ES2901704T3 - Análogos de hepcidina y usos de los mismos - Google Patents

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ES2901704T3
ES2901704T3 ES14763104T ES14763104T ES2901704T3 ES 2901704 T3 ES2901704 T3 ES 2901704T3 ES 14763104 T ES14763104 T ES 14763104T ES 14763104 T ES14763104 T ES 14763104T ES 2901704 T3 ES2901704 T3 ES 2901704T3
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Gregory Thomas Bourne
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Brian T Frederick
Praveen Madala
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Un péptido que tiene la siguiente fórmula estructural I R1-X-Y-R2 (I) (SEQ ID NO: 12) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6, un arilo C6-C12, un arilo C6-C12-alquilo C1-C6, un alcanoílo C1-C20 o pGlu; R2 es -NH2 u -OH; X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic) X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic) (SEQ ID NO: 3) donde: X1 es Asp, Ida o está ausente; X4 es Phe o Dpa; X5 es Pro; X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y X10 es Lys o está ausente; e Y está ausente o Y es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIa) Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa) (SEQ ID NO: 5) donde Y1 es Gly, Glu, Lys, Ser o está ausente; Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente; Y3 es Arg, Lys, Ala o está ausente; Y4 es Ser, Ala o está ausente; Y5 es Lys, Arg o está ausente; Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Arg, Ala, Pro, Val o está ausente; Y7 es Trp, Val o está ausente; Y8 es Val, Thr, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp o está ausente; Y9 es Cys, Tyr o está ausente; Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente; Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente; Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente; Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente; Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; edonde Y15 es Thr, Arg o está ausente,donde - donde el péptido de fórmula (I) comprende dos o más residuos de cisteína; opcionalmente donde el péptido está conjugado a uno o más restos químicos adicionales; y donde el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, tiene actividad de hepcidina.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de hepcidina y usos de los mismos
Declaración relativa al listado de secuencias
El listado de secuencias asociado a esta solicitud se proporciona en formato de texto en lugar de como copia en papel y se incorpora por referencia a la memoria descriptiva. El nombre del archivo de texto que contiene el listado de secuencias es pRTH_001_01WO_ST25.txt. El archivo de texto pesa 126 KB, fue creado el 17 de marzo de 2014 y se presenta en formato electrónico a través de EFS-Web.
Campo de la invención
La presente invención se refiere, entre otros, a ciertos análogos peptídicos de hepcidina, que incluyen péptidos y dímeros de los mismos, así como a composiciones que comprenden los péptidos y dímeros peptídicos, y al uso de los péptidos y dímeros peptídicos en el tratamiento y/o la prevención de varias enfermedades, afecciones o trastornos, que incluye el tratamiento y/o la prevención de enfermedades por sobrecarga de hierro que incluyen la hemocromatosis hereditaria, las anemias por acumulación de hierro y otras afecciones y trastornos descritos en esta memoria.
Antecedentes
La hepcidina (también denominada LEAP-1), una hormona peptídica producida por el hígado, es un regulador de la homeostasis del hierro en los seres humanos y otros mamíferos. La hepcidina actúa uniéndose a su receptor, el canal de exportación de hierro ferroportina, lo que causa su internalización y degradación. La hepcidina humana es un péptido de 25 aminoácidos (Hep25). Véanse los documentos Krause et al. (2000) FEBS Lett 480:147-150 y Park et al. (2001) J Biol Chem 276:7806-7810 La estructura de la forma bioactiva de 25 aminoácidos de la hepcidina es una horquilla simple con 8 cisteínas que forman 4 enlaces disulfuro, como se describe en el documento Jordan et al. J Biol Chem 284:24155-67. La región aminoterminal es necesaria para la función reguladora del hierro y la deleción de 5 residuos aminoacídicos aminoterminales da como resultado una pérdida de la función reguladora del hierro. Véase el documento Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33
La actividad anómala de la hepcidina está asociada a enfermedades por sobrecarga de hierro, que incluyen la hemocromatosis hereditaria (HH) y las anemias por acumulación de hierro. La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética por sobrecarga de hierro causada principalmente por el déficit de hepcidina o, en algunos casos, por la resistencia a la hepcidina. Esto permite una absorción excesiva del hierro de la dieta y el desarrollo de sobrecarga de hierro. Las manifestaciones clínicas de la HH pueden incluir enfermedad hepática (p. ej., cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular), diabetes y fallo cardiaco. Actualmente, el único tratamiento para la HH es la flebotomía regular, que es muy molesta para los pacientes. Las anemias por acumulación de hierro son anemias hereditarias con eritropoyesis inefectiva, tal como la p-talasemia, que van acompañadas de una sobrecarga de hierro importante. Las complicaciones de la sobrecarga de hierro son la causa principal de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. El déficit de hepcidina es la causa principal de sobrecarga de hierro en los pacientes no transfundidos y contribuye a la sobrecarga de hierro en los pacientes transfundidos. El tratamiento actual para la sobrecarga de hierro en estos pacientes es la quelación del hierro, que es muy complicada, a veces inefectiva, y va acompañada de efectos secundarios frecuentes.
La hepcidina tiene varias limitaciones que restringen su uso como fármaco, que incluyen un procedimiento de síntesis difícil debido en parte a la agregación y precipitación de la proteína durante el plegamiento, que a su vez conduce a un coste alto de los productos. Lo que se necesita en la técnica son compuestos que tengan actividad de hepcidina y que también posean otras propiedades físicas beneficiosas, tales como solubilidad, estabilidad y/o potencia mejoradas, de manera que los productos biológicos similares a la hepcidina puedan producirse de manera asequible y utilizarse para tratar enfermedades y trastornos relacionados con la hepcidina tales como, por ejemplo, los descritos en esta memoria.
La presente invención aborda dichas necesidades, proporcionando nuevos análogos peptídicos, y dímeros de los mismos, que tienen actividad de hepcidina y que también tienen otras propiedades beneficiosas que hacen que los péptidos de la presente invención sean alternativas adecuadas a la hepcidina.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere en general a péptidos que presentan actividad de hepcidina y a procedimientos para utilizarlos.
La invención proporciona péptidos, que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural I siguiente:
R1-X-Y-R2 (I) (SEQ ID NO: 12)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu,
R2 es_NH2 u -OH;
X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic)
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic) (SEQ ID NO: 3)
donde
XI es Asp, Ida o está ausente;
X4 es Phe, Dpa;
X5 es Pro;
X8 es Ile, Lys, Arg, Phe, Glu o Gln o Dapa;
X10 está ausente;
e
Y está ausente o Y es un péptido que tiene la fórmula (IIa)
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa) (SEQ ID NO: 5) donde
Y1 es Gly, Glu, Lys, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Pro, Gly, His, Ala, Trp o está ausente;
Y4 es Ser, Ala o está ausente;
Y5 es Lys, Arg o está ausente;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Arg, Ala, Pro, Val o está ausente;
Y7 es Trp, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp o está ausente;
Y9 es Cys, Tyr o está ausente;
Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente;
Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente;
Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente;
Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; e
Y15 es Thr, Arg o está ausente;
donde el péptido de fórmula (I) comprende dos o más residuos de cisteína; opcionalmente,
donde el péptido está conjugado a uno o más restos químicos adicionales; y
donde el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, tiene actividad de hepcidina.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) comprende dos o más residuos de cisteína, donde al menos dos de dichos residuos de cisteína están enlazados mediante un enlace disulfuro.
En esta memoria se describen además péptidos, que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural I' siguiente:
R1'-X'-Y'-R2' (I') (SEQ ID NO: 21)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde
R1' es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-Ci2-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu, añadido al extremo amínico, y que incluye versiones PEGiladas (por ejemplo, PEG3 a PEG11), solas o como espaciadores de cualquiera de los anteriores;
R2' es -NH2 u -OH;
X' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula la'
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (Ia') (SEQ ID NO: 13)
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Ala, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala, Dpa, bhPhe o D-Phe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
y siempre que, si Y' está ausente, X7 es Ile;
Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula lIa'
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa') (SEQ ID NO: 16)
donde
Y1 es Gly, Cys, Ala, Phe, Pro, Glu, Lys, D-Pro, Val, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Pro, Gly, His, Ala, Trp o está ausente;
Y4 es Ser, Arg, Gly, Trp, Ala, His, Tyr o está ausente;
Y5 es Lys, Met, Arg, Ala o está ausente;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Ala, Pro, Val o está ausente;
Y7 es Trp, Lys, Gly, Ala, Ile, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Gly, Cys, Met, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp, Arg o está ausente;
Y9 es Cys, Tyr o está ausente;
Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente;
Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente;
Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente;
Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; e
Y15 es Thr, Arg o está ausente;
donde dicho compuesto de fórmula I' está opcionalmente PEGilado en R1',X 'o Y'; y
donde dicho compuesto de fórmula I' comprende dos o más residuos de cisteína, estando al menos dos de dichos residuos de cisteína enlazados mediante un enlace disulfuro.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un resto R1' que es hidrógeno, ácido isovalérico, ácido isobutírico o acetilo.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido X' de fórmula la', como se describe en esta memoria, donde
X1 es Asp, Ala, Ida, pGlu, bhAsp, Leu, D-Asp o está ausente;
X2 es Thr, Ala o D-Thr;
X3 es His, Lys, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala, Dpa o D-Phe;
X5 es Pro, Gly, Arg, Lys, Ala, D-Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys, Arg, Lys, D-Ile o D-Cys;
X7 es Cys, Ile, Leu, Val, Phe, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Arg, Phe, Gln, Lys, Glu, Val, Leu o D-Ile;
X9 es Phe o bhPhe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido X' de fórmula Ib':
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (Ib')
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido X' de fórmula Ic':
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic')
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido Y' de fórmula IIb':
Y1 -Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIb')
donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp o Ala;
Y8 es Val, Thr, Ala o Glu; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido Y' de fórmula IIc':
Y1 -Y2-Y3-Ser-Lys-Gly-Trp-Y8-Cys-Y10 (IIc')
donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro o Gly;
Y3 es Arg o Lys;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido Y' de fórmula IId':
Cys-Y3-Y4-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IId')
donde
Y1 es Val, Ala o está ausente;
Y3 es Gly, Pro o está ausente;
Y4 es His, Trp o Tyr; Y6 es Ser, Gly o Pro;
Y7 es Ile, Gly o Lys;
Y8 es Gly, Met o está ausente;
Y10 es Tyr o Cys;
Y11 es Arg, Lys, Met o Ala;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Lys, Pro, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg, Thr o está ausente.
El compuesto de fórmula I' puede comprender un péptido Y' de fórmula IIe':
Val-Cys-Y3-His-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Tyr-Arg-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIe')
donde
Y3 es Gly o está ausente;
Y6 es Ser o Pro;
Y7 es Ile o Lys;
Y8 es Gly o está ausente;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg o está ausente.
En esta memoria se describen además péptidos, que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural I” siguiente:
R1"-X"-Y"-R2" (I") (SEQ ID NO: 27)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R1" es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu, añadido al extremo amínico, y que incluye versiones PEGiladas (por ejemplo, PEG3 a PEG11), solas o como espaciadores de cualquiera de los anteriores;
R2" es -NH2 u -OH;
X" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula la"
X1-X2-X3 -X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (la") (SEQ ID NO: 22)
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Ala, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala, Dpa, bhPhe o D-Phe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
y siempre que, si Y" está ausente, X7 es Ile.
El compuesto de fórmula I" puede estar PEGilado en R1", X" o Y".
El compuesto de fórmula I" puede comprender dos o más residuos de cisteína, estando al menos dos de dichos residuos de cisteína enlazados mediante un enlace disulfuro.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un R1" que es hidrógeno, ácido isovalérico, ácido isobutírico o acetilo.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un péptido X" de fórmula la" como se describe en esta memoria, donde
X1 es Asp, Ala, Ida, pGlu, bhAsp, Leu, D-Asp o está ausente;
X2 es Thr, Ala o D-Thr;
X3 es His, Lys, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala o Dpa;
X5 es Pro, Gly, Arg, Lys, Ala, D-Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys, Arg, Lys, D-Ile o D-Cys;
X7 es Cys, Ile, Leu, Val, Phe, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Arg, Phe, Gln, Lys, Glu, Val, Leu o D-Ile;
X9 es Phe o bhPhe; y
X10 es Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un péptido X" de fórmula Ib":
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (Ib")
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys, Phe o está ausente.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un péptido X" de fórmula Ic":
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic")
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un péptido Y" de fórmula IIa":
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIa") (SEQ ID NO: 25) donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp, Ala o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Lys, Ala, Glu o está ausente; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
El compuesto de fórmula I" puede comprender un péptido Y" de fórmula Ilb":
Y1 -Y2-Y3-Ser-Lys-Gly-Trp-Y8-Cys-Y10 (IIb")
donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Gly;
Y3 es Arg, Lys;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
En esta memoria se describen además dímeros, por ejemplo, homodímeros, de cualquiera de los péptidos de la presente invención, así como de los péptidos descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones, los péptidos o dímeros de la presente invención presentan actividad de hepcidina. En algunas realizaciones, los péptidos o dímeros unen ferroportina, por ejemplo, ferroportina humana.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para unir una ferroportina o inducir la internalización y degradación de la ferroportina que comprenden poner en contacto la ferroportina con al menos un péptido, un dímero o una composición como se describen esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones que comprenden al menos un péptido o dímero como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un procedimiento para fabricar medicamentos que comprenden al menos un péptido o dímero, como se describen en esta memoria, para el tratamiento de enfermedades del metabolismo del hierro, tales como enfermedades por sobrecarga de hierro.
También se proporciona el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad del metabolismo del hierro en un sujeto, tal como un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano, que comprende administrar al menos un péptido, un dímero o una composición, como se describen en esta memoria, al sujeto. En algunas realizaciones, el péptido o dímero se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas realizaciones, la enfermedad del metabolismo del hierro es una enfermedad por sobrecarga de hierro.
Se describe además en esta memoria un procedimiento para fabricar un péptido o dímero peptídico de la presente invención de forma sintética. Se describe además en esta memoria un procedimiento para fabricar un péptido o dímero peptídico de la presente invención de forma recombinante.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo peptídico (por ejemplo, un péptido o dímero de la presente invención), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describen en esta memoria, en combinación con uno o más análogos peptídicos (por ejemplo, un péptido de la presente invención o un dímero como se describe en esta memoria), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describen en esta memoria, junto con un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Se describe además en esta memoria un procedimiento para fabricar un compuesto o una composición farmacéutica como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un dispositivo que comprende al menos un análogo peptídico (por ejemplo, un péptido o dímero de la presente invención), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para la administración del análogo peptídico a un sujeto.
Se describen además en esta memoria kits que comprenden al menos un péptido, un dímero o una composición, como se describen en esta memoria, envasados junto con un reactivo, un dispositivo, material instructivo o una combinación de los mismos.
Se describen además en esta memoria complejos que comprenden al menos un péptido o dímero, como se describen en esta memoria, unido a una ferroportina, por ejemplo, una ferroportina humana, o un anticuerpo, tal como un anticuerpo que une específicamente un péptido como se describe en esta memoria, Hep25, o una combinación de los mismos.
Tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son meramente ejemplares y explicativas y no están destinadas a proporcionar una explicación adicional de la invención como se reivindica. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar una comprensión adicional de la invención y se incorporan en esta memoria descriptiva y forman parte de ella, ilustran varias realizaciones de la invención y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de un ensayo de actividad in vitro que mide la inducción de la degradación de la proteína ferroportina humana. Se presentan las curvas de respuesta a la dosis para el compuesto n.° 1 en comparación con la hepcidina y el control de minihepcidina.
La figura 2 muestra los cambios dependientes del tiempo en el hierro sérico después de la exposición del animal al vehículo, al compuesto n.° 2 y al compuesto de referencia Rl-minihepcidina. Las respuestas se normalizan a los niveles iniciales (t = 0).
La figura 3 muestra la reducción relativa del hierro sérico, con respecto al control de vehículo, medida con el compuesto n.° 2, así como con el compuesto de referencia Rl-minihepcidina en los intervalos de 0, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos. El 100 % representa el nivel promedio de hierro sérico medido en los animales tratados con vehículo. La figura 4 muestra las capacidades de reducción del hierro sérico in vivo de los péptidos seleccionados de la presente invención y de la hepcidina.
La figura 5 muestra una respuesta a la dosis de las capacidades de reducción del hierro sérico in vivo de los péptidos seleccionados de la presente invención y de la hepcidina.
La figura 6 muestra los efectos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) para las capacidades de reducción del hierro sérico in vivo de los péptidos seleccionados de la presente invención y de la hepcidina. Para la hepcidina y el tratamiento con 300 nmol/kg de compuesto n.° 181 solo se tomó un intervalo de tiempo a t = 120 min. La respuesta de la hepcidina no es claramente visible en esta gráfica, ya que se superpone con la gráfica de 1000 nmol/kg de compuesto n.° 181 en el intervalo de tiempo de t -120 min. El único punto de datos para 300 nmol/kg de compuesto n.° 181 está situado directamente encima del punto de la hepcidina.
La figura 7 muestra ejemplos seleccionados de enlazadores que se utilizaron para dimerizar los péptidos.
Descripción detallada de la invención
A menos que se definan de otro modo en esta memoria, los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tendrán los significados que entienden habitualmente los expertos en la materia. En general, la nomenclatura utilizada en relación con la química, la biología molecular, la biología celular y del cáncer, la inmunología, la microbiología, la farmacología y la química de las proteínas y los ácidos nucleicos y sus técnicas, descritas en esta memoria, es la conocida y utilizada habitualmente en la técnica.
Cada realización de la invención descrita en esta memoria se puede tomar sola o en combinación con una o más realizaciones distintas de la invención.
Definiciones
A lo largo de esta memoria descriptiva, la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un número entero (o componentes) o un grupo de números enteros (o componentes) indicados, pero no la exclusión de ningún otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes)
Las formas singulares “un”, “uno/a” y “el/la” incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
El término “que incluye” se utiliza para indicar “que incluye pero, no se limita a”. “Que incluye” y “que incluye, pero no se limita a” se utilizan indistintamente.
Los términos “paciente”, “sujeto” e “individuo” se utilizan indistintamente y se refieren a un ser humano o a un animal no humano. Estos términos incluyen mamíferos, tales como seres humanos, primates, ganado (que incluye ganado bovino, porcino, etc.), animales de compañía (por ejemplo, cánidos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).
El término fórmula (I) se utiliza en esta memoria de manera equivalente al término fórmula I (es decir, sin los paréntesis). El término fórmula (I') se utiliza en esta memoria de manera equivalente al término fórmula I' (es decir, sin los paréntesis). El término fórmula (I") se utiliza en esta memoria de manera equivalente al término fórmula I" (es decir, sin los paréntesis).
Las menciones a “identidad de secuencia”, “porcentaje de identidad”, “porcentaje de homología” o, por ejemplo, “que comprende una secuencia 50 % idéntica a”, como se emplean en esta memoria, se refieren al grado en que las secuencias son idénticas, en términos de nucleótidos o en términos de aminoácidos, a lo largo de un intervalo de comparación. Por tanto, “un porcentaje de identidad de secuencia” se puede calcular comparando dos secuencias perfectamente alineadas a lo largo del intervalo de comparación, determinando el número de posiciones en las que se presenta la base de ácido nucleico idéntica (por ejemplo, A, T, C, G, I) o el residuo aminoacídico idéntico (por ejemplo, Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys y Met) en ambas secuencias para proporcionar el número de posiciones coincidentes, dividiendo el número de posiciones coincidentes por el número total de posiciones en el intervalo de comparación (es decir, el tamaño del intervalo) y multiplicando el resultado por 100 para proporcionar el porcentaje de identidad de secuencia.
Los cálculos de la similitud de secuencia o identidad de secuencia entre las secuencias (los términos se utilizan indistintamente en esta memoria) se pueden realizar como se indica a continuación. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias aminoacídicas, o dos secuencias de ácido nucleico, las secuencias se pueden alinear para realizar comparación óptima (por ejemplo, se pueden introducir espacios en una o ambas de una primera y una segunda secuencia aminoacídica o de ácido nucleico para realizar la alineación óptima y se pueden ignorar las secuencias que no son homólogas con fines comparativos). En ciertas realizaciones, la longitud de una secuencia de referencia alineada con fines comparativos es de al menos el 30 %, preferentemente al menos el 40 %, más preferentemente al menos el 50 %, 60 %, e incluso más preferentemente al menos el 70 %, 80 %, 90 %, 100 % de la longitud de la secuencia de referencia. A continuación, se comparan los residuos aminoacídicos o los nucleótidos en las posiciones aminoacídicas o las posiciones de nucleótidos correspondientes. Cuando una posición de la primera secuencia está ocupada por el mismo residuo aminoacídico o nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición.
El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias, teniendo en cuenta el número de espacios, y la longitud de cada espacio, que es necesario introducir para la alineación óptima de las dos secuencias.
La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede lograr utilizando un algoritmo matemático. En algunas realizaciones, el porcentaje de identidad entre dos secuencias aminoacídicas se determina utilizando el algoritmo de Needleman y Wunsch, (1970, J. Mol. Biol. 48: 444-453) que se ha incorporado al programa GAP del paquete de software GCG, utilizando una matriz Blossum 62 o una matriz PAM250, y un peso de los espacios de 16, 14, 12, 10, 8, 6 o 4 y un peso de las longitudes de 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En otra realización preferida, el porcentaje de identidad entre dos secuencias nucleotídicas se determina utilizando el programa GAP del paquete de software GCG, utilizando una matriz NWSgapdna.CMP y un peso de los espacios de 40, 50, 60, 70 u 80 y un peso de las longitudes de 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Otro conjunto ejemplar de parámetros incluye una matriz de puntuación Blossum 62 con una penalización de los espacios de 12, una penalización de la extensión de los espacios de 4 y una penalización de los espacios de desplazamiento del marco de 5. El porcentaje de identidad entre dos secuencias aminoacídicas o nucleotídicas también se puede determinar utilizando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller (1989, Cabios, 4: 11-17) que se ha incorporado al programa ALIGN (versión 2.0), utilizando una tabla de pesos de los residuos PAM120, una penalización de la longitud de los espacios de 12 y una penalización de los espacios de 4.
Las secuencias peptídicas descritas en esta memoria se pueden utilizar como una “secuencia de consulta” para realizar una búsqueda en bases de datos públicas con el fin de, por ejemplo, identificar otros miembros de la familia o secuencias relacionadas. Dichas búsquedas se pueden realizar utilizando los programas NBLAST y XBLAST (versión 2.0) de Altschul, et al., (1990, J. Mol. Biol, 215: 403-10). Las búsquedas de nucleótidos con BLAST se pueden realizar con el programa NBLAST, puntuación = 100, longitud de palabra = 12 para obtener secuencias nucleotídicas homólogas a las moléculas de ácido nucleico de la invención. Las búsquedas de proteínas con BLAST se pueden realizar con el programa XBLAST, puntuación = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias aminoacídicas homólogas a las moléculas de proteína de la invención. Para obtener alineamientos con espacios con fines comparativos, se puede utilizar Gapped BLAST, como se describe en el documento Altschul et al. (Nucleic Acids Res.
25:3389-3402, 1997). Cuando se utilizan los programas BLAST y Gapped BLAST, se pueden utilizar los parámetros predeterminados de los programas correspondientes (por ejemplo, XBLAST y NBLAST).
Como se emplea en esta memoria, el término “sal farmacéuticamente aceptable” está destinado a indicar una sal que no es perjudicial para un paciente o sujeto al que se administra la sal en cuestión. Convenientemente, puede ser una sal elegida, por ejemplo, de entre sales de adición de ácido y sales básicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de cloruro, sales de citrato y sales de acetato. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales en las que el catión se selecciona de entre cationes de metales alcalinos, tales como iones de sodio o potasio, cationes de metales alcalinotérreos, tales como iones de calcio o magnesio, así como iones de amonio sustituido, tales como iones del tipo N(R1)(R2)(R3)(R4)+, en los que R1, R2, R3 y R4 designarán, cada uno, habitualmente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 relevantes incluyen los grupos metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 de posible relevancia incluyen etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en el documento “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (y en ediciones más recientes del mismo), en la “Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology”, 3rd edition, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007 y en el documento J. Pharm. Sci.
66: 2 (1977). Asimismo, para consultar las sales adecuadas, véase el documento Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Otras sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales que no son tóxicas. Los ejemplos representativos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Las composiciones adecuadas para administración por vía parenteral que van a utilizar en la invención pueden comprender soluciones y/o suspensiones acuosas estériles de los principios farmacéuticamente activos, preferentemente isotónicas con la sangre del receptor, generalmente utilizando cloruro de sodio, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol y similares. Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo(2.2.2)-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
El término “solvato”, en el contexto de la presente invención, se refiere a un complejo de estequiometría definida formado entre un soluto (en este caso, un análogo peptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención) y un disolvente. En este contexto, el disolvente puede ser, por ejemplo, agua, etanol u otra especie orgánica farmacéuticamente aceptable, habitualmente de molécula pequeña, tal como, pero no limitada a, ácido acético o ácido láctico. Cuando el disolvente en cuestión es agua, dicho solvato se denomina normalmente hidrato.
El término “agonista”, como se emplea en el contexto de la invención, se refiere a una sustancia (ligando) que provoca la internalización de la proteína ferroportina.
Como se emplea en esta memoria, una “enfermedad del metabolismo del hierro” incluye enfermedades en las que el metabolismo aberrante del hierro provoca directamente la enfermedad, o en las que los niveles de hierro en la sangre están desregulados, lo que provoca la enfermedad, o en las que la desregulación del hierro es una consecuencia de otra enfermedad, o en las que las enfermedades se pueden tratar modulando los niveles de hierro, y similares. Más específicamente, una enfermedad del metabolismo del hierro según esta descripción incluye enfermedades por sobrecarga de hierro, trastornos por déficit de hierro, trastornos de la biodistribución del hierro, otros trastornos del metabolismo del hierro y otros trastornos potencialmente relacionados con el metabolismo del hierro, etc. Las enfermedades del metabolismo del hierro incluyen hemocromatosis, hemocromatosis por mutación del HFE, hemocromatosis por mutación de la ferroportina, hemocromatosis por mutación del receptor 2 de la transferrina, hemocromatosis por mutación de la hemojuvelina, hemocromatosis por mutación de la hepcidina, hemocromatosis juvenil, hemocromatosis neonatal, déficit de hepcidina, sobrecarga de hierro transfusional, talasemia, talasemia intermedia, talasemia alfa, anemia sideroblástica, porfiria, porfiria cutánea tarda, sobrecarga de hierro africana, hiperferritinemia, déficit de ceruloplasmina, atransferrinemia, anemia diseritropoyética congénita, anemia por enfermedad crónica, anemia por inflamación, anemia por infección, anemia microcítica hipocrómica, anemia por déficit de hierro, anemia por déficit de hierro resistente al hierro, anemia por enfermedad renal crónica, resistencia a la eritropoyetina, déficit de hierro por obesidad, otras anemias, tumores benignos o malignos que hiperproducen hepcidina o inducen su hiperproducción, afecciones con exceso de hepcidina, ataxia de Friedreich, síndrome grácil, enfermedad de Hallervorden-Spatz, enfermedad de Wilson, hemosiderosis pulmonar, carcinoma hepatocelular, cáncer, hepatitis, cirrosis hepática, pica, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, aterosclerosis, trastornos neurodegenerativos, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la enfermedad y los trastornos están relacionados con enfermedades de sobrecarga de hierro tales como hemocromatosis por exceso de hierro, hemocromatosis por mutación de1HFE, hemocromatosis por mutación de la ferroportina, hemocromatosis por mutación del receptor 2 de la transferrina, hemocromatosis por mutación de la hemojuvelina, hemocromatosis por mutación de la hepcidina, hemocromatosis juvenil, hemocromatosis neonatal, déficit de hepcidina, sobrecarga de hierro transfusional, talasemia, talasemia intermedia, talasemia alfa.
En algunas realizaciones, los péptidos de la invención se utilizan para tratar enfermedades y trastornos que no se identifican habitualmente como relacionados con el hierro. Por ejemplo, la hepcidina se expresa en gran medida en el páncreas murino, lo que sugiere que la diabetes (tipo I o tipo II), la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y otros trastornos se pueden mejorar tratando los trastornos subyacentes del metabolismo del hierro. Véase el documento Ilyin, G. et al. (2003) FEBS Lett. 54222-26, que se incorpora en esta memoria por referencia. Como tales, los péptidos de la invención se pueden utilizar para tratar estas enfermedades y afecciones. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente si una enfermedad determinada se puede tratar con un péptido según la presente invención utilizando procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen los ensayos de la solicitud de patente WO 2004092405, que se incorpora en esta memoria por referencia, y ensayos que monitorizan la hepcidina, la hemojuvelina o los niveles y la expresión de hierro, que son conocidos en la técnica, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos N.° 7,534,764, que se incorpora en esta memoria por referencia.
En ciertas realizaciones de la presente invención, las enfermedades del metabolismo del hierro son enfermedades por sobrecarga de hierro, que incluyen hemocromatosis hereditaria, anemias por acumulación de hierro, enfermedades hepáticas alcohólicas y hepatitis C crónica.
Como se emplean en esta memoria, los términos “proteína”, “polipéptido” y “péptido” se utilizan indistintamente para referirse a dos o más aminoácidos enlazados entre sí. Excepto cuando se indique de otro modo, por ejemplo, para las abreviaturas de los aminoácidos raros o no naturales expuestas en esta memoria, las abreviaturas de tres letras y de una letra, como se emplean en la técnica, se utilizan en esta memoria para representar residuos aminoacídicos. Excepto cuando va precedido por “D-”, el aminoácido es un L-aminoácido. Se utilizan grupos o cadenas de abreviaturas de aminoácidos para representar los péptidos. Excepto cuando se indique específicamente, los péptidos se indican con el extremo amínico a la izquierda y la secuencia se escribe del extremo amínico al extremo carboxílico.
El término “análogo peptídico”, en el contexto de la presente invención, se refiere a una molécula en un primer resto peptídico está fijado (es decir, acoplado o enlazado), ya sea directamente o mediante un resto químico enlazador (es decir, de puente o separación), a un segundo resto peptídico, mediante un enlace químico covalente. En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X y una secuencia peptídica Y. En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X' y una secuencia peptídica Y'. En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X" y una secuencia peptídica Y". En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X y/o una secuencia peptídica Y conjugadas a un resto químico adicional. En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X' y/o una secuencia peptídica Y' conjugadas a un resto químico adicional. En ciertas realizaciones, un análogo peptídico es un péptido descrito en esta memoria que comprende una secuencia peptídica X" y/o una secuencia peptídica Y” conjugadas a un resto químico adicional. Los péptidos de la presente invención descritos en esta memoria son análogos peptídicos. Los análogos peptídicos también incluyen cualquiera de los dímeros peptídicos descritos en esta memoria.
Los péptidos y dímeros peptídicos de la presente invención también pueden denominarse en esta memoria compuestos o análogos peptídicos.
El término “sustitución conservadora”, como se emplea en esta memoria, indica que uno o más aminoácidos están sustituidos por otro residuo biológicamente similar. Los ejemplos incluyen la sustitución de residuos aminoacídicos con características similares, por ejemplo, aminoácidos pequeños, aminoácidos ácidos, aminoácidos polares, aminoácidos básicos, aminoácidos hidrófobos y aminoácidos aromáticos. Véase, por ejemplo, la tabla que se presenta a continuación. En algunas realizaciones de la invención, uno o más residuos de Met están sustituidos con norleucina (Nle), que es un bioisóstero de la Met, pero que, a diferencia de la Met, no se oxida fácilmente. Otro ejemplo de una sustitución conservadora con un residuo que normalmente no se encuentra en los péptidos y las proteínas endógenos de los mamíferos es la sustitución conservadora de Arg o Lys con, por ejemplo, ornitina, canavanina, aminoetilcisteína u otro aminoácido básico. En algunas realizaciones, una o más cisteínas de un análogo peptídico de la invención pueden estar sustituidas con otro residuo, tal como una serina. Para obtener más información sobre las sustituciones fenotípicamente silenciosas en los péptidos y las proteínas, véase, por ejemplo, el documento Bowie et.al. Science 247, 1306-1310, 1990. En el esquema que se presenta a continuación, las sustituciones conservadoras de aminoácidos están agrupadas por sus propiedades fisicoquímicas. I: aminoácidos neutros e hidrófilos, II: aminoácidos ácidos y amidas, III: aminoácidos básicos, IV: aminoácidos hidrófobos, V: aminoácidos aromáticos y voluminosos.
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En el esquema que se presenta a continuación, las sustituciones conservadoras de aminoácidos están agrupadas por sus propiedades fisicoquímicas. VI: neutros o hidrófobos, VII: ácidos, VIII: básicos, IX: polares, X: aromáticos.
Figure imgf000012_0001
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona péptidos que son útiles en el estudio y el tratamiento de enfermedades del metabolismo del hierro.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que los aminoácidos naturales se denominen por su nombre completo (por ejemplo, alanina, arginina, etc.), estos se designan mediante sus abreviaturas convencionales de tres letras o de una sola letra (por ejemplo, Ala o A para alanina, Arg o R para arginina, etc.). En el caso de los aminoácidos menos comunes o no naturales, a menos que se denominen por su nombre completo (por ejemplo, sarcosina, ornitina, etc.), se emplean los códigos de tres o cuatro caracteres empleados a menudo para los residuos de los mismos, que incluyen, Sar o Sarc (sarcosina, es decir, N-metilglicina), Aib (ácido a-aminoisobutírico), Dab (ácido 2,4-diaminobutanoico), Dapa (ácido 2,3-diaminopropanoico), y-GIu (ácido Y-glutámico), Gaba (ácido Y-aminobutanoico), p-Pro (ácido pirrolidina-3-carboxílico) y 8Ado (ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico), Abu (ácido 4-amino butírico), bhPro (p-homoprolina), bhPhe (p-homofenilalanina) y Dpa (p,p-difenilalanina), e Ida (ácido iminodiacético).
Como es evidente para el experto en la materia, las secuencias peptídicas descritas en esta memoria se presentan de izquierda a derecha, siendo el extremo izquierdo de la secuencia el extremo amínico del péptido y el extremo derecho de la secuencia el extremo carboxílico del péptido. Entre las secuencias descritas en esta memoria se encuentran las secuencias que incorporan un resto “Hy-” en el extremo amínico (extremo N) de la secuencia e indistintamente un resto “-OH” o un resto “-NH2” en el extremo carboxílico (extremo C) de la secuencia. En dichos casos, y a menos que se indique de otro modo, un resto “Hy-” en el extremo amínico de la secuencia en cuestión indica un átomo de hidrógeno [por ejemplo, R1, R1' o R1" = hidrógeno (Hy-) en la fórmula I, I' o I", respectivamente, que corresponde a la presencia de un grupo amino primario o secundario libre en el extremo amínico], mientras que un resto “-OH” o un resto “-NH2” en el extremo carboxílico de la secuencia indica un grupo hidroxi [por ejemplo, R2, R2' o R2" = OH en la fórmula I, I' o I", respectivamente, que corresponde a la presencia de un grupo carboxi (COOH) en el extremo carboxílico] o un grupo amino [por ejemplo, R2, R2' o R2" = NH2 en la fórmula I, I' o I", respectivamente, que corresponde a la presencia de un grupo amido (CONH2) en el extremo carboxílico], respectivamente. En cada secuencia de la invención, un resto “-OH” carboxiterminal puede estar sustituido por un resto “-NH2” carboxiterminal y viceversa. Además, R1, R1' o R1" pueden estar sustituidos en todas las secuencias con ácidos isovaléricos o equivalentes. En algunas realizaciones, donde un péptido de la presente invención está conjugado a un compuesto ácido tal como, por ejemplo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido valérico y similares, se hace referencia a la presencia de dicha conjugación en la forma ácida. Así, por ejemplo, pero sin que se limite de ninguna manera, en lugar de indicar una conjugación de ácido isovalérico a un péptido DTHFpCIKFCK (SEQ ID NO: 215) haciendo referencia a isovaleroilo (por ejemplo, isovaleroil-DTHFPCIKFCK[sEQ ID NO: 215]), en algunas realizaciones, la presente solicitud hace referencia a dicha conjugación como ácido isovalérico-DTHFPCIKFCK (SEQ ID NO: 215). A menos que se indique de otro modo, se hace referencia a las formas L-isoméricas de los aminoácidos en cuestión. Cuando proceda, la forma D-isomérica de un aminoácido se indica de la manera convencional, mediante el prefijo “D” antes del código convencional de tres letras (por ejemplo, DAsp o D-Asp, DPhe o D-Phe).
La invención proporciona péptidos, que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural siguiente:
R1-X-Y-R2 (I) (SEQ ID NO: 12)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu, añadido al extremo amínico, y que incluye versiones PEGiladas (por ejemplo, PEG3 a PEG11), solas o como espaciadores de cualquiera de los anteriores;
R2 es_NH2 u -OH;
Se describe en esta memoria que X puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ia)
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (la) (SEQ ID NO: 1)
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Lys, Ala o D-His;
X4 es Phe, Ala, Dpa, bhPhe o D-Phe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
Y está ausente o Y es un péptido que tiene la fórmula (IIa)
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa) (SEQ ID NO: 5)
donde
Y1 es Gly, Glu, Lys, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y4 es Ser, Ala o está ausente;
Y5 es Lys, Arg o está ausente;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Arg, Ala, Pro, Val o está ausente;
Y7 es Trp, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp o está ausente;
Y9 es Cys, Tyr o está ausente;
Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente;
Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente;
Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente;
Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; e
Y15 es Thr, Arg o está ausente;
Se describe en esta memoria que, si Y está ausente en el péptido de fórmula (I), X7 es Ile; y donde dicho compuesto de fórmula (I) está opcionalmente PEGilado en R1, X o Y.
En algunas realizaciones, el compuesto o péptido de fórmula (I) comprende dos o más residuos de cisteína, donde al menos dos de dichos residuos de cisteína están enlazados mediante un enlace disulfuro.
Se describe además en esta memoria que X puede ser una secuencia peptídica según la fórmula (Ia), descrita en esta memoria,
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Lys, Ala o D-His;
X4 es Phe, Ala, Dpa o bhPhe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente.
Se describe además en esta memoria que X puede ser una secuencia peptídica según la fórmula (Ia), descrita en esta memoria, donde
X1 es Asp, Ala, Ida, pGlu, bhAsp, Leu, D-Asp o está ausente;
X2 es Thr, Ala o D-Thr;
X3 es His, Lys o D-His;
X4 es Phe, Ala o Dpa;
X5 es Pro, Gly, Arg, Lys, Ala, D-Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys, Arg, Lys, D-Ile o D-Cys;
X7 es Cys, Ile, Leu, Val, Phe, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Arg, Phe, Gln, Lys, Glu, Val, Leu o D-Ile;
X9 es Phe o bhPhe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente.
Se describe además en esta memoria que X puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ib)
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (Ib) (SEQ ID NO: 2)
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
Se describe además en esta memoria que X puede ser una secuencia peptídica según la fórmula (Ib), como se describe en esta memoria, donde
X1 es Asp, Glu, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic)
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic) (SEQ ID NO: 3) donde
X1 es Asp, Ida o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro;
X8 es Ile Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
En algunas realizaciones, X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Id)
X1-Thr-His-Phe-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Id) (SEQ ID NO: 4) donde
X1 es Asp o Ida;
X5 es Pro;
X8 es Ile, Lys o Phe; y
X10 está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula IIb
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIb) (SEQ ID NO: 6)
donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp, Ala o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Lys, Ala, Glu o está ausente; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica según la fórmula (IIb), como se describe en esta memoria,
donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp o Ala;
Y8 es Val, Thr, Ala o Glu; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIc)
Y1-Y2-Y3-Ser-Lys-Gly-Trp-Y8-Cys-Y10 (IIc) (SEQ ID NO: 7)
donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro o Gly;
Y3 es Arg o Lys;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IId)
Y1-Cys-Y3-Y4-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IId) (SEQ ID NO: 8) donde
Y1 es Val, Ala o está ausente;
Y3 es Gly, Pro o está ausente;
Y4 es His, Trp o Tyr;
Y6 es Ser, Gly o Pro;
Y7 es Ile, Gly o Lys;
Y8 es Gly, Met o está ausente;
Y10 es Tyr o Cys;
Y11 es Arg, Lys, Met o Ala;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Lys, Pro, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg, Thr o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIe)
Val-Cys-Y3-His-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Tyr-Arg-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIe) (SEQ ID NO: 9) donde
Y3 es Gly o está ausente;
Y6 es Ser o Pro;
Y7 es Ile o Lys;
Y8 es Gly o está ausente;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIf)
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIf) (SEQ ID NO: 10)
donde
Y1 es Gly, Glu, Val o Lys;
Y3 es Arg o Lys;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Asp, Glu o está ausente; e
Y10 es Lys o está ausente.
Se describe además en esta memoria que Y puede ser una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIg)
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIg) (SEQ ID NO: 11)
donde
Y1 es Glu o Lys;
Y3 es Arg o Lys;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val o está ausente; e
Y10 es Lys o está ausente.
Algunos péptidos de fórmula (I) comprenden al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce o al menos quince residuos de Y en Y.
En algunos péptidos, Y1 a Y3 están presentes e Y4 a Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y1 a Y11 están presentes e Y12 a Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y1 aY10están presentes e Y11 aY15están ausentes.
En algunos péptidos, Y8 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y3 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y3, Y14 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y5 está ausente.
En algunos péptidos, Y1, Y5, Y7, Y12, Y13, Y14 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y1, Y5 e Y7 están ausentes. En algunas realizaciones, Y8 está ausente. En algunos péptidos, Y3 está ausente. En algunos péptidos, Y1, Y5, Y7 e Y11-Y15 están ausentes. En algunos péptidos, Y8 e Y11-Y15 están ausentes. En algunos péptidos, Y3 e Y11-Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), donde el compuesto comprende una cualquiera de las combinaciones de fórmulas de secuencia peptídica X/Y presentadas a continuación en la tabla 1.
Tabla 1: Combinaciones ilustrativas de é tidos X e Y de un com uesto de fórm ula I
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Se describen además en esta memoria péptidos que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural siguiente:
R1'-X'-Y'-R2' (I') (SEQ ID NO: 21)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R1' es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-C-i2-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu, añadido al extremo amínico, y que incluye versiones PEGiladas (por ejemplo, PEG3 a PEG11), solas o como espaciadores de cualquiera de los anteriores;
R2' es -NH2 u -OH;
X' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ia')
X1-X2-X3 -X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (Ia') (SEQ ID NO: 13)
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Lys, Ala o D-His;
X4 es Phe, Ala, Dpa, bhPhe o D-Phe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
y siempre y que, si Y' está ausente, X7 es Ile; e
Y' es un péptido que tiene la fórmula (IIa')
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa') (SEQ ID NO: 16)
donde
Y1 es Gly, Cys, Ala, Phe, Pro, Glu, Lys, D-Pro, Val, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Pro, Gly, His, Ala, Trp o está ausente;
Y4 es Ser, Arg, Gly, Trp, Ala, His, Tyr o está ausente;
Y5 es Lys, Met, Arg, Ala o está ausente;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Arg, Ala, Pro, Val o está ausente;
Y7 es Trp, Lys, Gly, Ala, Ile, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Gly, Cys, Met, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp, Arg o está ausente;
Y9 es Cys, Tyr o está ausente;
Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente;
Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente;
Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente;
Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; e
Y15 es Thr, Arg o está ausente;
donde dicho compuesto de fórmula (I') está opcionalmente PEGilado en R1', X' o Y'; y donde, cuando dicho compuesto de fórmula (I') comprende dos o más residuos de cisteína, al menos dos de dichos residuos de cisteína están enlazados mediante un enlace disulfuro.
R1' puede ser hidrógeno, ácido isovalérico, ácido isobutírico o acetilo.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula (I'), X' es una secuencia peptídica según la fórmula (Ia'), donde
X1 es Asp, Ala, Ida, pGlu, bhAsp, Leu, D-Asp o está ausente;
X2 es Thr, Ala o D-Thr;
X3 es His, Lys, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala, Dpa o D-Phe;
X5 es Pro, Gly, Arg, Lys, Ala, D-Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys, Arg, Lys, D-Ile o D-Cys;
X7 es Cys, Ile, Leu, Val, Phe, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Arg, Phe, Gln, Lys, Glu, Val, Leu o D-Ile;
X9 es Phe o bhPhe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', X' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ib')
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (Ib') (SEQ ID NO: 14) donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', X' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic')
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic') (SEQ ID NO: 15) donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', X' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Id')
X1-Thr-His-Phe-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Id') (SEQ ID NO: 4) donde
X1 es Asp, Glu o Ida;
X4 es Phe;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile, Lys o Phe; y
X10 está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIb')
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIb') (SEQ ID NO: 17) donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp o Ala;
Y8 es Val, Thr, Ala o Glu; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIc')
Y1-Y2-Y3-Ser-Lys-Gly-Trp-Y8-Cys-Y10 (IIc') (SEQ ID NO: 18)
donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro o Gly;
Y3 es Arg o Lys;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IId')
Y1-Cys-Y3-Y4-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IId') (SEQ ID NO: 19) donde
Y1 es Val, Ala o está ausente;
Y3 es Gly, Pro o está ausente;
Y4 es His, Trp o Tyr;
Y6 es Ser, Gly o Pro;
Y7 es Ile, Gly o Lys;
Y8 es Gly, Met o está ausente;
Y10 es Tyr o Cys;
Y11 es Arg, Lys, Met o Ala;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Lys, Pro, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg, Thr o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIe')
Val-Cys-Y3-His-Arg-Y6-Y7-Y8-Cys-Tyr-Arg-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIe') (SEQ ID NO: 20) donde
Y3 es Gly o está ausente;
Y6 es Ser o Pro;
Y7 es Ile o Lys;
Y8 es Gly o está ausente;
Y12 es Arg o Ala;
Y13 es Cys, Val o está ausente;
Y14 es Cys, Arg, Thr o está ausente; e
Y15 es Arg o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIf')
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIf') (SEQ ID NO: 10)
donde
Y1 es Gly, Glu, Val o Lys;
Y3 es Arg o Lys;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Asp, Glu o está ausente; e
Y10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos peptídicos de fórmula I', Y' es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIg')
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIg') (SEQ ID NO: 11)
donde
Y1 es Glu o Lys;
Y3 es Arg o Lys;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val o está ausente; e
Y10 es Lys o está ausente.
Algunos péptidos de fórmula I' comprenden al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce o al menos quince residuos de Y en Y'.
En algunos péptidos, Y1 a Y3 están presentes e Y4 a Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y1 a Y11 están presentes e Y12 a Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y1 aY10están presentes e Y11 aY15están ausentes.
En algunos péptidos, Y8 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y3 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y3, Y14 e Y15 están ausentes.
En algunos péptidos, Y5 está ausente.
En algunos péptidos, Y1, Y5, Y7, Y12, Y13, Y14 e Y15 están ausentes.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I'), donde el compuesto comprende una cualquiera de las combinaciones de fórmulas de secuencia peptídica X'/Y' presentadas a continuación en la tabla 2.
Tabla 2: Combinaciones ilustrativas de péptidos X' e Y' de un compuesto de fórm ula (I')
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Se describen además en esta memoria péptidos que pueden estar aislados y/o purificados, que comprenden, que consisten esencialmente en, o que consisten en, la fórmula estructural siguiente:
R1"-X"-Y"-R2" (I") (SEQ ID NO: 27)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
R1" es hidrógeno, un alquilo C1-C6, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C20 (por ejemplo, metilo, acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido octanoico, ácido láurico y ácido hexadecanoico, ácido Y-Glu-hexadecanoico) o pGlu, añadido al extremo amínico, y que incluye versiones PEGiladas (por ejemplo, PEG3 a PEG11), solas o como espaciadores de cualquiera de los anteriores;
R2" es -NH2 u -OH;
X" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ia")
X1-X2-X3 -X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (Ia") (SEQ ID NO: 22)
donde
X1 es Asp, Glu, Ala, Gly, Thr, Ida, pGlu, bhAsp, D-Asp, Tyr, Leu o está ausente;
X2 es Thr, Ala, Aib, D-Thr, Arg o está ausente;
X3 es His, Lys, Ala, D-His o Lys;
X4 es Phe, Ala, Dpa, bhPhe o D-Phe;
X5 es Pro, Glu, Ser, Gly, Arg, Lys, Val, Ala, D-Pro, bhPro, Sarc, Abu o está ausente;
X6 es Ile, Cys, Arg, Leu, Lys, His, Glu, D-Ile, D-Arg, D-Cys, Val, Ser o Ala;
X7 es Cys, Ile, Ala, Leu, Val, Ser, Phe, Dapa, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Lys, Arg, Ala, Gln, Phe, Glu, Asp, Tyr, Ser, Leu, Val, D-Ile, D-Lys, D-Arg o Dapa;
X9 es Phe, Ala, Ile, Tyr, Lys, Arg, bhPhe o D-Phe; y
X10 es Lys, Phe o está ausente;
y siempre que, si Y" está ausente, X7 es Ile;
donde dicho compuesto de fórmula I" está opcionalmente PEGilado en R1", X" o Y"; y donde, cuando dicho compuesto de fórmula I" comprende dos o más residuos de cisteína, al menos dos de dichos residuos de cisteína están enlazados mediante un enlace disulfuro.
Y" puede estar ausente.
R1" puede ser hidrógeno, ácido isovalérico, ácido isobutírico o acetilo.
En algunos compuestos de fórmula (I"), X" es una secuencia peptídica según la fórmula (Ia"), donde
X1 es Asp, Ala, Ida, pGlu, bhAsp, Leu, D-Asp o está ausente;
X2 es Thr, Ala o D-Thr;
X3 es His, Lys o D-His;
X4 es Phe, Ala o Dpa;
X5 es Pro, Gly, Arg, Lys, Ala, D-Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys, Arg, Lys, D-Ile o D-Cys;
X7 es Cys, Ile, Leu, Val, Phe, D-Ile o D-Cys;
X8 es Ile, Arg, Phe, Gln, Lys, Glu, Val, Leu o D-Ile;
X9 es Phe o bhPhe; y
X10 es Lys o está ausente.
(Ib”) En algunos compuestos de fórmula (I"), X" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula
X1-Thr-His-X4-X5-X6-X7-X8-Phe-X10 (Ib") (SEQ ID NO: 23)
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente:
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X6 es Ile, Cys o Arg;
X7 es Cys, Ile, Leu o Val;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln
Figure imgf000022_0001
X10 es Lys, Phe o está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), X" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic")
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic") (SEQ ID NO: 24)
donde
X1 es Asp, Ida, pGlu, bhAsp o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), X" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Id")
X1-Thr-His-Phe-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Id") (SEQ ID NO: 4)
donde
X1 es Asp, Glu o Ida;
X4 es Phe;
X5 es Pro o bhPro;
X8 es Ile, Lys o Phe; y
X10 está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), Y" es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIa")
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (IIa") (SEQ ID NO: 25)
donde
Y1 es Gly, Ala, Lys, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro, Ala o Gly;
Y3 es Arg, Ala, Lys o Trp;
Y4 es Ser, Gly o Ala;
Y5 es Lys, Met, Arg o Ala;
Y6 es Gly, Arg o Ala;
Y7 es Trp, Ala o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Lys, Ala, Glu o está ausente; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), Y" es una secuencia peptídica según la fórmula (IIa") (SEQ ID NO: 25) donde
Y1 es Gly, Glu, Val o Lys;
Y2 es Pro;
Y3 es Arg o Lys;
Y4 es Ser;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Asp, Glu o está ausente;
Y10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), Y" es una secuencia peptídica según la fórmula (IIa") (SEQ ID NO: 25) donde
Y1 es Glu o Lys;
Y2 es Pro;
Y3 es Arg o Lys;
Y4 es Ser;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val o está ausente;
Y10 es Lys o está ausente.
En algunos compuestos de fórmula (I"), Y" es una secuencia peptídica según la fórmula (IIa") (SEQ ID NO: 25) donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro o Gly;
Y3 es Arg o Lys;
Y4 es Ser;
Y5 es Lys;
Y6 es Gly;
Y7 es Trp;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
(IIb") En algunos compuestos de fórmula (I"), Y" una secuencia peptídica que tiene la fórmula
Y1-Y2-Y3-Ser-Lys-Gly-Trp-Y8-Cys-Y10 (IIb") (SEQ ID NO: 26) donde
Y1 es Gly, Pro o D-Pro;
Y2 es Pro o Gly;
Y3 es Arg o Lys;
Y8 es Val o Thr; e
Y10 es Met, Lys o está ausente.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I"), donde el compuesto comprende una cualquiera de las combinaciones de fórmulas de secuencia peptídica X"/Y" presentadas a continuación en la tabla 3.
Tabla 3: Combinaciones ilustrativas de é tidos X" e Y" de un com uesto de fórmula I"
Figure imgf000023_0001
El péptido de fórmula (I") puede comprender al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve o al menos diez residuos de Y en Y". En algunos péptidos, Y1 a Y3 están presentes e Y4 a Y10 están ausentes. En algunos péptidos, Y5 está ausente. En algunos péptidos, Y1, Y5 e Y7 están ausentes. En algunos péptidos, Y8 está ausente. En algunos péptidos, Y3 está ausente.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Leu. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X7 es Val. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Cys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib ', Ic' o Id 'y, opcionalmente, (b) IIa', IIb ', IIc', IId ', IIe', IIf 'o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib ", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Ile. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Ile. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X8 es Ile. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X8 es Ile. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib ', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X', según la presente descripción, donde X8 es Ile. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X6 es Cys y X7 es Ile. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X7 es Ile. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. En realizaciones particulares, la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X6 es Cys y X8 es Ile. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X8 es Ile. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Ile. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Ile.
En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIc', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Iley X7 es Cys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Cys y X8 es Ile. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. En realizaciones particulares, la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. En realizaciones particulares, la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Ile, X7 es Cys y X8 es Ile. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") comprende (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X7 es Leu. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X7 es Val. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Ile y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Leu y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X7 es Val y X8 es Lys. Se describe además que la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Leu y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys y X7 es Ile, Leu o Val. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde XI es Asp o IDA, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde XI es Asp o IDA, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X2 es Thr, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X3 es His, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. En realizaciones particulares, la fórmula (I") comprende (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X4 es Phe, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X2 es Thr, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X2 es Thr, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X3 es His, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X' o X", según la presente descripción, donde X3 es His, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X4 es Phe, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X' o X", según la presente descripción, donde X4 es Phe, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X4 es Phe, X6 es Cys, X7 es Ile y X8 es Lys. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X5 es pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' oX", según la presente descripción, donde X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") comprende (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y x 9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X3 es His, X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', Ilf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") comprende (i) la", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') comprende (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") comprende (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde XI es Asp o IDA, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde XI es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp o IDA, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X1 es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, que comprende una secuencia peptídica X, según la presente descripción, donde X1 es IDA, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. Se describen además en esta memoria compuestos de fórmula (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente un péptido X' o X", según la presente descripción, donde X1 es IDA, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe; X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, donde el compuesto comprende un R1 que es ácido isovalérico.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp o IDA, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val, X8 es Lys y X9 es Phe; donde dicho péptido comprende además un R1 que es ácido isovalérico. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib ', Ic' o Id 'y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) la", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val y X8 es Lys; donde dicho péptido comprende además un R1 que es ácido isovalérico. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, x 6 es Cys, X7 es Ile, Leu o Val, X8 es Lys y X9 es Phe; donde dicho péptido comprende además un grupo R que es ácido isovalérico. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un compuesto de fórmula (I), (I') o (I"), como se describen en esta memoria, que comprenden cada uno respectivamente una secuencia peptídica X, X' o X", según la presente descripción, donde X1 es Asp, X2 es Thr, X3 es His, X4 es Phe, X5 es Pro, X6 es Cys, X7 es Ile, X8 es Lys y X9 es Phe; donde dicho péptido comprende además un grupo R que es ácido isovalérico. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I) puede comprender (a) la, Ib, Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se describe en esta memoria, donde el compuesto comprende una secuencia peptídica que es 85 % o más (por ejemplo, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 %) homóloga a una secuencia aminoacídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15. En realizaciones particulares, la fórmula (I) comprende (a) Ic o Id y, opcionalmente, (b) IIa o IIg, como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I') puede comprender (a) la', Ib', Ic' o Id' y, opcionalmente, (b) IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg', como se describen en esta memoria. Se describe además en esta memoria que la fórmula (I") puede comprender (i) Ia", Ib", Ic" o Id" y, opcionalmente, (ii) IIa" o IIb', como se describen en esta memoria.
En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención comprende uno cualquiera de los compuestos mostrados en una cualquiera de las tablas 5-15.
En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención comprende una cualquiera de las secuencias aminoacídicas proporcionadas como s Eq ID NO: 1-334 y 338-375, o como se muestra en una cualquiera de las tablas 5-15.
En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención comprende una secuencia aminoacídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15.
En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención tiene una estructura mostrada en una cualquiera de las tablas 5-15, por ejemplo, en las tablas 7 o 12-15. En una realización determinada, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención comprende una secuencia aminoacídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15, por ejemplo, en las tablas 7 o 12-15. En algunas realizaciones, un péptido de la presente invención comprende una secuencia aminoacídica que es al menos aproximadamente 85 % idéntica o al menos aproximadamente 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % idéntica a cualquier secuencia aminoacídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15, por ejemplo, en las tablas 7 o 12-15, o a cualquiera de las SEQ ID NO: 1-334 y 338-375. En una realización determinada, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención comprende una secuencia aminoacídica que es al menos aproximadamente 85 % idéntica o al menos aproximadamente 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % idéntica a cualquier secuencia aminoacídica expuesta en la tabla 7 o en una cualquiera de las tablas 5-15.
Se entiende que, en el contexto de la invención, un péptido o dímero peptídico que comprende una secuencia peptídica mostrada en una de las tablas adjuntas o en el listado de secuencias puede tener ciertas alteraciones poco importantes en uno o más residuos aminoacídicos de la secuencia peptídica, en comparación con el aminoácido natural, se sigue considerando que comprende la secuencia peptídica mostrada en las tablas o en el listado de secuencias. Por ejemplo, una o más cadenas laterales de uno o más residuos aminoacídicos presentes en el péptido o dímero peptídico pueden estar ligeramente alteradas debido a la fijación de un enlazador, a la dimerización a través de residuos de cisteína, o a que un aminoácido aminoterminal o carboxiterminal puede estar amidado.
En algunas realizaciones, un péptido o dímero peptídico de la presente invención presenta actividad de hepcidina. En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 %, más del 99 %, más del 100 %, más del 110 %, más del 120 %, más del 150 %, más del 200 % más del 500 % o más del 1000 % de la actividad de una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, la actividad es una actividad in vitro o in vivo, como se describe en esta memoria.
En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o más del 99 % de la actividad in vitro de una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4) para inducir la degradación de la proteína ferroportina humana, donde la actividad se mide según los procedimientos descritos en esta memoria (por ejemplo, según el ejemplo 2).
En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o más del 99 % de la actividad in vivo de una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4) para inducir la reducción del hierro plasmático libre en un individuo, donde la actividad se mide según los procedimientos descritos en esta memoria (por ejemplo, según el ejemplo 8).
En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta una actividad de hepcidina aumentada en comparación con un péptido de referencia de hepcidina (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180 o 200 veces más, o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 700 % o 1000 % más de, actividad que una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o más del 99 % de la actividad presentada por un compuesto de referencia de hepcidina. En algunas realizaciones, la actividad es una actividad in vitro o in vivo, por ejemplo, una actividad in vivo o in vitro como se describe en esta memoria. En ciertas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180 o 200 veces más, o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 700 % o 1000% más de, actividad que una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4), donde la actividad es una actividad in vitro para inducir la degradación de la ferroportina, por ejemplo, como se mide según el ejemplo 2; o donde la actividad es una actividad in vivo para reducir el hierro plasmático libre, por ejemplo, como se mide según el ejemplo 8.
En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención une ferroportina, por ejemplo, ferroportina humana. En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención presenta al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o más del 99 % de la capacidad de unión de ferroportina que presenta una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención tiene una CI50 inferior (es decir, una afinidad de unión superior) para la unión a la ferroportina (por ejemplo, ferroportina humana) en comparación con una hepcidina de referencia, (por ejemplo, uno cualquiera de la compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, el péptido de la presente invención tiene una CI50 en un ensayo de unión competitiva de ferroportina que es al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 700 % o 1000% inferior a la de una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en esta memoria, donde el péptido presenta una estabilidad aumentada (por ejemplo, como se mide mediante la semivida, la velocidad de degradación de las proteínas) en comparación con una hepcidina de referencia, (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un dímero de dicho compuesto y en ciertas realizaciones el dímero es un homodímero. En ciertas realizaciones, la estabilidad de un péptido o un dímero peptídico de la presente invención es al menos aproximadamente 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180 o 200 veces mayor, o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 % o 500 % mayor, que la de una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, la estabilidad es una estabilidad que se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, la estabilidad es una estabilidad plasmática, por ejemplo, como se mide opcionalmente según el procedimiento descrito en el ejemplo 7.
En realizaciones particulares, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en esta memoria, donde el péptido presenta una semivida más larga que una hepcidina de referencia, (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un dímero de dicho compuesto y en ciertas realizaciones el dímero es un homodímero. En realizaciones particulares, un péptido o un dímero peptídico de la presente invención tiene una semivida en un conjunto determinado de condiciones (por ejemplo, temperatura, pH) de al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, en al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 18 horas, al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 10 días, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente tres semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses o más, o cualquier semivida intermedia o intervalo intermedio, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente 1 mes, alrededor de 2 meses, aproximadamente 3 meses o más, o cualquier semivida intermedia o intervalo intermedio. En algunas realizaciones, la semivida de un péptido o un dímero peptídico de la presente invención se prolonga debido a su conjugación a uno o más sustituyentes lipófilos, por ejemplo, cualquiera de los sustituyentes lipófilos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, la semivida de un péptido o un dímero peptídico de la presente invención se prolonga debido a su conjugación a uno o más restos poliméricos, por ejemplo, cualquiera de los restos poliméricos descritos en esta memoria. En ciertas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 4 °C o aproximadamente 37 °C, y el pH es un pH fisiológico o un pH de aproximadamente 7,4.
En algunas realizaciones, la semivida se mide in vitro utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, en algunas realizaciones, la estabilidad de un péptido o un dímero peptídico de la presente invención se determina incubando el péptido o el dímero peptídico con suero humano precalentado (Sigma) a 37 °C. Las muestras se toman en varios momentos, habitualmente hasta 24 horas, y la estabilidad de la muestra se analiza separando el péptido o dímero peptídico de las proteínas séricas y analizando a continuación la presencia del péptido o dímero peptídico de interés utilizando cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (CL-EM).
En algunas realizaciones, la estabilidad del péptido se mide in vivo utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, en algunas realizaciones, la estabilidad de un péptido o un dímero peptídico se determina in vivo administrando el péptido o dímero peptídico a un sujeto, tal como un ser humano o cualquier mamífero (por ejemplo, un ratón), y a continuación tomando muestras del sujeto mediante extracción de sangre en varios momentos, habitualmente hasta 24 horas. Las muestras se analizan a continuación como se describió anteriormente en lo que respecta al procedimiento in vitro para medir la semivida. En algunas realizaciones, la estabilidad in vivo de un péptido o un dímero peptídico de la presente invención se determina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en esta memoria, o un dímero del mismo, donde el péptido o el dímero presentan una solubilidad mejorada o características de agregación mejoradas en comparación con una hepcidina de referencia, (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). La solubilidad se puede determinar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. En algunas realizaciones, los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para determinar la solubilidad incluyen incubar los péptidos en diversos tampones (acetato a pH 4,0; acetato a pH 5,0; fosfato/citrato a pH 5,0; fosfato/citrato a pH 6,0; fosfato a pH 6,0; fosfato a pH 7,0; fosfato a pH 7,5; PBS fuerte a pH 7,5; Tris a pH 7,5; Tris a pH 8,0; glicina a pH 9,0; agua, ácido acético (pH 5,0 y otros pH conocidos en la técnica) y analizar la agregación o la solubilidad utilizando técnicas estándar. Estas incluyen, pero no se limitan a, precipitación visual, dispersión dinámica de luz, dicroísmo circular y colorantes fluorescentes para medir la hidrofobicidad superficial y detectar la agregación o la fibrilación, por ejemplo. En algunas realizaciones, solubilidad mejorada significa que el péptido es más soluble en un líquido determinado que una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en esta memoria, o un dímero del mismo, donde el péptido o el dímero presenta menos degradación (es decir, más estabilidad a la degradación), por ejemplo, aproximadamente el 10 % menos o más, aproximadamente el 20 % menos o más, o aproximadamente el 30 % menos o más, o aproximadamente el 40 % menos o más, o aproximadamente el 50 % menos o más, que una hepcidina de referencia (por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de referencia de hepcidina proporcionados en la tabla 4). En algunas realizaciones, la estabilidad a la degradación se determina mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. En algunas realizaciones, los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para determinar la estabilidad a la degradación incluyen el procedimiento descrito en el documento Hawe et al J Pharm Sci, VOL. 101, NO. 3, 2012, p 895-913, incorporado en esta memoria en su totalidad. En algunas realizaciones, dichos procedimientos se utilizan para seleccionar secuencias potentes con tiempos de conservación mejorados.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones y medicamentos que comprenden al menos un péptido como se describe en esta memoria. La presente invención proporciona al menos un péptido, como se describe en esta memoria, para uso en el tratamiento de enfermedades del metabolismo del hierro, tales como enfermedades por sobrecarga de hierro. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona al menos un péptido, como se describe en esta memoria, para uso en el tratamiento de la diabetes (tipo I o tipo II) o de la resistencia a la insulina. También se proporciona al menos un péptido o una composición para uso en el tratamiento de una enfermedad del metabolismo del hierro en un sujeto, tal como un sujeto mamífero, y preferentemente un sujeto humano, que comprende administrar al menos un péptido, o una composición, como se describe en esta memoria, al sujeto. En algunas realizaciones, el péptido, o la composición, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. También se proporciona al menos un péptido o una composición para uso en el tratamiento de la diabetes (tipo I o tipo II) o de la resistencia a la insulina en un sujeto, tal como un sujeto mamífero, y preferentemente un sujeto humano, que comprende administrar al menos un péptido, o una composición, como se describe en esta memoria al sujeto. En algunas realizaciones, el péptido, o la composición, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En algunas realizaciones, el péptido de esta invención se fabrica de forma sintética. En otras realizaciones, el péptido de esta invención se fabrica de forma recombinante.
Se describe además en esta memoria un procedimiento para fabricar un compuesto, un péptido, un análogo peptídico o una composición farmacéutica como se describen en esta memoria.
Se describe además en esta memoria un dispositivo que comprende al menos un péptido, análogo peptídico o dímero peptídico de la presente invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para la administración del análogo peptídico o el dímero peptídico a un sujeto.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para unir una ferroportina o inducir la internalización y degradación de la ferroportina que comprenden poner en contacto la ferroportina con al menos un péptido, o una composición, como se describe esta memoria.
Se describen además en esta memoria kits que comprenden al menos un péptido, un análogo peptídico, un dímero peptídico o una composición, como se describen en esta memoria, envasados junto con un reactivo, un dispositivo, material instructivo o una combinación de los mismos.
Se describen además en esta memoria complejos que comprenden al menos un péptido o dímero peptídico, como se describen en esta memoria, unido a una ferroportina, preferentemente una ferroportina humana, o un anticuerpo, tal como un anticuerpo que une específicamente un péptido o un dímero peptídico como se describen en esta memoria, Hep25, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una medición (por ejemplo, una CE50) inferior a 500 nM en el ensayo de internalización de Fpn. Como comprenderá un experto en la materia, la función del péptido es dependiente de la estructura terciaria del péptido y de la superficie de unión presentada. Es posible realizar cambios poco importantes de la secuencia que no afectan al plegamiento o no están sobre la superficie de unión y mantienen la función. En otras realizaciones, el compuesto de la invención es un compuesto peptídico o peptidomimético, o un dímero del mismo, que tiene un 85 % o más (por ejemplo, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 %) de identidad u homología con una secuencia aminoacídica de cualquier compuesto de fórmula I, que presenta una actividad, o reduce un síntoma de una enfermedad o una indicación en la que la hepcidina está implicada.
En algunas realizaciones, el péptido, análogo peptídico o dímero del mismo de la invención puede comprender fragmentos funcionales o variantes de los mismos que tienen como máximo 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 sustituciones aminoacídicas en comparación con una o más de las secuencias específicas enumeradas más adelante.
Además de los procedimientos descritos en esta memoria en el ejemplo 1, los péptidos y los dímeros peptídicos de la presente invención se pueden producir utilizando procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen la síntesis química, la biosíntesis o la síntesis in vitro utilizando procedimientos de ADN recombinante y la síntesis en fase sólida. Véanse, por ejemplo, los documentos Kelly & Winkler (1990) Genetic Engineering Principles and Methods, vol. 12, J. K. Setlow ed., Plenum Press, NY, páginas 1-19; Merrifield (1964) J Amer Chem Soc 85:2149; Houghten (1985) PNAS USA 82:5131-5135 y Stewart & Young (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, 2ed. Pierce, Rockford, IL, que se incorporan en esta memoria por referencia. Los péptidos de la presente invención se pueden purificar utilizando procedimientos de purificación de proteínas conocidos en la técnica tales como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa, la cromatografía de intercambio iónico o inmunoafinidad, la filtración o exclusión por tamaños, o la electroforesis. Véanse los documentos Olsnes, S. y A. Pihl (1973) Biochem. 12(16):3121-3126 y Scopes (1982) Protein Purification, Springer-Verlag, NY, que se incorporan en esta memoria por referencia.
Alternativamente, los péptidos de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos de ADN recombinante conocidos en la técnica. Por tanto, en esta memoria se contemplan los polinucleótidos que codifican los polipéptidos de la presente invención. En realizaciones preferidas, los polinucleótidos están aislados. Como se emplea en esta memoria, “polinucleótidos aislados” se refiere a polinucleótidos que están en un entorno diferente de aquél en el que el polinucleótido se presenta de forma natural.
En ciertas realizaciones, los péptidos de la presente invención unen ferroportina, preferentemente ferroportina humana. Los péptidos preferidos de la presente invención unen específicamente ferroportina humana. Como se emplea en esta memoria, la expresión “unen específicamente” se refiere a la interacción preferente de un agente de unión específico con un ligando determinado por encima de otros agentes de una muestra. Por ejemplo, un agente de unión específico que une específicamente a un ligando determinado, une el ligando determinado, en condiciones adecuadas, en una cantidad o un grado que es observable por encima cualquier interacción inespecífica con otros componentes de la muestra. Las condiciones adecuadas son aquellas que permiten la interacción entre un agente de unión específico determinado y un ligando determinado. Estas condiciones incluyen el pH, la temperatura, la concentración, el disolvente, el tiempo de incubación y similares, y pueden diferir entre determinados pares específicos de agentes de unión y ligandos, pero pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la materia.
Los péptidos de la presente invención que imitan la actividad de hepcidina de Hep25, la forma humana bioactiva de 25 aminoácidos, se denominan en esta memoria “minihepcidinas”. Como se emplea en esta memoria, en ciertas realizaciones, un compuesto que tiene “actividad de hepcidina” significa que el compuesto tiene la capacidad de reducir las concentraciones de hierro plasmático en los sujetos (por ejemplo, ratones o seres humanos), cuando se les administra (por ejemplo, inyectado por vía parenteral o administrado por vía oral), de un de manera dependiente de la dosis y dependiente del tiempo. Como se demuestra, por ejemplo, en el documento Rivera et al. (2005), Blood 106:2196-9. En algunas realizaciones, los péptidos de la presente invención reducen la concentración de hierro plasmático en un sujeto en al menos aproximadamente 1,2, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces, o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o aproximadamente el 99 %.
En algunas realizaciones, los péptidos de la presente invención tienen actividad in vitro, como se ensaya mediante la capacidad de provocar la internalización y degradación de ferroportina en una estirpe celular que expresa ferroportina, como se enseña en el documento Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33. La actividad in vitro se puede medir mediante la pérdida de fluorescencia, dependiente de la dosis, de las células diseñadas para presentar la ferroportina fusionada a proteína verde fluorescente, como se indica en el documento Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33. Se incuban alícuotas de células durante 24 horas con concentraciones escalonadas de un preparado de referencia de Hep25 o una minihepcidina. Como se proporcionan en esta memoria, los valores de CE50 se proporcionan como la concentración de un compuesto determinado (por ejemplo, un péptido) que provoca el 50 % de la pérdida máxima de fluorescencia generada por la preparación de Hep25 de referencia. La CE50 de los preparados de Hep25 en este ensayo varía de 5 a 15 nM y las minihepcidinas preferidas tienen valores de CE50 en los ensayos de actividad in vitro de aproximadamente 1000 nM o menos. En ciertas realizaciones, un péptido de la presente invención tiene una CE50 en un ensayo de actividad in vitro (por ejemplo, como se describe en el documento Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33 o en el ejemplo 2 de esta memoria) inferior a aproximadamente uno cualquiera de 0,01; 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 25; 30; 40; 50; 60; 70; 80; 90; 100; 200 o 500 nM. En algunas realizaciones, un análogo peptídico o una composición bioterapéutica tiene un valor de CE50 de aproximadamente I nM o inferior.
Se pueden utilizar otros procedimientos conocidos en la técnica para calcular la actividad de hepcidina y la actividad in vitro de los péptidos según la presente invención. Por ejemplo, la actividad in vitro de los compuestos se puede medir mediante su capacidad para internalizar la ferroportina celular, que se determina mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo utilizando anticuerpos que reconocen los epítopos extracelulares de la ferroportina. Alternativamente, la actividad in vitro de los compuestos se puede medir mediante su capacidad, dependiente de la dosis, para inhibir la salida de hierro de células que expresan ferroportina que están precargadas con radioisótopos o isótopos estables de hierro, como se describe en el documento Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33.
Conjugación
El experto en la materia conocerá las técnicas adecuadas para preparar los compuestos empleados en el contexto de la invención. Para obtener ejemplos de la química adecuada, véanse, por ejemplo, las solicitudes de patente WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, y los documentos Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32) y Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669).
Las cadenas laterales de uno o más residuos aminoacídicos (por ejemplo, residuos de Lys) de un compuesto de la invención pueden estar conjugadas (es decir, fijadas covalentemente) además a un sustituyente lipófilo. El sustituyente lipófilo puede estar unido covalentemente a un átomo de la cadena lateral aminoacídica, o alternativamente puede estar conjugado a la cadena lateral aminoacídica, mediante uno o más espaciadores. El uno o más aminoácidos en cuestión pueden ser parte del resto peptídico X o parte del resto peptídico Y.
Sin desear ceñirnos a ninguna teoría en particular, se cree que el sustituyente lipófilo se une a la albúmina en el torrente circulatorio, protegiendo de ese modo al análogo peptídico de la invención de la degradación enzimática y mejorando así su semivida. El espaciador, cuando está presente, puede proporcionar una separación entre el análogo peptídico y el sustituyente lipófilo.
En ciertas realizaciones, el sustituyente lipófilo puede comprender una cadena hidrocarbonada que tiene de 4 a 30 átomos de carbono, por ejemplo, al menos 8 o 12 átomos de carbono, y preferentemente 24 átomos de carbono o menos, o 20 átomos de carbono o menos. La cadena hidrocarbonada puede ser lineal o ramificada y puede ser saturada o insaturada. En ciertas realizaciones, la cadena hidrocarbonada está sustituida con un resto que forma parte de la fijación a la cadena lateral aminoacídica o del espaciador, por ejemplo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En algunas realizaciones, la cadena hidrocarbonada está sustituida con un grupo acilo y, por consiguiente, la cadena hidrocarbonada puede formar parte de un grupo alcanoílo, por ejemplo, palmitoílo, caproílo, lauroílo, miristoílo o estearoílo.
Un sustituyente lipófilo puede estar conjugado a cualquier cadena lateral aminoacídica de un compuesto de la invención. En cierta realización, la cadena lateral aminoacídica incluye un grupo carboxi, hidroxilo, tiol, amida o amina, para formar un éster, un éster de sulfonilo, un tioéster, una amida o una sulfonamida con el espaciador o el sustituyente lipófilo. Por ejemplo, el sustituyente lipófilo puede estar conjugado a Asn, Asp, Glu, Gln, His, Lys, Arg, Ser, Thr, Tyr, Trp, Cys o Dbu, Dpr u Orn. En ciertas realizaciones, el sustituyente lipófilo se conjuga a Lys. Un aminoácido mostrado como Lys en cualquiera de las fórmulas proporcionadas en esta memoria se puede sustituir por, por ejemplo, Dbu, Dpr u Orn cuando se añade un sustituyente lipófilo.
En realizaciones adicionales de la presente invención, alternativa o adicionalmente, las cadenas laterales de uno o más residuos aminoacídicos del compuesto de la invención pueden estar conjugadas a un resto polimérico, por ejemplo, con el fin de aumentar la solubilidad y/o la semivida in vivo (por ejemplo, en el plasma) y/o la biodisponibilidad. También se sabe que dichas modificaciones reducen la depuración (por ejemplo, la depuración renal) de las proteínas y los péptidos terapéuticos.
Como se emplea en esta memoria, “polietilenglicol” o “PEG” es un compuesto de poliéter de fórmula genera1H-(O-CH2-CH2)n-OH. Los PEG también se conocen como óxidos de polietileno (PEO) o polioxietilenos (POE), dependiendo de su peso molecular. Los términos PEO, PEE o POG, como se emplean en esta memoria, se refieren a un oligómero o polímero de óxido de etileno. Los tres nombres son químicamente sinónimos, pero PEG tiende a referirse a oligómeros y polímeros con una masa molecular inferior a 20 000 g/mol, PEO a polímeros con una masa molecular superior a 20000 g/mol y POE a un polímero de cualquier masa molecular. Los PEG y PEO son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, dependiendo de sus pesos moleculares. A lo largo de esta descripción, los 3 nombres se utilizan de forma idéntica. Los PEG se preparan mediante la polimerización de óxido de etileno y se comercializan en una amplia gama de pesos moleculares, desde 300 g/mol hasta 10000000 g/mol. Aunque los PEG y PEO con diferentes pesos moleculares se utilizan en aplicaciones diferentes y tienen propiedades físicas (por ejemplo, la viscosidad) diferentes debido a los efectos de la longitud de la cadena, sus propiedades químicas son prácticamente idénticas. El resto polimérico es preferentemente hidrosoluble (anfifílico o hidrófilo), no tóxico y farmacéuticamente inerte. Los restos poliméricos adecuados incluyen polietilenglicoles (PEG), homopolímeros o copolímeros de PEG, un polímero de PEG sustituido con monometilo (mPEG) o polioxietilenglicerol (POG). Véanse, por ejemplo, los documentos Int. J. Hematology 68:1 (1998); Bioconjugate Chem. 6:150 (1995) y Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992). También están abarcados los péptidos que se preparan con el fin de prolongar la semivida, por ejemplo, los óxidos de polialquileno monoactivados y terminados en alcoxi (POA), tales como los polietilenglicoles terminados en monometoxi (mPEG); los óxidos de polietileno bis-activados (glicoles) u otros derivados de PEG. Normalmente, se seleccionan polímeros adecuados, cuyos pesos variarán sustancialmente de aproximadamente 70 a aproximadamente 40 000 o de aproximadamente 200 a aproximadamente 40 000, para los fines de la presente invención. Los pesos moleculares de 200 a 2000 son preferidos y los de 200 a 500 son particularmente preferidos. También hay diferentes formas de PEG disponibles, dependiendo del iniciador utilizado para el procedimiento de polimerización; el iniciador más habitual es un metil éter PEG monofuncional, o metoxipoli(etilenglicol), abreviado mPEG.
Como se emplean en esta memoria, los PEG de peso molecular inferior también están disponibles como oligómeros puros, denominados monodispersos, uniformes o discretos. Estos se utilizan en ciertas realizaciones de la presente invención.
Los PEG también están disponibles con diferentes geometrías: los PEG ramificados tienen de tres a diez cadenas de PEG que emanan de un grupo de núcleo central; los PEG de tipo estrella tienen de 10 a 100 cadenas de PEG que emanan de un grupo de núcleo central; los PEG de tipo peine tienen múltiples cadenas de PEG normalmente injertadas sobre una cadena principal polimérica. Los PEG también pueden ser lineales. Los números que a menudo se incluyen en los nombres de los PEG indican sus pesos moleculares promedio (por ejemplo, un PEG con n = 9 tendría un peso molecular promedio de aproximadamente 400 Da y se denominaría p Eg 400.
Como se emplea en esta memoria, la “PEGilación” es el acto de acoplar covalentemente una estructura de PEG al péptido de la invención, que entonces se denomina “péptido PEGilado”. En algunas realizaciones, el resto X de la fórmula I, el resto Y de la fórmula I, el resto R1 de la fórmula I, el resto R2 de la fórmula I, o cualquier combinación de los mismos, está PEGilado. En algunas realizaciones, el resto X' de la fórmula I', el resto Y' de la fórmula I', el resto R1' de la fórmula I', el resto R2' de la fórmula I', o cualquier combinación de los mismos, está PEGilado. En algunas realizaciones, el resto X" de la fórmula I", el resto Y" de la fórmula I", el resto R1” de la fórmula I", el resto R2” de la fórmula I'', o cualquier combinación de los mismos, está PEGilado. En algunas realizaciones, una o más cadenas laterales de un aminoácido del péptido de fórmula I, fórmula I' o fórmula I" están PEGiladas. En ciertas realizaciones, el PEG de la cadena lateral PEGilada es un PEG con un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 40 000 Da. En algunas realizaciones, un espaciador de un péptido de fórmula I, fórmula I' o fórmula I" está PEGilado. En ciertas realizaciones, el PEG de un espaciador PEGilado es PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10 o PEG11. En ciertas realizaciones, el PEG de un espaciador PEGilado es PEG3 o PEG8.
Otros restos poliméricos adecuados incluyen poliaminoácidos tales como polilisina, poli(ácido aspártico) y poli(ácido glutámico) (véanse, por ejemplo, los documentos Gombotz, etal. (1995), Bioconjugate Chem., vol. 6: 332-351; Hudecz, et al. (1992), Bioconjugate Chem., vol. 3, 49-57 y Tsukada, et al. (1984), J. Natl. Cancer Inst., vol. 73, : 721-729. El resto polimérico puede ser de cadena lineal o ramificada. En algunas realizaciones, tiene un peso molecular de 500­ 40 000 Da, por ejemplo, 500-10 000 Da, 1000-5000 Da, 10000-20 000 Da o 20000-40 000 Da.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención puede comprender dos o más de dichos restos poliméricos, en este caso, el peso molecular total de todos estos restos generalmente se encontrará dentro de los intervalos proporcionados anteriormente.
En algunas realizaciones, el resto polimérico se puede acoplar (mediante enlace covalente) a un grupo amino, carboxilo o tiol de una cadena lateral aminoacídica. Los ejemplos preferidos son el grupo tiol de los residuos de Cys y el grupo amino épsilon de los residuos de Lys, y también pueden estar implicados los grupos carboxilo de los residuos de Asp y Glu.
El experto en la materia conocerá bien las técnicas adecuadas que se pueden utilizar para realizar la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, un resto de PEG que lleva un grupo metoxi se puede acoplar a un grupo tiol de Cys mediante un enlace maleimido utilizando reactivos comercializados por Nektar Therapeutics AL. Véase también la solicitud de patente WO 2008/101017 y las referencias citadas anteriormente para obtener detalles de la química adecuada. Un PEG funcionalizado con maleimida también puede estar conjugado al grupo sulfhidrilo de la cadena lateral de un residuo de Cys.
Como se emplea en esta memoria, la oxidación del enlace disulfuro se puede producir en una única etapa o puede ser un procedimiento en dos etapas. Como se emplea en esta memoria, para la oxidación en una única etapa, a menudo se emplea el grupo protector tritilo durante el ensamblaje, lo que permite la desprotección durante la escisión, seguida de la oxidación de la solución. Cuando se requiere un segundo enlace disulfuro, se tiene la opción de la oxidación natural o selectiva. Para la oxidación selectiva que requiere grupos protectores ortogonales se utilizan Acm y tritilo como grupos protectores para la cisteína. La escisión da como resultado la retirada de un par protector de la cisteína que permite la oxidación de este par. A continuación, se realiza la segunda etapa de desprotección oxidativa del grupo Acm de la cisteína protegida. Para la oxidación natural, se utiliza el grupo protector tritilo para todas las cisteínas, lo que permite el plegamiento natural del péptido.
Un experto en la materia conocerá bien las técnicas adecuadas que se pueden utilizar para realizar la reacción de oxidación.
Dímeros peptídicos
El término “dímero”, como en un dímero peptídico, se refiere a compuestos en los dos cadenas peptídicas, idénticas (homodímero) o no idénticas (heterodímero), están enlazadas mediante un resto enlazador. Así, un dímero de cisteína son dos cadenas peptídicas enlazadas a través del enlace disulfuro del aminoácido cisteína.
Se describe además en esta memoria que los péptidos, como se describen en esta memoria, pueden ser activos en una conformación de dímero o en una conformación de heterodímero, en particular cuando están presentes residuos de cisteína libres en el péptido. En ciertas realizaciones, esto ocurre como un dímero sintetizado o, en particular, cuando está presente un péptido monomérico con residuos de cisteína libres y en condiciones oxidantes dimeriza. En algunas realizaciones, el dímero es un homodímero. El dímero puede ser un heterodímero.
Se describe además en esta memoria que un análogo peptídico, como se describe en esta memoria, puede ser un dímero peptídico que comprende un péptido de la invención. Los dímeros peptídicos pueden comprender un péptido de fórmula I, un péptido de fórmula I' o un péptido de fórmula I". Los dímeros peptídicos pueden comprender dos péptidos de fórmula I, dos péptidos de fórmula I' o dos péptidos de fórmula I". Los dímeros peptídicos pueden ser homodímeros. El dímero peptídico puede comprender un péptido de fórmula I, X tiene la fórmula la, Ib, Ic o Id. En las variantes donde el dímero peptídico comprende un péptido de fórmula I, Y tiene la fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf o IIg. En las variantes donde el dímero peptídico comprende un péptido de fórmula I', X' tiene la fórmula Ia', Ib', Ic' o Id'. En las variantes donde el dímero peptídico comprende un péptido de fórmula I', Y' tiene la fórmula IIa', IIb', IIc', IId', IIe', IIf' o IIg'. En las variantes donde el dímero peptídico comprende un péptido de fórmula I", X" tiene la fórmula Ia", Ib", Ic" o Id". En las variantes donde el dímero peptídico comprende un péptido de fórmula I", Y" tiene la fórmula IIa" o IIb".
El dímero puede ser entre dos grupos X de la fórmula I, dos grupos X' de la fórmula I' o dos grupos X" de la fórmula I", por ejemplo, los dos péptidos del dímero están enlazados a través de dos grupos X de la fórmula I, dos grupos X' de la fórmula I' o dos grupos X" de la fórmula I". El dímero puede comprender dos grupos X de la fórmula I, dos grupos X' de la fórmula I' o dos grupos X" de la fórmula I". Los dos grupos X, grupos X' o grupos X" de los dímeros pueden comprender los mismos residuos aminoacídicos. Los dos grupos X, grupos X' o grupos X" de los dímeros pueden comprender diferentes residuos aminoacídicos (es decir, cada aminoácido de cada uno de los dos grupos X, X' o X" se selecciona independientemente). El dímero puede ser entre dos grupos Y' de la fórmula I, dos grupos Y' de la fórmula I' o dos grupos Y" de la fórmula I", por ejemplo, los dos péptidos del dímero están enlazados a través de dos grupos Y de la fórmula I, dos grupos Y' de la fórmula I' o dos grupos Y" de la fórmula I". El dímero puede comprender dos grupos Y de la fórmula I, dos grupos Y' de la fórmula I' o dos grupos Y" de la fórmula I". Los dos grupos Y, grupos Y' o grupos Y" del dímero pueden comprender los mismos residuos aminoacídicos. Los dos grupos Y, grupos Y' o grupos Y" del dímero pueden comprender diferentes residuos aminoacídicos (es decir, cada aminoácido de cada uno de los dos grupos Y, Y' o Y" se selecciona independientemente). Un dímero puede ser entre un grupo X de la fórmula I y un grupo Y de la fórmula I (por ejemplo, los dos péptidos del dímero están enlazados a través un grupo X de la fórmula I y un grupo Y de la fórmula I), un grupo X' de la fórmula I' y un grupo Y' de la fórmula I (por ejemplo, los dos péptidos del dímero están enlazados a través de un grupo X' de la fórmula I' y un grupo Y' de la fórmula I'), o un grupo X" de la fórmula I" y un grupo Y" de la fórmula I" (por ejemplo, los dos péptidos del dímero están enlazados a través de un grupo X" de la fórmula I" y un grupo Y" de la fórmula I").
Un dímero peptídico, como se describe en esta memoria, puede comprender un péptido que comprende: una secuencia peptídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15 o las SEQ ID NO: 1-334 y 338-375; o una secuencia peptídica que tiene al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad con una secuencia peptídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15 o las SEQ ID NO: 1-334 y 338-375. Un dímero peptídico, como se describe en esta memoria, puede ser un homodímero que comprende dos péptidos, que comprenden cada uno: una secuencia peptídica expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15 o las SEQ ID NO: 1-334 y 338-375; o una secuencia peptídica que tiene al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 % o al menos 99 % de identidad con una secuencia expuesta en una cualquiera de las tablas 5-15 o las SEQ ID NO: 1-334 y 338-375. Un dímero peptídico, como se describe en esta memoria, puede comprender un compuesto expuesto en una cualquiera de las tablas 5-15. Un dímero peptídico, como se describe en esta memoria, puede ser un homodímero que comprende dos péptidos, que comprenden cada uno un compuesto expuesto en una cualquiera de las tablas 5-15.
Los dímeros peptídicos pueden comprender dos péptidos dimerizados mediante un enlace disulfuro entre un residuo de cisteína presente en uno de los péptidos y un residuo de cisteína presente en el segundo péptido, es decir, un enlace disulfuro intermolecular entre estos residuos de cisteína.
Los dímeros peptídicos pueden comprender dos péptidos dimerizados mediante la fijación covalente de cada péptido a un resto enlazador común, es decir, un enlazador. Se conocen en la técnica varios enlazadores adecuados para dimerizar dos péptidos y están comercializados, que incluyen, por ejemplo, dietilenglicol (DIG), ácido iminodiacético (IDA), p-Ala-IDA, PEG13 y PEG25. Los dímeros peptídicos pueden incluir cualquiera de los restos enlazadores que se muestran a continuación o tener cualquiera de las estructuras que se muestran a continuación. Los dímeros peptídicos se pueden dimerizar tanto mediante un resto enlazador como mediante un enlace disulfuro entre un residuo de cisteína de un péptido y un residuo de cisteína del otro péptido del dímero.
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El resto enlazador puede comprender la fórmula: -NH-R20-NH-, donde R20 es un alquilo (C1-20) inferior. El resto enlazador puede comprender la fórmula: -CO-(CH2)n-(X-(CH2)m)o-X-(CH2)pCO-, donde n es 1-3, m es 1-3, p es 1-3, o es 0-24 y X es O u Nh . En una variante, cada uno de n, m y p es 2, o es 1-25, X es O.
El resto enlazador puede comprender la fórmula: -NH-(CH2)a-[O-(CH2)p]v-O5-(CH2)E-Y- donde a, p y £ son números enteros cuyos valores se seleccionan independientemente de entre 1 a 6, 8 es 0 o 1, y es un número entero seleccionado de entre 0 a 10 e y se selecciona de entre NH o CO, siempre que p sea 2 cuando y sea mayor que 1.
El enlazador puede estar fijado al aminoácido aminoterminal de uno o ambos péptidos del dímero, el enlazador puede estar fijado al aminoácido carboxiterminal de uno o ambos péptidos del dímero, o el enlazador puede estar fijado a un aminoácido interno de uno o ambos péptidos del dímero. El enlazador puede estar fijado a residuos de lisina en cada uno de los péptidos del dímero. El enlazador puede no estar fijado al aminoácido aminoterminal de uno o ambos péptidos del dímero.
Uno o ambos péptidos presentes en un dímero pueden comprender un residuo aminoacídico que está conjugado (es decir, fijado covalentemente) a un sustituyente lipófilo, que incluye cualquiera de los descritos en esta memoria. Uno o ambos péptidos presentes en un dímero pueden comprender un residuo aminoacídico que está conjugado a un resto polimérico, que incluye cualquiera de los descritos en esta memoria. Uno o ambos péptidos presentes en los dímeros peptídicos pueden estar conjugados a un compuesto ácido, por ejemplo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido valérico o similares.
Un resto enlazador presente en un dímero puede estar conjugado (es decir, fijado covalentemente) a un sustituyente lipófilo, que incluye cualquiera de los descritos en esta memoria. Un resto enlazador presente en un dímero puede estar conjugado a un resto polimérico, que incluye cualquiera de los descritos en esta memoria. El resto enlazador IA presente en un dímero peptídico puede estar conjugado a un compuesto ácido, por ejemplo, ácido isovalérico, ácido isobutírico, ácido valérico o similares.
Composiciones farmacéuticas
Debe entenderse que la inclusión de un análogo peptídico de la invención (es decir, uno o más análogos peptídicos) en una composición farmacéutica también abarca la inclusión de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de un análogo peptídico.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo peptídico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la invención. En realizaciones particulares, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un dímero peptídico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la invención. En realizaciones particulares, las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más portadores, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo peptídico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para tratar varias afecciones, enfermedades o trastornos, como se describen en otra parte de esta memoria (véanse, por ejemplo, los usos terapéuticos indicados anteriormente). En realizaciones particulares, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un dímero peptídico, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para tratar varias afecciones, enfermedades o trastornos, como se describen en otra parte de esta memoria (véanse, por ejemplo, los usos terapéuticos indicados anteriormente).
Los análogos peptídicos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración con o sin almacenamiento, y que habitualmente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un análogo peptídico de la invención, junto con un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera de los portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en el documento “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985. Por ejemplo, se puede utilizar solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico o ligeramente ácido. Los agentes tamponadores del pH adecuados pueden ser, por ejemplo, fosfato, citrato, acetato, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS), bicarbonato de amonio, dietanolamina, histidina, arginina, lisina o acetato (por ejemplo, en forma de acetato de sodio), o mezclas de los mismos. El término abarca además cualquier agente portador enumerado en la farmacopea de los Estados Unidos para uso en animales, lo que incluye los seres humanos.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente o los componentes activos. La forma farmacéutica unitaria se puede presentar como un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas del preparado, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o polvos envasados en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria también puede ser, por ejemplo, una cápsula, un sello o un comprimido, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas envasado. Una forma farmacéutica unitaria también se puede proporcionar en forma de dosis únicas inyectables, por ejemplo, en forma de un dispositivo de pluma que contiene una composición en fase líquida (habitualmente acuosa). Las composiciones se pueden formular para cualquier vía y medio de administración adecuados. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en las formulaciones adecuadas para, por ejemplo, administración por vía oral, intravítrea, rectal, vaginal, nasal, tópica, enteral o parenteral (que incluye la vía subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intradérmica y transdérmica) o la administración por inhalación. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los modos de administración subcutánea o transdérmica pueden ser particularmente adecuados para los análogos peptídicos de la invención.
Las realizaciones adicionales de la invención se refieren a dispositivos, formas farmacéuticas y envases utilizados para administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Por tanto, se puede administrar al menos un análogo peptídico, o una porción o variante especificada, en las formulaciones o soluciones estables o conservadas descritas en esta memoria a un paciente según la presente invención mediante varios procedimientos de administración, que incluyen la inyección subcutánea o intramuscular; la administración transdérmica, pulmonar, transmucosa, mediante un implante, un bomba osmótica, un cartucho, una microbomba u otros medios reconocidos por el experto en la materia como muy conocidos en la técnica.
Otras realizaciones adicionales de la invención se refieren a formulaciones orales y a la administración por vía oral. Las formulaciones para administración por vía oral pueden basarse en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y/o tensioactivos no iónicos tales como el oleil polioxietilen éter y el n-hexadecil polietilen éter) para aumentar de forma artificial la permeabilidad de las paredes intestinales y/o en la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) o trasilol) para inhibir la degradación enzimática. El compuesto activo de una forma farmacéutica de tipo sólido para administración por vía oral se puede mezclar con al menos un aditivo, tal como sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, trehalosa, rafinosa, maltitol, dextrano, almidones, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágeno, caseína, albúmina, polímero sintético o semisintético, o glicérido. Estas formas farmacéuticas también pueden contener otro u otros tipos de aditivos, por ejemplo, agente diluyente inactivo, lubricante, tal como estearato de magnesio, parabeno, agente conservante, tal como ácido sórbico, ácido ascórbico, alfa-tocoferol, antioxidantes, tales como cisteína, desintegrantes, aglutinantes, espesantes, agentes tamponadores, agentes de ajuste del pH, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes perfumantes.
Pautas posológicas
Una pauta posológica habitual de un análogo peptídico, por ejemplo, un péptido de la invención, como se emplea en el contexto de la presente invención, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal al día, tal como de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal al día, tal como de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal al día, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg peso corporal al día, administrados en una o más dosis, tal como de una a tres dosis. Como ya se indicó en cierta medida anteriormente, la pauta posológica exacta empleada dependerá, entre otras cosas, de: la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o el trastorno que se va a tratar; el sexo, la edad, el peso corporal y el estado general del sujeto que se va a tratar; la posible presencia de otra enfermedad o trastorno simultáneos que se estén padeciendo o para los que se vaya a someter a tratamiento; así como de otros factores que conocerá un médico experto en la materia.
Un análogo peptídico, por ejemplo, un péptido de la invención se puede administrar de forma continua (por ejemplo, mediante administración por vía intravenosa u otro procedimiento de administración continua de fármacos), o se puede administrar a un sujeto a intervalos, habitualmente a intervalos de tiempo regulares, dependiendo de la pauta posológica deseada y la composición farmacéutica seleccionada por el médico experto en la materia para el sujeto en particular. Los intervalos de administración regulares incluyen, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis días, una o dos veces a la semana, una o dos veces al mes y similares.
Dichas pautas de administración regulares de los péptidos o análogos peptídicos de la invención se pueden interrumpir ventajosamente en ciertas circunstancias, tal como, por ejemplo, durante la administración crónica a largo plazo, durante un periodo de tiempo para que el sujeto medicado reduzca el nivel de la medicación o la interrumpa, lo que a menudo se denomina un “periodo de descanso del fármaco”. Los periodos de descanso del fármaco son útiles para, por ejemplo, mantener o recuperar la sensibilidad a un fármaco, especialmente durante un tratamiento crónico a largo plazo, o para reducir los efectos secundarios no deseados del tratamiento crónico a largo plazo del sujeto con el fármaco. La programación de un periodo de descanso del fármaco depende de la programación de la pauta posológica regular y de la finalidad del periodo de descanso del fármaco (por ejemplo, para recuperar la sensibilidad al fármaco y/o para reducir los efectos secundarios no deseados de la administración continua a largo plazo). En algunas realizaciones, el periodo de descanso del fármaco puede ser una reducción en la posología del fármaco (por ejemplo, a una cantidad inferior a la cantidad terapéuticamente efectiva durante un cierto intervalo de tiempo). En otras realizaciones, la administración del fármaco se interrumpe durante un cierto intervalo de tiempo antes de retomar la administración utilizando la misma pauta posológica o una diferente (por ejemplo, a una dosis y/o frecuencia de administración inferiores o superiores). Por tanto, se puede seleccionar un periodo de descanso del fármaco de la invención entre una amplia gama de periodos de tiempo y pautas posológicas. Un periodo ejemplar de descanso del fármaco es de dos o más días, una o más semanas, o uno o más meses, o hasta aproximadamente 24 meses de periodo de descanso del fármaco. Así, por ejemplo, una pauta posológica diaria regular con un péptido, un análogo peptídico o un dímero de la invención interrumpirse, por ejemplo, durante un periodo de descanso del fármaco de una semana, dos semanas o cuatro semanas, y después de este tiempo reanudarse la pauta posológica regular anterior (por ejemplo, una pauta posológica diaria o semanal). Se prevé que varias otras pautas de descanso del fármaco sean útiles para administrar los péptidos, los dímeros y los análogos peptídicos de la invención.
Por tanto, el péptido o análogo peptídico se puede administrar mediante una pauta de administración que comprende dos o más fases de administración separadas por las fases de descanso del fármaco correspondientes.
Durante cada fase de administración, el análogo peptídico, o el péptido, se administra al sujeto receptor en una cantidad terapéuticamente efectiva según un patrón de administración predeterminado. El patrón de administración puede comprender la administración continua del fármaco al sujeto receptor a lo largo de la fase de administración. Alternativamente, el patrón de administración puede comprender la administración de una pluralidad de dosis del análogo peptídico al sujeto receptor, donde dichas dosis están espaciadas por intervalos de administración.
Un patrón de administración puede comprender al menos dos dosis por fase de administración, al menos cinco dosis por fase de administración, al menos 10 dosis por fase de administración, al menos 20 dosis por fase de administración, al menos 30 dosis por fase de administración, o más.
Dichos intervalos de administración pueden ser intervalos de administración regulares, que pueden ser como se expusieron anteriormente, que incluyen una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis días, una o dos veces a la semana, una o dos veces al mes, o un intervalo de administración regular e incluso menos frecuente, dependiendo de la formulación de administración, la biodisponibilidad y el perfil farmacocinético particulares del análogo peptídico, el péptido o el dímero peptídico de la presente invención.
Una fase de administración puede tener una duración de al menos dos días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, o más.
Cuando un patrón de administración comprende una pluralidad de dosis, la duración de la siguiente fase de descanso del fármaco es superior al intervalo de administración utilizado en ese patrón de administración. Cuando el intervalo de administración es irregular, la duración de la fase de descanso del fármaco puede ser superior al intervalo medio entre las dosis a lo largo de la fase de administración. Alternativamente, la duración del periodo de descanso del fármaco puede ser superior al intervalo más largo entre dosis consecutivas durante la fase de administración.
La duración de la fase de descanso del fármaco puede ser al menos el doble del intervalo de administración relevante (o la media del mismo), al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, o al menos 20 veces la duración del intervalo de administración relevante o la media del mismo.
Con estas limitaciones, una fase de descanso del fármaco puede tener una duración de al menos dos días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, o más, dependiendo del patrón de administración durante la fase de administración previa.
Una pauta de administración comprende al menos 2 fases de administración. Las fases de administración consecutivas están separadas por las fases de descanso del fármaco correspondientes. Por tanto, la pauta de administración puede comprender al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, o al menos 30 fases de administración, o más, cada una separada por las fases de descanso del fármaco correspondientes.
Las fases de administración consecutivas pueden utilizar el mismo patrón de administración, aunque esto puede que no sea siempre deseable o necesario. Sin embargo, si se administran otros fármacos o agentes activos en combinación con un análogo peptídico, un péptido o un dímero peptídico de la invención, entonces habitualmente se administra la misma combinación de fármacos o agentes activos en las fases de administración consecutivas. En ciertas realizaciones, el sujeto receptor es un ser humano.
Dispositivos y Kits
Se describe además en esta memoria un dispositivo que comprende uno o más péptidos, análogos peptídicos, dímeros peptídicos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención para la administración del compuesto de la presente invención a un sujeto. Por tanto, se pueden administrar uno o más análogos peptídicos, péptidos, dímeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables a un paciente, según la presente invención, mediante varios procedimientos de administración que incluyen la inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal; la administración por vía oral, transdérmica, pulmonar o transmucosa, mediante un implante o una bomba osmótica, mediante un cartucho o una microbomba, o mediante otros medios reconocidos por el experto en la materia como muy conocidos en la técnica.
Se describe además en esta memoria un kit que comprende uno o más análogos peptídicos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención. Se describe además en esta memoria un kit que comprende uno o más dímeros peptídicos, como se describen en esta memoria, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; el kit puede comprender una o más composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más análogos peptídicos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos El kit puede comprender además un envase o instrucciones de uso. En otras realizaciones, el kit puede comprender una o más composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más dímeros peptídicos, como se describen en esta memoria, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El kit puede comprender además un envase o instrucciones de uso.
Politerapia
Como se indicó anteriormente, se entenderá que la referencia a un análogo peptídico de la invención (por ejemplo, los compuestos enumerados en una cualquiera de las tablas 5-15, por ejemplo, los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
0, 131, 4, 155, 9, 180, 2, 203, , 226, , 249, , 272,
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, 299,
353, también se extiende a una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a una composición que comprende más de un péptido, análogo peptídico o dímero peptídico diferentes de la invención.
En ciertas realizaciones, un análogo peptídico o un dímero peptídico de la invención puede tener algún beneficio si se administra en combinación con un quelante de hierro, tal como deferoxamina y deferasirox (Exjade™).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos demuestran ciertas realizaciones específicas de la presente invención. Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo utilizando técnicas convencionales que son muy conocidas y rutinarias para los expertos en la materia, excepto cuando se describan pormenorizadamente de otro modo. Debe entenderse que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden ser totalmente definitivos en cuanto a las condiciones o el alcance de la invención. Como tales, no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.
Abreviaturas:
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
NMP: N-metilpirrolidona
HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DCC: diciclohexilcarbodiimida
NHS: N-hidroxisuccinimida
DIPEA: diisopropiletilamina
EtOH: etanol
Et2O: éter dietílico
Hy: hidrógeno
TFA: ácido trifluoroacético
TIS: triisopropilsilano
ACN: acetonitrilo
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
ESI-MS: espectrometría de masas de ionización por electrospray
PBS: solución salina tamponada con fosfato
Boc: t-butoxicarbonilo
Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonilo
Acm: acetamidometilo
IVA: ácido isovalérico (o isovalerilo)
K ( ): en las secuencias peptídicas proporcionadas en esta memoria, donde un compuesto o grupo químico
se presenta entre paréntesis directamente después de un residuo de lisina, debe entenderse que el compuesto o grupo químico entre paréntesis es una cadena lateral conjugada al residuo de lisina. Así, por ejemplo, pero sin estar limitado de ninguna manera, K(PEG8) indica que un resto de PEG8 está conjugado a una cadena lateral de esta lisina. Para algunos ejemplos no limitantes de dichas lisina conjugadas, véanse, por ejemplo, los compuestos 54 y 90. Palm: indica la conjugación de un ácido palmítico (palmitoilo).
Como se emplea en esta memoria, “C( )” se refiere a un residuo de cisteína implicado en un puente disulfuro en particular. Por ejemplo, en la hepcidina, hay cuatro puentes disulfuro: el primero entre los dos residuos C(1); el segundo entre los dos residuos C(2); el tercero entre los dos residuos C(3) y el cuarto entre los dos residuos C(4). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la secuencia para la hepcidina se escribe como se indica a continuación:
Hy-DTHFPIC(1)IFC(2)C(3)GC(2)C(4)HRSKC(3)GMC(4)C(1)KT-OH (SEQ ID NO: 335); y la secuencia para otros péptidos también se puede escribir opcionalmente de la misma manera.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ciertas realizaciones de la invención, pero no están destinados a limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Síntesis de compuestos
A menos que se especifique de otro modo, los reactivos y disolventes empleados a continuación estaban comercializados como reactivos de laboratorio o de grado analítico convencionales y se utilizaron sin purificación adicional.
Procedimiento para la síntesis peptídica en fase sólida
Los compuestos ilustrativos de la invención (por ejemplo, el compuesto n.° 2) se sintetizaron utilizando protocolos optimizados de síntesis peptídica en fase sólida con 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Para las amidas carboxiterminales, se utilizó resina de amida de Rink, aunque también se utilizaron resinas de Wang y tritilo para producir ácidos carboxiterminales. Los grupos protectores de la cadena lateral fueron los siguientes: Glu, Thr y Tyr: O-t-butilo; Trp y Lys: t-Boc (t-butiloxicarbonilo); Arg: N-gamma-2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo; His, Gln, Asn, Cys y tritilo. Para la formación selectiva de puentes disulfuro, también se utilizó Acm (acetamidometilo) como grupo protector de la Cys. Para el acoplamiento, se añadió un exceso de cuatro a diez veces de una solución que contenía el aminoácido protegido con Fmoc, HBTU y DIPEA (1:1:1,1) en DMF a la resina hinchada [HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida]. Se utilizó HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) en lugar de HBTU para mejorar la eficacia del acoplamiento en las regiones difíciles. La retirada del grupo protector Fmoc se logró mediante tratamiento con una solución de DMF y piperidina (2:1).
Procedimiento para la escisión de péptidos de la resina
La desprotección de la cadena lateral y la escisión de los péptidos de la invención (por ejemplo, el compuesto n.° 2) se logró agitando la resina seca en una solución que contenía ácido trifluoroacético, agua, etanoditiol ytriisopropilsilano (90:5:2,5:2,5) durante de 2 a 4 horas. Después de la retirada del TFA, se precipitó el péptido utilizando dietil éter enfriado con hielo. La solución se centrifugó y el éter se decantó, seguido de un segundo lavado con dietil éter. El péptido se disolvió en una solución de acetonitrilo y agua (1:1) que contenía TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1 % y la solución resultante se filtró. La calidad del péptido lineal se evaluó mediante espectrometría de masas de ionización por electrospray (ESI-MS).
Procedimiento para la purificación de los péptidos
La purificación de los péptidos de la invención (por ejemplo, el compuesto n.° 2) se logró utilizando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC). El análisis se realizó utilizando una columna C18 (3 pm, 50 x 2 mm) con un caudal de 1 mL/min. La purificación de los péptidos lineales se logró utilizando RP-HPLC preparativa con una columna C18 (5 pm, 250 x 21,2 mm) con un caudal de 20 mL/min. La separación se logró utilizando gradientes lineales de tampón B en A (tampón A: TFA acuoso al 0,05 %; tampón B: TFA al 0,043 %, acetonitrilo al 90 % en agua).
Procedimiento para la oxidación de los péptidos
Procedimiento A (oxidación de un único disulfuro). La oxidación de los péptidos desprotegidos de la invención (por ejemplo, el compuesto n.° 2) se logró añadiendo gota a gota yodo en MeOH (1 mg por 1 mL) al péptido en una solución (ACN:H2O, 7:3, TFA al 0,5 %). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió ácido ascórbico poco a poco hasta que la solución fue transparente y la muestra se cargó inmediatamente en el cromatógrafo HPLC para su purificación.
Procedimiento B (oxidación selectiva de dos disulfuros). Cuando estaba presente más de un disulfuro (por ejemplo, en el compuesto 30), a menudo se realizó la oxidación selectiva. La oxidación de las cisteínas libres se logró a pH 7,6, solución de NH4CO3 a 1 mg/10 mL de péptido. Después de 24 h de agitación y antes de la purificación, la solución se acidificó a pH 3 con TFA, seguida de liofilización. Los péptidos oxidados individuales resultantes (con cisteínas protegidas con ACM) se oxidaron/desprotegieron selectivamente a continuación utilizando solución de yodo. El péptido (1 mg por 2 ml) se disolvió en MeOH/H2O, 80:20, y se añadió a la reacción yodo disuelto en el disolvente de reacción (concentración final: 5 mg/mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 7 minutos antes de añadir poco a poco ácido ascórbico hasta que la solución fuera transparente. A continuación, la solución se cargó directamente en el cromatógrafo HPLC.
Procedimiento C (oxidación natural). Cuando estaba presente más de un disulfuro y no se realizaban oxidaciones selectivas, se realizó la oxidación natural (por ejemplo, este procedimiento se utilizó para el compuesto 19). La oxidación natural se logró con una solución de NH4CO3100 mM (pH 7,4) en presencia de glutatión oxidado y reducido (péptido/GSH/GSSG, relación molar de 1:100:10) de (péptido:GSSG:GSH, 1:10, 100). Después de 24 h de agitación y antes de la purificación mediante RP-HPLC, la solución se acidificó a pH 3 con TFA, seguido de liofilización.
Procedimiento de oxidación de la cisteína para producir dímeros. La oxidación de los péptidos desprotegidos de la invención (por ejemplo, el compuesto n.° 1) se logró añadiendo gota a gota yodo en MeOH (1 mg por 1 mL) al péptido en una solución (ACN:H2o , 7:3, TFA al 0,5 %). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió ácido ascórbico poco a poco hasta que la solución fue transparente y la muestra se cargó inmediatamente en el cromatógrafo HPLC para su purificación.
Procedimiento para la dimerización. Se preactivó ácido glixoílico, IDA o Fmoc-p-Ala-IDA en forma del éster de N-hidroxisuccinimida tratando el ácido (1 equivalente) con 2,2 equivalentes de N-hidroxisuccinimida (NHS) y diciclohexil carbodiimida (DCC) en NMP (N-metilpirrolidona) a una concentración final de 0,1 M. Para los enlazadores de PEG13 y PEG25, estas entidades químicas se adquirieron preformadas en forma del éster de succinimida activado. Se añadieron lentamente D0,4 equivalentes del éster activado al péptido en NMP (1 mg/mL) poco a poco. Se dejo que la solución se agitara durante 10 min antes de añadir lentamente 2-3 alícuotas adicionales de D0,05 equivalentes del enlazador. Se dejó que la solución se agitara durante 3 h adicionales antes de retirar el disolvente al vacío y el residuo se purificó por HpLC de fase inversa. Se realizó una etapa adicional de agitación del péptido en piperidina al 20 % en DMF ( 2x10 min) antes de realizar una purificación adicional mediante HPLC de fase inversa.
Un experto en la materia apreciará que se pueden utilizar procedimientos convencionales de síntesis peptídica para generar los compuestos de la invención.
Ejemplo 2
Metodología de los ensayos de actividad
Los péptidos diseñados se ensayaron in vitro para determinar la inducción de la degradación de la proteína ferroportina humana.
El ADNc que codifica la ferroportina humana (SLC40A1) se clonó a partir de un clon de ADNcde Origene (NM_014585). El ADN que codifica la ferroportina se amplificó mediante PCR utilizando cebadores que también codifican sitios de restricción terminales para la subclonación, pero sin el codón de terminación. El receptor de ferroportina se subclonó en un vector de expresión de GFP de mamífero que contenía un marcador de resistencia a la neomicina (G418) de modo tal que el marco de lectura de la ferroportina se fusionó en el marco con la proteína GFP. La fidelidad del ADN que codifica la proteína se confirmó mediante secuenciación del ADN. Se utilizaron células HEK293 para la transfección del plásmido de expresión del receptor de ferroportina-GFP. Las células se hicieron crecer según el protocolo convencional en medio de crecimiento y se transfectaron con los plásmidos utilizando lipofectamina (protocolo del fabricante, Invitrogen). Las células que expresan de manera estable la ferroportina-GFP se seleccionaron utilizando G418 en el medio de crecimiento (en el que solo sobreviven las células que han absorbido e incorporado el plásmido de expresión de ADNc) y se clasificaron varias veces en un clasificador de células Cytomation MoFlo™ para obtener las células positivas en GFP (488 nm/530 nm). Las células se propagaron y se congelaron en alícuotas.
Para determinar la actividad del compuesto sobre la ferroportina humana, las células se incubaron en placas de 96 pocillos en medio convencional, sin rojo fenol. El compuesto se añadió a la concentración final deseada durante al menos 18 horas en la incubadora. Después de la incubación, se determinó la fluorescencia de la GFP restante mediante la fluorescencia de la GFP de las células completas (lector de placas Envision, par de filtro de 485/535), o mediante el citómetro de flujo Quanta™ de Beckman Coulter (expresada como la media geométrica de la intensidad de la fluorescencia a 485 nm/525 nm). El compuesto se añadió a la concentración final deseada durante al menos 18 horas, pero como máximo 24 horas, en la incubadora.
Los compuestos de referencia incluyeron la hepcidina natural, la minihepcidina y la Rl-minihepcidina, que es un análogo de la minihepcidina. El término “Rl” en Rl-minihepcidina se refiere al análogo retroinverso. Un péptido retroinverso es un péptido con una secuencia inversa en todos los D-aminoácidos. Un ejemplo es que Hy-Glu-Thr-His-NH2 se convierte en Hy-DHis-DThr-Dglu-NH2. La CE50 de estos compuestos de referencia para la degradación de la ferroportina se determinó según el ensayo de actividad descrito anteriormente. Estos péptidos sirvieron como patrones de control para muchos de los estudios posteriores.
Tabla 4: Com uestos de referencia
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Para determinar si un péptido determinado modifica la intemalización y degradación de la ferroportina endógena, se pueden ensayar los niveles de proteína y la distribución celular de la ferroportina en hepatocitos y macrófagos tratados con el péptido utilizando inmunoelectrotransferencia, inmunohistoquímica y anticuerpos antiferroportina conocidos en la técnica.
Ejemplo 3
Barrido de la sustitución de cisteína de la minihepcidina
Los estudios anteriores indican que el segmento aminoterminal de Hep25 es importante por su actividad de hepcidina y es probable que forme la interfase con la ferroportina. Además, se pensaba que la Cys en la posición 7a es crítica para la actividad. Los enlaces disulfuro pueden actuar por medios estructurales, catalíticos o funcionales. Se supone que la hepcidina se une a la ferroportina a través de un enlace disulfuro que posteriormente internaliza el receptor. Una inspección más detallada de la hepcidina reveló que hay 4 disulfuros presentes y que una cualquiera de estas cisteínas podría ser responsable de la unión a la ferroportina. Como tal, el tiol libre de la ferroportina posee un equivalente de “enlace alostérico funcional” . Con el fin de entender más a fondo la relación entre la estructura y la actividad en lo que respecta a la posición de las cisteínas en la hepcidina, se realizó un barrido de cisteína hasta el residuo 15° de un péptido de minihepcidina y se analizaron los péptidos para determinar su capacidad de presentar actividad de hepcidina. Los péptidos se sintetizaron utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y su potencia para la degradación de ferroportina se ensayó como se describe en el ejemplo 2. Los resultados de este estudio se muestran en la tabla 5, con la potencia indicada mediante valores de CE5o.
Tabla 5. Barrido de la sustitución de cisteína de los derivados de m inihe cidina
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La alteración de la posición de la cisteína eliminó la actividad para la mayoría de los péptidos que se ensayaron; sin embargo, sorprendentemente, estos datos demostraron que el compuesto 1 es activo a pesar de tener una cisteína en la 6a posición. La figura 1 muestra una comparación de las curvas de respuesta a la dosis para el compuesto 1, en comparación con la hepcidina y el control de minihepcidina. Estos datos demuestran claramente que el compuesto 1 tiene una potencia in v i t r o similar a la hepcidina.
Ejemplo 4
Barridos de alanina del compuesto 1 identificado en el barrido de cisteína
Para validar los resultados del ejemplo 3, se realizó un barrido de Ala en el compuesto 1. Los péptidos se sintetizaron como se describe en el ejemplo 1 y se ensayaron para determinar su actividad como se describe en el ejemplo 2. Los resultados de este estudio se muestran en la tabla 6. Comparando este resultado con las relaciones conocidas entre la estructura y la actividad de la hepcidina y otros análogos de minihepcidina, hemos aumentado la potencia. Asimismo, estos datos demuestran claramente la importancia de varios residuos para la actividad. Por otra parte, estos datos también identifican varios residuos que se pueden modificar sin eliminarla actividad.
Tabla 6: Barrido de alanina del com uesto 1
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Ejemplo 5
Análisis de las actividades de los péptidos in vitro
En base en parte a las relaciones entre la estructura y la actividad (SAR) determinadas a partir de los resultados de los experimentos descritos en los ejemplos 3 y 4, se sintetizaron varios péptidos similares a la hepcidina de la presente invención utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y se ensayó su actividad in vitro como se describe en el ejemplo 2. Los compuestos de referencia (mostrados en la tabla 4) incluyeron hepcidina natural, minihepcidina y R1-minihepcidina. Los valores de CE50 de los péptidos se muestran en la tabla resumen 7.
Tabla 7. Actividad i n v i t r o de los péptidos análogos a la hepcidina
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Para ciertos compuestos que comprenden un resto de PEG11 aminoterminal (por ejemplo, los compuestos 89, 108 y 109) se utilizó el siguiente compuesto en su síntesis:
Ácido Fmoc-amino PEG propiónico
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Ejemplo 6
Barrido de alanina del compuesto 18
Para comprender mejor la relación entre la estructura y la actividad de la hepcidina, se realizó un barrido de alanina en el compuesto 18, que es un análogo de la hepcidina de la presente invención que comprende una cisteína en la posición 7. Los péptidos se sintetizaron como se describe en el ejemplo 1 y se ensayaron para determinar su actividad como se describe en el ejemplo 2 ; los resultados se muestran en la tabla 8 en esta memoria.
Tabla 8 : Barrido de alanina del compuesto 18
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Como ocurrió con el barrido de alanina del compuesto 1 (cisteína en la posición 6 ), este barrido identificó residuos en el compuesto 18 (cisteína en la posición 7) que son importantes para la actividad, así como varios residuos que parecen ser menos importantes para la actividad y, por tanto, se pueden modificar sin eliminar la actividad.
Ejemplo 7
Estabilidad plasmática
Se llevaron a cabo experimentos de estabilidad sérica para complementar los resultados in vivo y ayudar al diseño de agonistas de la ferroportina potentes y estables. Con el fin de predecir la estabilidad en los seres humanos, primero se realizaron estudios de estabilidad ex vivo en suero humano.
Los péptidos clave (10 ^M) se incubaron con suero humano precalentado (Sigma) a 37 grados Celsius. Se tomaron muestras en diversos momentos, hasta las 24 horas. Las muestras se separaron de las proteínas séricas y se analizaron para detectarla presencia del péptido de interés utilizando LC-MS. La cantidad de péptido intacto en cada muestra se calculó utilizando el área del pico del analito con respecto al momento de tiempo cero. Los resultados de este estudio se muestran en la tabla 9.
Tabla 9. Estabilidad de los com uestos clave en suero humano
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Ejemplo 8
Reducción del hierro plasmático libre en ratas
Para investigar si el compuesto mimético de la hepcidina n.° 2 era efectiva para reducir el Fe2+ libre en el suero, se utilizó minihepcidina retroinversa como péptido de referencia. Aunque la RI-minihepcidina tiene una potencia muy baja in vitro, es muy activa in vivo, como se describe en el documento Presza et al. J Clin Invest. 2011.
En el día 1, los animales se estudiaron para detectar la presencia de Fe2+ libre en el suero. Con el fin de alcanzar un nivel sérico homogéneo, se analizó el Fe2+ y se aleatorizó una cohorte homogénea de 7 u 8 animales a cada grupo de tratamiento. En el día 2, se realizó un experimento agudo en el que los animales se sometieron a la administración por vía intraperitoneal del compuesto de ensayo y a la extracción posterior de muestras de sangre de la vena caudal. Antes de la administración, los animales se colocaron bajo una lámpara de calentamiento durante 3-5 minutos. Se extrajeron muestras de sangre de la vena caudal de todos los animales con el fin de determinar los niveles de hierro sérico antes de la administración del vehículo o el compuesto. Los animales recibieron por vía intraperitoneal 1 ml de la sustancia de ensayo en el vehículo o simplemente el vehículo y se extrajeron muestras de sangre de 250 pl de cada animal en t = 0, 60, 12o, 240, 360 min y 24 horas para el estudio del compuesto de referencia. El estudio de la respuesta a la dosis realizado con minihepcidina retroinversa (RI) (compuesto de referencia) y el estudio de eficacia realizado con el compuesto n.° 2 se realizaron como dos experimentos independientes.
El análisis del Fe2+ a partir del día 0 y 1 se realizó en un momento posterior, pero no superior a 10 días. Los productos químicos y equipos utilizados en este ejemplo se muestran en la tabla 10.
Tabla 10. Productos uím icos e ui os utilizados en este e em lo
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Primero, se solubilizaron todos los péptidos H2O ácida a pH = 2,5 y a una concentración de API de 3 mg/ml. A continuación, se disolvieron los compuestos en tampón de acetato de sodio (ácido acético 50 mM, NaCl 125 mM, pH 5,0) o en PBS fuerte, (fosfato de sodio 25 mM, NaCl 125 mM, pH 7,4).
En el estudio se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 200-250 g. Las ratas se colocaron en grupos de n = 2 en una habitación con luz, temperatura y humedad controladas (ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, encendido/apagado de las luces a las 06:00/18:00 horas; 23 grados Celsius; 50 % de humedad relativa). Se aplicaron criterios de valoración humanitarios, según las “Directrices para la adopción de puntos finales humanitarios en las propuestas de estudios con animales” de la OCDE. Los animales se monitorizaron diariamente. En caso de que los animales presentaran un estado significativamente afectado (en base a signos tales una como pérdida de peso superior al 30 % (animales obesos); postura anómala; capa de pelaje áspera; exudado alrededor de los ojos y/o nariz; lesiones cutáneas; respiración anómala; dificultad para la deambulación; ingesta anómala de alimentos o agua; o automutilación), u otros estados que causen dolor o angustia significativos, se sacrificaban inmediatamente.
Se midió el contenido de hierro en el plasma/suero para determinar el contenido de hierro utilizando un ensayo colorimétrico en el analizador Cobas c111 según las instrucciones del fabricante del ensayo (ensayo: IRON2: ACN 661).
Los datos obtenidos del análisis del hierro 2 en el analizador Cobas se presentan como valores medios /- error estándar de la media (EEM).
Como se muestra en las figuras 2 y 3, la administración por vía intraperitoneal del compuesto 2 dio como resultado una reducción en el nivel de hierro sérico que fue comparable a la observada después de la inyección de la minihepcidina retroinversa (RI-minihepcidina) de control positivo. La reducción inducida por la RI-minihepcidina y el compuesto 2 no fue significativa en ninguno de los dos casos, lo que probablemente fue debido a una variación grande de las mediciones entre grupos.
Ejemplo 9
V a l i d a c i ó n in vivo d e l o s p é p t i d o s s e l e c c i o n a d o s
Los péptidos seleccionados de la presente invención se ensayaron para determinar la actividad in vivo, como se describe en el ejemplo 8, con los siguientes cambios. En lugar de ratas, se estudiaron ratones (C57-BL6). Se administraron péptidos o controles de vehículo a los ratones (n = 8/grupo), con los compuestos de la presente invención administrados a 3000 nmol/kg y un control de hepcidina administrado mediante inyección subcutánea a 1000 nmol/kg. El objetivo principal de este experimento era validar, en un modelo de ratón, la actividad de varios péptidos que demostraron ser activos en las ratas. Los niveles de hierro sérico se evaluaron como en el ejemplo 8, dos horas después de la administración del péptido o el vehículo. Como se muestra en la figura 4, a estas dosis, se observó una reducción significativa en el hierro sérico en los animales tratados con compuesto en comparación con los tratados con control de vehículo. Además, las respuestas a la dosis máxima de los compuestos de la invención fueron muy similares a la respuesta a la dosis máxima lograda con la hepcidina.
Se realizó un experimento similar con dosis inferiores para evaluar la respuesta a la dosis de estos compuestos para inducir la reducción del hierro sérico. Los procedimientos fueron como se describieron anteriormente en este ejemplo, a excepción de los siguientes parámetros: n = 4 ratones/grupo, sin embargo n = 8 para el vehículo, ya que se agruparon dos grupos. Los ratones recibieron los compuestos de ensayo a dos dosis independientes (300 nmol/kg o 1000 nmol/kg) mediante inyección subcutánea. Los niveles de hierro sérico se evaluaron como en el ejemplo 8, dos horas después de la inyección del péptido o el vehículo. Como se muestra en la figura 5, estos péptidos indujeron reducciones del hierro similares a las de la hepcidina natural in vivo.Asimismo, resultó evidente que varios de los compuestos eran capaces de inducir efectos máximos a dosis tan bajas como 300 nmol/kg.
Se ensayaron otros péptidos de manera similar, tanto en ratas, como se describe en el ejemplo 8, como en ratones, como se describió anteriormente en el presente ejemplo, y los resultados de estos ensayos se presentan en la tabla 11, en esta memoria, en la columna que tiene el título “actividad in vivo". En esta tabla, la administración se indica en los subtítulos enumerados en la primera fila de la columna “actividad in vivo"; los datos de la actividad in vivo se presentan como una determinación de “sí” o “no”, indicando “sí” que se observó actividad in vivo para la reducción del hierro sérico e indicando “no” que no se observó dicha actividad. La vía de administración de los péptidos fue mediante inyección subcutánea, a menos que se indique que ha sido mediante inyección intraperitoneal (esto se indica en la tabla mediante “i.p.” entre paréntesis después de la determinación de “sí” o “no”.
Los péptidos también se ensayaron para determinar otros parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) utilizando procedimientos conocidos habitualmente por el experto en la materia. Los resultados de estos ensayos también se indican en la tabla 11. Estos parámetros incluyeron determinaciones relativas a la estabilidad (horas que permanece estable en el plasma del ser humano o la rata indicados), la semivida en ratones y la actividad in vitro (CE50), ensayada como se describe en el ejemplo 2. Un ejemplo de dicho estudio se presenta en la figura 6, donde las propiedades FC/FD de dos compuestos de la presente invención (n.° 153 y n.° 181) se compararon con la hepcidina para determinar sus efectos FC/FD en ratones C57BL6. Cada uno de estos compuestos produjo una reducción rápida del hierro sérico, que fue transitoria en el caso del compuesto n.° 181 y mantenida en el caso del compuesto n.° 153.
Estos datos, además de los datos presentados en esta memoria en la tabla 11, demostraron la actividad y las propiedades FC/FD beneficiosas de los péptidos de la presente invención, una pluralidad de los cuales muestran perfiles FC/FD mejorados en comparación con la hepcidina.
Tabla 11: Actividades de los péptidos in vivo
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Ejemplo 10
Actividad in vitro de los dímeros peptídicos seleccionados
Los dímeros peptídicos seleccionados de la presente invención se ensayaron para determinar la actividad in vitro, como se describe en el ejemplo 2.
Se determinó la CE50 y el porcentaje de actividad a 1 pM para los monómeros peptídicos y dímeros peptídicos mostrados en la tabla l2. Estos dímeros peptídicos se dimerizaron a través un único enlace disulfuro entre un residuo de cisteína presente en cada monómero peptídico. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 12. Tabla 12. Actividad in vitro de los péptidos dimerizados a través de un único enlace d isu lfuro entre residuos de cisteína
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También se determinaron los valores de CE50 para los dímeros peptídicos que tienen las secuencias mostradas en la tabla 10. La actividad de los dímeros peptídicos dimerizados solo a través de un enlace disulfuro entre los dos monómeros peptídicos se comparó con la actividad de los dímeros peptídicos de los mismos monómeros dimerizados tanto a través del enlace disulfuro como mediante un resto enlazador de DIG. Además, se examinó la actividad de los dímeros peptídicos dimerizados mediante un resto enlazador de DIG acoplado al extremo aminoterminal de los monómeros, al extremo carboxiterminal de los monómeros o a diferentes residuos internos de lisina. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 13.
Tabla 13. Posición del dímero ex lorada DIG como enlazador re resentativo ex lorado
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Se determinaron los valores de CE50 para dímeros peptídicos que comprenden diferentes restos enlazadores y en comparación con el enlace mediante un puente disulfuro entre los dos monómeros peptídicos, que incluyen los dímeros peptídicos mostrados en la tabla 14. Cuando no se indica un resto enlazadoren particular, el dímero peptídico se dimerizó mediante un puente disulfuro entre los residuos de cisteína presentes en cada uno de los monómeros peptídicos del dímero peptídico. En la tabla 14 se muestran los resultados de este experimento y en la figura 7 se muestran diversos tipos de enlazadores de forma esquemática.
Tabla 14. Dimerización utilizando diversos enlazadores en diferentes osiciones
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Se determinaron los valores de CE50 para los dímeros peptídicos dimerizados mediante un enlazador de glicol fijado a los residuos £n de lisina en las cadenas peptídicas en comparación con los monómeros peptídicos. Como se muestra en la tabla 15, los dímeros peptídicos tenían CE50 inferiores a sus monómeros peptídicos correspondientes. En este caso, el enlace disulfuro existe intramolecularmente en cada resto peptídico (por ejemplo, el compuesto n.° 2 y el compuesto n.° 3) antes de la dimerización con DIG mediante la acilación del Ne de la lisina.
Tabla 15. Dimerización a través de un enlazador de glicol fijado al £n de la lisina en la cadena peptídica
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Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido que tiene la siguiente fórmula estructural I
R1-X-Y-R2 (I) (SEQ ID NO: 12)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:
R1 es hidrógeno, un alquilo C1-C6, un arilo C6-C12, un arilo C6-C12-alquilo C1-C6, un alcanoílo C1-C20 o pGlu; R2 es -NH2 u -OH;
X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Ic)
X1-Thr-His-X4-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Ic) (SEQ ID NO: 3) donde:
X I es Asp, Ida o está ausente;
X4 es Phe o Dpa;
X5 es Pro;
X8 es Ile, Lys, Glu, Phe, Gln o Arg; y
X10 es Lys o está ausente;
e
Y está ausente o Y es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIa)
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15 (IIa) (SEQ ID NO: 5) donde
Y1 es Gly, Glu, Lys, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Ala, Cys, Gly o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y4 es Ser, Ala o está ausente;
Y5 es Lys, Arg o está ausente;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile, Arg, Ala, Pro, Val o está ausente;
Y7 es Trp, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Tyr, Ala, Glu, Lys, Asp o está ausente;
Y9 es Cys, Tyr o está ausente;
Y10 es Met, Lys, Arg, Tyr o está ausente;
Y11 es Arg, Met, Cys, Lys o está ausente;
Y12 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y13 es Arg, Cys, Lys, Val o está ausente;
Y14 es Arg, Lys, Pro, Cys, Thr o está ausente; e
Y15 es Thr, Arg o está ausente,
- donde el péptido de fórmula (I) comprende dos o más residuos de cisteína; opcionalmente donde el péptido está conjugado a uno o más restos químicos adicionales; y donde el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, tiene actividad de hepcidina.
2. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde el péptido comprende dos residuos de cisteína enlazados mediante un enlace disulfuro.
3. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R1 es hidrógeno, ácido isovalérico, ácido isobutírico o acetilo.
4. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el péptido está conjugado a uno o más restos químicos adicionales, opcionalmente donde el uno o más restos químicos adicionales son sustituyentes lipófilos y/o restos poliméricos.
5. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde
X es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (Id)
X1-Thr-His-Phe-X5-Cys-Ile-X8-Phe-X10 (Id) (SEQ ID NO: 4) donde
X1 es Asp o Ida;
X5 es Pro;
X8 es Ile, Lys o Phe; y
X10 está ausente.
6. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde
Y es una secuencia peptídica que tiene la fórmula (IIg)
Y1-Pro-Y3-Ser-Y5-Y6-Y7-Y8-Cys-Y10 (Ilg) (SEQ ID NO: 11) donde:
Y1 es Glu o Lys;
Y3 es Arg o Lys;
Y5 es Arg o Lys;
Y6 es Gly, Ser, Lys, Ile o Arg;
Y7 es Trp o está ausente;
Y8 es Val o está ausente; e
Y10 es Lys o está ausente.
7. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde:
X1 es Asp o IDA, X4 es Phe o X8 es Lys.
8. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde:
X1 es Asp o IDA, X4 es Phe y X8 es Lys.
9. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde el péptido comprende una secuencia expuesta en cualquiera de las SEQ ID NO: 204-207, 210-226, 237, 241-255, 261-265, 270­ 276, 286, 288, 289, 369, 370 o 372-375.
10. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde el péptido comprende una de las secuencias o estructuras siguientes:
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 38);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 128);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSKGWACK-NH2 (SEQ ID NO: 164);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFEPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 165);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK-NH2 (SEQ ID NO: 168);
Ácido isovalérico-DTHFPCI-K(PEG8)-FGPRSKGWVCK-NH2(SEQ ID NO: 172);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(PEG8)-PRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 173);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSRGWVC-K(PEG8)-NH2 (SEQ ID NO: 201);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSRGWVC-K(PEG4)-NH2 (SEQ ID NO: 202);
Ácido isovalérico-DTHFPCIIFGPRSRGWVC-K(PEG2)-NH2 (SEQ ID NO: 203);
Ácido isovalérico-DTHFPCI-K(Palm)-FGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 183);
Ácido isobutírico-DTHFPCIKFGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 185);
Ácido ciclohexanoico-DTHFPCIKFGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 191);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(Palm)-PRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 217);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGP-K(Palm)-SKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 219);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGPRS-K(Palm)-GWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 220);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGPRSKGWVC-K(Palm)-NH2 (SEQ ID NO: 221);
Ácido isovalérico-DTHFPCI-K(PEG3-Palm)-FGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 222);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(PEG3-Palm)-PRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 223);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGP-K(PEG3-Palm)-SKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 224);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGPRS-K(PEG3-Palm)-GWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 225);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGPRSKGWVC-K(PEG3-Palm)-NH2 (SEQ ID NO: 226);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFGPRSKGWVC-K(PEG8)-NH2 (SEQ ID NO: 176);
Ácido isovalérico-DTHFPCI-K(isoGlu-Palm)-FEPRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 241);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(isoGlu-Palm)-PRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 242);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEP-K(isoGlu-Palm)-SKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 243);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPK(isoGlu-Palm)-SKGWECK-NH2 (SEQ ID NO: 265);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRS-K(isoGlu-Palm)-GCK-NH2 (SEQ ID NO: 244);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRSK-K(isoGlu-Palm)-CK-NH2 (SEQ ID NO: 245);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRSKGCK-K(isoGlu-Palm)-NH2 (SEQ ID NO: 246);
Ácido isovalérico-DTHFPCI-K(Dapa-Palm)-FEPRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 248);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(Dapa-Palm)-PRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 249);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEP-K(Dapa-Palm)-SKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 250);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRS-K(Dapa-Palm)-GCK-NH2 (SEQ ID NO: 251);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRSK-K(Dapa-Palm)-CK-NH2 (SEQ ID NO: 252);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRSKGC-K(Dapa-Palm)-K-NH2 (SEQ ID NO: 253);
Ácido isovalérico-DTHFPCIKFEPRSKGCK-K(Dapa-Palm)-NH2 (SEQ ID NO: 254);
DTHFPCIIFGPRSKGWVCK;
DTHFPCIIFEPRSKGWVCK;
DTHFPCIIFGPRSKGWACK;
DTHFPCIIFGPRSKGWVCKK;
DTHFPCIKFGPRSKGWVCK;
DTHFPCIKFGPRSKGWVCK;
DTHFPCIKFKPRSKGWVCK;
DTHFPCIIFGPRSRGWVCK;
DTHFPCIKFGPKSKGWVCK;
DTHFPCIKFEPRSKGCK;
DTHFPCIKFEPKSKGWECK;
DTHFPCIKFEPRSKKCK;
DTHFPCIKFEPRSKGCKK;
DTHFPCIKFKPRSKGCK; o
DTHFPCIKFEPKSKGCK.
11. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de la reivindicación 1, donde el péptido comprende la secuencia siguiente:
DTHFPCIKFEPRSKGCK,
DTHFPCIKFKPRSKGCK, o
DTHFPCIKFGPRSKGWVCK.
12. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de la reivindicación 1, donde el péptido comprende la estructura siguiente:
ácido isovalérico-DTHFPCI-K(isoGlu-Palm)-FEPRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 241) y donde hay un enlace disulfuro entre los dos residuos de Cys.
13. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de la reivindicación 1, donde el péptido comprende la estructura siguiente:
ácido isovalérico-DTHFPCIKF-K(isoGlu-Palm)-PRSKGCK-NH2 (SEQ ID NO: 242) y donde hay un enlace disulfuro entre los dos residuos de Cys.
14. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, de la reivindicación 1, donde el péptido comprende la estructura siguiente:
ácido ciclohexanoico-DTHFPCIKFGPRSKGWVCK-NH2 (SEQ ID NO: 191) y donde hay un enlace disulfuro entre los dos residuos de Cys.
15. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, donde
Y1 es Gly, Glu, Ser o está ausente;
Y2 es Pro, Cys o está ausente;
Y3 es Arg, Lys, Ala o está ausente;
Y4 es Ser, Ala o está ausente;
Y5 es Lys, Arg o está ausente;
Y6 es Gly o está ausente;
Y7 es Trp, Val o está ausente;
Y8 es Val, Thr, Ala, Glu, Lys, Asp o está ausente;
Y9 es Cys o está ausente;
Y10 es Lys o está ausente;
Y11 está ausente;
Y12 está ausente;
Y13 está ausente;
Y14 está ausente; e
Y15 está ausente.
16. Una composición farmacéutica que comprende el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un procedimiento para unir ferroportina o inducir la internalización y degradación de ferroportina in vitro, que comprende poner en contacto la ferroportina con el péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o la composición según la reivindicación 16.
18. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o la composición, según la reivindicación 16, para uso en el tratamiento de una enfermedad del metabolismo del hierro en un sujeto que lo necesita, donde la enfermedad del metabolismo del hierro se selecciona opcionalmente de entre hemocromatosis, hemocromatosis hereditaria, hemocromatosis por mutación de1HFE, hemocromatosis por mutación de la ferroportina, hemocromatosis por mutación del receptor 2 de la transferrina, hemocromatosis por mutación de la hemojuvelina, hemocromatosis por mutación de la hepcidina, hemocromatosis juvenil, hemocromatosis neonatal, déficit de hepcidina, una enfermedad por sobrecarga de hierro, sobrecarga de hierro transfusional, talasemia, talasemia intermedia, talasemia alfa, talasemia p, anemia sideroblástica, porfiria, porfiria cutánea tarda, sobrecarga de hierro africana, hiperferritinemia, déficit de ceruloplasmina, atransferrinemia, anemia diseritropoyética congénita, anemia por enfermedad crónica, anemia por inflamación, anemia por infección, anemia microcítica hipocrómica, anemia por déficit de hierro, anemia por déficit de hierro resistente al hierro, anemia por enfermedad renal crónica, resistencia a la eritropoyetina, déficit de hierro por obesidad, otras anemias, tumores benignos o malignos que hiperproducen hepcidina o inducen su hiperproducción, afecciones con exceso de hepcidina, ataxia de Friedreich, síndrome grácil, enfermedad de Hallervorden-Spatz, enfermedad de Wilson, hemosiderosis pulmonar, carcinoma hepatocelular, cáncer, hepatitis, cirrosis hepática, pica, insuficiencia renal crónica, resistencia a la insulina, diabetes, aterosclerosis, trastornos neurodegenerativos, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
19. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o composición para uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad del metabolismo del hierro es una enfermedad por sobrecarga de hierro, opcionalmente seleccionada de entre hemocromatosis hereditaria, hemocromatosis por acumulación de hierro, hemocromatosis por mutación del HFE, hemocromatosis por mutación de la ferroportina, hemocromatosis por mutación del receptor 2 de la transferrina, hemocromatosis por mutación de la hemojuvelina, hemocromatosis por mutación de la hepcidina, hemocromatosis juvenil, hemocromatosis neonatal, déficit de hepcidina, sobrecarga de hierro transfusional, talasemia, talasemia intermedia, talasemia alfa y talasemia p.
20. El péptido, o la sal o el solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o la composición para uso según la reivindicación 19, donde la enfermedad del metabolismo del hierro es una talasemia, opcionalmente talasemia alfa o talasemia p.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6571333B2 (ja) 2011-12-09 2019-09-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 改変ミニヘプシジンペプチドおよびその使用方法
SG11201507226YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Hepcidin analogues and uses therof
CA2948283A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Merganser Biotech, Inc. Hepcidin mimetic peptides and uses thereof
RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2021-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina
CN107075574A (zh) * 2014-06-27 2017-08-18 领导医疗有限公司 铁调素和微型铁调素类似物及其用途
SG11201700327WA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Protagonist Therapeutics Inc Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
AU2015328002A1 (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel alpha4beta7 peptide monomer and dimer antagonists
WO2016054445A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2017117411A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
US10407468B2 (en) 2016-03-23 2019-09-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists
WO2018128828A1 (en) 2016-12-23 2018-07-12 Bayer Healthcare Llc Novel hepcidin mimetics and uses thereof
US20190336583A1 (en) * 2017-01-18 2019-11-07 La Jolla Pharmaceutical Company Compositions and methods for treating iron overload
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
CA3089868A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
EP3894416B1 (en) 2018-12-13 2022-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Ferroportin inhibitors and methods of use
US20220105120A1 (en) * 2019-02-08 2022-04-07 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting inosine monophosphate dehydrogenase
WO2020163412A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting inosine monophosphate dehydrogenase
AU2020311395A1 (en) 2019-07-10 2022-02-03 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
BR112022013957A2 (pt) 2020-01-15 2022-10-11 Janssen Biotech Inc Inibidores peptídicos do receptor de interleucina-23 e uso dos mesmos para tratar doenças inflamatórias
KR102521421B1 (ko) * 2020-01-22 2023-04-14 연세대학교 산학협력단 헤테로키랄 펩티드 복합체 및 이의 자가조립 중간체를 포함한 핵자기공명분광 잔류쌍극결합 측정용 조성물
WO2021222483A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of use for pyrimidines as ferroportin inhibitors
KR20230007441A (ko) 2020-04-28 2023-01-12 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 페로포르틴 억제제로서의 시클로알킬 피리미딘
CA3181577A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Thieno pyrimidines as ferroportin inhibitors
CN111560051B (zh) * 2020-05-26 2022-11-25 大连工业大学 一种具有促铁吸收活性的虾源九肽及其应用
JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2023-12-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
WO2023150630A2 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
WO2023150618A2 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US20230310658A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Christopher Key Compositions and methods for treating inflammatory disease

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US4724229A (en) 1986-09-30 1988-02-09 Smithkline Beckman Corporation Arg-arg-arg-vasopressin antagonists
JPH02306947A (ja) 1989-05-01 1990-12-20 Monsanto Co キラルβ―アミノ酸の製造方法
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
DE69226077T2 (de) 1991-04-05 1998-12-03 Genentech Inc PLAETTCHENAGGREGATIONSINHIBITOREN MIT HOHER SPEZIFIZITAET ZUM GP IIbIIIa
US5569741A (en) 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
NZ258345A (en) 1992-11-12 1996-03-26 Biomeasure Inc Peptides (opioid) capable of selectively binding to cell receptors
US5293050A (en) 1993-03-25 1994-03-08 International Business Machines Corporation Semiconductor quantum dot light emitting/detecting devices
AU673731B2 (en) 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
GB9516994D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Iaf Biochem Int Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US5990084A (en) 1996-04-19 1999-11-23 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7122623B2 (en) 1996-07-12 2006-10-17 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating cell adhesion
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
US5942492A (en) 1996-11-12 1999-08-24 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides that bind to urokinase-type plasminogen activator receptor
US5993811A (en) 1997-02-03 1999-11-30 Biology Associates, Llc Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis
WO1999002194A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Innerdyne, Inc. Methods and systems for preparing and sealing radiation delivery structures
US6818617B1 (en) 1997-08-15 2004-11-16 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education EC-3, an inhibitor of α4β1 and α4β7 integrins
WO1999026615A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US8038984B2 (en) 1998-06-20 2011-10-18 Washington University Membrane-permeant peptide complexes for treatment of sepsis
WO2000006243A2 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Innerdyne, Inc. Absorbable brachytherapy and chemotherapy delivery devices and methods
US20020142374A1 (en) 1998-08-17 2002-10-03 Michael Gallo Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
AUPP616598A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Auxiliary for amide bond formation
AUPP660698A0 (en) 1998-10-21 1998-11-12 University Of Queensland, The A method of protein engineering
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
EP1956000B1 (en) 1999-03-17 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Acylating agents useful for acylating peptides
WO2000061580A1 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists
WO2001068586A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
US20110131679A2 (en) 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
CZ20031927A3 (cs) 2001-01-09 2003-10-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze
DE10107707A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Wilex Biotechnology Gmbh Antagonisten für alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin
EP1451211A2 (en) 2001-03-30 2004-09-01 University of Copenhagen Compositions and methods for modulating guanylyl cyclase signaling receptor (gc-c) activity and for treating meniere's disease
US20040142325A1 (en) 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
AUPS039702A0 (en) 2002-02-08 2002-03-07 University Of Queensland, The Common protein surface shapes and uses therefor
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
AU2003254585A1 (en) 2002-07-24 2004-02-16 Intercell Ag Antigens encoded by alternative reading frame from pathogenic viruses
WO2004058307A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Wyeth Methods for screening, treating and diagnosing inflammatory bowel disease and compositions thereof
US20070032417A1 (en) 2002-12-24 2007-02-08 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
US20070166711A1 (en) 2003-04-15 2007-07-19 Samuels Mark E Juvenile hemochromatosis gene (hfe2a), expression products and uses thereof
PL2332968T3 (pl) 2003-11-05 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilizowane alfa-helikalne peptydy i ich zastosowania
WO2005064345A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Applera Corporation Methods and systems for protein and peptide evidence assembly
JP4315982B2 (ja) 2004-01-09 2009-08-19 ファイザー インコーポレイティッド ＭＡｄＣＡＭに対する抗体
US8536140B2 (en) 2004-03-12 2013-09-17 Mti Meta Tech Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease
CA2578592A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Conjugates and therapeutic uses thereof
CA2581319A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 The University Of Melbourne Antigenic complex for the diagnosis and treatment of porphyromonas gingivalis infection
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
JP2008521840A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ 成長ホルモン分泌促進物質レセプター１ａリガンド
PL1831699T3 (pl) 2004-12-20 2010-04-30 Antibodyshop As Oznaczanie lipokaliny neutrofilowej związanej z żelatynazą (NGAL) jako markera diagnostycznego dla zaburzeń nerek
US20100183617A1 (en) 2005-02-23 2010-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating sas1r
US7534764B2 (en) 2005-06-29 2009-05-19 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin
AU2006294644A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Amunix, Inc. Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof
EP2371957A1 (en) 2006-04-12 2011-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hepcidin
EP2024509A4 (en) 2006-05-22 2010-08-04 Clinical Genomics Pty Ltd DETECTION METHOD
GB0610395D0 (en) 2006-05-25 2006-07-05 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents
JP2009540018A (ja) 2006-06-13 2009-11-19 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７およびｉｌ−２３アンタゴニストならびにその使用方法
US20080019913A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 University Of Arizona Office Of Technology Transfer Enkepahlin analogs with improved bioavailability
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US9193790B2 (en) 2006-12-07 2015-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of antagonists of the interaction between HIV GP120 and A4B7 integrin
MX2009008104A (es) * 2007-02-02 2009-08-07 Amgen Inc Hepcidina, antagonistas de hepcidina y metodos de uso.
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
EP2059534B1 (en) 2007-02-23 2012-04-25 Schering Corporation Engineered anti-il-23p19 antibodies
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
ES2465223T3 (es) 2007-04-27 2014-06-05 Zymogenetics, Inc. Antagonistas de IL-17A, IL-17F e IL-23P19 y procedimientos de uso
WO2008144041A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 The Ohio State University Research Foundation Hepcidins as biomarkers for impending lupus nephritis flare
US20090131317A1 (en) 2007-06-22 2009-05-21 Affymax, Inc. Compounds and peptides that bind the trail receptor
EP2288621A4 (en) 2007-07-06 2012-01-04 Valorisation Hsj Soc En Commandite IL23 RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE
CN101358201A (zh) 2007-07-31 2009-02-04 钱忠明 重组人铁调素腺病毒、其制备方法及应用
CN101307085B (zh) 2007-08-01 2012-06-13 香港理工大学深圳研究院 抑制铁调素调节蛋白的siRNA、重组慢病毒及其应用
CA2707840A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
WO2009039185A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of immunologically modified scaffold for tissue prevascularization and cell transplantation
US20100280098A1 (en) 2007-10-05 2010-11-04 Juliano Rudolph L Receptor targeted oligonucleotides
JP2012507723A (ja) 2008-11-03 2012-03-29 シェーリング コーポレイション 炎症性腸疾患生物マーカーおよび関連治療方法
BRPI0922708A2 (pt) 2008-12-05 2018-11-06 Univ California peptídeos mini-hepcidina e métodos de uso do mesmo
DE102009007381A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Amp-Therapeutics Gmbh & Co. Kg Antibiotische Peptide
US8999935B2 (en) 2009-02-11 2015-04-07 New York University Treatment of osteoporosis in peri- and post-menopausal women with hepcidin
CA2758264A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Neuromedin u derivative
TWI578992B (zh) * 2009-04-30 2017-04-21 諾克森製藥股份有限公司 與鐵調節激素（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）結合之核酸類
US20110142889A1 (en) 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
CN102834408A (zh) 2010-01-25 2012-12-19 康奈尔大学 芳香族阳离子肽及其用途
US9523073B2 (en) 2010-03-31 2016-12-20 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Elisa for a naturally-occurring soluble truncated form of IL-23 receptor
JP2011231085A (ja) 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
WO2011149942A2 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for plasma peptide analysis
IT1406051B1 (it) 2010-08-05 2014-02-06 D M G Italia S R L Uso di hmgb1 come marcatore biologico di infiammazione intestinale umana, metodo non invasivo per la sua rilevazione in campioni fecali e kit relativo.
EP3626253B8 (en) 2010-08-11 2022-04-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations of linaclotide
EP2444101A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Universitätsklinikum Freiburg Selective targeting of the CD40L/Mac-1 interaction by small peptide inhibitors and its use for the treatment of inflammation and atherogenesis
EP2668199B1 (en) 2011-01-27 2017-09-06 Ramot at Tel Aviv University, Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9169292B2 (en) 2011-06-14 2015-10-27 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US9605027B2 (en) 2011-06-14 2017-03-28 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
AU2012271691A1 (en) 2011-06-14 2014-01-16 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptides and uses of same
US8946150B2 (en) 2011-06-14 2015-02-03 Medical Diagnostic Laboratories, LLC. Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
JP6571333B2 (ja) 2011-12-09 2019-09-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 改変ミニヘプシジンペプチドおよびその使用方法
CA2873511A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Ra Pharmaceuticals, Inc. Peptide and peptidomimetic inhibitors
US20150157692A1 (en) 2012-05-23 2015-06-11 The University Of Chicago Methods of treating obesity
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
US9273093B2 (en) 2012-10-11 2016-03-01 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide dimer antagonists
CN105378159A (zh) 2013-02-15 2016-03-02 Srx心脏有限责任公司 调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体
SG11201507226YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Hepcidin analogues and uses therof
US20140294901A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide dimer antagonists
US20140294902A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide antagonists
US9221872B2 (en) 2013-06-24 2015-12-29 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination uses and treatments for cancer patient subpopulations
US10293020B2 (en) 2013-06-27 2019-05-21 Stealth Biotherapeutics Corp. Peptide therapeutics and methods for using same
CA2926685A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
WO2015112700A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-peptide mimics of z-domain peptides
CA2948283A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Merganser Biotech, Inc. Hepcidin mimetic peptides and uses thereof
RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2021-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina
WO2015183963A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including redox-active parabenzoquinones and uses thereof
CN107075574A (zh) 2014-06-27 2017-08-18 领导医疗有限公司 铁调素和微型铁调素类似物及其用途
WO2016004093A2 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including galectin-3 inhibitors and uses thereof
SG11201700327WA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Protagonist Therapeutics Inc Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
AU2015328002A1 (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel alpha4beta7 peptide monomer and dimer antagonists
WO2016054445A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
EP3240799B1 (en) 2014-12-29 2021-03-31 The Regents of the University of California S-alkylated hepcidin peptides and methods of making and using thereof
US20160199437A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 D. Travis Wilson Therapeutic compositions including iron chelators and uses thereof
US20170369871A1 (en) 2015-01-12 2017-12-28 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
US20160228491A1 (en) 2015-02-09 2016-08-11 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives and uses thereof
WO2016195663A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including bpm 31510, variants and analogues thereof, and uses thereof
WO2016200364A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Stealth Peptides International, Inc. THERAPEUTIC COMPOSITIONS INCLUDING SkQ COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP6858174B2 (ja) 2015-07-15 2021-04-14 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CN114668761A (zh) 2015-10-23 2022-06-28 威佛（国际）股份公司 新的膜铁转运蛋白抑制剂
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
US10407468B2 (en) 2016-03-23 2019-09-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists
WO2018022917A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
WO2018022937A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases
CA3035234A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 La Jolla Pharmaceutical Company Methods of treating iron overload
US20200064357A1 (en) 2016-11-09 2020-02-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for determining and monitoring gastrointestinal inflammation
AU2017371472A1 (en) 2016-12-06 2019-06-27 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Multicyclic peptides and methods for their preparation
WO2018128828A1 (en) 2016-12-23 2018-07-12 Bayer Healthcare Llc Novel hepcidin mimetics and uses thereof
CA3049889A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
CA3089868A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
EP3810094A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
WO2020014646A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2020198682A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Protagonist Therapeutics, Inc. METHODS FOR SYNTHESIZING β-HOMOAMINO ACIDS
AU2020311395A1 (en) 2019-07-10 2022-02-03 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021007433A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CA3152789A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
AU2021205415A1 (en) 2020-01-10 2022-07-21 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for treating inflammatory bowel diseases with α4β7 integrin antagonists
WO2021146458A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
BR112022013957A2 (pt) 2020-01-15 2022-10-11 Janssen Biotech Inc Inibidores peptídicos do receptor de interleucina-23 e uso dos mesmos para tratar doenças inflamatórias
CA3168135A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
IL299530A (en) 2020-07-28 2023-02-01 Protagonist Therapeutics Inc Psidine is a conjugated mimetic
JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2023-12-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
EP4314017A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
AU2022249097A1 (en) 2021-04-01 2023-10-12 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
WO2022212698A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
KR20240021833A (ko) 2021-06-14 2024-02-19 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 유전성 혈색소 침착증의 치료를 위한 헵시딘 모방체
WO2023288028A2 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
IL310061A (en) 2021-07-14 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Peptide inhibitors linked to fatty residues of the interleukin-23 receptor
KR20240034223A (ko) 2021-07-14 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인터류킨-23 수용체의 바이사이클릭 펩티드 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
EP2968443A4 (en) 2016-10-26
US10030061B2 (en) 2018-07-24
EP4091624A1 (en) 2022-11-23
EP2968443B1 (en) 2021-09-29
US20190185536A1 (en) 2019-06-20
AU2014232954A1 (en) 2015-10-01
HUE057168T2 (hu) 2022-04-28
CA2906830A1 (en) 2014-09-18
US20190185535A1 (en) 2019-06-20
KR20160005332A (ko) 2016-01-14
JP6722227B2 (ja) 2020-07-15
US20160222076A1 (en) 2016-08-04
SG11201507226YA (en) 2015-10-29
IL241043A0 (en) 2015-11-30
AU2018260800B2 (en) 2020-04-09
SG10201707622XA (en) 2017-11-29
US10501515B2 (en) 2019-12-10
KR102236829B1 (ko) 2021-04-07
SI2968443T1 (sl) 2022-01-31
NZ751741A (en) 2021-08-27
US9822157B2 (en) 2017-11-21
HK1220112A1 (zh) 2017-04-28
AU2018260800A1 (en) 2018-11-22
CA2906830C (en) 2021-07-06
LT2968443T (lt) 2021-12-10
EP2968443A2 (en) 2016-01-20
WO2014145561A3 (en) 2015-02-12
DK2968443T3 (da) 2021-12-06
CN105451755A (zh) 2016-03-30
RS62633B1 (sr) 2021-12-31
US20180086811A1 (en) 2018-03-29
US10442846B2 (en) 2019-10-15
JP6525471B2 (ja) 2019-06-05
CN105451755B (zh) 2020-10-13
JP2016521257A (ja) 2016-07-21
PT2968443T (pt) 2021-12-28
US11807674B2 (en) 2023-11-07
AU2014232954B2 (en) 2018-08-09
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IL241043B (en) 2020-04-30
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