JP2018535203A5

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Publication number: JP2018535203A5
Application number: JP2018520089A
Authority: JP
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2019-03-14
Anticipated expiration: 2036-10-21

Claims

式（Ａ−ＩＩ）による化合物

（式中、
Ｒ^４は１、２又は３個の
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、及び
−カルボキシル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
Ｘ^１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ^２はＣ又はＮであり；
Ｘ^３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ^４はＣ、Ｎ又はＳであり、
但し、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｃ又はＮの意味を有する場合のＸ^１、Ｘ^３及びＸ^４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ^１は
−水素及び
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは
−置換アリール及び
−置換又は非置換ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｑは
−水素又は
−Ｃｙｃｌと縮合５員又は６員環を形成してもよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル
であり；
ｎは０又は１〜８の整数であり、好ましくはｎは０又は１〜４であり、好ましくはｎは０、１、２又は３であり；
Ａ^１は
−非置換の直鎖又は分岐Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルカンジイル
であり；
Ａ^２は
−ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基及びアミノ基から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルカンジイル又は
−直接結合
であり；
Ｒ^３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ^１及びＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ^３及びＡ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成する）
又はその薬学的に許容される塩。
Ｃｙｃｌが置換又は非置換ヘテロアリール、例えば好ましくは式（Ａ−ＩＩＩｂ）

好ましくは式（Ａ−ＩＶｂ）

による化合物
（式中、
Ｒ ^５は１〜４個の
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ、
−式

の置換ピリジニル基を形成する、オキソ基（＝Ｏ）
−アミノ基、例えば−ＮＨ _２、モノ−又はジアルキルアミノ、好ましくはジアルキルアミノ
−アミノカルボニル基、好ましくはＮＨ _２ −（Ｃ＝Ｏ）−、
−シアノ、及び
−ヘテロシクリル基、好ましくはモルホリニル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し、
好ましくは
Ｒ ^５が１〜３個の、より好ましくは１個の
−ハロゲン
−置換されていてもよいアルキル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ
からなる群から独立に選択され得る置換基を示す）
を形成する、置換又は非置換ピリジニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（Ａ−ＩＶｄ）

を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が
−ハロゲン、及び
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から選択され、
好ましくはＲ ^５がハロゲンであり、
より好ましくはＲ ^５がＣｌ及びＦから選択され、更に好ましくはＲ ^５がＦである、請求項２又は３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｃｙｃｌが１〜３個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリル、
からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基であり、
好ましくはＣｙｃｌが、式（Ａ−Ｖｂ）による化合物

（式中、Ｒ ^６は１、２又は３個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ _２）又はモノ−もしくはジアルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニル、好ましくは式

のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から独立に選択される置換基を示す）
を形成する、置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１がＮであり、
１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４）が存在し、
Ｘ^２がＣ又はＮであり；
Ｘ^３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ^４がＣ又はＮであり、
基

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ^１−基との結合部位を示す）
を形成し、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮであるように選択される、又は１個がＮであり、１個（Ｘ^２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有する場合のＸ^３及びＸ^４がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^２がＣであり；
Ｘ^３がＯ又はＳであり；
Ｘ^４がＮ又はＣ、好ましくはＣであり、
基

又は

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ^１−基との結合部位を示す）
をそれぞれ形成し；
Ｘ^４がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
以下の式

による化合物を形成する、請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^２及びＸ^３が共にＮであり；
基

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ^１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ^１及びＸ^４がＣであり；
Ｘ^１及び／又はＸ^４がさらなる置換基を有していてもよく；
又は
Ｘ ^４もまたＮであり、
基

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ ^１ −基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ ^１がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^４がＮであり、
Ｘ^３がＣであり、
基

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ^１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ^３がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１がＯ又はＳであり、
Ｘ^２がＣであり；
Ｘ^３がＮであり；
Ｘ^４がＣであり、
Ｙ^１が
−水素、又は
−Ｘ^４への任意の置換基
を示し；
基

又は

（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ^１−基との結合部位を
示す）
をそれぞれ形成する、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^４の前記さらなる置換基が
−ハロゲン、好ましくはＣｌ及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくは、１〜３個のハロゲン又はメチレン基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐Ｃ _１〜Ｃ _３ −アルキル；例えば好ましくはメチル基、イソプロピル基、ＣＦ _３基又はメチレン置換エチル基
からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｎが１であり、及び／又は
ＱがＨであり、及び／又は
Ｒ ^１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａ^１及びＡ^２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じであるか又は異なっており、そして、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、又は
Ａ^１及びＲ^３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員脂肪族単環式環を形成する、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
以下から選択される、請求項１に記載の化合物

又はその薬学的に許容される塩。
式

を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
医薬品として使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
フェロポーチン阻害剤として使用するための、又はフェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
鉄レベル上昇又は鉄吸収増加をもたらす鉄代謝障害、及び／又は鉄過剰の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
サラセミア（α−サラセミア、β−サラセミア及びδ−サラセミアが含まれる）、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血（特に鎌状赤血球貧血又は先天性赤血球異形成貧血が含まれる）から選択される、鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又は鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血などの無効な赤血球生成を伴う疾患；及び／又は
ヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患；及び／又は
細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性
微生物に利用可能な鉄の量を制限することによる補助療法において、前記病原性微生物によって引き起こされる感染症；及び／又は
組織又は細胞内の鉄の沈着又は増加を制限することによるアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患
の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成；及び／又は
鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷；及び／又は
過剰な鉄によって誘因される炎症
の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬品であって、
１種又は複数の医薬担体及び／又は補助剤及び／又は
溶媒、及び／又は
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物、好ましくは鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスを予防及び治療するための活性化合物、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患、及び関連する症状を予防及び治療するための活性化合物、及び鉄キレート化合物から選択されるもの
を更に含んでいてもよい、医薬品。
経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項２３に記載の医薬品。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む、併用療法に使用するための請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記併用療法の前記同時投与が、固定用量製剤での請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による固定用量併用療法で行われてもよいし；又は
前記併用療法の前記同時投与が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による自由用量併用療法で行われてもよいし；そして
１種又は複数の他の薬学的に活性な化合物が、好ましくは、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリプロンから選択される、鉄過剰を減少させるための活性な化合物；及び／又は抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）；抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）；抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）；マラリア治療薬；抗癌剤；抗真菌薬；神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニストを含む）；抗ウイルス薬（インターフェロンα又はリバビリンなど）；免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体など）；鉄サプリメント；ビタミンサプリメント；赤血球産生刺激薬；抗炎症性生物薬；抗血栓薬；スタチン；昇圧薬；及び変力作用化合物から選択される薬学的に活性な化合物である、化合物。