JP2018534342A - リンパ指向性プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロドラッグの形態の化合物、特に薬剤のリンパ系への輸送を促進し、続いて親薬物の放出を増進する化合物に関する。
リンパ系は、血管系と極めて接近して身体全体に分布する、管と結節とリンパ組織との特殊化したネットワークからなる。リンパ系は、免疫応答、体液平衡、栄養吸収、脂質恒常性、および腫瘍の転移において、多くの重要な役割を果たしている。リンパ系の独特な解剖学的特性および生理学的特性に起因して、リンパ系への薬物の標的化送達およびリンパ系を通じた薬物の標的化送達が、薬物動態プロファイルおよび薬物力学プロファイルの両方を改善する手段として提案されている。リンパ薬物輸送は、初回通過代謝の回避を通じて経口バイオアベイラビリティを増進し、全身的な薬物の動態を改変し、かつリンパまたはリンパ球媒介性病理、例えばリンパ腫、白血病、リンパ系腫瘍転移、自己免疫疾患、リンパ常在感染症(lymph resident infections)、および移植片拒絶などに対する有効性を増進する見込みがある。
トリグリセリド単位に対して薬剤を連結するために、自壊性基(self−immolative group)およびある特定のリンカーを使用することで、結果として得られる脂質−薬剤コンジュゲートの最適な薬物動態プロファイルが提供されることがここに見出された。
[式中、
R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表し、
−X−は、−O−、−NH−、および−S−から選択され、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−OC(O)−または−X’−であり、
−Y−は、−L−が−OC(O)−である場合、置換されていてもよい−C1〜C20アルキルC(O)OCH2−、−C2〜C20アルケニルC(O)OCH2−、または−C2〜C20アルキニルC(O)OCH2−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの1個または複数は、NH、S、O、C5〜C8芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはC5〜C8芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよく(但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖C20アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする)、または
−Y−は、−L−が−X’−である場合、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表し、
R3は、自壊性基であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルである]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、R1、R2、および−X−は、式(I)について定義された通りであり、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択され、
R3は、自壊性基である]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表し、
−X−は、−O−、−NH−、および−S−から選択され、
−Y−は、−L−が−X’−である場合、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表し、
R3は、自壊性基であり、
は、リンカーが薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す]、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法を提供する。
薬物動態特性を改善するために、薬物開発の分野においてプロドラッグ戦略が採用される場合、プロドラッグは通常、生物活性を呈する前に、非特異的な分解または酵素が媒介する生体内変換を介して親化合物へと復帰することが予期される。本発明は、薬剤のリンパ輸送を促進し、化合物の活性薬剤への復帰を改善することが可能である、修飾されたグリセリド系化合物について開示する。
a)R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表す。
b)R1はHを表し、かつR2はC2〜C28脂肪酸の残基を表す。
c)R2はHを表し、かつR1はC2〜C28脂肪酸の残基を表す。
d)R1およびR2は、各々、パルミチン酸を表す。
e)−X−は、−O−である。
f)−X−は、−NH−である。
g)−X−は、−S−である。
h)−L−は、−OC(O)−である。
i)−Y−は、−L−が−OC(O)−である場合、置換されていてもよい−C1〜C20アルキルC(O)OCH2−、−C2〜C20アルケニルC(O)OCH2−、または−C2〜C20アルキニルC(O)OCH2−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの1個または複数は、NH、S、O、C5〜C8芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはC5〜C8芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよい(但し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖C20アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする)。
j)−Y−は、アルキルによって置換されていてもよい、−C1〜C20アルキルC(O)OCH2−、−C2〜C20アルケニルC(O)OCH2−、または−C2〜C20アルキニルC(O)OCH2−基を表す。
k)−Y−は、メチルによって置換されていてもよい、−C1〜C20アルキルC(O)OCH2−、−C2〜C20アルケニルC(O)OCH2−、または−C2〜C20アルキニルC(O)OCH2−基を表す。
l)−L−は、−X’−である。
m)−Y−は、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表す。
n)−Y−は、アルキルによって置換されていてもよい、−C1〜C2アルキルC(O)R3−基を表す。
o)−Y−は、メチルによって置換されていてもよい、−C1〜C2アルキルC(O)R3−基を表す。
p)R3は、アセタール自壊性基、カルボキシアセタール自壊性基、カルボキシ(メチルアセタール)自壊性基、トリメチルロック自壊性基、p−ヒドロキシベンジルカルボニル自壊性基、または反転エステル自壊性基から選択される自壊性基である。
n)X’は、Oである。
o)X’は、Sである。
p)X’は、N(R4)である。
q)X’は、N(H)S(O)2である。
r)R4は、Hである。
s)R4は、C1〜C4アルキルである。
t)R4は、メチルである。
[式中、
R1、R2、および−X−は、式(I)について定義された通りであり、
R3は、自壊性基であり、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−X’−であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R5は、水素およびC1〜C4アルキルから選択される]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R1、R2、および−X−は、式(I)について定義された通りであり、
R3は、自壊性基であり、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−X’−であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択される]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R1、R2、および−X−は、式(I)について定義された通りであり、
は、薬剤の残基を表し、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択され、
R7は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nは、0〜18である]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、R1、R2、および−X−は、式(I)について定義された通りであり、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択され、
R3は、自壊性基である]、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表し、
−X−は、−O−、−NH−、および−S−から選択され、
−Y−は、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表し、
R3は、自壊性基であり、
は、リンカーが薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す]、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法を提供する。
スキーム1.一般式(II)の化合物の合成。
スキーム2.一般式(III)の化合物の合成。
スキーム3.R5=Me、R6=Hである式(III)の化合物の合成。
スキーム4.R3がアセタール自壊性(ASI)基であり、かつX’=Oである一般式(III)の化合物の合成。
スキーム5.R3がカルボキシアセタール自壊性(CASI)またはカルボキシ(メチルアセタール)自壊性(CMSI)基であり、X’がOまたはN(R4)である、式(III)の化合物の合成。
スキーム6.R3がトリメチルロック(TML)自壊性基であり、X’=O、N(R4)、またはS(O)2NHである、式(III)の化合物の合成。
スキーム7.R3がp−ヒドロキシベンジルカルボニル(PHB)自壊性基であり、X’=O、S、またはNR4である、式(III)の化合物の合成。
スキーム8.R3が反転エステル自壊性(FSI)基であり、X’=O、S、またはNR4である、式(III)の化合物の合成。
スキーム9.式(V)の化合物の合成。
液体製剤も、胃または食道管を介して、経腸的に投与することができる。
4−((1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタン酸(iii)
a)2−((4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルブタノイル)オキシ)プロパン−1,3−ジイルジパルミテート(vi)
1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル((((8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)オキシ)メチル)スクシネート(12)
ESI-HRMS: C59H101O10[M + H+]の計算値969.7389; 実測値969.7409.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 3H), 4.29/4.27 (各々dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 4.17/4.14 (各々dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.529/3.524 (各々t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 9H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 8H), 1.49 - 1.07 (m, 51H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H).注:二重のシグナル(例えば、4.29/4.27)は、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C60H102O10Na [M + Na+]の計算値1005.7365; 実測値1005.7370.
a)クロロメチル((1S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)(メチル)カルバメート(xi)
ESI-HRMS: C58H89Cl2NO10Na [M + Na+]の計算値1052.5756; 実測値1052.5774.
ESI-HRMS: C59H91Cl2NO10Na [M + Na+]の計算値1066.5912; 実測値1066.5957.
a3)クロロメチル((4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−7−メトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−9−イル)カーボネート(xi)
ESI-HRMS: C70H114NO14[M + H+]の計算値1192.8234; 実測値1192.8244.
ESI−HRMS:C71H116NO14[M+H+]の計算値1206.8390、実測値1206.8401.
ESI-HRMS: C61H102O12Na [M + Na+]の計算値1049.7263; 実測値1049.7273.
a)1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル(2−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニル)スクシネート(xiv)
ESI-HRMS: C71H115O11[M + H+]の計算値1143.8434; 実測値1143.8443.
1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル(2−(4−(((1S,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラ−ヒドロナフタレン−1−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニル)スクシネート(3)
ESI-HRMS: C69H103Cl2NO9Na [M + Na+]の計算値1182.6902; 実測値1182.6904.
ESI-HRMS: C81H128NO13[M + H+]の計算値1322.9380; 実測値1322.9404.
a)1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−フェニル)スクシネート(xxi)
CH2Cl2(2mL)中のアルコールxxii(20.0mg、25.8μmol)に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(8.4mg、41.6μmol)およびピリジン(3.8μL、47.0μmol)を0℃で添加して、この混合物を0℃で30分間、その後室温で4.5時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブライン(各々3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、無色の固形物としてPNPカーボネートxxiii(15.7mg、65%)を得た。
ESI-HRMS: C66H105O12[M + H+]の計算値1089.7601; 実測値1089.7617.
a)(8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル4−ブロモブタノエート(xxvi)
ESI-HRMS: C62H104O11Na [M + Na+]の計算値1047.7471; 実測値1047.7460.
1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル(5−(((8R,9S,10R,13S,14S,17S)−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)オキシ)−5−オキソペンチル)スクシネート(18)
ESI-HRMS: C63H107O11Na [M + Na+]の計算値1061.7627; 実測値1061.7654.
注:二重のシグナルは、ジアステレオ異性体の混合物の存在を反映している。
ESI-HRMS: C64H109O11[M + H+]の計算値1053.7964; 実測値1053.7984.
ESI-HRMS: C73H120NO13[M + H+]の計算値1218.8754; 実測値1218.8775.
ESI-HRMS: C74H122NO13[M + H+]の計算値1232.8911; 実測値1232.8925.
ESI-HRMS: C59H104NO12[M + H+]の計算値1018.7553; 実測値1018.7568.
a)1−(1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル)5−(クロロメチル)3−メチルペンタンジオエート(xviii)
ESI-HRMS: C59H97O14[M + H+]の計算値1029.6873; 実測値1029.6890.
a2)1−(1,3−ビス(パルミトイルオキシ)プロパン−2−イル)5−(1−クロロエチル)3−メチルペンタンジオエート(xxviii)
ESI-HRMS: C60H99O14Na [M + Na+]の計算値1065.6849; 実測値1065.6879.
ラットにおける本発明の化合物のリンパ輸送を評価するために、腸間膜リンパの連続的採取を可能にするように、ラットの腸間膜リンパ管にカニューレを挿入した。次いで、目的とする化合物を含有する脂質製剤を動物に投与した。リンパを採取した後、リンパにおける薬物濃度を定量した。
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティを評価するために、以下の手順を使用して、薬物動態研究を実行した。薬物投与の前日に、雌性(テストステロン関連研究用)および雄性(SERおよびBUP関連研究用)のスプラーグドーリーラット(220〜320g)を麻酔し、頸動脈にカニューレを挿入した。次いで、ラットの意識を回復させ、実験の開始に先立って一晩絶食させ、水は自由摂取とした。翌朝、経口強制投与を介して、親化合物またはプロドラッグを含有する製剤を投与して、頸動脈のカニューレから、投薬の5分前から24時間後まで血液試料を採取して、5000rpmで5分間遠心分離を行って、血漿を分離させた。血液試料の採取時間の間、ラットは水を自由摂取したが、薬物投与後さらに8時間絶食させたままにした。血漿試料は、HPLC−MS−MSによるアッセイ前には−80℃で保存した。この場合、試料は、遊離薬物(すなわち、グリセリドと会合していない薬物)に関してアッセイし、アッセイに先立って(リンパ試料の場合とは異なり)加水分解は行わなかった。したがって、このデータは、リンパに輸送された後、体循環において再エステル化された薬物−グリセリド複合体から遊離された薬物について反映している。
テストステロンプロドラッグのインビトロ加水分解を、ブタ膵臓リパーゼとともにインキュベートすることを介して実施した。簡潔に述べれば、加水分解実験の前に、5mlの脂質分解緩衝液中に1gのブタパンクレアチンを分散させることによって、膵臓リパーゼ溶液を調製した。懸濁液をよく混合し、5℃で15分間、3500rpmで遠心分離して上清を提供した。NaOHでpH6.5に調整した、0.474gのトリス−マレイン酸(2mM),0.206gのCaCl2.H2O(1.4mM)、および8.775gのNaCl(150mM)を用いて、1000mlの量の脂質分解緩衝液を調製した。腸におけるプロドラッグ加水分解の可能性を評価するために、20μlのプロドラッグ溶液(1mg/ml、アセトニトリル中に溶解)と、900μlの模擬的な腸のミセル溶液[500mlの脂質分解緩衝液中の0.783gのNaTDC(3mM)および0.291gのホスファチジルコリン(0.75mM)で調製した]と、100μlの酵素溶液とを、37℃でインキュベートした。インキュベート溶液の20μl試料を、インキュベートの0分後、5分後、10分後、15分後、30分後、60分後、90分後、120分後、および180分後に採取し、180μlのACNに添加して脂質分解を停止した。混合物をボルテックスし、5000rpmで5分間遠心分離して、分析の前にタンパク質を沈殿させた。上清を、HPLC−MSによって、残留化合物濃度について分析し、化合物加水分解の潜在的な生成物について分析した。
リンパ管におけるTGプロドラッグからの遊離MPAの放出(MPAの活性部位は、リンパ系に豊富にあるリンパ球にある)について調べるために、MPAプロドラッグを、リポタンパク質リパーゼ(LPL、200単位/ml)を補充されたラットリンパとともにインキュベートした。LPLは、通常の生理学的条件におけるリポタンパク質会合TGの加水分解にとって必要とされる重要な酵素であり、したがって、エステラーゼ加水分解を介した2’位からの薬物放出の前の、TG−模倣物のsn−1およびsn−3位のFAの遊離に大きく起因して、血漿中の再エステル化薬物−TG構築物の脂質分解に対する重要な寄与因子であることが予期される。LPLは、生理学的条件の下では、リンパ球またはリンパ管/血管内皮細胞に対して繋がれている。したがって、本インビトロ研究においては、インビトロの状況をより良好に反映するために、ラットリンパにLPLを補充した。加水分解を開始するために、10μlのLPL溶液(10,000単位/ml)を、10μlのプロドラッグ溶液(1mg/ml、アセトニトリル中に溶解)と、500μlのブランクスプラーグドーリーラットリンパとの混合物に添加した。溶液を、37℃でインキュベートした。インキュベート溶液の試料(20μl)を、インキュベートの0分後、5分後、10分後、15分後、30分後、60分後、90分後、120分後、および180分後に採取し、980μlの9:1(v/v)ACN−水に添加して脂質分解を停止した。混合物をボルテックスし、4500gで5分間遠心分離して、分析の前にタンパク質を沈殿させた。上清を、HPLC−MS/MSによって、MPA濃度について分析した。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
[式中、
R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表し、
−X−は、−O−、−NH−、および−S−から選択され、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−OC(O)−または−X’−であり、
−Y−は、−L−が−OC(O)−である場合、置換されていてもよい−C1〜C20アルキルC(O)OCH2−、−C2〜C20アルケニルC(O)OCH2−、または−C2〜C20アルキニルC(O)OCH2−基を表し、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の炭素原子のうちの1個または複数は、NH、S、O、C5〜C8芳香族もしくは脂肪族の環状基、またはC5〜C8芳香族もしくは脂肪族の複素環基で置き換えられていてもよく(但し、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、直鎖C20アルキル基に等しい長さを上回らないことを条件とする)、または
−Y−は、−L−が−X’−である場合、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表し、
R3は、自壊性基であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルである]、または
薬学的に許容されるその塩。 - R3は、
[式中、
は、前記薬剤の残基および前記−Y−基との結合点を示す]
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(II)によって表される、請求項1に記載の化合物:
[式中、
R1、R2、および−X−は、請求項1において定義された通りであり、
R3は、自壊性基であり、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−X’−であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R5は、水素およびC1〜C4アルキルから選択される]、または
薬学的に許容されるその塩。 - 式(III)によって表される、請求項1に記載の化合物:
[式中、
R1、R2、および−X−は、請求項3において定義された通りであり、
R3は、自壊性基であり、
は、薬剤の残基を表し、
−L−は、−X’−であり、
X’は、O、S、N(R4)、またはN(H)S(O)2であり、
R4は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択される]、または
薬学的に許容されるその塩。 - 式(IV)によって表される、請求項1に記載の化合物:
[式中、
R1、R2、および−X−は、請求項3において定義された通りであり、
は、薬剤の残基を表し、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択され、
R7は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nは、0〜18である]、または
薬学的に許容されるその塩。 - 前記薬剤は、50%を超える初回通過代謝率を呈するものであるか、または経口投与後に高度に変動する初回通過代謝率を有するものである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬剤は、テストステロン、ミコフェノール酸、エストロゲン(エストロゲン)、オピエート、例えばモルヒネ、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、メトプロロール、ラロキシフェン、アルファキソロン、スタチン、例えばアトルバスタチン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、プロプラノロール、L−DOPA、リドカイン、クロルプロマジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、オクスプレノロール、ラベタロール、サルブタモール、エピチオスタノール、メルファラン、またはロバスタチンから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬剤は、テストステロンであり、前記化合物は、式(V)によって表される、請求項7に記載の化合物:
[式中、R1、R2、および−X−は、請求項1において定義された通りであり、
R5およびR6は、水素およびC1〜C4アルキルから個別に選択され、
R3は、自壊性基である]、または
薬学的に許容されるその塩。 - R5はメチルであり、R6は水素である、請求項4から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は水素であり、R6はメチルである、請求項4から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは酸素である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2は、パルミチン酸の残基である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- テストステロンレベルの上昇が有益である疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項8から12のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記疾患または障害が、性腺機能低下症、骨髄機能不全に起因する貧血症、腎不全に起因する貧血症、慢性呼吸不全、慢性心不全、ステロイド依存性の自己免疫障害、エイズ消耗症、遺伝性血管浮腫もしくはじんま疹、末期乳がん、または月経閉止である、請求項13に記載の方法。
- 薬剤のリンパ輸送および全身放出を促進する方法であって、医薬化合物に、式(VI)のプロドラッグ残基:
[式中、
R1およびR2は、独立して、HまたはC2〜C28脂肪酸の残基を表し、
−X−は、−O−、−NH−、および−S−から選択され、
−Y−は、置換されていてもよい−C1〜C2アルキルC(O)R3−基、または−C2アルケニルC(O)R3−、または−C2アルキニルC(O)R3−基を表し、
R3は、自壊性基であり、
は、リンカーが前記薬学的活性剤にコンジュゲートする点を示す]、または
薬学的に許容されるその塩をコンジュゲートさせることを含む方法。 - R3は、
[式中、
は、前記薬剤の残基および前記−Y−基との結合点を示す]
から選択される、請求項15に記載の方法。 - 前記化合物は、腸リンパへの輸送を促進するように、食物とともに経口投与される、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、腸リンパへの輸送を促進するように、脂質系製剤とともに経口的に同時投与される、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、酵素阻害剤とともに経口的に同時投与される、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ系内での前記薬剤の標的化送達を容易にするように選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、COX−2阻害剤(例えばセレコキシブ)、コルチコステロイド抗炎症薬(例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン)、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、ニトロソウレア、メトトレキサート、ダクチノマイシン、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、イムノフィリンに作用する薬物(例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス)、スルファサラジン、レフルノミド、ミコフェノレート、オピオイド、フィンゴリモド、ミリオシン、クロランブシル、ドキソルビシン、ネララビン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プララトレキサート、ビンブラスチン、ボルテゾミブ、ネララビン、ダウノルビシン塩酸塩、クロファラビン、シタラビン、ダサチニブ、イマチニブメシル酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ベンダムスチン塩酸塩、フルダラビンリン酸塩、ボスチニブ、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、カペシタビン、パクリタキセル、ゲムシタビン、フルベストラント、タモキシフェン、ラパチニブ、トレミフェン、イクサベピロン、エリブリン、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、アルベンダゾール、ドキシサイクリン、クロサンテル、マラビロック、エンフビルチド、デオキシチミジン、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、ザルシタビン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、リルピビリン、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、アシクロビル、免疫抑制剤、例えばミコフェノール酸、および薬学的活性ペプチドから選択される、請求項20に記載の化合物。
- 治療有効量の、請求項1から12、20、もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
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