角遷移がこの表面上で生じるように、約４２．０°である。ファセット２からの反射ビームは、集束された光の円錐の中心角の近くに水または涙液に関するＳＰＲ最小値を生成するように、約６４．４°の入射角で金被覆センサファセット３上に入射する。ファセット３および４上の金の厚さは、約４５〜５０ｎｍである。センサ表面３からの反射の後、ビームは、第４のファセットからの反射時に空気のＳＰＲ最小値を生成するように、金被覆ファセット４上に約４２°の入射角で入射する。最後に、ビームは、ファセット１を通って反射によってセンサを出て、円柱レンズを通過することによってシステムの光軸と平行に再配列され、その後、先に説明した２５９３×１９４４ピクセルＡＰＴＩＮＡ（登録商標）イメージャ上に入射する。
[00321]同様の方法で、ＳＰＲおよび臨界角データは、８５５ｎｍ ＬＥＤを停止させ、９５０ｎｍ ＬＥＤを作動させることによって、９５０ｎｍの波長で収集され得る。９５０ｎｍの光によってとられる経路は、この場合、事実上同じである。
[00322]図３３は、単一の画像において空気の臨界角遷移と、涙のＳＰＲ線と、空気のＳＰＲ線とを生成するその可能性を示す、センサ概念２の性能のＺＥＭＡＸ（登録商標）シミュレーションを示す。原理的には、センサ概念２は、図３３に示すように、単一のキャプチャされたフレーム内の、空気の臨界角遷移、涙のＳＰＲ最小値、および空気のＳＰＲ最小値データの全セットを生成することができる。
例９：自己較正センサ概念１の分析
[00323]図３４は、センサ概念１のさらなる展開図を示す。図３４は、ＸＩＭＥＡ（登録商標）による支持チップを用いて回路基板上に取り付けられて提供されるようにＬＥＤとイメージャの両方の物理的サイズを示す。図２８における光学的レイアウトと比較して、図３４におけるレイアウトは、浸透圧測定を行う医師が眼の涙液膜上にセンサの感知面をより容易に置くことができるように、システムの上部を越えてセンサの先端に、より直接的な視線を提供する目的のために、上下を反転されていることに留意すべきである。
[00324]依然として図３４を参照すると、センサの一般的な方向において放射されるＬＥＤからの光は、コリメートレンズによってコリメートされ、円柱レンズによって集束され、センサの内部空洞部分に入る。センサの内部で、円柱レンズによって集束された光は、センサの上部内部ファセットによって反射され、その後、センサの５つの外部ファセットのうちの３つによって内部反射される。３つのファセットのうちの第２のファセットは、円筒状に集束された光が集束するようになり、感知面の金被覆および金の外部表面と接触する媒体と相互作用する感知面である。センサ表面に続く表面による内部反射、およびその後の下部内部ファセットによる屈折は、主に、センサを出る光を画像センサの一般的な方向に導く働きをする。省略されてもよい光学くさびは、その垂直プロファイルをより低くするように、出射ビームの軸をシステムの物理軸のより近くに導く働きをする。
[00325]図３５は、ＬＥＤ、光学構成要素、およびイメージャを、ＳＰＲ線および臨界角遷移を作成し撮像するためのそれらの適切な位置に支持する機械加工されたアルミニウム光学シャーシ上にセンサを取り付けるための構造をより詳細に示す。図３６は、光学シャーシの長さ寸法を示し、図３７および図３８は、シャーシの垂直方向の寸法を示し、また、センサを光学シャーシに結合する取り付け構成要素に関する構成要素のコールアウトとより詳細とを提供する。
[00326]図３９は、表面実装型ＬＥＤが使用されるときの光学シャーシの構成を示す。このレイアウトはまた、汚染物質が光学シャーシ内に収容された一連の光学構成要素に入ることを防止するために窓として働く光学ガラスの平面平行ディスクに接着された円柱レンズを示す。円柱レンズを窓に接着することは、シャーシ内の他の光学構成要素に対するその整列を恒久的に設定するのに役立つ。図３９はまた、偏光子およびそのバレルの位置を示す。偏光子は、画像センサ上にＳＰＲ画像と臨界角遷移画像とを形成するために使用される。最後に、システム内の様々なＬＥＤからの光を結合するビームスプリッタの位置が示されている。図４０は、斜視図におけるシャーシの同様の図である。
[00327]図４１は、その外装ハウジング内に取り付けられた光学およびセンサシャーシを示し、また、スイッチ閉鎖を検出し、光学シャーシ内のＬＥＤを適切な順序で作動させるために使用される制御ボードの位置を示す。
[00328]図４２〜図４７は、センサのより詳細な図を提供する。図４２および図４３は、１２０°離れて配置され、その上に、光学シャーシのバヨネット取り付け機構の第１の内面に係合するように働く３つの小さい突起がある３つの保持構成要素を示す。これらの可撓部および突起は、図４４に示す３つの運動学的取り付け点がバヨネット取り付け機構の第２の内面と運動学的に接触させられるようにセンサを付勢する。図４５は、本発明の実施形態によるセンサの外側端面図を示す。この図では、保持構成要素は、射出成形プロセス中にタブを完全に充填することを困難にすると（金型フロー分析ソフトウェアアプリケーションを使用して）見出されたスロットをもはや持たない。図４６は、光学シャーシのその嵌合バヨネット機構におけるセンサの外側端面図を示す。図４７は、ＺＥＯＮＥＸ（登録商標）Ｅ４８Ｒ光学ポリマで成形されたときに現れるセンサの外観のシミュレーションである。感知面および複数のファセットが識別される。
例１０：ベンチトップセンサシステム
[00329]図４８は、デスクトップシステムまたはベンチトップシステムの図である。図４８に示すように、ベンチトップシステムは、２つのＬＥＤコリメータを備え、この例では、一方は、８５５ｎｍの公称波長で動作し、他方は、９５０ｎｍの公称波長で動作する。ＬＥＤコリメータは、円形シート偏光子と、次いで適切なコリメートレンズとが後に続く点光源ＬＥＤから構成される。図示された構成要素は、真鍮ハウジング内に収容される。コリメータの波長は、８５５ｎｍおよび９５０ｎｍである必要はないが、センサおよび分析されるテスト媒体に適した波長の任意の対であり得ることに留意されたい。
[00330]図４８に示すように、８５５ｎｍ ＬＥＤコリメータからの光は、９０°プリズムの反射斜辺に入射し、ビームスプリッタの方に反射される。ビームスプリッタでは、８５５ｎｍビームの一部がビームスプリッタを通り、その後、円柱レンズを通ってＳＰＲ半円筒形状センサに送られ、最終的に、半円筒に一致したインデックスであった金被覆顕微鏡スライドの金被覆外部感知面上に集束される。金の表面上のこの８５５ｎｍビームの入射角は、８５５ｎｍの空気の臨界角遷移および空気のＳＰＲ線が生成され得るように、８５５ｎｍの臨界角の範囲内にある。同様の方法で、９５０ｎｍ ＬＥＤコリメータからのビームの一部は、ビームスプリッタによって反射され、円柱レンズによって集束され、半円筒に入り、９５０ｎｍの空気の臨界角遷移および空気のＳＰＲ線が生成され得るように、９５０ｎｍの臨界角の範囲内の角度で金被覆感知面に衝突し得る。
[00331]同様の方法で、ビームスプリッタによって反射された８５５ｎｍビーム、およびビームスプリッタを透過した９５０ｎｍビームは、結合され、９０°プリズムの第２の反射斜辺から反射され、第２の円柱レンズを通過し、半円筒に入り、ＳＰＲ最小値の範囲内の角度で金被覆顕微鏡スライドに入射し、したがって、水溶液、涙液などの液体に関する８５５ｎｍおよび９５０ｎｍのＳＰＲ線を生成する。
[00332]金被覆顕微鏡スライドから反射された光は、半円筒を通過し、画像検出器に向かう一般的な方向において半円筒を出て、一般に上記で説明した信号処理技法を使用して、デスクトップコンピュータまたはラップトップコンピュータによって分析される。
[00333]図４９は、構成要素のラベルなしのベンチトップシステムの斜視図であり、図５０は、構成要素のラベル付きの斜視図である。図示のベンチトップシステムの光学シャーシは、アルミニウムの固体ビレットからその内部および外部の特徴をコンピュータ数値制御（ＣＮＣ）機械加工することによって形成されることに留意すべきである。これは、きわめて安定した精密な光学シャーシを提供し、精密な整列を必要とするすべての重要な構成要素は、シャーシに機械加工された運動学的取り付け機構を介して取り付けられる。その結果、光学系を整列させるために調整可能な光学マウントまたは他の同様の調整は必要ない。図５１は、一体型光学シャーシ、およびその一体型のＣＮＣ機械加工されたカバーの写真である。
例１１：涙液の浸透圧の決定
[00334]金膜を有する感知面を備えるセンサは、涙液の浸透圧を決定するために使用された。センサは、システムに結合され、感知面は、基準媒体としての空気と接触した。８５５ｎｍの波長を有する光信号はおおよそ４２度の入射角で感知面と相互作用するように導かれた。感知面からのＳＰＲ信号は、検出構成要素を使用して検出され（図５２、パネルＡ）、空気中のＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置が決定された（図５２、パネルＢ）。
[00335]次に、涙液のサンプルは、Ｕｒｓａ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ（Ａｂｉｎｇｄｏｎ，ＭＤ）から取得され、少量のサンプルは、センサの感知面と接触して配置された。８５５ｎｍの波長を有する光信号はおおよそ６４度の入射角で感知面に導かれた。涙液が感知面と接触して配置されたとき、ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置における即座の変化が、空気中のＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置に対して検出された（図５２、パネルＤ）。涙液は、６００秒の間感知面と接触したままにされ、この時間間隔にわたって、データが収集された。ＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置は、経時的に変化し、最終的には、プラトー値に達した。図５２、パネルＥは、８５５ｎｍの波長を有する光信号を使用して、涙液と感知面の接触に続く６０秒の時間間隔にわたって測定された、ＳＰＲデルタピクセル値のグラフを示す。図５２、パネルＥ中のグラフはピクセルのｙ軸ユニットと秒のｘ軸ユニットとを有している。描かれたグラフ中の各データ点は、各後続する時間点におけるＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置から、ｔ＝０におけるＳＰＲ信号の最小値に対応するピクセル位置を減算することによって取得された。図５２、パネルＥ中に示す、描かれたデータ点から数学的関数が生成され、次いで、較正データセットとの比較により、涙液の浸透圧を決定するように関数が分析された。
[00336]前述の発明は、理解を明確にする目的のために、例示および例によってある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲の要旨または範囲から逸脱することなく、特定の変更および修正が行われ得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかである。
[00337]したがって、前述は、単に本発明の原理を例示するだけである。当業者が、本明細書に明示的に説明または図示されていないが、本発明の原理を具体化し、その要旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案できることは理解されよう。さらに、本明細書に列挙されているすべての例および条件付き言語は、主として、本発明の原理と、本発明者らによって本技術を進歩させるために寄与される概念とを理解する上で読者を助けることが意図されており、そのように具体的に列挙された例および条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理および態様ならびにそれらの特定の例を列挙する本明細書におけるすべての記述は、その構造的均等物と機能的均等物の両方を包含することが意図されている。加えて、そのような均等物は、現在知られている均等物と、将来に開発される均等物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を実行する任意の開発された要素の両方を含む。本発明の範囲は、したがって、本明細書に示され説明された例示的な態様に限定されることを意図されない。むしろ、本発明の範囲および要旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。

Claims (40)

  1. 非被覆領域を備える感知面を備えるセンサと光学シャーシとを備えたシステムであって、
    前記センサが、
    第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の光信号を導き、
    第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の光信号を導くように構成されるものであり、
    前記光学シャーシが、
    光信号生成構成要素と、
    検出構成要素と、
    プロセッサと、
    コントローラと、
    複数の命令を備えるコンピュータ可読媒体と、を備え、
    前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサによって実行されたとき、前記コントローラに、
    第１の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために前記第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して、第１の時間間隔にわたる、前記第１のＳＰＲ信号の一連の画像を生成させ、
    前記第１の時間間隔にわたる前記第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定させ、
    第２のＳＰＲ信号を生成するために前記第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して、第２の時間間隔にわたる、前記第２のＳＰＲ信号の一連の画像を生成させ、
    前記第２の時間間隔にわたる、前記第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定させ、
    第１の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、前記第１の時間間隔にわたる前記第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較させ、
    第２の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、前記第２の時間間隔にわたる前記第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較させ、
    基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、前記第１の基準訂正ＳＰＲ関数と前記第２の基準訂正ＳＰＲ関数の１つまたは複数の特徴を比較させる、
    命令を備えるものである、システム。
  2. 前記第１の入射角が、約４０度から約７０度の範囲である、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記第１の入射角が、約６２度から約６７度の範囲である、請求項１に記載のシステム。
  4. 前記第１の入射角が約６４度である、請求項１に記載のシステム。
  5. 前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサによって実行されたとき、前記コントローラに、前記基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較させる命令をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
  6. 前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサによって実行されたとき、前記コントローラに、
    第３の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して前記第３のＳＰＲ信号の画像を生成させ、
    前記生成された画像上の前記第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定させ、
    第４のＳＰＲ信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して前記第４のＳＰＲ信号の画像を生成させ、
    前記生成された画像上の前記第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定させ、
    ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために前記第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置と前記第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置とを比較させる命令をさらに備える、請求項１から５のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  7. 前記第２の入射角が、約４０度から約７０度の範囲である、請求項６に記載のシステム。
  8. 前記第２の入射角が、約４０度から約４５度の範囲である、請求項６に記載のシステム。
  9. 前記第２の入射角が約４２度である、請求項６に記載のシステム。
  10. 前記コンピュータ可読媒体は、前記プロセッサによって実行されたとき、前記コントローラに、前記ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較させる命令をさらに備える、請求項６に記載のシステム。
  11. 前記コンピュータ可読媒体が、前記プロセッサによって実行されたとき、前記コントローラに、
    第１の臨界角信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように前記第１の波長を有する前記光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して前記第１の臨界角信号の画像を生成させ、
    前記生成された画像上の前記第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定させ、
    第２の臨界角信号を生成するために前記第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導かせ、
    前記検出構成要素を使用して前記第２の臨界角信号の画像を生成させ、
    前記生成された画像上の前記第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定させ、
    臨界角デルタピクセル値を決定するために前記第１および第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を比較させる命令をさらに備える、請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  12. 前記感知面が、被覆領域と非被覆領域とを備え、前記第１および第２の臨界角信号が、前記非被覆領域から生成される、請求項１１に記載のシステム。
  13. 前記基準特徴は、１つまたは複数の光機械基準特徴のピクセル位置を備える、請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  14. 前記基準特徴は、第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置、第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置、ＳＰＲデルタピクセル値、または、これらの組合せを備える、請求項６から１２のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  15. 前記基準特徴は、前記第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置、前記第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置、前記臨界角デルタピクセル値、または、これらの組合せを備える、請求項１１又は１２に記載のシステム。
  16. 前記第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の特性は、前記第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の導関数を備える、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  17. 前記第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数の特性は、前記第１および第２の基準訂正ＳＰＲ関数のプラトー値を備える、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載のシステム。
  18. 前記センサが、前記光学シャーシに取り外し可能に結合されるように構成された、請求項１から１７のいずれか１項に記載のシステム。
  19. 前記システムがベンチトップシステムである、請求項１から１８のいずれか１項に記載のシステム。
  20. 前記システムがハンドヘルドシステムである、請求項１から１８のいずれか１項に記載のシステム。
  21. サンプルの浸透圧を決定するための方法であって、前記方法が、
    請求項１から２０のいずれか１項に記載のシステムの感知面をサンプルと接触させることと、
    第１の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために前記第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して、第１の時間間隔にわたって、第１のＳＰＲ信号の一連の画像を生成することと、
    前記第１の時間間隔にわたって、前記第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置を決定することと、
    第２のＳＰＲ信号を生成するために前記第１の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して、第２の時間間隔にわたって、前記第２のＳＰＲ信号の一連の画像を生成することと、
    前記第２の時間間隔にわたって、前記第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置とを決定することと、
    第１の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、前記第１の時間間隔にわたる前記第１のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と、前記少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較することと、
    第２の基準訂正ＳＰＲ関数を生成するために、前記第２の時間間隔にわたる前記第２のＳＰＲ信号の最小値に対応する一連のピクセル位置と、前記少なくとも１つの基準特徴のピクセル位置とを比較することと、
    基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、前記第１の基準訂正ＳＰＲ関数と前記第２の基準訂正ＳＰＲ関数とのうちの１つまたは複数の特性を比較することと、
    前記サンプルの前記浸透圧を決定するために、前記基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と較正データセットとを比較することと
    を備える方法。
  22. 前記感知面を基準媒体と接触させることと、
    第３の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して前記第３のＳＰＲ信号の画像を生成することと、
    前記生成された画像上の前記第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定することと、
    第４のＳＰＲ信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して前記第４のＳＰＲ信号の画像を生成することと、
    前記生成された画像上の前記第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置を決定することと、
    ＳＰＲデルタピクセル値を決定するために、前記第３のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置と第４のＳＰＲ信号の最小値のピクセル位置とを比較することと
    をさらに備える、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＳＰＲデルタピクセル値を前記基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＳＰＲデルタピクセル値を較正データセットと比較することをさらに備える、請求項２２に記載の方法。
  25. 第１の臨界角信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第１の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して前記第１の臨界角信号の画像を生成することと、
    前記生成された画像上の前記第１の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定することと、
    第２の基準臨界角信号を生成するために前記第２の入射角で前記感知面と相互作用するように第２の波長を有する光信号を導くことと、
    前記検出構成要素を使用して第２の臨界角信号の画像を生成することと、
    前記生成された画像上の前記第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を決定することと、
    臨界角デルタピクセル値を決定するために前記第１および第２の臨界角信号の最大値のピクセル位置を比較することと、をさらに備える、請求項２１から２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記臨界角デルタピクセル値を前記基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記臨界角デルタピクセル値をＳＰＲデルタピクセル値と比較することをさらに備える、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記臨界角デルタピクセル値を較正データセットと比較することをさらに備える、請求項２５に記載の方法。
  29. ＳＰＲ信号の画像は、単一の画像フレーム内にキャプチャされる、請求項２１から２８のうちのいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記ＳＰＲ信号の画像と、臨界角信号の画像は、単一の画像フレーム内にキャプチャされる、請求項２９に記載の方法。
  31. 外部環境補正デルタピクセル値を生成するために、前記基準訂正ＳＰＲデルタピクセル値、ＳＰＲデルタピクセル値、または、臨界角デルタピクセル値を、外部環境パラメータと比較することと、
    前記外部環境補正デルタピクセル値を較正データセットと比較することと
    をさらに備える、請求項２１から３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記外部環境パラメータが、温度と、圧力と、湿度と、光と、環境構成要素と、または、これらに任意の組合せを備えるグループから選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記第１のおよび第２の波長を有する光信号が、同時に前記感知面と相互作用するように導かれる、請求項２１から３２のうちのいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記第１のおよび第２の波長を有する光信号が、ゲーテッド方式で前記感知面と相互作用するように導かれる、請求項２１から３２のうちのいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記較正データセットが、前記システムのプロセッサの読出し専用メモリ内に記憶される、請求項２１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記サンプルは、生体サンプルである、請求項２１から３５のうちのいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記生体サンプルは、涙液である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記基準媒体は、空気である、請求項２２から３７のうちのいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記第１の時間間隔は約０．００１秒から約９０秒までの範囲である、請求項２１から３８のうちのいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記第２の時間間隔は約０．００１秒から約９０秒までの範囲である、請求項２１から３８のいずれか１項に記載の方法。
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