JP2018533973A - Pd−1結合タンパク質及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は2015年9月29日に出願された米国仮特許出願第62/234,535号に対する優先権の利益を主張し、その開示全体を参照により本明細書に援用する。
1.技術分野
本明細書では、ヒトプログラム死−1(PD−1)に特異的に結合し、PD−1の発現及び/または活性を調節する抗体に関連する組成物、方法及び使用を提供する。
本開示は、PD−1に結合する抗体などの結合タンパク質をはじめとする、PD−1(例えばヒトPD−1、配列番号43)に結合するタンパク質を提供する。抗体をはじめとするそのような結合タンパク質は、PD−1ポリペプチド、PD−1断片、及び/またはPD−1エピトープに結合することができる。抗体をはじめとするそのような結合タンパク質は、アゴニストとすることができる(例えばPD−1リガンド様シグナル伝達を誘発する)。いくつかの実施形態において、結合タンパク質は、PD−1との相互作用についてPD−1リガンド(例えばPD−L1及びPD−L2)と競合しない(例えば非遮断抗体)。
(a)表3に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、またはPD1AB−6の任意の1つのVL FR1、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4を含むVL;ならびに
(b)表4に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、またはPD1AB−6の任意の1つのVH FR1、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4を含むVH
を含む。
ヒト及び/またはカニクイザルPD−1をはじめとするPD−1に結合する抗体などの結合タンパク質を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、ヒト及び/またはカニクイザルPD−1に結合する抗体などの本明細書で提供する結合タンパク質は、げっ歯類PD−1に結合しない。ある実施形態において、本明細書に開示の抗体をはじめとするPD−1結合タンパク質はアゴニストである(例えば、PD−1リガンドの作用を模倣し、PD−1シグナル伝達を誘発することができる)。いくつかの実施形態において、本明細書で提供するPD−1に対する抗体などの結合タンパク質は、(i)ヒト及び/またはカニクイザルPD−1に結合する、(ii)結合についてPD−1リガンド(例えばPD−L1及び/またはPD−L2)と競合しない、及び/または(iii)PD−1シグナル伝達を誘発する。一実施形態において、PD−1抗体はヒトPD−1に結合する。一実施形態において、PD−1抗体はカニクイザルPD−1に結合する。一実施形態において、PD−1抗体はヒトPD−1及びカニクイザルPD−1の両方に結合する。いくつかの実施形態において、PD−1抗体はPD−1への結合についてPD−L1と競合しない。他の実施形態において、PD−1抗体はPD−1への結合についてPD−L2と競合しない。さらに他の実施形態において、PD−1抗体はPD−1への結合についてPD−L1またはPD−L2のいずれとも競合しない。他の実施形態において、PD−1抗体はPD−1シグナル伝達を誘発する。具体的な実施形態において、本明細書で提供するPD−1抗体は、ヒトPD−1及びカニクイザルPD−1の両方に結合し、PD−1への結合についてPD−L1またはPD−L2のいずれとも競合せず、かつ、PD−1シグナル伝達を誘発する。いくつかの実施形態において、結合、競合、及び/またはシグナル伝達は、インビトロで、例えば細胞ベースのアッセイにおいて、アッセイされる。他の実施形態において、結合、競合、及び/またはシグナル伝達は、エクスビボで、例えばT細胞機能アッセイにおいて、アッセイされる。他の実施形態において、結合、競合、及び/またはシグナル伝達は、対象(例えば、ヒト対象)由来の試料を用いてアッセイされる。ある実施形態において、アッセイとしては、(1)ヒトまたはカニクイザルPBMCアッセイ(例えば、実施例5.2.1及び5.2.2を参照);(2)ヒト全血試料アッセイ(例えば、実施例5.2.1を参照)が挙げられる。ある実施形態において、本明細書に記載するような抗PD−1抗体などの結合タンパク質は、PD−L1及び/またはPD−L2の天然の生物学的機能と一致する活性を示す。いくつかの実施形態において、活性はインビトロで見られる。他の実施形態において、活性はエクスビボで見られる。
本明細書において記載または参照する技術及び手順には、当業者によって、従来の方法論、例えば、以下に記載の広範に利用されている方法論などを用いて、一般によく理解されている、及び/または通常使用されているものが含まれる:Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3d ed.2001);Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,2003);Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic(An ed.2009);Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols(Albitar ed.2010);及びAntibody Engineering Vols 1 and 2(Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)。
別途記載しない限り、本明細書において用いるすべての科学技術用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書を解釈する目的において、以下の用語の説明が適用され、適当な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。すべての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は、その全体を参照により援用する。記載の用語のいずれかの説明が参照により本明細書に援用されるいずれかの文献と矛盾する場合には、以下に記載の用語の説明が優先するものとする。
例示的な天然ヒトIgG4 Fc領域配列を以下に示す。
ヒトIgG4 Fcアミノ酸配列中の228位で1つのアミノ酸SがPに変化した例示的なバリアントであるIgG4P Fc領域を以下に示す。
ヒトIgG4 Fcアミノ酸配列中の228及び235位で2つのアミノ酸が変化した例示的なバリアントであるIgG4PE Fc領域を以下に示す。
本明細書では、PD−1ポリペプチド、PD−1ポリペプチド断片、PD−1ペプチド、またはPD−1エピトープに結合する抗体を提供する。
一実施形態において、本開示は、本明細書において診断薬として有用となり得る抗PD−1抗体を提供する。例示的な抗体としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、ヒト、二重特異性、及びヘテロコンジュゲート抗体、ならびにアフィニティーまたは他の特性が向上したこれらのバリアントが挙げられる。
表1.VL CDRアミノ酸配列
表3.VL FRアミノ酸配列
4)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、及びVL FR1(配列番号14)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。一実施形態において、抗体は、VH F
R1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR2(配列番号15)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号
22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VH FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR3(配列番号16または18)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。別の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR2(配列番号20)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。他の実施形態において、抗体は、VH FR1(配列番号19または24)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。一実施形態において、抗体は、VH FR2(配列番号20)、VH FR3(配列番号21または23)、VH FR4(配列番号22)、VL FR1(配列番号14)、VL FR2(配列番号15)、VL FR3(配列番号16または18)、及びVL FR4(配列番号17)を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、表3〜4に記載したVH FR(配列番号19〜24)及びVL FR(配列番号14〜18)のその任意の組合せを含む。
表5.VLドメインアミノ酸配列
表7.VL核酸配列
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号41)。
いくつかの実施形態において、PD−1ポリペプチド(例えば、PD−1、例えばヒトPD−1のECD)に特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖及び重鎖を含み、重鎖は配列番号36のアミノ酸配列を有するヒトIgG1 Fc領域を含まない。
いくつかの実施形態において、PD−1ポリペプチド(例えば、PD−1、例えばヒトPD−1のECD)に特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖及び重鎖を含み、重鎖は配列番号40のアミノ酸配列を有するヒトIgG4PE Fc領域を含まない。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSGQSVLYSSNQKNFLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYLYSWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号31、LC_PD1AB−6−IgG1)。
本開示の抗体はポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体の調製方法は、当業者に既知である。ポリクローナル抗体は、哺乳類において、例えば、免疫付与剤及び必要に応じてアジュバントの1回以上の注入によって産生され得る。典型的には、免疫付与剤及び/またはアジュバントは、複数の皮下または腹腔内注入によって哺乳類に注入される。免疫付与剤は、PD−1ポリペプチドまたはその融合タンパク質を含み得る。免疫付与される哺乳類において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫付与剤を結合させること、またはそのタンパク質及び1つ以上のアジュバントで哺乳類に免疫付与することが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及び大豆トリプシン阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。用いられ得るアジュバントの例としては、Ribi、CpG、Poly 1C、フロイント完全アジュバント、及びMPL−TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫付与プロトコールは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。その後、哺乳類から採血し、血清をPD−1抗体力価に関してアッセイすることができる。所望であれば、抗体力価が増加するかまたはプラトーになるまで哺乳類を追加免疫することができる。追加または代替として、下記のような融合及びハイブリドーマからのモノクローナル抗体の調製のために、免疫化動物からリンパ球を得てもよい。
本開示の抗体は代替としてモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、Kohler et al.,1975,Nature 256:495−97に初めて記載されたハイブリドーマ法を用いて作製され得るか、または組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)によって作製され得る。
本開示は、PD−1に結合する抗体及び抗体断片を提供する。ある特定の状況では、全抗体ではなく抗体断片を使用する利点がある。より小さなサイズの断片は、迅速なクリアランスを可能とし、細胞、組織、または臓器への到達の改善につながり得る。ある抗体断片の総説については、Hudson et al.,2003,Nature Med.9:129−34を参照。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する抗体は、ヒト及び/またはカニクイザルPD−1をはじめとするPD−1に結合するヒト化抗体とすることができる。例えば、本開示のヒト化抗体は表1〜2に示した1つ以上のCDRを含み得る。非ヒト抗体をヒト化する様々な方法が当技術分野において公知である。例えば、ヒト化抗体は、ヒトではない起源から導入された1つ以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は、例えば、Jones et al.,1986,Nature 321:522−25;Riechmann et al.,1988,Nature 332:323−27;及びVerhoeyen et al.,1988,Science 239:1534−36の方法に従って、超可変領域配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって実施され得る。
ヒト抗PD−1抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変ドメイン配列(複数可)を、既知のヒト定常ドメイン配列(複数可)と組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本開示のヒトモノクローナル抗PD−1抗体をハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、例えば、Kozbor,1984,J.Immunol.133:3001−05;Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications 51−63(1987);及びBoerner et al.,1991,J.Immunol.147:86−95に記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施形態において、二重特異性抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。ある実施形態において、結合特異性のうちの一方はPD−1に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施形態において、結合特異性のうちの一方はPD−1に対するものであり、他方はPD−1を発現する細胞上で発現される別の表面抗原に対するものである。ある実施形態において、二重特異性抗体はPD−1の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって二価抗体よりも速く内部移行(及び/または異化)され得る。本開示の抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)とすることができ、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生させることができる。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。ある実施形態において、二量体化ドメインはFc領域またはヒンジ領域を含む(またはそれらからなる)。この場合、抗体は、Fc領域及びFc領域のアミノ末端側の3つ以上の抗原結合部位を含むことになるであろう。ある実施形態において、多価抗体は3つ〜約8つの抗原結合部位を含む(またはそれらからなる)。そのような一実施形態において、多価抗体は4つの抗原結合部位を含む(またはそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば、2つのポリペプチド鎖)を含み、ポリペプチド鎖(複数可)は2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)はVD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含み得るが、ここで、VD1は第1可変ドメインであり、VD2は第2可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は以下を含み得る:VH−CH1−フレキシブルリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖。本明細書の多価抗体は少なくとも2つ(例えば4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含み得る。本明細書の多価抗体は、例えば約2〜約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図する軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意により、CLドメインをさらに含む。
Fcエンジニアリングによって本明細書で提供する抗PD−1抗体を改変することが望ましい場合がある。ある実施形態において、抗体のFc領域への改変は抗体のエフェクター機能の減少または除去をもたらす。ある実施形態において、エフェクター機能はADCC、ADCP、及び/またはCDCである。いくつかの実施形態において、エフェクター機能はADCCである。他の実施形態において、エフェクター機能はADCPである。他の実施形態において、エフェクター機能はCDCである。一実施形態において、エフェクター機能はADCC及びADCPである。一実施形態において、エフェクター機能はADCC及びCDCである。一実施形態において、エフェクター機能はADCP及びCDCである。一実施形態において、エフェクター機能はADCC、ADCP及びCDCである。これは、1つ以上のアミノ酸置換を抗体のFc領域内に導入することによって達成され得る。例えば、233〜236位でIgG2残基を、ならびに327、330、及び331位でIgG4残基を用いたヒトIgG1中への置換がADCC及びCDCを大幅に減少させることが明らかにされた(例えば、Armour et al.,1999,Eur.J.Immunol.29(8):2613−24;及びShields et al.,2001,J.Biol.Chem.276(9):6591−604を参照)。他のFcバリアントは本明細書の他の箇所で提供する。
本開示は、本明細書に開示の抗PD−1抗体と同じエピトープに特異的に結合する非免疫グロブリン性結合作用物質を包含する。いくつかの実施形態において、非免疫グロブリン性結合作用物質は、競合結合アッセイにおいて本開示の抗PD−1抗体に取って代わるか、またはそれによって置き換えられる作用物質として同定される。こうした代替的な結合作用物質としては、例えば、当技術分野において公知の任意の組換えタンパク質スキャフォールドが挙げられ得る。そのようなスキャフォールドは表1〜2に示した1つ以上のCDRを含み得る。そのようなスキャフォールドとしては、例えば、リガンド結合部位を形成する4つの超可変ループを支持する強固なβ−バレルによって特徴づけられるタンパク質構造のリポカリンスキャフォールドを基にしたアンチカリンが挙げられる。機能的提示及び誘導選択と組み合わせた、ループ領域における標的ランダム変異誘発によって、新規な結合特異性が設計され得る(例えば、Skerra,2008,FEBS J.275:2677−83を参照)。他の好適なスキャフォールドとしては、例えば、ヒトフィブロネクチンIIIの10番目の細胞外ドメインを基にしたアドネクチン、またはモノボディ(例えば、Koide and Koide,2007,Methods Mol.Biol.352:95−109を参照);ブドウ球菌プロテインAのZドメインを基にしたアフィボディ(例えば、Nygren et al.,2008,FEBS J.275:2668−76を参照);アンキリンリピートタンパク質を基にしたDARPin(例えば、Stumpp et al.,2008,Drug.Discov.Today 13:695−701を参照);ヒトFynタンパク質キナーゼのSH3ドメインを基にしたフィノマー(例えば、Grabulovski et al.,2007,J.Biol.Chem.282:3196−204を参照);Sulfolobus acidolarius由来のSac7dを基にしたアフィチン(例えば、Krehenbrink et al.,2008,J.Mol.Biol.383:1058 68を参照);ヒトy−B−クリスタリンを基にしたアフィリン(例えば、Ebersbach et al.,2007,J.Mol.Biol.372:172−85を参照);膜受容体タンパク質のAドメインを基にしたアビマー(例えば、Silverman et al.,2005,Biotechnol.23:1556−61を参照);システインリッチノッチンペプチド(例えば、Kolmar,2008,FEBS J.275:2684−90を参照);及び組換えクニッツ型阻害剤(例えば、Nixon and Wood,2006,Curr.Opin.Drug.Discov.Dev.9:261−68を参照)が挙げられ得る。総説については、例えば、Gebauer and Skerra,2009,Curr.Opin.Chem.Biol.13:245−55を参照。
いくつかの実施形態において、PD−1に結合する抗体または本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列改変(複数可)を企図する。例えば、結合アフィニティー、及び/または限定はしないが、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、低い免疫原性、もしくは溶解性をはじめとする抗体の他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。したがって、本明細書で提供する抗PD−1抗体に加えて、抗PD−1抗体バリアントを調製することができると企図する。例えば、抗PD−1抗体バリアントは、コーディングDNA中に適切なヌクレオチド変化を導入することによって、及び/または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって調製することができる。当業者であれば、アミノ酸変化が、グリコシル化部位の数もしくは位置の変化または膜アンカリング特性の変更などのように、抗PD−1抗体の翻訳後プロセスを変更し得ることを認識している。
いくつかの実施形態において、親抗体と比較してアフィニティー、安定性、または発現レベルなどの特性が向上した抗体バリアントは、インビトロアフィニティー成熟によって調製され得る。天然原型と同様に、インビトロアフィニティー成熟は変異及び選別の原理に基づく。抗体のライブラリーは、生物(例えば、ファージ、細菌、酵母、もしくは哺乳類細胞)の表面上、またはそれらのコーディングmRNAもしくはDNAとの会合(例えば、共有結合的または非共有結合的に)のいずれかで、Fab、scFv、またはVドメイン断片として提示される。提示された抗体のアフィニティー選別により、抗体をコードする遺伝情報を保有する生物または複合体の単離が可能になる。一般に、ファージディスプレイなどのディスプレイ方法を用いた2回または3回の変異及び選別の結果、低いnMの範囲のアフィニティーを有する抗体断片が得られる。アフィニティー成熟抗体は、標的抗原に対してnM、さらにはpMのアフィニティーを有することができる。
抗PD−1抗体の共有結合性修飾が本開示の範囲内に含まれる。共有結合性修飾としては、抗PD−1抗体の標的アミノ酸残基を、抗PD−1抗体の選択された側鎖またはNもしくはC末端残基と反応することのできる有機誘導体化剤と反応させることが挙げられる。他の修飾としては、グルタミニル及びアスパラギニル残基の、それぞれ対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリルまたはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化(例えば、Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties 79−86(1983)を参照)、N末端アミンのアセチル化、ならびにいずれかのC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
抗PD−1抗体は、抗PD−1抗体をコードする核酸を含むベクターで形質転換または形質移入した細胞を培養することによって産生され得る。本開示の抗体のポリペプチドコンポーネントをコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え技術を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離及び配列決定され得る。代替的に、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技法を用いて合成され得る。ポリペプチドをコードする配列が得られたら、宿主細胞内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することができる組換えベクター中に挿入される。当該技術分野において入手可能であり公知である多くのベクターを本開示の目的に用いることができる。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸の大きさ及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。本開示の抗体を発現させるのに適した宿主細胞としては、グラム陰性またはグラム陽性生物をはじめとする古細菌及び真正細菌などの原核生物、糸状菌または酵母などの真核微生物、昆虫細胞などの無脊椎動物細胞または植物細胞、ならびに哺乳類宿主細胞株などの脊椎動物細胞が挙げられる。宿主細胞を上記の発現ベクターによって形質転換させて、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選別するために、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適宜改変された従来の栄養培地中で培養する。宿主細胞によって産生された抗体は、当該技術分野において公知の標準的なタンパク質精製法を用いて精製される。
本開示は、合成リンカーによって1つ以上の非抗体作用物質に共有結合した本開示の抗PD−1抗体のいずれか1つを含むコンジュゲートも提供する。
本明細書では、(a)T細胞活性を減衰させる、及び/または(b)対象におけるPD−1発現を下方調節する方法を提供する。ある実施形態において、本明細書で提供する方法は対象の細胞におけるPD−1発現を下方調節する。ある実施形態において、本明細書で提供する方法は対象におけるT細胞活性を減衰させる。T細胞活性の非限定例はサイトカインの分泌である。ある実施形態において、本明細書では、サイトカインの分泌を阻害する方法を提供する。ある実施形態において、サイトカインは、IL−1、IL−2、IL−6、IL−12、IL−17、IL−22、IL−23、GM−CSF、IFN−γ、及びTNF−αからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、サイトカインは、IL−2、IL−17、IFN−γ、またはこれらの任意の組合せである。ある実施形態において、サイトカインはIL−2である。他の実施形態において、サイトカインはIL−17である。さらに他の実施形態において、サイトカインはIFN−γである。ある実施形態において、サイトカインはIL−2及びIL−17である。いくつかの実施形態において、サイトカインはIL−2及びIFN−γである。さらに他の実施形態において、サイトカインはIL−17及びIFN−γである。さらに他の実施形態において、サイトカインはIL−2、IL−17、及びIFN−γである。ある実施形態において、サイトカインはIL−1である。他の実施形態において、サイトカインはIL−6である。さらに他の実施形態において、サイトカインはIL−12である。さらに他の実施形態において、サイトカインはIL−22である。ある実施形態において、サイトカインはIL−23である。いくつかの実施形態において、サイトカインはGM−CSFである。他の実施形態において、サイトカインはTNF−αである。上述のサイトカインの2つ、3つまたはこれより多くの他の組合せも企図する。
一態様において、本開示は、少なくとも1つの本開示の抗PD−1抗体を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、1)抗PD−1抗体、及び2)医薬品として許容可能な担体を含む。
本明細書では、好適なパッケージ材料中にパッケージ化された、本明細書で提供する抗体(例えば、抗PD−1抗体)またはその組成物(例えば、医薬組成物)を含むキットも提供する。キットは任意により、その中の構成要素の説明または構成要素のインビトロ、インビボ、またはエクスビボでの使用説明書をはじめとするラベルまたは添付文書を含む。
この節(すなわち、第5節)における実施例は、限定としてではなく例示として提供する。
5.1.1抗PD−1抗体の生成
最初に、ヒトPD−1細胞外ドメイン(ECD)抗原またはCHO−hPD−1形質移入細胞を用いてマウス免疫化法によって、親PD−1−IgG1 mAbを生成した。ハイブリドーマプールの最初の同定で、Biacore(登録商標)によって測定した可溶性抗原に対するKDが約6nMの抗ヒトPD−1、PD−L1非遮断及びPD−L2非遮断抗体(データは図示せず)を産生する、PD1Sub1と命名したサブクローンを同定した。PD1Sub1ハイブリドーマからのマウスVH及びVL遺伝子を配列決定し、最も相同なヒトVH及びVLフレームワーク遺伝子(それぞれIgH1−f及びVκ4−1)のヒトγ1及びκ定常領域中への、最も近くのJ領域(それぞれIgH J6及びIgκ J2)を利用したヒトCDRグラフティングに用いた。ヒト生殖細胞系HG1 VH及びVL領域についてのみ、マウスCDR3セグメントをヒトVH及びVLフレームワーク生殖細胞系遺伝子(それぞれIgH 1−f及びVκ 4−1)中に入れた。
表9.抗PD−1抗体の特性評価
37℃で48時間のPHA活性化によって、白血球除去システム(LRS)から単離したヒトPBMCでPD−1発現を誘発した。CD4単離キット(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)を用いてPBMCからCD4+ T細胞を精製し、抗CD3または抗CD3+タイトレートした抗PD−1またはhIgG1アイソタイプ対照抗体を固定化した96ウェル上に再播種した。IL−2、IFN−γ、及びIL−17サイトカイン判定のために、24及び48時間の時点で上清を収集した。表10に示すように、6つの抗PD−1クローンはすべて、IL−2については20〜36nM、IFN−γについては34〜58nM、及びIL−17については27〜41nMの範囲の類似の阻害EC50を示した。
表10.PBMC再活性化アッセイにおける6つのリード抗体のT細胞減衰活性の比較
表11.全血アッセイにおける4つのリード分子のT細胞減衰活性の比較
リガンド競合を評価するために、細胞結合アッセイを行い、同定した6つの抗体クローンを評価した。簡潔に述べると、100nM〜100pMの半対数濃度の個々の抗体クローンを10nMのDyL650−PD−L1で予備混合し、その後、氷上でヒトPD−1−CHO細胞(2×105細胞)に45分間加えた。その後、細胞を洗浄してから、BD FACSArray(商標)でDyL650−PD−L1結合を分析し、アイソタイプ対照抗体に対する蛍光強度中央値を各濃度でプロットした。図1A〜1Bに示すように、PD1AB−6は、親クローンPD1AB−1を含めた他の5つのクローンと同様、100nMまででDyL650−PD−L1結合に対して有意な競合を示さなかった。対照的に、アンタゴニストのリガンド遮断PD−1抗体であるMDX 4H1(AnaptysBio,San Diego,CA)は、標識化PD−L1結合を投与量依存的に遮断し、結合EC50は約5〜10nMとなった。
PD−1エピトープは、ヒトPD−1細胞外ドメインと複合体化したPD1AB−6 Fabの結晶構造を1.8Åの分解能まで解くことによって決定した。PD−1:PD1AB−6 Fab相互作用部位は、PD−1:PD−L1相互作用部位に対してPD−1の遠位側に生じており(図2)、PD−L1及びPD1AB−6がPD−1結合について競合しないという観察結果に合致する。PD1AB−6 Fabは残基100〜105で構成されるPD−1ループと形成される実質的な相互作用でPD−1βシートに対して結合する(図3)。PD−1上のR104は、Fab CDR H1上の残基との複数の極性相互作用に関与する。隣接する残基G103もFabと密接な極性相互作用をする。R104及びG103は両方ともマウスPD−1においては変異しており(それぞれヒスチジン及びアルギニンに)、PD1AB−6がマウスPD−1に結合しないことの構造的な根拠となる。PD−1と相互作用するPD1AB−6 Fab領域は、CDR H1、H2、H3、L1及びL2である。PD−1:PD1AB−6 Fab相互作用の原子レベルの詳細を表12に記載する。PD−1エピトープと相互作用するHC及びLC残基を記載する。略号は以下の通りである:HB−水素結合、HYD−疎水性相互作用、ION−イオン相互作用。
表12.PD1AB−6:PD−1相互作用の原子レベルの詳細
PD1AB−6 IgG1抗体(PD1AB−6−IgG1)及びFc改変IgG4PE抗体(PD1AB−6−4PE)を生成した。PD1AB−6−4PEは有意に低いFc媒介エフェクター機能を有するように設計した。CH領域のγ4は2つの非標準アミノ酸置換S228P及びL235E(EU番号付けシステム、Kabat and Wu 1991)を含有する。IgG4のヒンジにおいて一般的なアミノ酸タイプのセリン228を、IgG4においてあまり一般的には観察されないアミノ酸タイプであり、IgG1において高度に保存されているアミノ酸であるプロリンに変化させた。この変化は、IgG4サブクラス抗体の産生において一般に観察される「半抗体」のレベルを有意に減少させた。Fcγ受容体との重鎖相互作用に関与する決定的なアミノ酸の1つであるロイシン235をグルタミン酸に変化させた。L235E置換はFcγRへのγ4鎖の相互作用を有意に減少させ、ADCC及びPD−1発現正常細胞のFc受容体媒介排泄をなくした。さらに、γ4重鎖による補体結合が元々ないことで、PD1AB−6−4PE分子はCDC機能を欠く。CDCの減少のためにC1qへの結合アフィニティーを最小限にするように2つの他のバリアントを生成した(図4)。PD1AB−6−K3を生成するために、PD1AB−6−IgG1においてリシン322をアラニンで置換した。K322A置換は、ヒトIgG1 Fcを有するキメラ抗体であるリツキシマブ上のC1q結合を抑制すると報告されている(Idusogie et al.,2000,J.Immunol.164(8):4178−84)。S228P置換でPD1AB−6−IgG1のFc主鎖をIgG4のFc主鎖に変換することによって、PD1AB−6−4Pを生成した。IgG4のヒンジにおいて一般的なアミノ酸タイプのセリン228を、IgG4においてあまり一般的には観察されないアミノ酸タイプであり、IgG1において高度に保存されているアミノ酸であるプロリンに変化させた。この変化は、IgG4サブクラス抗体の産生においてしばしば観察される半抗体のレベルを有意に減少させる。IgG4抗体は、ADCC及びCDC機能が減衰していることが報告されている(Overdijk et al.,2012,J.Immunol.189(7):3430−38)。すべての変化はCH領域において作製し、可変領域は変化させなかった。PD1AB−6−IgG1の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれLC_PD1AB−6−IgG1及びHC_PD1AB−6−IgG1と標識する(図4)。2つの重鎖バリアントはHC_PD1AB−6−IgG1−K322A及びHC_PD1AB−6−IgG4Pを含む。軽鎖LC_PD1AB−6−IgG1を3つの個々の重鎖と対合させて、それぞれPD1AB−6−IgG1、PD1AB−6−K3、及びPD1AB−6−4Pを生成する。
5.1.6.1重鎖及び軽鎖の分子クローニング
IgG LC発現ベクターpFUSE2ss−CLIg−hk及びIgG HC発現ベクターpFUSEss−CHIg−hG1をInvivoGen(San Diego,CA)から購入した。
PD1AB−6−IgG1、PD1AB−6−K3、及びPD1AB−6−4Pの3つのバリアントをすべて、インビトロ及びインビボ効力検査のために振とうフラスコ中において実験室スケールで製造した。非GLP毒性検査及び追加の特性評価のためのPD1AB−6−4P及びPD1AB−6−K3抗体を、50Lバイオリアクター(50L撹拌タンク及び50Lウェーブバッグ)中で、Life Technologies (Carlsbad,CA)からのFreeStyle(商標)MAX CHO発現系、及びExpi293(商標)発現系を用いて製造した。CHO−S細胞の一過性形質移入のために、製造業者の標準的なプロトコールを用いて、FreeStyle(商標)MAX CHO発現系を用いた。Expi293細胞の一過性形質移入のために、製造業者の標準的なプロトコールを用いて、Expi293(商標)発現系を用いた。形質移入時には、培養物1L当たり1mgのDNA混合物に3:2の軽鎖対重鎖の比を用いた。37℃で50Lバイオリアクター中に0.5百万細胞/mLで細胞を播種し、一晩成長させて1百万細胞/mLにした。その後、製造業者の標準的なプロトコールを用いて細胞を形質移入した。形質移入後1日目に、1mMの酪酸ナトリウム+1%v/vのフィード培地(イーストレート、CHO CD EfficientFeed(商標)A、グルタマックス及びグルコース)をバイオリアクターに加え、温度を32℃に下げた。50L撹拌タンクに40Lの細胞+添加剤を播種し、50Lウェーブバイオリアクターに25Lの細胞+添加剤を播種した。細胞生存率及び力価を毎日監視し、細胞生存率が50%未満に下がった時にバッチを採取した。生存率分析にはVi−Cell(商標)測定器を用い、力価分析には、標準曲線に精製抗体を用いて、抗ヒトIgGセンサーを備えたOctet REDを用いた。GE Life Sciences深層濾過及び滅菌カラムを用いて細胞及び上清を採取したが、深層濾過にはULTA Prime GF 5μmカプセルを用い、続いて、ULTA Pure HC 0.6/0.2μm滅菌カプセルを用いた。クロスフロー濾過を用いて、清澄化した上清を5〜8倍に濃縮し、GE Life Scienceからの50KdカットオフKvick(商標)Lab SCUをTFFに用いた。採取時に各アイソタイプについて得られた力価及び最大細胞密度を表13に示す。
表13.流加式バイオリアクター(50L)の生産性
生成された材料の精製は、プロテインAアフィニティークロマトグラフィー及び低pHウイルス不活性化、その後のIEX相互作用(Capto(商標)Adhere & Capto(商標)SP ImpRes)クロマトグラフィーステップを含む一連の下流精製ステップによって行った。精製抗体を(10mMスクシネートpH5.5、9%スクロース、0.05% PS20)バッファーに対して交換したバッファーによってバルク製剤化し、0.2μmフィルターに通して濾過し、分取した。
ヒトPD−1及びカニクイザルPD−1を発現するCHO細胞(図5A〜5B)、ならびに初代ヒトPBMC(図6)及びカニクイザルPBMC(図7)でPD1AB−6−IgG1結合を評価した。
バリアント生成の目的、すなわち、FcγR媒介エフェクター機能の減少を確認するために、PD1AB−6−K3及びPD1AB−6−4PバリアントへのFcγR結合を2つの方法によって分析した。第1に、Cisbio Tag lite(登録商標)検出を用いた置換FcγRアッセイで結合を試験した(図8A〜8D)。テルビウム(Tb)ドナー色素で前標識した特定のFcγR(FcγRI、FcγRIIIa、またはFcγRIIb)を発現するように遺伝子操作したHEK293細胞を、参照対照またはPD1AB−6−IgG1、PD1AB−6−K3、及びPD1AB−6−4P抗体と10000nM〜0.1pMの範囲の対数濃度にわたって混合した。その後、第2のヒトhIgG−d2(アクセプター)を加えて受容体結合について競合させた。Tb−d2近接性によって生成される蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)シグナルの検出が測定され、これはPD1AB−6バリアント結合FcγRに反比例する。図8A〜8Dに示すように、PD1AB−6−K3バリアントは、ADCC活性を担うNK細胞上の低アフィニティー受容体であるFcγRIIIa(CD16)への結合の減少を示した。FcγRI(顆粒球、樹状細胞(DC)、または単球上で発現される)への結合は親PD1AB−6−IgG1分子と類似していた。
健康ドナー由来のナチュラルキラー(NK)細胞及びPD−1発現標的細胞が関与する共培養アッセイにおいて、PD1AB−6バリアントのADCCを誘発する能力を評価した。PD1AB−6バリアントで前処理した標的細胞(NCI−OCI−Ly3)を活性化NK細胞と共に4時間共培養した。上清LDH濃度を用いて特異的溶解を計算した。Prismを用いてEC50(nM)を計算した。エラーバーは3回の実験を表す。データは4個体の健康ドナーの代表2つである。図10A〜10Bに示すように、PD1AB−6−IgG1のタイトレーションは投与量依存的なADCCを誘発したが、PD1AB−6−K3はADCC活性の減少を示した。
PD−1発現CD20+ NCI−OCI−Ly3細胞を用いて、PD1AB−6バリアントのCDCを誘発する能力を評価した。5%ウサギ補体を補添した無血清培地中において、抗体で前処理した標的細胞(NCI−OCI−Ly3)を4時間培養した。FACSによって7−AAD+細胞で細胞溶解を測定した。データは3つの独立した実験の代表である:(i)PD1AB−6−IgG1及び抗CD20 IgG1のCDC活性;(ii)PD1AB−6−IgG1及びPD1AB−6−K3のCDC活性;(iii)PD1AB−6−4P及び市販のマウス抗PD−1 IgG1抗体のCDC活性。図11に示すように、PD1AB−6−K3は一貫してCDCを誘発しなかった(n=3)。親PD1AB−6−IgG1及びPD1AB−6−4PもCDCを誘発しなかった。これは、補体殺傷に対する標的細胞株の耐性によるものではなかったが、その理由は、抗CD20 IgG1が5%ウサギ補体の存在下においてNCI−OCI−Ly3細胞に対する投与量依存的CDCを繰り返し誘発したためである。
5.2.1ヒトT細胞活性化アッセイ
T細胞エフェクター機能の阻害についてのPD1AB−6バリアントの機能評価を2つの方法によって行った。1つのアッセイにおいて、末梢血単核細胞を事前活性化してPD−1を発現させ、可溶性PD1AB−6−K3の存在下において再刺激した(図12)。健康ドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)を分裂促進因子PHAで48時間事前活性化してPD−1発現を上方調節した。その後、最終濃度100nM〜0.1nMの範囲にわたって希釈したPD1AB−6バリアントの存在下において、抗CD3結合Dynabeads(登録商標)(Life Technologies, Carlsbad,CA)を用いて、これらの細胞を再刺激した。刺激後24時間の培養上清におけるIL−2レベルを用いてT細胞活性化を測定した。図12に示すように、PD1AB−6−K3及び2つの他のバリアントは、このアッセイにおいて強力なT細胞阻害活性を示し、EC50は5〜25nMであった。
新たに単離したカニクイザルPBMCを用いて、リードPD1AB−6−K3での機能的カニクイザル交差反応性の測定をヒト試料と同様に実施し、抗カニクイザルCD3、CD28、及び表示したPD1AB−6バリアントで活性化した。これらのアッセイにおいて、CTLA4Igを陽性対照として用い、hIgG1 Fcを陰性対照として用いた。48時間後に、カニクイザルIL−2 MSDアッセイを用いたサイトカイン測定のために培養上清を取り出した。表14に示すように、これらのアッセイは、PD1AB−6−K3がカニクイザルT細胞サイトカイン分泌を陽性対照CTLA4Igと同等のレベルまで減衰し、活性がヒトアッセイにおいて見られたものと同等であることを実証した。
表14.カニクイザルPBMCアッセイにおけるPD1AB−6−K3活性
T細胞表面分子、例えば、CD3及びCD4などに結合するいくつかの抗体は、シグナル伝達及びその後のそれらの分子の表面発現の下方調節をもたらす。PD1AB−6抗体はPD−1を介してアゴニストシグナルをもたらすように設計されるので、インビトロでのPD1AB−6処理の後のPD−1発現を評価することに関心がもたれた。
異なるドナー由来のヒトPBMCを、様々な濃度の可溶性対照IgG1またはPD1AB−6−IgG1を伴う1μg/mLのプレートに結合した抗CD3+0.25μg/mLのプレートに結合した抗CD28で活性化した。4時間〜72時間のインキュベーション後、細胞をCD3、CD45RO、及びPD−1について染色してT細胞上のPD−1発現を評価した。図14A〜14Cは、48時間のPD1AB−6−IgG1処理の後でヒトCD3+ T細胞上のPD−1の発現が減少されたことを示す。PD−1発現の分析は、PD1AB−6−IgG1処理がT細胞の表面上でのPD−1発現の下方調節をもたらすことを示していた(図14A〜14Bにおける1人のドナーからの代表的なヒストグラム、ならびに図14Cにおける3人のドナー及び様々な濃度にわたる48時間の時点での平均蛍光強度の分析)。PD−1下方調節はPD1AB−6−IgG1とのインキュベーションの4時間の時点で早くも見られた。表面PD−1発現の下方調節は、PD−1を介したPD1AB−6誘発性シグナル伝達によるものと考えられ、T細胞受容体シグナル伝達で観察されるものに類似した機序によるものであった(San Jose et al.,2000,Immunity 12(2):161−70)。
5.3.1 Biacore(登録商標)結合分析
Biacore(登録商標)T200で捕捉法を用いてPD1AB−6バリアント抗体をhPD1抗原への結合について分析した。Fc特異的抗ヒトIgGをFc2上に固定化し、Fc1は参照チャネルとしてブランクのままとした。精製PD1抗体を抗ヒトIgG上に捕捉させ、結合のカイネティクスを求めるために、100nM〜200pMの2倍希釈系列を用いて、内部生成hPD1抗原(PD1_002)を両チャネルに流した。用いたPD−1は、封入体としてE.coli中で発現させてリフォールディングさせたヒトPD−1の細胞外ドメイン(残基32〜160)であった。3M塩化マグネシウムを用いて各抗原凝縮物の間の表面を再生した。PD1AB−6−IgG1、PD1AB−6−4P、及びPD1AB−6−K3についての結合カイネティクスならびにkon、koff、及びKDの値の例を図15A〜15Cに示す。3つのバリアントはすべて、PD−1抗原に対する会合及び解離の速度が類似しており、KD値は19〜22nMで同等であった。
本明細書は配列表のコンピュータ可読形式(CRF)コピーと共に出願されている。2016年9月22日に作成されたサイズが50,870バイトの10624−294−228_SEQLIST.txtという名称のCRFは、配列表の紙のコピーと同一であり、その全内容を参照により本明細書に援用する。
Claims (104)
- (a)配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトPD−1のエピトープに結合するか;または
(b)ヒトPD−1への結合において、配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する
抗体またはその抗原結合断片。 - (a)表1に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、もしくはPD1AB−6の任意の1つのVL相補性決定領域1(CDR1)、VL CDR2、及びVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL);及び/または
(b)表2に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、もしくはPD1AB−6の任意の1つのVH相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、及びVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)
を含む、PD−1に結合する抗体またはその抗原結合断片。 - (a)表3に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、もしくはPD1AB−6の任意の1つのVLフレームワーク1(FR1)、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4をさらに含む軽鎖可変領域(VL);及び/または
(b)表4に記載の抗体PD1AB−1、PD1AB−2、PD1AB−3、PD1AB−4、PD1AB−5、もしくはPD1AB−6の任意の1つのVHフレームワーク1(FR1)、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4をさらに含む重鎖可変領域(VH)
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3がそれぞれ配列番号1、2、及び3のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3がそれぞれ配列番号4、5、及び6のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3がそれぞれ配列番号7、2、及び3のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3がそれぞれ配列番号4、5、及び6のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号8のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号10のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号11のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号12のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号13のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号8のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号10のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号8のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号10のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号8のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号9のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - (a)配列番号10のアミノ酸配列を含むVL;及び
(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH
を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトIgG1 Fc領域またはその変異体を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトIgG1−K322A Fc領域を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトIgG4 Fc領域またはその変異体を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトIgG4P Fc領域を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトIgG4PE Fc領域を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号36〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域;及び
(b)配列番号36〜40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Fc領域
を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び
(b)配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中の残基100〜109の少なくとも1つに結合する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中の残基100〜105の少なくとも1つに結合する、請求項38に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のN33、T51、S57、L100、N102、G103、R104、D105、H107、及びS109からなる群から選択される少なくとも1つの残基に結合する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のN33に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のT51に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のS57に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のL100に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のN102に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のG103に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のR104に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のD105に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のH107に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のS109に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1に結合した場合、配列番号42のアミノ酸配列中のG103及びR104に結合する、請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)T細胞活性を減衰させる;及び/または
(b)T細胞の表面上のPD−1発現を下方調節する
請求項1〜51のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトPD−1及び/またはサルPD−1に特異的に結合するが、げっ歯類PD−1には結合しない、請求項1〜52のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ADCC活性及び/またはCDC活性が減衰している、請求項1〜53のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- T細胞活性の前記減衰がヒトPBMCまたは全血試料において生じる、請求項52に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- T細胞活性の前記減衰がサイトカイン産生の阻害によって測定される、請求項52または55に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片によって阻害される前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−6、IL−12、IL−17、IL−22、IL−23、GM−CSF、TNF−α、及び/またはIFN−γを含む、請求項56に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- T細胞の表面上のPD−1発現の前記下方調節が
(a)早ければ前記抗体またはその抗原結合断片での処理の4時間後にでも生じる;及び/または
(b)サイトカイン阻害と同時に、もしくはそれに先行して生じる
請求項52に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 精製ヒトPD−1への結合についてのKDが約100pM〜約10nMであり、細胞表面上に発現されるヒトPD−1及び細胞表面上に発現されるサルPD−1への結合についてのKDが約100pM〜約10nMである、請求項53に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- T細胞活性を減衰させるEC50が、約1pM〜約10pM、約10pM〜約100pM、約100pM〜約1nM、約1nM〜約10nM、または約10nM〜約100nMである、請求項56に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- T細胞活性の最大減衰率が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項56に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- PD−1発現の最大下方調節率が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項52または58に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜62のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体がヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜63のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体が脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、請求項64に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、dsFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項1〜65のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 作用物質に結合している、請求項1〜66のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記作用物質が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、請求項67に記載の抗体またはその抗原結合断片
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、及び医薬品として許容可能な担体を含む組成物。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体のVH、VL、またはVH及びVLの両方をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体の重鎖、軽鎖、または重鎖及び軽鎖の両方をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
- プロモーターに作用可能に連結している、請求項70または71に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項71または72に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項71または72に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
- 請求項73に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する単離細胞。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含むキット。
- ヒトPD−1のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の作製方法であって、請求項74〜76のいずれか1項に記載の細胞を培養して前記抗体またはその抗原結合断片を発現させることを含む前記方法。
- 請求項70〜72のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、ヒトPD−1のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の作製方法。
- T細胞の活性の減衰方法であって、前記T細胞を有効量の請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片と接触させることを含む前記方法。
- T細胞活性の最大減衰率が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項80に記載の方法。
- T細胞活性の前記減衰がサイトカイン産生の阻害によって測定される、請求項80または81に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−6、IL−12、IL−17、IL−22、IL−23、GM−CSF、TNF−α、IFN−γ、またはこれらの任意の組合せである、請求項80〜82のいずれか1項に記載の方法。
- サイトカイン産生の前記阻害が、前記T細胞の表面上のPD−1発現の下方調節と同時に生じるか、またはこれに続いて生じる、請求項80〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞の表面上のPD−1発現の前記下方調節が、早ければ有効量の抗体またはその抗原結合断片との接触の4時間後にでも生じる、請求項84に記載の方法。
- T細胞の表面上のPD−1発現を下方調節する方法であって、前記T細胞を有効量の請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片と接触させることを含む前記方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片によるPD−1発現の最大下方調節率が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、請求項86に記載の方法。
- 前記T細胞の表面上のPD−1発現の前記下方調節が、早ければ前記抗体またはその抗原結合断片との接触の4時間後にでも生じる、請求項86または87に記載の方法。
- 前記T細胞の表面上のPD−1発現の前記下方調節がサイトカイン阻害に先行する、請求項86〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−6、IL−12、IL−17、IL−22、IL−23、GM−CSF、TNF−α、IFN−γ、またはこれらの任意の組合せである、請求項89に記載の方法。
- T細胞によるサイトカイン産生を阻害する方法であって、前記T細胞を有効量の請求項1〜68のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片と接触させることを含む前記方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−6、IL−12、IL−17、IL−22、IL−23、GM−CSF、TNF−α、IFN−γ、またはこれらの任意の組合せである、請求項91に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−2、IL−17、IFN−γ、またはこれらの任意の組合せである、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2である、請求項93に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−17である、請求項93に記載の方法。
- 前記サイトカインがIFN−γである、請求項93に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−1である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−6である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−12である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−17である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−22である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−23である、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがGM−CSFである、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインがTNFαである、請求項82、89または91のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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