KR20180036996A - 조합 치료 및 그의 용도 및 방법 - Google Patents

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KR20180036996A
KR20180036996A KR1020187005696A KR20187005696A KR20180036996A KR 20180036996 A KR20180036996 A KR 20180036996A KR 1020187005696 A KR1020187005696 A KR 1020187005696A KR 20187005696 A KR20187005696 A KR 20187005696A KR 20180036996 A KR20180036996 A KR 20180036996A
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acid sequence
seq
monoclonal antibody
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악셀 후스
데이비드 카우프만
일레인 핀헤이로
허버트 스트루엠퍼
니란잔 야나만드라
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 인간에게
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량
을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

조합 치료 및 그의 용도 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 8월 4일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/200,779 및 2015년 8월 13일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/204,555를 우선권 주장한다. 선행 출원의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로 간주 (및 참조로 포함)된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 7월 29일에 생성된 상기 ASCII 카피는 PU65945PCT_SL.txt로 명명되고, 110,170 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법 및 이러한 치료에 유용한 조합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 인간 OX40에 대한 모노클로날 항체를 포함한 항-OX40 항원 결합 단백질 (ABP) 및 인간 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 포함한 1종 이상의 항-PD-1 ABP의 조합물에 관한 것이다.
암을 포함한 과다증식성 장애의 유효 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화 및 아폽토시스 세포 사멸을 제어하는 정상 과정의 탈조절로부터 유발되고, 비제한적 성장, 국부 확장 및 전신 전이에 대한 잠재력을 갖는 악성 세포의 증식을 특징으로 한다. 정상 과정의 탈조절은 신호 전달 경로에서의 이상, 및 정상 세포에서 발견된 것들과 상이한 인자에 대한 반응을 포함한다.
면역요법은 과다증식성 장애를 치료하기 위한 하나의 접근법이다. 과학자 및 임상의가 다양한 유형의 암 면역요법의 개발에서 마주친 주요 장애물은 종양 퇴행으로 이어지는 강건한 항종양 반응을 탑재하기 위해 자기 항원 (암)에 대한 내성을 파괴하는 것이었다. 종양을 표적화하는 소분자 및 대분자 작용제의 전통적인 개발과는 달리, 암 면역요법은 보다 지속적인 효과를 유도하고 재발을 최소로 하기 위해 이펙터 세포의 기억 풀을 생성하는 잠재력을 갖는 면역계의 세포를 표적화한다.
OX40은 면역계의 다중 과정에 수반되는 공동자극 분자이다. OX-40 수용체에 결합하고 OX40 신호전달을 조정하는 항원 결합 단백질 및 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 암에 대한 면역요법으로서 개시되어 있다.
T 세포 상에서 발견된 PD-1 수용체에 대한 PD-1 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 결합은 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 억제한다. PD-1 리간드의 상향조절은 일부 종양에서 발생하고, 이 경로를 통한 신호전달은 종양의 활성 T-세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다. PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하는 항원 결합 단백질 및 항체는 항종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 표출할 수 있다.
항종양 T 세포 기능을 증진시키고 T 세포 증식을 유도하는 것은 암 치료를 위한 강력하고 새로운 접근법이다. 3종의 면역-종양학 항체 (예를 들어, 면역조정제)가 현재 시판되고 있다. 항-CTLA-4 (예르보이(YERVOY)®/이필리무맙)는 T 세포 프라이밍의 시점에 면역 반응을 증대시키는 것으로 생각되고, 항-PD-1 항체 (옵디보(OPDIVO)®/니볼루맙 및 키트루다(KEYTRUDA)®/펨브롤리주맙)는 이미 프라이밍되고 활성화된 종양 특이적 T 세포에서 억제 체크포인트를 완화시킴으로써 국부 종양 미세환경에서 작용하는 것으로 생각된다.
암의 치료에 있어서 최근 많은 진보가 있었지만, 암의 영향으로 고통받는 개체의 보다 효과적이고/거나 증진된 치료에 대한 필요가 남아있다. 항종양 면역을 증진시키기 위한 치료 접근법을 조합하는 것과 관련된 본원의 조합물 및 방법은 이 필요를 다룬다.
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체, 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 펨브롤리주맙을 포함하는 제약 조성물 및 키트가 또한 본원에 제공된다.
서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH (가변 중쇄) 영역 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL (가변 경쇄) 영역을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체, 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 추가로 본원에 제공된다. 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 펨브롤리주맙을 포함하는 제약 조성물 및 키트가 또한 본원에 제공된다.
서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH (가변 중쇄) 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL (가변 경쇄) 영역을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체, 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 추가로 본원에 제공된다. 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 펨브롤리주맙을 포함하는 제약 조성물 및 키트가 또한 본원에 제공된다.
암을 갖는 인간에게 치료 유효량의 항체 106-222 및 치료 유효량의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 종양 크기를 감소시키는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 다음을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암 및 위암.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 종양내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다: 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W).
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 Q3W 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 인간에게 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량, 및 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간은 RECIST 버전 1.1에 따른 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 정맥내 투여의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 제약 조성물 또는 키트를 제공한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 제약 조성물 또는 키트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조합 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 제약 조성물 또는 키트의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 키트를 제공한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
암의 치료에서의 사용에 대한 지침서.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 각각 개별적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암 및 위암.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는데 사용 (예를 들어, 동시 또는 순차적 사용)하기 위한 다음을 제공한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암 및 위암.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 종양내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다: 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W).
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 Q3W 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 인간에서 종양 크기를 감소시키는데 사용 (예를 들어, 동시 또는 순차적 사용)하기 위한, 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량, 및 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간은 RECIST 버전 1.1에 따른 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 정맥내 투여의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 다음의 사용 (예를 들어, 동시 또는 순차적 사용)을 제공한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
(a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암 및 위암.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 종양내로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다: 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W).
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 Q3W 투여된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암을 갖는 인간에서 종양 크기를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량, 및 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량의 사용 (예를 들어, 동시 또는 순차적 사용)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간은 RECIST 버전 1.1에 따른 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 정맥내 투여의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여된다.
도 1-12는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP의 서열, 예를 들어 CDR 및 VH 및 VL 서열을 보여준다.
도 13 a 및 b는 OX86 단독요법이 비임상 마우스 모델에서 생존의 통계적으로 유의한 증가를 가져온다는 것을 보여주는 한 쌍의 선 그래프이다; (a) 시험된 모든 용량 수준 및 (b) 5 ug (마이크로그램) 용량.
도 14는 CT26 동계 마우스 종양 모델에서 OX86 및 항-PD1을 보여주는 선 그래프이다: 조합 요법 대 단독요법.
도 15는 연구 설계를 보여주는 개략도이다.
도 16은 PD-1 길항제 및 OX40 효능제의 공동 투여의 항종양 효과를 보여주는 일련의 4개 패널이다. 조합 치료는 MC38 종양-보유 마우스에서 어느 하나의 작용제를 단독으로 사용하는 단독요법보다 우수하다. CR (완전 반응); PR (부분 반응). 실험 세부사항은 실시예 2에 기재되어 있다.
조성물 및 조합물
면역계의 개선된 기능은 암에 대한 면역요법의 목표이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 면역계가 활성화되고 효과적으로 퇴행을 유발하거나 또는 종양을 제거하기 위해서는, 종양 층에서뿐만 아니라 면역계의 다양한 구획 사이에 효율적인 교차 대화가 존재하여야 하는 것으로 생각된다. 살종양 효과는 1개 이상의 단계, 예를 들어 미성숙 수지상 세포에 의한 항원의 흡수, 및 배액 림프절에서 각각 나이브 CD8 (세포독성) 및 CD4 (헬퍼) 림프구에 대한 성숙 수지상 세포에 의한 MHC I 및 II를 통한 처리된 항원의 제시에 좌우된다. 나이브 T 세포는 항원 제시 세포 (APC), 예컨대 수지상 세포 상에서 B7 패밀리의 공동-자극 분자와 결속하는 분자, 예컨대 CTLA-4 및 CD28을 발현한다. 면역 감시 동안 T 세포를 체크하기 위해, APC 상의 B7은 우선적으로 T 림프구 상의 억제 분자인 CTLA-4에 결합한다. 그러나, APC 상의 동족 펩티드 제시를 통한 T 세포 수용체 (TCR)와 MHC 부류 I 또는 II 수용체 사이의 결속 시에, 공동-자극 분자는 CTLA-4로부터 분리되고, 대신에 보다 낮은 친화성 자극 분자 CD28에 결합하여, T 세포 활성화 및 증식을 유발한다. 프라이밍된 T 림프구의 이러한 확장 집단은 이들이 원위 종양 부위로 이동함에 따라 이들에게 제시된 항원의 기억을 유지한다. 동족 항원을 보유하는 종양 세포와 마주치면, 이들은 세포용해 매개자, 예컨대 그랜자임 B 및 퍼포린을 통해 종양을 제거한다. 이러한 분명히 단순화된 순서의 사건들은 여러 시토카인, 공동-자극 분자 및 체크 포인트 조정제에 고도로 좌우되어 종양을 제거할 수 있는 세포의 기억 풀로 이들 프라이밍된 T 림프구를 활성화 및 분화시킨다.
따라서, 신생 면역요법 전략은 T 세포 공동-자극 분자, 예를 들어 OX40을 표적화하는 것이다. OX40 (예를 들어, 인간 OX40 (hOX40) 또는 hOX40R)은 다른 세포들 중에서도 활성화된 CD4 및 CD8 T 세포 상에 발현되는 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원이다. 그의 기능 중 하나는 이들 세포의 분화 및 장기간 생존에 있다. OX40에 대한 리간드 (OX40L)는 활성화된 항원-제시 세포에 의해 발현된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는, 예를 들어 OX40L의 경우와 중복되는 메카니즘으로 OX40에 "결속함으로써" OX40을 조정하고, T 세포의 성장 및/또는 분화를 촉진하고, 장기 기억 T-세포 집단을 증가시킨다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 OX40에 결합하고 결속한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 OX40을 조정한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 OX40L을 모방함으로써 OX40을 조정한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 효능제 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 OX40을 조정하고, T 세포의 증식을 유발한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 OX40을 조정하고, CD4 T 세포의 증식을 개선, 증대, 증진 또는 증가시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 CD8 T 세포의 증식을 개선, 증대, 증진 또는 증가시킨다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 CD4 및 CD8 T 세포 둘 다의 증식을 개선, 증대, 증진 또는 증가시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는, 예를 들어 CD4 또는 CD8 T 세포, 또는 CD4 및 CD8 T 세포 둘 다의 T 세포 기능을 증진시킨다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 이펙터 T 세포 기능을 증진시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 CD8 T 세포의 장기간 생존을 개선, 증대, 증진 또는 증가시킨다. 추가 실시양태에서, 임의의 상기 효과는 종양 미세환경에서 발생한다.
이론에 얽매이지는 않지만, T 조절 세포 (Treg) 뿐만 아니라 종양 자체 둘 다에 의해 생산된 매개자 (예를 들어, 형질전환 성장 인자 (TGF-B) 및 인터류킨-10 (IL-10))에 의한 종양 부위에서의 잠재적으로 강건한 면역억제 반응의 차단이 동일하게 중요하다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 암의 주요한 면역 발병기전은 종양 층 및 염증 부위에서 발견되는 Treg의 수반일 수 있다. 일반적으로, Treg 세포는 순환에서 자연적으로 발생하고, 면역계가 외부 병원체와 마주치고 그를 제거한 후에 경계 상태이지만 조용한 상태로 복귀하도록 돕는다. 이들은 자기 항원에 대한 관용을 유지하도록 돕고, 기능에 있어서 자연적으로 억제성이다. 이들은 표현형상 CD4+, CD25+, FOXP3+ 세포를 특징으로 한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 관용을 파괴하여 특정 암을 효과적으로 치료하기 위해, 요법의 한 모드는 종양 부위에서 Treg를 우선적으로 제거하는 것이다. 항종양 반응으로 이어지는 Treg 표적화 및 제거는 약한 면역원성인 종양과 비교하여 면역원성인 종양에서 보다 성공적이었다. 많은 종양은 전구체 CD4+25+ 세포가 Treg로서 FOXP3+ 표현형 및 기능을 획득하도록 유발함으로써 면역 반응을 방해할 수 있는 시토카인, 예를 들어 TGF-B를 분비한다.
수용체, 또는 예를 들어 수용체의 임의의 천연 또는 기존 기능을 변화시키기 위한 다른 표적 수단과 관련하여, 예를 들어 본원에 사용된 "조정하다"는, 수용체 또는 표적에 대한 천연 또는 인공 리간드의 결합에 영향을 미치는 것을 의미하고; 수용체 또는 표적을 통해 임의의 부분 또는 전체 입체형태적 변화 또는 신호전달을 개시하는 것을 포함하고, 또한 수용체 또는 표적과 그의 천연 또는 인공 리간드와의 부분 또는 전체 결합을 방지하는 것을 포함한다. 또한 막 결합된 수용체 또는 표적의 경우에 수용체 또는 표적이 막에서 다른 단백질 또는 분자와 상호작용하는 방식으로의 임의의 변화 또는 그의 천연 또는 비변화 상태와 비교하여 막 구획 내 임의의 국재화 (또는 다른 분자와의 공동-국재화)의 변화가 포함된다. 따라서, 조정제는 표적 또는 수용체를 조정하는 화합물 또는 리간드 또는 분자이다. "조정하다"는 효능작용, 예를 들어 신호전달, 뿐만 아니라 길항작용, 또는 비변화 또는 비조정 상태로 일어나는 리간드 또는 화합물 또는 분자와의 상호작용 또는 신호전달의 차단을 포함한다. 따라서, 조정제는 효능제 또는 길항제일 수 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 모든 조정제가 1종의 표적 또는 수용체에 대한 절대 선택성을 가질 것이 아니라, 여전히 그 표적 또는 수용체에 대한 조정제로 간주된다는 것을 인식할 것이며; 예를 들어 조정제는 또한 다중 표적에 결속할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 공동-신호전달 수용체와 접촉 시에 하기 중 1종 이상을 유발하는 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항원 결합 단백질을 지칭한다: (1) 수용체를 자극 또는 활성화시키는 것, (2) 수용체의 활성, 기능 또는 존재를 증진, 증가 또는 촉진, 유도 또는 연장시키는 것, (3) 표적 또는 수용체와 상호작용하는 천연 리간드 또는 분자의 1종 이상의 기능을 모방하고, 수용체를 통한 1종 이상의 신호전달 사건을 개시하는 것, 천연 리간드의 1종 이상의 기능을 모방하는 것, 또는 수용체를 통한 공지된 기능수행 또는 신호전달에서 보이는 1종 이상의 부분 또는 전체 입체형태적 변화를 개시하는 것을 포함하는 것, 및/또는 (4) 수용체의 발현을 증진, 증가, 촉진 또는 유도하는 것. 효능제 활성은 비제한적으로 세포 신호전달, 세포 증식, 면역 세포 활성화 마커, 시토카인 생산의 측정과 같은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 효능제 활성은 또한 비제한적으로 T 세포 증식 또는 시토카인 생산의 측정과 같은 대용 종점을 측정하는 다양한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 공동-신호전달 수용체와 접촉 시에 하기 중 1종 이상을 유발하는 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항원 결합 단백질을 지칭한다: (1) 수용체를 약화, 차단 또는 불활성화시키고/거나 수용체의 천연 리간드에 의해 그의 활성화를 차단하는 것; (2) 수용체의 활성, 기능 또는 존재를 감소, 축소 또는 단축시키는 것, 및/또는 (3) 수용체의 발현을 감소, 축소, 폐지하는 것. 길항제 활성은 비제한적으로 세포 신호전달, 세포 증식, 면역 세포 활성화 마커, 시토카인 생산의 측정과 같은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 길항제 활성은 또한 비제한적으로 T 세포 증식 또는 시토카인 생산의 측정과 같은 대용 종점을 측정하는 다양한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 효능제 항-OX40 ABP는, 예를 들어 종양 환경 내에서 다른 T 세포에 대한 Treg 세포의 억제 효과를 억제한다.
축적 증거는 종양에서 T 이펙터 세포에 대한 Treg의 비가 항종양 반응과 상관관계가 있다는 것을 시사한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 OX40 ABP (항-OX40 ABP)는 T 이펙터 수 및 기능을 증대시키고 Treg 기능을 억제하도록 OX40을 조정한다.
OX40의 항종양 효과를 증진, 증대, 개선, 증가 및 달리 변화시키는 것은 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 목적이다. 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP 및 또 다른 화합물, 예컨대 본원에 기재된 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP)의 조합물이 본원에 기재된다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "본 발명의 조합물"은 항-OX40 ABP, 적합하게는 효능제 항-OX40 ABP 및 항-PD-1 ABP, 적합하게는 길항제 항-PD-1 ABP를 포함하는 조합물을 지칭하며, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같이 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암", "신생물" 및 "종양"은 상호교환가능하게 사용되며, 단수 형태이든 또는 복수 형태이든 악성 형질전환을 겪거나 또는 이상 또는 비조절 성장 또는 과다증식을 유발하는 세포 변화를 겪은 세포를 지칭한다. 이러한 변화 또는 악성 형질전환은 통상적으로 이러한 세포가 숙주 유기체에 대해 병적이 되도록 하며, 따라서 병적이 되거나 될 수 있으며 개입으로부터의 이익이 요구되거나 그로부터 이익을 얻을 수 있는 전암 또는 전암성 세포가 또한 포함되도록 의도된다. 원발성 암 세포 (즉, 악성 형질전환 부위 근처에서 수득되는 세포)는 널리 확립된 기술, 특히 조직학적 검사에 의해 비-암성 세포로부터 용이하게 구별될 수 있다. 본원에 사용된 암 세포의 정의는 원발성 암 세포, 뿐만 아니라 암 세포 선조로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포, 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 통상적으로 고형 종양으로 나타나는 일종의 암을 지칭하는 경우에, "임상적으로 검출가능한" 종양은, 예를 들어 CAT 스캔, MR 영상화, X선, 초음파 또는 촉진과 같은 절차에 의해 종양 덩이를 기반으로 하여 검출가능하고/거나 환자로부터 수득가능한 샘플에서의 1종 이상의 암-특이적 항원의 발현으로 인해 검출가능한 것이다. 다시 말해서, 본원의 용어는 임상의가 전암, 종양, 상피내 성장, 뿐만 아니라 후기 전이성 성장으로 지칭하는 것을 비롯하여, 세포, 신생물, 암 ?? 임의의 단계의 종양을 포함한다. 종양은 액상 종양을 의미하는 조혈 종양, 예를 들어 혈액 세포의 종양 등일 수 있다. 이러한 종양을 기반으로 한 임상 상태의 구체적 예는 백혈병, 예컨대 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수구성 백혈병; 골수종, 예컨대 다발성 골수종; 림프종 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 목적하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. "작용제"는 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물의 조합물 또는 조성물일 수 있는 것으로 또한 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료 요법을 의미한다. 특정한 상태와 관련하여, 치료하는은 다음을 의미한다: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전시키는 것; (2) (a) 상태를 야기하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것; (3) 상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상 또는 상태 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상을 완화시키는 것; (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것 및/또는 (5) 완화 기간에 걸쳐 추가의 치료 없이 그 징후에 대한 완화 상태인 것으로 간주되는 기간 동안 상태의 생물학적 징후의 1종 이상을 검출가능하지 않은 수준으로 제거 또는 감소시킴으로써 상기 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 치유하는 것. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 질환 또는 상태에 대해 완화인 것으로 간주되는 지속 기간을 이해할 것이다. 이에 의한 예방 요법이 또한 고려된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예방 요법은, 예를 들어 대상체가 높은 암 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 경우, 예컨대 대상체가 강력한 암 가족력을 갖는 경우 또는 대상체가 발암물질에 노출된 바 있는 경우에 적절하다.
본원에 사용된 "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 예방 요법은, 예를 들어 대상체가 높은 암 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 경우, 예컨대 대상체가 강력한 암 가족력을 갖는 경우 또는 대상체가 발암물질에 노출된 바 있는 경우에 적절하다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 용어는 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 또한 포함한다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량 (또는 조합물의 각각의 성분의 치료 유효량)의 투여는, 조합물이 성분 화합물의 치료 유효량의 개별 투여와 비교하였을 때 하기 개선된 특성 중 1종 이상을 제공할 것이라는 점에서 개별 성분 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 더 큰 항암 효과; ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적인 항암 활성; iii) 감소된 부작용 프로파일을 갖는 증진된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜; iv) 독성 효과 프로파일의 감소; v) 치료 범위의 증가; 또는 vi) 성분 화합물 중 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가.
본 발명은 본원의 성분 중 1종 이상 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 조합물은 하나는 본 발명의 항-OX40 ABP, 적합하게는 효능제 항-OX40 ABP를 포함하고 다른 것은 항-PD-1 ABP, 적합하게는 길항제 항-PD-1 ABP를 포함하며 이들 각각은 동일하거나 상이한 담체, 희석제 또는 부형제를 가질 수 있는 것인 2종의 제약 조성물을 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 제약 제제화할 수 있고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다.
본 발명의 조합물의 성분 및 이러한 성분을 포함하는 제약 조성물은 임의의 순서로, 및 상이한 경로로 투여될 수 있으며; 성분 및 그를 포함하는 제약 조성물은 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라 본 발명의 조합물의 성분 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 성분은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 성분에 대해, 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 조합물의 수용자의 상태 및 치료될 암에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 또한 투여되는 각각의 작용제는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있고, 성분은 함께 또는 개별 제약 조성물 중에 배합될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 종양내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 전신으로, 예를 들어 정맥내로 투여되고, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 다른 성분은 종양내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 모든 성분은 전신으로, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 모든 성분은 종양내로 투여된다. 예를 들어 이 단락에서의 임의의 실시양태에서, 본 발명의 성분은 1종 이상의 제약 조성물로서 투여된다.
OX40에 결합하는 항원 결합 단백질
"항원 결합 단백질 (ABP)"은 항체 또는 항체와 유사한 방식으로 기능하는 조작된 분자를 포함한, 항원에 결합하는 단백질을 의미한다. 이러한 대안적 항체 포맷은 트리아바디, 테트라바디, 미니안티바디 및 미니바디를 포함한다. 또한 본 개시내용에 따른 임의의 분자의 1종 이상의 CDR이 적합한 비-이뮤노글로불린 단백질 스캐폴드 또는 골격 상에 배열되어 있을 수 있는 대안적 스캐폴드, 예컨대 아피바디, SpA 스캐폴드, LDL 수용체 부류 A 도메인, 아비머 (예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301 참조) 또는 EGF 도메인이 포함된다. ABP는 또한 이러한 항체 또는 다른 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 추가로, 적절한 경쇄와 쌍을 이루는 경우에, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 전장 항체, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)로 포맷화된 VH 영역을 포함할 수 있다. ABP는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4; 또는 IgM; IgA, IgE 또는 IgD인 항체 또는 그의 변형된 변이체를 포함할 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 카파 또는 람다 불변 도메인일 수 있다. ABP는 또한 항원 결합 영역 및 비-이뮤노글로불린 영역을 포함하는 WO86/01533에 기재된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
따라서, 본원에서 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP 또는 단백질은 OX40에 결합하는 것이고, 바람직한 실시양태에서, 하기 중 1종 이상을 수행한다: OX40을 통해 신호전달을 조정하거나, OX40의 기능을 조정하거나, OX40 신호전달을 효능작용하거나, OX40 기능을 자극하거나 또는 OX40 신호전달을 공동-자극한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 기능을 확립하기 위한 다양한 널리 공지된 검정을 용이하게 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원 결합 도메인 및 임의로 이뮤노글로불린-유사 도메인 또는 그의 단편을 갖는 분자를 지칭하며, 모노클로날 (예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE 및 그의 변형된 변이체), 재조합, 폴리클로날, 키메라, 인간화, 이중파라토픽, 이중특이적 및 이종접합체 항체, 또는 폐쇄된 입체형태 다중특이적 항체를 포함한다. "항체"는 이종, 동종, 동계 또는 그의 다른 변형된 형태를 포함하였다. 항체는 단리 또는 정제될 수 있다. 항체는 또한 재조합, 즉 재조합 수단에 의해 생산될 수 있으며; 예를 들어, 참조 항체에 대해 90% 동일한 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 분자 생물학 기술을 사용하여 특정 잔기의 돌연변이유발에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 적절한 경쇄와 쌍을 이루는 경우에, 천연 항체의 구조로 포맷화될 수 있거나 또는 전장 재조합 항체, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)로 포맷화될 수 있는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 그의 변형된 변이체일 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 카파 또는 람다 불변 도메인일 수 있다. 항체는 또한 항원 결합 영역 및 비-이뮤노글로불린 영역을 포함하는 WO86/01533에 기재된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본원 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP가 OX40의 에피토프에 결합하고; 마찬가지로 본 발명의 본원 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP가 PD-1의 에피토프에 결합한다는 것을 인식할 것이다. ABP의 에피토프는 ABP가 결합하는 그의 항원의 영역이다. 2종의 ABP는, 각각이 다른 것의 항원에의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우에 동일하거나 중첩된 에피토프에 결합한다. 즉, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x 과량의 1종의 항체는 경쟁 항체가 결여된 대조군과 비교하여 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 다른 것의 결합을 억제한다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Junghans, et al., Cancer Res. 50:1495, 1990] 참조). 대안적으로, 한 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 항원 내의 모든 아미노산 돌연변이가 본질적으로 다른 것의 결합을 감소 또는 제거하는 경우에, 2종의 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 또한, 예를 들어 한 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소 또는 제거하는 경우에, 동일한 에피토프는 "중첩 에피토프"를 포함할 수 있다.
결합 강도는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 투약 및 투여에서 중요할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 ABP는 그의 표적 (예를 들어, OX40 또는 PD-1)에 고친화도로 결합한다. 예를 들어, 비아코어(Biacore)에 의해 측정되는 경우에, 항체는 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 1-1000nM 또는 500nM 이하의 친화도 또는 200nM 이하의 친화도 또는 100nM 이하의 친화도 또는 50 nM 이하의 친화도 또는 500pM 이하의 친화도 또는 400pM 이하, 또는 300pM 이하의 친화도로 결합한다. 추가 측면에서 항체는 비아코어에 의해 측정되는 경우에, 약 50nM 내지 약 200nM 또는 약 50nM 내지 약 150nM의 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 결합한다. 본 발명의 한 측면에서 항체는 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 100nM 미만의 친화도로 결합한다.
추가 실시양태에서, 결합은 비아코어에 의해 측정된다. 친화도는 하나의 분자, 예를 들어 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항체의, 또 다른 것, 예를 들어 그의 표적 항원에 대한 단일 결합 부위에서의 결합의 강도이다. 항체의 그의 표적에 대한 결합 친화도는 평형 방법 (예를 들어 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사선면역검정 (RIA)), 또는 동역학 (예를 들어 비아코어 분석)에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 비아코어 방법은 결합 친화도를 측정하는데 사용될 수 있다.
결합력은 다중 부위에서 2종의 분자의 서로에 대한 결합의 강도의 총 합계이며, 예를 들어 상호작용의 결합가가 고려된다.
한 측면에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 항체 및 OX40, 바람직하게는 인간 OX40 상호작용의 평형 해리 상수 (KD)는 100 nM 이하, 10 nM 이하, 2 nM 이하 또는 1 nM 이하이다. 대안적으로 KD는 5 내지 10 nM; 또는 1 내지 2 nM일 수 있다. KD는 1 pM 내지 500 pM; 또는 500 pM 내지 1 nM일 수 있다. 통상의 기술자는 KD 수치가 더 작을수록 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다. KD의 역수 (즉, 1/KD)는 단위 M-1을 갖는 평형 회합 상수 (KA)이다. 통상의 기술자는 KA 수치가 더 클수록 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다.
해리율 상수 (kd) 또는 "오프-레이트"는 한편으로는 ABP 및 다른 한편으로는 OX40, 바람직하게는 인간 OX40의 복합체의 안정성, 즉 초당 붕괴되는 복합체의 분율을 기재한다. 예를 들어, 0.01 s-1의 kd는 초당 1%의 복합체 붕괴와 동등하다. 한 실시양태에서, 해리율 상수 (kd)는 1x10-3 s-1 이하, 1x10-4 s-1 이하, 1x10-5 s-1 이하, 또는 1x10-6 s-1 이하이다. kd는 1x10-5 s-1 내지 1x10-4 s-1; 또는 1x10-4 s-1 내지 1x10-3 s-1일 수 있다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP와 참조 항체 사이에, 예를 들어 OX40, OX40의 에피토프 또는 OX40의 단편에의 결합에 대한 경쟁은 경쟁 ELISA, FMAT 또는 비아코어에 의해 결정될 수 있다. 한 측면에서, 경쟁 검정은 비아코어에 의해 수행된다. 이 경쟁에 대한 여러 가능한 이유가 존재한다: 2종의 단백질이 동일 또는 중첩 에피토프에 결합할 수 있거나, 결합의 입체 억제가 존재할 수 있거나, 또는 제1 단백질의 결합이 제2 단백질의 결합을 방지 또는 감소시키는 항원에서의 입체형태적 변화를 유도할 수 있음.
본원에 사용된 "결합 단편"은 항원-결합 부위를 포함하며 본원에 정의된 바와 같은 OX40에 결합할 수 있는, 예를 들어 비제한적으로 모 또는 전장 항체의 동일한 에피토프에 결합할 수 있는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 부분 또는 단편을 의미한다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 기능적 단편은 본원에서 고려된다.
따라서, "결합 단편" 및 "기능적 단편"은 무손상 항체의 Fc 단편이 결여되고, 순환으로부터 보다 신속하게 제거되고, 무손상 항체보다 더 적은 비-특이적 조직 결합을 가질 수 있는 Fab 및 F(ab')2 단편일 수 있다 (Wahl et al., J. Nuc. Med. 24:316-325 (1983)). Fv 단편이 또한 포함된다 (Hochman, J. et al. (1973) Biochemistry 12:1130-1135; Sharon, J. et al.(1976) Biochemistry 15:1591-1594). 이들 다양한 단편은 통상적인 기술, 예컨대 프로테아제 절단 또는 화학적 절단을 사용하여 생산된다 (예를 들어, 문헌 [Rousseaux, et al., Meth. Enzymol., 121:663-69 (1986)] 참조).
본원에 사용된 "기능적 단편"은 항원-결합 부위를 포함하며 모 ABP와 동일한 표적에 결합할 수 있는, 예를 들어 비제한적으로 동일한 에피토프에 결합할 수 있고, 또한 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 조정 또는 다른 기능을 유지하는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 부분 또는 단편을 의미한다.
본 발명의 ABP가 천연 항체의 구조로 포맷화될 수 있는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있으므로, 기능적 단편은 본원에 기재된 바와 같은 전장 ABP의 결합 또는 1종 이상의 기능을 유지하는 것이다. 따라서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 결합 단편은 적절한 경쇄와 쌍을 이루는 경우에, VL 또는 VH 영역, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자의 단편 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CDR"은 항원 결합 단백질의 상보성 결정 영역 아미노산 서열을 지칭한다. 이들은 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역이다. 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR (또는 CDR 영역)이 이뮤노글로불린의 가변 부분에 존재한다.
CDR 서열에 대한 다양한 넘버링 규정이 존재한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다; 코티아 (Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883), 카바트 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)), AbM (University of Bath) 및 접촉 (University College London). "최소 결합 단위"를 제공하기 위해, 카바트, 코티아, AbM 및 접촉 방법 중 적어도 2종을 사용하여 최소 중첩 영역을 결정할 수 있다. 최소 결합 단위는 CDR의 하위부분일 수 있다. 항체의 구조 및 단백질 폴딩은 다른 잔기가 CDR 서열의 일부로 간주된다는 것을 의미할 수 있고, 통상의 기술자에 의해 그와 같이 이해될 것이다. CDR 정의 중 일부는 사용된 개별 간행물에 따라 달라질 수 있다는 것이 주목된다.
달리 언급되지 않는 한 및/또는 구체적으로 확인된 서열의 부재 하에, 본원에서 "CDR", "CDRL1" (또는 "LC CDR1"), "CDRL2" (또는 "LC CDR2"), "CDRL3" (또는 "LC CDR3"), "CDRH1" (또는 "HC CDR1"), "CDRH2" (또는 "HC CDR2"), "CDRH3" (또는 "HC CDR3")에 대한 지칭은 임의의 공지된 규정에 따라 넘버링된 아미노산 서열을 지칭하며; 대안적으로, CDR은 가변 경쇄의 "CDR1", "CDR2", "CDR3" 및 가변 중쇄의 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 특정한 실시양태에서, 넘버링 규정은 카바트 규정이다.
본원에 사용된 용어 "CDR 변이체"는 적어도 1종, 예를 들어 1, 2 또는 3종의 아미노산 치환(들), 결실(들) 또는 부가(들)에 의해 변형된 CDR을 지칭하며, 여기서 CDR 변이체를 포함하는 변형된 항원 결합 단백질은 실질적으로 변형전 항원 결합 단백질의 생물학적 특징을 유지한다. 변형될 수 있는 각각의 CDR은 단독으로 또는 또 다른 CDR과 조합되어 변형될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 한 측면에서, 변형은 치환, 특히 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 보존적 치환이다.
표 1
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예를 들어, 변이체 CDR에서, 최소 결합 단위의 아미노산 잔기는 동일하게 유지될 수 있지만, 카바트 또는 코티아 정의(들)의 일부로서 CDR을 포함하는 플랭킹 잔기는 보존적 아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 변형된 CDR 또는 최소 결합 단위를 포함하는 이러한 항원 결합 단백질은 본원에서 "기능적 CDR 변이체" 또는 "기능적 결합 단위 변이체"로 지칭될 수 있다.
항체는 임의의 종의 것일 수 있거나 또는 교차 종에게 투여하기에 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어 마우스 항체로부터의 CDR은 인간에게의 투여를 위해 인간화될 수 있다. 임의의 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 임의로 인간화 항체이다.
"인간화 항체"는 비인간 공여자 이뮤노글로불린으로부터 유래된 CDR을 갖고, 분자의 나머지 이뮤노글로불린-유래된 부분은 1종 (또는 1종 초과)의 인간 이뮤노글로불린(들)으로부터 유래된 것인 조작된 항체의 유형을 지칭한다. 추가로, 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화도를 보존하기 위해 변경될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Queen, et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson, et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)] 참조). 적합한 인간 수용자 항체는 공여자 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 대한 상동성에 의해 통상적인 데이터베이스, 예를 들어 카바트® 데이터베이스, 로스 알라모스 데이터베이스, 및 스위스 단백질 데이터베이스로부터 선택된 것일 수 있다. 공여자 항체의 프레임워크 영역에 대한 상동성 (아미노산 기반)에 의해 특징화된 인간 항체는 공여자 CDR의 삽입을 위한 중쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 가변 프레임워크 영역을 제공하기에 적합할 수 있다. 경쇄 불변 또는 가변 프레임워크 영역을 공여할 수 있는 적합한 수용자 항체는 유사한 방식으로 선택될 수 있다. 수용자 항체 중쇄 및 경쇄는 동일한 수용자 항체로부터 기원할 것이 요구되지 않는다는 것이 주목되어야 한다. 선행 기술은 이러한 인간화 항체를 생산하는 여러 방식을 기재한다 - 예를 들어 EP-A-0239400 및 EP-A-054951 참조.
추가 실시양태에서, 인간화 항체는 IgG인 인간 항체 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, IgG는 임의의 상기 참고문헌 또는 특허 공개에 개시된 바와 같은 서열이다.
뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 대해, 용어 "동일한" 또는 "동일성"은 최적으로 정렬되고 적절한 삽입 또는 결실과 비교하였을 때 2개의 핵산 또는 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성의 정도를 나타낸다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 서열 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입할 필요가 있는 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려한, 이들 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, 동일성％ = 동일한 위치의 수/총 위치의 수 x 100). 2개의 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
질의 핵산 서열과 대상 핵산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 백분율로 표현되는 "동일성" 값이며, 이는 대상 핵산 서열이 쌍별 BLASTN 정렬을 수행한 후 질의 핵산 서열과 100% 질의 적용범위를 가질 때 BLASTN 알고리즘에 의해 계산된다. 질의 핵산 서열과 대상 핵산 서열 사이의 이러한 쌍별 BLASTN 정렬은 국립 생명공학 연구소의 웹사이트 상에서 이용가능한 BLASTN 알고리즘의 디폴트 세팅을 사용하고 낮은 복잡성 영역에 대한 필터를 턴 오프하여 수행한다. 중요하게는, 질의 핵산 서열은 본원의 1개 이상의 청구항에서 확인되는 핵산 서열에 의해 기재될 수 있다.
질의 아미노산 서열과 대상 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 백분율로 표현되는 "동일성" 값이며, 이는 대상 아미노산 서열이 쌍별 BLASTP 정렬을 수행한 후 질의 아미노산 서열과 100% 질의 적용범위를 가질 때 BLASTP 알고리즘에 의해 계산된다. 질의 아미노산 서열과 대상 아미노산 서열 사이의 이러한 쌍별 BLASTP 정렬은 국립 생명공학 연구소의 웹사이트 상에서 이용가능한 BLASTP 알고리즘의 디폴트 세팅을 사용하고 낮은 복잡성 영역에 대한 필터를 턴 오프하여 수행한다. 중요하게는, 질의 아미노산 서열은 본원의 1개 이상의 청구항에서 확인되는 아미노산 서열에 의해 기재될 수 있다.
본원의 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 임의의 실시양태에서, ABP는, 예를 들어 본원에 개시된 서열식별번호에 의해 정의된 바와 같이 제시 또는 언급된 서열에 대해 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91 또는 90, 또는 85, 또는 80, 또는 75, 또는 70 퍼센트 동일성을 갖는 어느 1종 또는 모든 CDR, VH, VL, HC, LC를 가질 수 있다.
인간 OX40 수용체에 결합하는 ABP (즉, 항-OX40 ABP 및 항-인간 OX40 수용체 (hOX-40R) 항체, 때때로 "항-OX40 ABP" 또는 "항-OX40 항체" 및/또는 그의 다른 변형으로 본원에서 지칭됨)가 본원에 제공된다. 이들 항체는 병리상태가 OX40 신호전달을 수반하는 급성 또는 만성 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 한 측면에서, 인간 OX40R에 결합하며 암 치료 또는 질환에 대한 치료로서 효과적인 항원 결합 단백질 또는 단리된 인간 항체 또는 이러한 단백질 또는 항체의 기능적 단편이, 예를 들어 또 다른 화합물 예컨대 항-PD-1 ABP, 적합하게는 효능제 항-PD-1 ABP와 조합되어 기재된다. 본원에 개시된 임의의 항원 결합 단백질 또는 항체는 의약으로서 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질 또는 항체 중 어느 1종 이상은 암, 예를 들어 본원에 개시된 것을 치료하기 위한 방법 또는 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체는 OX40에 결합하고, 하기 유전자로부터 코딩되는 OX40에 결합할 수 있다: NCBI 수탁 번호 NP_003317, 진펩트(Genpept) 수탁 번호 P23510 또는 그에 대해 90 퍼센트 상동성 또는 90 퍼센트 동일성을 갖는 유전자. 본원에 제공된 단리된 항체는 하기 진뱅크 수탁 번호 중 하나를 갖는 OX40 수용체에 추가로 결합할 수 있다: AAB39944, CAE11757 또는 AAI05071.
OX-40 수용체에 결합하고/거나 그를 조정하는 항원 결합 단백질 및 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 예시적인 항-OX40 ABP는, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 국제 출원일 2012년 2월 9일 국제 공개 번호 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570), 및 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시되어 있다 (임의의 정의가 상충되는 경우에, 본 출원이 우선함).
한 실시양태에서, OX-40 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 항체의 CDR, 또는 개시된 CDR 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함한다. 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 항체의 VH, VL 또는 둘 다, 또는 개시된 VH 또는 VL 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 VH 또는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, OX-40 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 항체의 CDR, 또는 개시된 CDR 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함한다. 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 항체의 VH, VL 또는 둘 다, 또는 개시된 VH 또는 VL 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 VH 또는 VL을 포함한다.
도 1-12는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP의 서열, 예를 들어 ABP의 CDR 및 VH 및 VL 서열을 보여준다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 본원 도면에 제시된, CDR 또는 VH 또는 VL 서열 중 1종 이상, 또는 그에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 도 1은 서열식별번호: 108의 잔기 1-30, 36-49, 67-98 및 121-131의 개시내용을 포함한다. X61012는 서열식별번호: 108로서 개시된다. 도 2는 서열식별번호: 109의 잔기 1-23, 35-49, 57-88 및 102-111의 개시내용을 포함한다. AJ388641은 서열식별번호: 109로서 개시된다. 도 3은 서열식별번호: 110으로서의 아미노산 서열의 개시내용을 포함한다. 도 4는 서열식별번호: 111로서의 아미노산 서열의 개시내용을 포함한다. 도 5는 서열식별번호: 112의 잔기 17-46, 52-65, 83-114 및 126-136의 개시내용을 포함한다. Z14189는 서열식별번호: 112로서 개시된다. 도 6은 서열식별번호: 113의 잔기 21-43, 55-69, 77-108 및 118-127의 개시내용을 포함한다. M29469는 서열식별번호: 113으로서 개시된다. 도 7 단백질은 서열식별번호: 114로서 개시된다. 도 8 단백질은 서열식별번호: 115로서 개시된다.
도 1은 106-222, 인간화 106-222 (Hu106)의 아미노산 서열의 정렬을 보여주며, 인간 수용자 X61012 (진뱅크 수탁 번호) VH 서열이 제시된다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 서열 위의 숫자는 문헌 [Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interests, Fifth edition, NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, 1991]에 따른 위치를 나타낸다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 또한 서열 목록에 제공되며, 위치 번호는 상이할 수 있다. 도 1에서, 문헌 [Kabat et al. (1991)]에 의해 정의된 CDR 서열은 106-222 VH에서 밑줄표시되어 있다. X61012 VH에서 CDR 잔기는 도면에서 생략되어 있다. 106-222 VH 프레임워크에 상동인 인간 VH 서열은 진뱅크 데이터베이스 내에서 검색되었고, 인간 X61012 cDNA에 의해 코딩되는 VH 서열 (X61012 VH)은 인간화를 위한 수용자로서 선택되었다. 106-222 VH의 CDR 서열은 먼저 X61012 VH의 상응하는 위치로 전달되었다. 다음에, 106-222 가변 영역의 3차원 모델이 CDR과의 유의한 접촉을 시사한 프레임워크 위치에서, 마우스 106-222 VH의 아미노산 잔기는 상응하는 인간 잔기로 치환되었다. 이들 치환은 위치 46 및 94에서 수행되었다 (Hu106 VH에서 밑줄표시됨). 추가로, 상응하는 V 영역 하위군에서 비정형인 것으로 발견된 인간 프레임워크 잔기는 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해 가장 전형적인 잔기로 치환되었다. 이 치환은 위치 105에서 수행되었다 (Hu106 VH에서 이중-밑줄표시됨).
도 2는 106-222, 인간화 106-222 (Hu106) 및 인간 수용자 AJ388641 (진뱅크 수탁 번호) VL 서열의 아미노산 서열의 정렬을 보여준다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 서열 위의 숫자는 문헌 [Kabat et al. (1991)]에 따른 위치를 나타낸다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다. 문헌 [Kabat et al.]에 의해 정의된 CDR 서열은 106-222 VH에서 밑줄표시되어 있다. AJ388641 VL에서 CDR 잔기는 도면에서 생략되어 있다. 106-222 VL 프레임워크에 상동인 인간 VL 서열은 진뱅크 데이터베이스 내에서 검색되었고, 인간 AJ388641 cDNA에 의해 코딩되는 VL 서열 (AJ388641 VL)은 인간화를 위한 수용자로서 선택되었다. 106-222 VL의 CDR 서열은 AJ388641 VL의 상응하는 위치로 전달되었다. 어떠한 프레임워크 치환도 인간화 형태에서 수행되지 않았다.
도 3은 SpeI이 플랭킹되어 있는 Hu106 VH 유전자의 뉴클레오티드 서열을 보여주며, HindIII 부위 (밑줄표시됨)는 추정 아미노산 서열과 함께 보여진다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VH의 N-말단 아미노산 잔기 (Q)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 또한 서열 목록에 제공되며, 위치 번호는 서열 목록에서 상이할 수 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다.
도 4는 NheI이 플랭킹되어 있는 Hu106-222 VL 유전자의 뉴클레오티드 서열을 보여주며, EcoRI 부위 (밑줄표시됨)는 추정 아미노산 서열과 함께 보여진다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VL의 N-말단 아미노산 잔기 (D)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 서열 목록에서 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다.
도 5는 119-122, 인간화 119-122 (Hu119)의 아미노산 서열의 정렬을 보여주며, 인간 수용자 Z14189 (진뱅크 수탁 번호) VH 서열이 제시된다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 서열 위의 숫자는 문헌 [Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interests, Fifth edition, NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, 1991]에 따른 위치를 나타낸다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]에 의해 정의된 CDR 서열은 119-122 VH에서 밑줄표시되어 있다. Z14189 VH에서 CDR 잔기는 도면에서 생략되어 있다. 119-122 VH 프레임워크에 상동인 인간 VH 서열은 진뱅크 데이터베이스 내에서 검색되었고, 인간 Z14189 cDNA에 의해 코딩되는 VH 서열 (Z14189 VH)은 인간화를 위한 수용자로서 선택되었다. 119-122 VH의 CDR 서열은 먼저 Z14189 VH의 상응하는 위치로 전달되었다. 다음에, 119-122 가변 영역의 3차원 모델이 CDR과의 유의한 접촉을 시사한 프레임워크 위치에서, 마우스 119-122 VH의 아미노산 잔기는 상응하는 인간 잔기로 치환되었다. 이들 치환은 도면에 제시된 바와 같이 위치 26, 27, 28, 30 및 47에서 수행되었다 (Hu119 VH 서열에서 밑줄표시됨). 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 서열 목록에서 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다.
도 6은 119-122, 인간화 119-122 (Hu119)의 아미노산 서열의 정렬을 보여주며, 인간 수용자 M29469 (진뱅크 수탁 번호) VL 서열이 제시된다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 서열 위의 숫자는 문헌 [Kabat et al. (1991)]에 따른 위치를 나타낸다. 문헌 [Kabat et al. (1)]에 의해 정의된 CDR 서열은 119-122 VL에서 밑줄표시되어 있다. M29469 VL에서 CDR 잔기는 서열에서 생략되어 있다. 119-122 VL 프레임워크에 상동인 인간 VL 서열은 진뱅크 데이터베이스 내에서 검색되었고, 인간 M29469 cDNA에 의해 코딩되는 VL 서열 (M29469 VL)은 인간화를 위한 수용자로서 선택되었다. 119-122 VL의 CDR 서열은 M29469 VL의 상응하는 위치로 전달되었다. 어떠한 프레임워크 치환도 인간화 형태에서 필요하지 않았다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 서열 목록에서 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다.
도 7은 SpeI이 플랭킹되어 있는 Hu119 VH 유전자의 뉴클레오티드 서열을 보여주며, HindIII 부위 (밑줄표시됨)는 추정 아미노산 서열과 함께 보여진다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VH의 N-말단 아미노산 잔기 (E)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 서열 목록에서 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다.
도 8은 NheI이 플랭킹되어 있는 Hu119 VL 유전자의 뉴클레오티드 서열을 보여주며, EcoRI 부위 (밑줄표시됨)는 추정 아미노산 서열과 함께 보여진다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VL의 N-말단 아미노산 잔기 (E)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다. 본원에 청구된 것과 동일한 서열은 위치 번호가 서열 목록에서 상이할 수 있기는 하지만 또한 서열 목록에 제공된다.
도 9는 마우스 119-43-1 VH cDNA의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열과 함께 보여준다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VH의 N-말단 아미노산 잔기 (E)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interests, Fifth edition, NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, 1991]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다.
도 10은 마우스 119-43-1 VL cDNA의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열과 함께 보여준다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VL의 N-말단 아미노산 잔기 (D)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다.
도 11은 SpeI 및 HindIII 부위 (밑줄표시됨)가 플랭킹되어 있는 설계된 119-43-1 VH 유전자의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열과 함께 보여준다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VH의 N-말단 아미노산 잔기 (E)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다.
도 12는 NheI 및 EcoRI 부위 (밑줄표시됨)가 플랭킹되어 있는 설계된 119-43-1 VL 유전자의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열과 함께 보여준다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다. 신호 펩티드 서열은 이탤릭체이다. 성숙 VL의 N-말단 아미노산 잔기 (D)는 이중-밑줄표시되어 있다. 문헌 [Kabat et al. (1991)]의 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 인트론 서열은 이탤릭체이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 106-222 항체의 CDR, 예를 들어 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3, 및 예를 들어 각각 서열식별번호: 7, 8 및 9에 제시된 바와 같은 서열을 갖는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 106-222, Hu106 또는 Hu106-222 항체의 CDR을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 항체 106-222는 WO2012/027328에 개시된 바와 같은 인간 OX40에 결합하는 인간화 모노클로날 항체이며, 본원에서 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3, 및 예를 들어 각각 서열식별번호: 7, 8 및 9에 제시된 바와 같은 서열을 갖는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 항체, 및 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 항체로 기재된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 본원 도 6-7에 제시된 바와 같은 106-222 항체의 VH 및 VL 영역, 예를 들어 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 Hu106-222 항체 또는 106-222 항체 또는 Hu106 항체의 VH 및 VL 영역을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는, 예를 들어 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 106-222, Hu106-222 또는 Hu106이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 이 단락에서의 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 CDR 또는 VH 또는 VL 또는 항체 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 119-122 항체의 CDR, 예를 들어 각각 서열식별번호: 13, 14 및 15에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 119-122 또는 Hu119 또는 Hu119-222 항체의 CDR을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 17에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 119-122 또는 Hu119 또는 Hu119-222 항체의 VH 및 VL 영역을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는, 예를 들어 국제 출원일 2011년 8월 23일 WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)에 개시된 바와 같은 119-222 또는 Hu119 또는 Hu119-222 항체이다. 추가 실시양태에서, ABP는 이 단락에서의 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 CDR 또는 VH 또는 VL 또는 항체 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 바와 같은 119-43-1 항체의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 바와 같은 119-43-1 항체의 CDR을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 119-43-1 항체의 VH 영역 중 하나 및 VL 영역 중 하나를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 바와 같은 119-43-1 항체의 VH 및 VL 영역을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 119-43-1 또는 119-43-1 키메라이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 국제 출원일 2012년 2월 9일 WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)에 개시된 바와 같은 것이다. 추가 실시양태에서, 이 단락에 기재된 항-OX40 ABP 중 어느 1종은 인간화이다. 추가 실시양태에서, 이 단락에 기재된 ABP 중 어느 1종은 인간화 항체를 제조하기 위해 조작된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 이 단락에서의 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 CDR 또는 VH 또는 VL 또는 항체 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태, 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 임의의 항-OX40 ABP의 임의의 마우스 또는 키메라 서열은 인간화 항체를 제조하기 위해 조작된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 다음을 포함한다: (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 다음을 포함한다: (a) 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 다음을 포함한다: 서열식별번호: 1 또는 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 2 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; 및/또는 서열식별번호: 3 또는 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 또는 그에 대해 90 퍼센트 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역 CDR.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 다음을 포함한다: 서열식별번호: 7 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 8 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 및/또는 서열식별번호: 9 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3, 또는 그에 대해 90 퍼센트 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 10, 11, 22 또는 23의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 10, 11, 22 또는 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 ("VL")을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 4, 5, 16 및 17의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 4, 5, 16 및 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 ("VH")을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 5의 가변 중쇄 서열 및 서열식별번호: 11의 가변 경쇄 서열, 또는 그에 대해 90 퍼센트 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 17의 가변 중쇄 서열 및 서열식별번호: 23의 가변 경쇄 서열, 또는 그에 대해 90 퍼센트 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 12 또는 24의 핵산 서열, 또는 서열식별번호: 12 또는 24의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는 가변 경쇄를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP는 서열식별번호: 6 또는 18의 핵산 서열, 또는 서열식별번호: 6 또는 18의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는 가변 중쇄를 포함한다.
모노클로날 항체가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 모노클로날 항체는 서열식별번호: 10 또는 22의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 10 또는 22의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 서열식별번호: 4 또는 16의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 4 또는 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는 모노클로날 항체가 추가로 제공된다.
모노클로날 항체가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 모노클로날 항체는 서열식별번호: 11 또는 23의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 11 또는 23의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 서열식별번호: 5 또는 17의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 5 또는 17의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는 모노클로날 항체가 추가로 제공된다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 또 다른 실시양태는 하기 서열 목록 개시된 바와 같은 CDR, VH 영역 및 VL 영역, 및 항체, 및 이들을 코딩하는 핵산을 포함한다.
항체 106-222의 중쇄:
Figure pct00002
항체 106-222의 경쇄:
Figure pct00003
항체 106-222의 중쇄 가변 영역:
Figure pct00004
항체 106-222의 경쇄 가변 영역:
Figure pct00005
항체 106-222의 CDR 서열:
Figure pct00006
OX40 항체 서열 목록
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
서열식별번호: 39-43은 Ch119-43-1 중쇄 및 경쇄 cDNA의 PCR 증폭 및 서열분석에 사용된 올리고뉴클레오티드의 서열이다.
서열식별번호: 44는 pCh119-43-1에서의 감마-1 중쇄의 코딩 영역의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열 (서열식별번호: 45)과 함께 제공한다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다.
서열식별번호: 46은 pCh119-43-1에서의 카파 경쇄의 코딩 영역의 뉴클레오티드 서열을 추정 아미노산 서열 (서열식별번호: 47)과 함께 제공한다. 아미노산 잔기는 단일 문자 코드로 제시된다.
PD-1 항원 결합 단백질
본 발명의 조합물 및 그의 방법 및 용도는 PD-1에 결합하는 항-PD-1 항원 결합 단백질, 예컨대 PD-1 리간드 예컨대 PD-L1 또는 PD-L2와의 결합을 차단하는 길항제 분자 (예컨대 항체)를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP 및 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1 상호작용의 평형 해리 상수 (KD)는 100 nM 이하, 10 nM 이하, 2 nM 이하 또는 1 nM 이하이다. 대안적으로 KD는 5 내지 10 nM; 또는 1 내지 2 nM일 수 있다. KD는 1 pM 내지 500 pM; 또는 500 pM 내지 1 nM일 수 있다. 통상의 기술자는 KD 수치가 더 작을수록 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다. KD의 역수 (즉, 1/KD)는 단위 M-1을 갖는 평형 회합 상수 (KA)이다. 통상의 기술자는 KA 수치가 더 클수록 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다.
해리율 상수 (kd) 또는 "오프-레이트"는 한편으로는 ABP 및 다른 한편으로는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1의 복합체의 안정성, 즉 초당 붕괴되는 복합체의 분율을 기재한다. 예를 들어, 0.01 s-1의 kd는 초당 1%의 복합체 붕괴와 동등하다. 한 실시양태에서, 해리율 상수 (kd)는 1x10-3 s-1 이하, 1x10-4 s-1 이하, 1x10-5 s-1 이하, 또는 1x10-6 s-1 이하이다. kd는 1x10-5 s-1 내지 1x10-4 s-1; 또는 1x10-4 s-1 내지 1x10-3 s-1이다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP와 참조 항체 사이에, 예를 들어 PD-1, PD-1의 에피토프 또는 PD-1의 단편에의 결합에 대한 경쟁은 경쟁 ELISA, FMAT 또는 비아코어에 의해 결정될 수 있다. 한 측면에서, 경쟁 검정은 비아코어에 의해 수행된다. 이 경쟁에 대한 여러 가능한 이유가 존재한다: 2종의 단백질이 동일 또는 중첩 에피토프에 결합할 수 있거나, 결합의 입체 억제가 존재할 수 있거나, 또는 제1 단백질의 결합이 제2 단백질의 결합을 방지 또는 감소시키는 항원에서의 입체형태적 변화를 유도할 수 있음.
본원에 사용된 "결합 단편"은 항원-결합 부위를 포함하며 본원에 정의된 바와 같은 PD-1에 결합할 수 있는, 예를 들어 비제한적으로 모 또는 전장 항체의 동일한 에피토프에 결합할 수 있는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP의 부분 또는 단편을 의미한다.
인간 PD-1 수용체에 결합하는 ABP (즉, 항-PD-1 ABP, 때때로 "항-PD-1 ABP" 또는 "항-PD-1 항체" 및/또는 그의 다른 변형으로 본원에서 지칭됨)가 본원에 제공된다. 이들 항체는 병리상태가 PD-1 신호전달을 수반하는 급성 또는 만성 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 한 측면에서, 인간 PD-1에 결합하며 암 치료 또는 질환에 대한 치료로서 효과적인 항원 결합 단백질 또는 단리된 인간 항체 또는 이러한 단백질 또는 항체의 기능적 단편이, 예를 들어 또 다른 화합물 예컨대 항-OX40 ABP, 적합하게는 효능제 항-OX40 ABP와 조합되어 기재된다. 본원에 개시된 임의의 항원 결합 단백질 또는 항체는 의약으로서 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질 또는 항체 중 어느 1종 이상은 암, 예를 들어 본원에 개시된 것을 치료하기 위한 방법 또는 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체는 인간 PD-1에 결합하고, 유전자 Pdcd1 또는 그에 대해 90 퍼센트 상동성 또는 90 퍼센트 동일성을 갖는 유전자 또는 cDNA 서열에 의해 코딩되는 인간 PD-1에 결합할 수 있다. 완전 hPD-1 mRNA 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 발견될 수 있다. 인간 PD-1에 대한 단백질 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAC51773에서 발견될 수 있다.
PD-1에 결합하고/거나 그를 조정하는 항원 결합 단백질 및 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 예시적인 항-PD-1 ABP는, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,354,509; 8,900,587; 8008,449에 개시되어 있다 (임의의 정의가 상충되는 경우에, 본 출원이 우선함). PD-1 항체 및 질환의 치료에 사용하는 방법은 미국 특허 번호 US 7,595,048; US 8,168,179; US 8,728,474; US 7,722,868; US 8,008,449; US 7,488,802; US 7,521,051; US 8,088,905; US 8,168,757; US 8,354,509; 및 미국 공개 번호 US20110171220; US20110171215; 및 US20110271358에 기재되어 있다. CTLA-4 및 PD-1 항체의 조합물은 미국 특허 번호 9,084,776에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태, 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 임의의 항-PD-1 ABP의 임의의 마우스 또는 키메라 서열은 인간화 항체를 제조하기 위해 조작된다.
또 다른 실시양태, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 펨브롤리주맙의 CDR 또는 VH 또는 VL 또는 HC (중쇄) 또는 LC (경쇄) 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 서열 중 1종 이상 (예를 들어 모두)을 포함한다.
펨브롤리주맙의 HC 및 LC CDR은 하기에 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: (a) 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1은 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR1; 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR2 및/또는 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1은 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR1; 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR2 및/또는 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 ("VL"), 또는 펨브롤리주맙의 VL의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 ("VH"), 또는 펨브롤리주맙의 VH의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역 ("VL"), 또는 펨브롤리주맙의 VL의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역 ("VH"), 또는 펨브롤리주맙의 VH의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 경쇄 ("LC"), 또는 펨브롤리주맙의 LC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 펨브롤리주맙의 중쇄 ("HC"), 또는 펨브롤리주맙의 HC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 펨브롤리주맙의 경쇄 ("LC"), 또는 펨브롤리주맙의 LC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 펨브롤리주맙의 중쇄 ("HC"), 또는 펨브롤리주맙의 HC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 또 다른 실시양태는 하기 서열 목록 개시된 바와 같은 CDR, VH 영역 및 VL 영역, 및 항체, 및 이들을 코딩하는 핵산을 포함한다.
항-OX40 ABP (예를 들어, 효능제 ABP, 예를 들어 항-hOX40 ABP, 예를 들어 항체), 예를 들어 본원에 기재된 항체는 PD-1 (예를 들어 인간 PD-1)에 대한 ABP (예를 들어, 길항제 ABP, 예를 들어 길항제 항체)와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-OX40 항체는 펨브롤리주맙과 조합되어 사용될 수 있다.
개발 중에 있으면서, 펨브롤리주맙 (키트루다®)은 MK3475 및 람브롤리주맙으로 공지되었다. 펨브롤리주맙 (키트루다®)은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 및 이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료에 대해 지시된 인간 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1)-차단 항체이다. 펨브롤리주맙의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 3주마다 30분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 2 mg/kg이다.
펨브롤리주맙은 PD-1과 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 차단하는 인간화 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙은 대략 149 kDa의 분자량을 갖는 IgG4 카파 이뮤노글로불린이다.
주사를 위한 펨브롤리주맙은 단일-사용 바이알 내 멸균, 보존제-무함유, 백색 내지 회백색 동결건조된 분말이다. 각각의 바이알은 정맥내 주입을 위해 재구성 및 희석된다. 각각의 2 mL의 재구성된 용액은 50 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고, L-히스티딘 (3.1 mg), 폴리소르베이트-80 (0.4 mg), 수크로스 (140 mg) 중에 제제화된다. pH를 5.5로 조정하기 위해 염산/수산화나트륨을 함유할 수 있다.
펨브롤리주맙 주사는 정맥내 주입을 위한 희석이 요구되는 멸균, 보존제-무함유, 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 약간 황색인 용액이다. 각각의 바이알은 4 mL의 용액 중에 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유한다. 각각의 1 mL의 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고, L-히스티딘 (1.55 mg), 폴리소르베이트 80 (0.2 mg), 수크로스 (70 mg) 및 주사용수, USP 중에 제제화된다.
T 세포 상에서 발견된 PD-1 수용체에 대한 PD-1 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 결합은 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 억제한다. PD-1 리간드의 상향조절은 일부 종양에서 발생하고, 이 경로를 통한 신호전달은 종양의 활성 T-세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다. 펨브롤리주맙은 PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하여, 항종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 표출하는 모노클로날 항체이다. 동계 마우스 종양 모델에서, PD-1 활성을 차단하는 것은 감소된 종양 성장을 유발하였다.
펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
승인된 제품은 재구성을 위한 단일-사용 바이알 내 50 mg 동결건조 분말로서 이용가능한, 활성 성분 펨브롤리주맙의 주사, 정맥내 주입을 위한 펨브롤리주맙 (키트루다®)이다. 펨브롤리주맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 및 이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료에 대해 승인되었다. 펨브롤리주맙 (키트루다®)은 PD-l과 그의 리간드, PD-Ll 및 PD-L2 사이의 상호작용을 차단하는 인간화 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙은 대략 149 kDa의 분자량을 갖는 IgG4 카파 이뮤노글로불린이다. 펨브롤리주맙에 대한 아미노산 서열은 하기와 같고, 미국 특허 번호 8,354,509의 칼럼 15에서의 표에 제공된 동일한 1-문자 아미노산 코드 명명법을 사용하여 제시된다:
펨브롤리주맙의 중쇄:
Figure pct00034
펨브롤리주맙의 경쇄:
Figure pct00035
펨브롤리주맙의 중쇄 가변 영역:
Figure pct00036
펨브롤리주맙의 경쇄 가변 영역:
Figure pct00037
펨브롤리주맙의 CDR 서열:
Figure pct00038
미국 특허 번호 8,354,509로부터의 서열 목록
Figure pct00039
Figure pct00040
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Figure pct00043
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Figure pct00058
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Figure pct00060
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Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
또 다른 예로서, 항-OX40 항체는 니볼루맙 (옵디보®)과 조합되어 사용될 수 있다. 니볼루맙 (옵디보®)은 다음을 갖는 환자의 치료에 대해 지시된 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 차단 항체이다:
- 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 및 이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응의 지속성을 기반으로 하여 가속화된 승인 하에 승인된다. 이 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있다.
- 백금-기반 화학요법에서 또는 그 후에 진행을 갖는 전이성 편평 비소세포 폐암.
니볼루맙 (옵디보®)의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 3 mg/kg이다.
T 세포 상에서 발견된 PD-1 수용체에 대한 PD-1 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 결합은 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 억제한다. PD-1 리간드의 상향조절은 일부 종양에서 발생하고, 이 경로를 통한 신호전달은 종양의 활성 T-세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다.
니볼루맙은 PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하여, 항종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 표출하는 인간 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) 모노클로날 항체이다. 동계 마우스 종양 모델에서, PD-1 활성을 차단하는 것은 감소된 종양 성장을 유발하였다.
미국 특허 번호 8,008,449는 7종의 항-PD-1 HuMAb를 예시한다: 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 (또한 본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 4A1 1, 7D3 및 5F4. 또한 미국 특허 번호 8,779,105를 참조한다. 이들 항체 또는 그의 CDR (또는 임의의 이들 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열) 중 어느 1종이 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
니볼루맙의 중쇄:
Figure pct00070
니볼루맙의 경쇄:
Figure pct00071
니볼루맙의 중쇄 가변 영역:
Figure pct00072
니볼루맙의 경쇄 가변 영역:
Figure pct00073
니볼루맙의 CDR 서열:
Figure pct00074
또 다른 실시양태, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 니볼루맙의 CDR 또는 VH 또는 VL 또는 HC (중쇄) 또는 LC (경쇄) 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 서열 중 1종 이상 (예를 들어 모두)을 포함한다.
니볼루맙의 HC 및 LC CDR은 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: (a) 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1은 다음을 포함한다: 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR1; 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR2 및/또는 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1은 다음을 포함한다: 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR1; 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR2 및/또는 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 CDR3.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 ("VL"), 또는 니볼루맙의 VL의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 ("VH"), 또는 니볼루맙의 VH의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 니볼루맙의 경쇄 가변 영역 ("VL"), 또는 니볼루맙의 VL의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 니볼루맙의 중쇄 가변 영역 ("VH"), 또는 니볼루맙의 VH의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 니볼루맙의 경쇄 ("LC"), 또는 니볼루맙의 LC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 다음을 포함한다: 니볼루맙의 중쇄 ("HC"), 또는 니볼루맙의 HC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 니볼루맙의 경쇄 ("LC"), 또는 니볼루맙의 LC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP는 니볼루맙의 중쇄 ("HC"), 또는 니볼루맙의 HC의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 또 다른 실시양태는 하기 서열 목록 개시된 바와 같은 CDR, VH 영역 및 VL 영역, HC 및 LC, 및 항체, 및 이들을 코딩하는 핵산을 포함한다.
항-OX40 ABP (예를 들어, 효능제 ABP, 예를 들어 항-hOX40 ABP, 예를 들어 항체), 예를 들어 본원에 기재된 항체는 PD-1 (예를 들어 인간 PD-1)에 대한 ABP (예를 들어, 길항제 ABP, 예를 들어 길항제 항체)와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-OX40 항체는 니볼루맙과 조합되어 사용될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 방법은 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체, 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 측면에서, 암은 고형 종양이다. 한 측면에서, 암은 다음으로부터 선택된다: 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 위암. 또 다른 측면에서, 암은 다음으로부터 선택된다: NSCLC, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 신세포 암종 (RCC), 흑색종, 방광암, 연부 조직 육종 (STS), 삼중-음성 유방암 (TNBC), 및 미소위성체 불안정성을 디스플레이하는 결장직장 암종 (MSI CRC).
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 항체 106-222이다. 한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 펨브롤리주맙은 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 펨브롤리주맙은 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 펨브롤리주맙은 정맥내로 투여된다. 적합하게는, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 펨브롤리주맙은 종양내로 투여된다.
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 다음으로부터 선택된 빈도로 투여될 수 있다: 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W). 적합하게는, OX40에 결합하는 항체는 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 Q3W 투여된다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하고 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, OX40에 결합하는 모노클로날 항체, 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 항체의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 적합하게는, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 적합하게는, 제약 조성물은 펨브롤리주맙을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조합 키트가 또한 본 발명의 일부로서 제공된다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 제약 조성물 또는 키트의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 갖는 인간에게 치료 유효량의 항체 106-222 및 치료 유효량의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 종양 크기를 감소시키는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 인간은 RECIST 버전 1.1에 따른 완전 반응 또는 부분 반응을 나타낸다.
본원에 제공된 방법 (예를 들어, 인간에서 암을 치료하고/거나 종양 크기를 감소시키는 방법)의 일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222) (예를 들어, 그의 치료 유효량)가 첫번째로 인간에게 투여되고, 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체) (예를 들어, 그의 치료 유효량)이 두번째로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222)는 정맥내로 (예를 들어, 정맥내 주입) 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체)은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체)은 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222)의 투여의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체)은 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222)의 주입 (예를 들어, 정맥내 주입)의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg)의 용량으로 (예를 들어, Q3W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 (예를 들어, Q3W) 투여된다.
본원에 제공된 방법 (예를 들어, 인간에서 암을 치료하고/거나 종양 크기를 감소시키는 방법)의 일부 실시양태에서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222) (예를 들어, 그의 치료 유효량)는 정맥내로 (예를 들어, 정맥내 주입에 의해) (인간에게) 첫번째로 투여되고, 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체) (예를 들어, 그의 치료 유효량)은 정맥내로 (인간에게) 두번째로 투여되며, 여기서 펨브롤리주맙 (또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체)은 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체) (예를 들어, 항체 106-222)의 주입 (예를 들어, 정맥내 주입)의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg)의 용량으로 (예를 들어, Q3W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 (예를 들어, Q3W) 투여된다.
치료 방법
본 발명의 조합물은 OX40의 결속 (예를 들어, 효능작용 결속) 및/또는 PD-1의 결속 (예를 들어, 길항작용 결속)이 유익한 장애에서 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 또한 요법, 특히 OX40의 결속 (예를 들어, 효능작용 결속) 및/또는 PD-1의 결속 (예를 들어, 길항작용 결속)이 유익한 장애, 특히 암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, OX40의 결속 (예를 들어, 효능작용 결속) 및/또는 PD-1의 결속 (예를 들어, 길항작용 결속)이 유익한 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 OX40의 결속 (예를 들어, 효능작용 결속) 및/또는 PD-1의 결속 (예를 들어, 길항작용 결속)이 유익한 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 조합물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서 장애는 암이다.
본 발명의 조합물을 사용한 치료에 적합한 암의 예는 두경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 및 전립선암의 원발성 및 전이성 형태 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는 암은 다음으로부터 선택된다: 뇌 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 반나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암.
추가적으로, 치료될 암의 예는 바렛 선암종; 담도 암종; 유방암; 자궁경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양, 예컨대 원발성 CNS 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종 (예를 들어, 다형성 교모세포종) 및 상의세포종, 및 속발성 CNS 종양 (즉, 중추 신경계의 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 결장직장암, 예컨대 대장 결장 암종; 위암; 두경부의 암종, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종; 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병; 간세포성 암종; 폐암, 예컨대 소세포 폐암 및 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신암; 육종; 피부암, 예컨대 흑색종; 및 갑상선암을 포함한다.
적합하게는, 본 발명은 다음으로부터 선택된 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다: 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 반나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암.
적합하게는, 본 발명은 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 NSCLC (비소세포 폐암), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 신세포 암종 (RCC), 흑색종, 방광암, 연부 조직 육종 (STS), 삼중-음성 유방암 (TNBC) 및 미소위성체 불안정성을 디스플레이하는 결장직장 암종 (MSI CRC)을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 편평 비소세포 폐암, 예를 들어 전이성 편평 비소세포 폐암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 전암성 증후군을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 전암성 증후군은 다음으로부터 선택된다: 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증.
본 발명의 조합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 추가 측면에서 본 발명의 조합물과 추가의 치료제 또는 치료제들을 포함하는 추가의 조합물, 상기 조합물을 포함하는 조성물 및 의약, 및 요법, 특히 OX40, 예를 들어 OX40의 효능작용 및/또는 PD-1, 예를 들어 PD-1의 길항작용의 결속에 감수성인 질환의 치료에서 상기 추가의 조합물, 조성물 및 의약의 용도를 제공한다.
실시양태에서, 본 발명의 조합물은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 항신생물 요법에서, 상기 언급된 것 이외의 다른 화학요법제, 호르몬제, 항체 작용제 뿐만 아니라 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다. 본 발명에 따른 조합 요법은 따라서 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-OX40 ABP 및/또는 본 발명의 조합물 또는 그의 방법 또는 용도의 항-PD-1 ABP의 투여, 뿐만 아니라 다른 항신생물제를 포함한 다른 치료제의 임의적인 사용을 포함한다. 이러한 작용제의 조합물은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 시간상 가깝게 및 멀게 둘 다로 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조합물은 항-OX40 ABP, 적합하게는 효능제 항-OX40 ABP 및 항-PD-1 ABP, 적합하게는 길항제 항-PD1 ABP, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 항신생물제를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술 및/또는 방사선요법이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 적어도 1종의 추가의 항신생물제이다.
치료될 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 조합물에 사용될 수 있다. 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항미소관제 또는 항유사분열제: 항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛에 결합함으로써 이 단백질을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 단백질의 해체가 억제되며 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는 태평양주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 임상 용도 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에 대해 승인되었다. 그것은 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM)를 초과하는 투여의 지속기간과 관련하여 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 유발한다 (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 3수화물을 갖는 (2R,3S)- N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르는 주사액 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에서 작용한다. 따라서, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합할 수 없다. 유사분열이 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이것이 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 지시되는 것이 가능하지만, 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제는 빈블라스틴의 용량-제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되고, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서 용도가 발견된 바 있다. 탈모증 및 신경계 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 영향이 발생한다.
비노렐빈, 3',4'-디데히드로 -4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 비노렐빈 타르트레이트의 주사액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로서 상업적으로 입수가능하며, 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제는 비노렐빈의 가장 흔한 용량-제한 부작용이다.
백금 배위 착물: 백금 배위 착물은 DNA와 상호작용성인 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 영향을 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다.
알킬화제: 알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실, 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물은 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종, 및 난소의 비-절제가능 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제는 멜팔란의 가장 흔한 용량-제한 부작용이다.
클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 비크뉴(BiCNU)®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종에 대해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 완화적 치료에 대해 지시된다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해 지시되고, 호지킨병의 2차 치료에 대해 다른 작용제와 조합되어 지시된다.
항생 항신생물제: 항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 유발하여, 핵산의 통상의 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로서 또한 공지된 닥티노마이신은 주사가능한 형태로 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다.
독소루비신, (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)®로서 또는 아드리아미신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에 또한 유용한 성분이다.
블레오마이신, 스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다.
토포이소머라제 II 억제제: 토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
항대사물 신생물제: 항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나, 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 따라서, S 기는 진행되지 않고, 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4- (1H,3H)피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제로 이어지고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다 내로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2 (1H)-피리미디논은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 상세불명의 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 상세불명의 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S-기에서 및 G1/S 경계를 통한 세포 진행의 차단에 의해 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]메틸아미노] 벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 요구되는 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
토포이소머라제 I 억제제: 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함하는 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 입수가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소와의 상호작용에 의해 유발된 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은, 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고 DNA 분자의 비틀림 변형에 반응하여 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다.
호르몬 및 호르몬 유사체: 호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들) 및 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 소아에서 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐, 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용한 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것; 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어, LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제: 신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제, 미오이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되고, 일반적으로 성장 인자 수용체로 지칭된다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한, 많은 이들 키나제의 부적절한 또는 비제어된 활성화, 즉 비정상적 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 유발하는 것으로 제시된 바 있다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연결되어 왔다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 동일성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자 -I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 지칭된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (초점 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 방해하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK), 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 미국 특허 번호 6,268,391; 및 Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 본 발명에 또한 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 본 발명에 또한 유용하다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써, 항증식제로서 작용하는 것으로 제시된 바 있다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 신호 전달 억제제로서 또한 작용할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제의 이러한 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조).
항혈관신생제: 비-수용체 MEK 혈관신생 억제제를 포함한 항혈관신생제가 또한 유용할 수 있다. 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(Avastin)™]), 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴);
면역요법제: 면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식 (I)의 화합물과의 조합물에 유용할 수 있다. 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.
아폽토시스촉진제: 아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제: 세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 수반되는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 불리는 단백질 키나제의 패밀리, 및 시클린으로 지칭되는 단백질의 패밀리와의 그의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 시클린/CDK 복합체의 협응적 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행을 위해 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함한 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어, 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-OX40 ABP 및 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP), 및 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-OX40 ABP 및 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP), 및 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택된 항미세관제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 디테르페노이드이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 빈카 알칼로이드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-OX40 ABP 및 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP), 및 백금 배위 착물인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀, 카르보플라틴 또는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 카르보플라틴이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-OX40 ABP 및 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP), 및 신호 전달 경로 억제제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 성장 인자 수용체 키나제, VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt 또는 PKC-제타의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택된 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스퍼라제 및 게라닐게라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택된 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 PI3K로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질) 옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐) 에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (하기 구조)이다:
Figure pct00075
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및 세포 주기 신호전달 억제제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 세포 주기 신호전달 억제제는 CDK2, CDK4 또는 CDK6의 억제제이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 조합물 (항-OX40 ABP 및 PD-1 조정제 (예를 들어 항-PD-1 ABP))의 치료 유효량이 인간에게 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 투여되는 작용제의 치료 유효량은, 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 상태, 상태의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 궁극적으로, 치료 유효량은 담당 의사의 판단에 달려있을 것이다.
하기 실시예는 단지 예시를 위해 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1:
선택된 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에서 단독으로 및 펨브롤리주맙을 포함한 항암제와 조합하여 투여되는 항체 106-222의 개방 표지 용량 증량 연구
면역요법 체크포인트 억제제를 사용한 음성 T-세포 조절 경로의 억제를 통한 항종양 T-세포 활성의 자극은 흑색종 및 비소세포 폐암의 치료 (NSCLC)에서 매우 성공적이었다. 면역요법 항암제의 개발을 위한 매력적인 표적을 제공하는 또 다른 접근법은 T-세포 기능을 증진시키기 위한 공동자극 경로의 조정이다. OX40은 주로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 강력한 공동자극 수용체이다. OX40 효능제는 비-임상 모델에서 항종양 면역을 증가시키고 무종양 생존을 개선시키는 것으로 제시되었으며, OX40 효능제 모노클로날 항체 (mAb)가 현재 I상 임상 시험에서 평가되고 있는 중이다. 항체 106-222 (본원에서 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3, 및 예를 들어 서열식별번호: 7, 8 및 9에 제시된 바와 같은 서열을 갖는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 항체, 및 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는 항체로 기재됨)는 인간화 야생형 이뮤노글로불린 G1 (IgG1) 항-OX40 효능작용 mAb (항-인간 OX40 효능작용 모노클로날 항체)이고, 현행 연구의 파트 1에서 단일-작용제 치료로서 평가될 것이다. 항체 106-222는 또한, 예를 들어 WO 2012/027328 및 본 출원의 도면에 기재되어 있다.
항암 면역 반응은 다단계 과정이고, 종양은 항종양 반응을 차단하기 위한 과잉 메카니즘을 이용할 수 있는 것으로 예상되며; 이들 경우에, 조합 요법이 요구될 가능성이 있다. OX40 효능제를 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 억제제와 조합하는 것은 암-면역 사이클에서 2개의 상이한 단계를 표적으로 하며; OX40 효능작용은 T 세포의 프라이밍/활성화를 증가시킬 것으로 예상되고, 반면에 PD-1의 억제는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2)와의 그의 상호작용을 차단하여, 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 표출한다. 비-임상 데이터를 기반으로, OX40 효능제 및 PD-1 억제제를 사용한 조합 치료는 단일-작용제 치료와 비교하여 상승작용적 항종양 활성을 갖는 것으로 예상된다. 항체 106-222와 PD-1 억제제 펨브롤리주맙과의 조합물은 현행 연구의 파트 2에서 평가될 것이다.
목적/종점
연구의 1차 목적은 선택된 진행성 또는 재발성 고형 종양을 갖는 대상체에게 단독요법으로서 (파트 1) 또는 펨브롤리주맙과 조합되어 (파트 2) 정맥내로 투여되었을 때 항체 106-222의 안전성 및 내약성을 평가하고 최대 허용 용량 (MTD) 또는 최대 투여 용량 (MAD)을 확인하는 것이다. 2차 목적은 다음을 포함한다: 항종양 활성의 평가; 단독으로 투여되었을 때 항체 106-222에 대한 약동학 (PK)의 특징화; 조합되어 투여되었을 때 항체 106-222 및 펨브롤리주맙에 대한 PK의 특징화; 혈액 및 종양 미세환경에서 약역학적 활성의 평가; 및 단독으로 투여되었을 때 항체 106-222 또는 조합되어 투여되었을 때 항체 106-222 및 펨브롤리주맙의 면역원성의 결정.
● 안전성 종점: 유해 사건 (AE), 심각한 유해 사건 (SAE), 용량-제한 독성 (DLT), AE로 인한 철회, 용량 감소 또는 지연, 및 안전성 평가에서의 변화 (예를 들어, 실험실 파라미터, 활력 징후, 및 심장 파라미터).
● 항종양 활성 종점: 객관적 반응률 (ORR) 및 질환 제어율 (DCR) (완전 반응 [CR]+부분 반응 [PR]+안정 질환 [SD] ≥12주), 반응까지의 시간, 반응 지속기간, 무진행 생존 (PFS), 및 전체 생존 (OS). 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응 종점은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1 및 irRECIST (면역-관련 RECIST)에 의해 평가될 것이다.
● PK 종점: 혈장 항체 106-222 및 혈청 펨브롤리주맙 농도 및 최대 관찰 농도 (Cmax), 투여 간격에 걸친 농도-시간 곡선하 면적 (AUC(0-τ)), 및 최소 관찰 농도 (Cmin)를 포함한 PK 파라미터.
● 약역학적 종점: 말초에서 T 세포의 표현형, 양 및 활성화 상태와 함께, 림프구 OX40 수용체 막 발현 및 항체 106-222에 의한 점유율의 평가. 종양-침윤 림프구 및 주요 표현형 마커를 발현하는 다른 면역 세포의 수에 대한 면역조직화학 (IHC)을 통한 종양 생검의 평가.
● 면역원성 종점: 검출가능한 항암 항체 (ADA)가 발생하는 대상체의 수 및 백분율.
전체 설계
이것은 선택된 진행성 또는 재발성 고형 종양을 갖는 대상체에게 정맥내로 투여된 항체 106-222의 안전성, 내약성, PK, 약역학 및 예비 임상 활성을 평가하도록 설계된 인간에서 최초 (FTIH), 개방-표지, 비-무작위화, 다중기관 연구이다. 연구는 2개 부분으로 수행될 것이며, 각각의 부분은 용량-증량 단계에 이어서 코호트 확장 단계로 이루어진다. 파트 1은 항체 106-222 단독요법을 평가할 것이고, 반면에 파트 2는 펨브롤리주맙과 조합된 항체 106-222를 평가할 것이다. 항체 106-222는 먼저 용량 증량에서 단독요법으로 평가될 것이다. 허용되면서 약역학적 활성을 입증하는 항체 106-222의 용량이 확인되었다면, 파트 2의 등록이 시작될 수 있다. 파트 2에서, 항체 106-222의 용량 증량은 펨브롤리주맙의 고정 용량 하에 평가될 것이다. 용량-증량에서 코호트 확장으로 및 단독요법 (파트 1)에서 펨브롤리주맙과의 조합 요법 (파트 2)으로 연구의 전환은 프로토콜 운영 위원회의 안내 하에 수행될 것이다. 운영 위원회의 소관, 멤버십, 역할 및 책임은 운영 위원휘 헌장에 기재되어 있다. 운영 위원회의 안내 하에 이 연구로부터의 신생 데이터의 검토를 계류하면서, 프로토콜은 후속적으로 항체 106-222와의 추가의 항암제 조합물의 조사를 포함하도록 수정될 수 있다.
치료 부문 및 지속기간
연구는 스크리닝 기간, 치료 기간 및 추적 기간을 포함한다. 대상체는 치료 시작 대략 4주 전에 시작하여 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 항체 106-222를 사용한 최대 치료 지속기간은 48주일 것이고; 펨브롤리주맙을 사용한 최대 치료 지속기간은 2년일 것이다. 안전성 평가를 위한 추적 기간은 마지막 투여의 날짜로부터 최소 3개월일 것이다. 치료후 추적 기간은 질환 진행 (PD)이 확인될 때까지 12주마다 질환 평가를 포함한다. PD 후에, 대상체는 생존 상태를 평가하기 위해 3개월마다 접촉될 것이다.
파트 1에서, 항체 106-222 단독요법에 대한 용량 증량은 3주마다 1회 (Q3W) 투여되는 0.003 mg/kg 항체 106-222의 출발 용량으로 시작할 것이다. 파트 2에서, 항체 106-222 + 펨브롤리주맙 조합 요법에 대한 용량 증량은 Q3W 투여되는 200 mg 펨브롤리주맙의 고정 용량, 및 연구의 파트 1A에서 약역학적 활성을 또한 입증한 항체 106-222 단독요법의 허용 용량 미만의 2개 용량 수준인 항체 106-222의 출발 용량으로 시작할 것이다. 내약성 및 안전성 문제를 다루도록 용량 조정이 허용된다.
대상체의 유형 및 수
연구는 NSCLC, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 신세포 암종 (RCC), 흑색종, 방광암, 연부 조직 육종 (STS), 삼중-음성 유방암 (TNBC) 및 미소위성체 불안정성을 디스플레이하는 결장직장 암종 (MSI CRC)을 포함할 수 있는 종양 유형을 갖는 대략 180명 이하의 대상체를 등록시킬 것이다.
분석
연구의 용량-증량 단계 동안, 후속 투여 수준을 결정하기 위해 연구가 수행되는 동안에 안전성, PK 및 약역학적 마커 데이터가 검사될 것이다. 각각의 투여 코호트 후, 관찰된 DLT를 기반으로 다음 용량 수준을 권장하는데 연속 재평가 방법 (CRM) 분석이 사용될 수 있다.
각각의 확장 코호트에서, 임상 활성, 안전성, PK 및 약역학적 마커 데이터는 지속적으로 검사될 것이고, 각각의 코호트 내의 등록은 바람직하지 않은 결과 또는 바람직한 결과에 반응하여 축소 또는 확장될 수 있다. 종양 반응 데이터는 모니터링될 것이고, 종양 코호트는 임상 활성의 불충분한 증거가 존재하는 경우에 종결될 수 있다. 무익성 정지 규칙은 문헌 [Lee & Liu [Lee, 2008]]의 방법론을 기반으로 한다. CRM-권장된 용량-증량 수준, 무익성 정지 규칙 및 사후 확률은 단지 가이드라인일 뿐이고, 의사 결정시 팀에 의해 데이터의 전체가 고려될 것이다.
연구 근거
면역요법 체크포인트 억제제를 사용한 음성 T-세포 조절 경로의 억제를 통한 항종양 T-세포 활성의 자극은 흑색종 및 NSCLC의 치료에서 매우 성공적이었다. 면역요법 항암제의 개발을 위한 매력적인 표적을 제공하는 또 다른 접근법은 T-세포 기능을 증진시키기 위한 공동자극 경로의 조정이다. OX40은 주로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 강력한 공동자극 수용체이다. OX40 효능제는 비-임상 모델에서 항종양 면역을 증가시키고 무종양 생존을 개선시키는 것으로 제시되었으며, OX40 효능제 mAb가 현재 I상 임상 시험에서 평가되고 있는 중이다. 항체 106-222는 인간화 야생형 IgG1 항-OX40 효능작용 mAb이고, 현행 연구의 파트 1에서 단일-작용제 치료로서 평가될 것이다.
항암 면역 반응은 다단계 과정이고, 종양은 항종양 반응을 차단하기 위한 과잉 메카니즘을 이용할 수 있는 것으로 예상되며; 이들 경우에, 조합 요법이 요구될 가능성이 있다. OX40 효능제를 PD-1 억제제와 조합하는 것은 암-면역 사이클에서 2개의 상이한 단계를 표적으로 하며; OX40 효능작용은 T 세포의 프라이밍/활성화를 증가시킬 것으로 예상되고, 반면에 PD-1의 억제는 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하여, 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 표출한다. 비-임상 데이터를 기반으로, OX40 효능제 및 PD-1 억제제를 사용한 조합 치료는 단일-작용제 치료와 비교하여 상승작용적 항종양 활성을 갖는 것으로 예상된다. 항체 106-222와 PD-1 억제제 펨브롤리주맙과의 조합물은 현행 연구의 파트 2에서 평가될 것이다.
이 FTIH, 개방-표지, 용량-증량 연구는 단독요법으로서 (파트 1), 펨브롤리주맙과 조합되어 (파트 2), 및 잠재적으로 추가의 요법과 조합되어, 선택된 진행성 또는 재발성 고형 종양을 갖는 대상체에서 항체 106-222의 안전성, PK, 약역학 및 예비 임상 활성을 평가할 것이다.
간단한 배경기술
면역요법은 과거 수년에 걸쳐 변형적 항암 요법 전략으로서 나타났다. 특히, 체크포인트 억제제를 사용한 음성 T-세포 조절 경로의 억제는 처음에는 흑색종의 치료에서 및 보다 최근에는 NSCLC를 포함한 추가의 적응증까지 확장되어 이들의 치료에서 매우 성공적었다. 이필리무맙 및 펨브롤리주맙은 이들 초기 체크포인트 억제제의 예이며, 이들은 각각 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA-4) 및 PD-1 경로의 활성을 차단하는 mAb로, 이에 의해 T-세포 프라이밍 및 T-세포 이펙터 기능을 그의 음성 조절 효과로부터 자유롭게 한다.
이펙터 T-세포 기능을 음성 조절하는 조절 메카니즘에 추가로, 공동자극 경로가 또한 항암제의 개발을 위해 조정하기 위한 매력적인 표적이다. OX40 (CD134)은 막횡단 수용체의 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 패밀리의 구성원이며, 이는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다의 항원-의존성 자극 후 및 그의 동족 리간드 (OX40L, 활성화된 항원 제시 세포 상에 발현됨)와의 상호작용 후 유도되며, 일반적으로 T-세포 활성화의 과정 동안 공동자극 신호를 전달하는 기능을 한다. 혈액 및 말초 조직에서, OX40 발현은 최근에 활성화된 CD4+ 및 CD8+ 세포의 작은 하위세트로 제한되지만; 그러나, 종양에서, 침윤 T 림프구가 OX40 양성 세포에 대해 농축되며, 여기서 직접 및 간접 (예를 들어, 시토카인 방출) 메카니즘을 통한 T-세포 활성화, 증식 및 생존을 증대시키는 기능을 한다 [Betting, 2009; Croft, 2010]. 이펙터 T 세포에 대한 그의 기능에 추가로, OX40은 또한 면역 반응에 대한 억제 효과를 갖는 경향이 있는 종양 침윤 조절 T 세포 (Treg) 상에서 발현된다. 사실상, 동물 종양 모델에서 항-OX40 항체의 효능은 또한 종양 미세환경에 존재하는 종양-특이적 Treg의 고갈에 어느 정도까지 좌우된다 [Bulliard, 2014; Marabelle, 2013]. 항-CTLA4 및 항-GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 유전자) 항체에 대해 제시된 바와 같이, 이 종양내 Treg 고갈은 면역 체크포인트 항체의 생체내 항종양 활성에 중요하고, 종양 미세환경에 존재하는 활성 FcγR 양성 골수 세포에 의해 매개된다 [Bulliard, 2013; Selby, 2013; Simpson, 2013]. OX40 신호전달은 부분적으로 억제 시토카인 인터류킨-10 (IL-10)의 방출을 차단함으로써 유도된 Treg의 활성을 차단하며, 이에 의해 이펙터 T-세포 면역 반응을 추가로 촉진하는 것으로 제시되었다 [Ito, 2006]. 최종적으로, OX40은 또한 자연 킬러 (NK) 세포 상에서 발견될 수 있으며, 여기서 NK-매개된 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 자극하는 것으로 보인다 [Liu, 2008]. 종합하면, 이들 잠재적 작용 메카니즘은 효능작용제를 사용한 OX40의 자극을 신규 항암 면역요법을 위한 매력적인 표적으로 만든다.
항체 106-222
배경기술
항체 106-222는 인간화 야생형 IgG1 항-OX40 효능작용 mAb이다. 항체 106-222는 이펙터 CD4+ T-세포 증식을 촉진하는 것, IL-10-생산 CD4+ 유형 1 조절 (Tr1) 세포의 유도를 억제하고 천연 Treg (nTreg)의 억제 기능을 차단하는 것, 및 FcR 양성 세포 상에서 Fc 도메인을 통한 항체의 가교를 통해 OX40 신호전달을 증대시키는 것으로 예상되는, FcR에 결합하는 것을 포함한 여러 작용 메카니즘을 시험관내에서 입증하였다. 중요하게, OX40 활성화는 T-세포 수용체 (TCR) 결속에 따라 공동자극 신호를 T 세포에 제공하는 것으로 제시되었으며, 이는 항체 106-222가 시험된 모델에서 초효능제가 아니라는 것을 시사한다.
항체 106-222는 적합하게는 시노몰구스 원숭이 OX40에 교차-반응성이어서 이 종에서 약리학, 약역학, PK 및 독성학을 평가한다. 이 시노몰구스 원숭이에서 단일 및 반복 용량 연구는 항체 106-222가 OX40 양성 세포에 결합하였다는 것을 입증하였다. 항체 106-222는 설치류 OX40과는 교차-반응성이 아니지만; 그러나, 뮤린 OX40에 대한 대용 mAb (OX86)가 일정 범위의 동계 종양 모델에서 단일 작용제 효능 및 다양한 다른 면역요법 작용제와의 조합 상승작용 둘 다에 대한 생체내 비임상 증거를 생성하는데 사용되었다.
항체 106-222의 비임상 약동학
항체 106-222의 비임상 PK는 마우스에서 단일 복강내 (IP) 투여 후 및 시노몰구스 원숭이에서 단일 및 반복 정맥내 (IV) 투여 후에 조사되었다.
수컷 마우스에서 단일-용량 IP 투여 후 항체 106-222의 PK는 mAb에 대한 전형적인 농도 프로파일 (정상 상태에서 매우 느린 혈장 클리어런스 및 낮은 부피의 분포)을 가졌으며 [Wang, 2008], 이는 항체 106-222가 주로 체순환에 국한되었다는 것을 시사한다. 뮤린 OX40과의 교차-반응성의 결여로 인해 표적의 PK 발현에 대한 영향은 이 종에서 평가가능하지 않다.
mAb에 대해 전형적인 유사한 PK 프로파일이 원숭이에서 관찰되었다. 수컷 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 2 mg/kg의 단일 IV 투여 후, 모든 항체 106-222-처리된 동물은 제5일까지 31.8 내지 39.9 μg/mL 범위의 유사한 Cmax 값 및 유사한 전신 노출 (AUC0-168h)을 나타냈다. 모든 처리된 동물에서 약 7 내지 14일에 클리어런스의 극적인 변화가 관찰되었는데, 이는 면역원성 반응에 전형적이며; 모든 동물은 ADA 가교 검정에서 ADA에 양성인 것으로 확인되었다.
시노몰구스 원숭이에서 4주 동안 10 또는 100 mg/kg/주의 반복 용량 IV 투여 후, 항체 106-222에 대한 평균 AUC0-168h 및 Cmax 값은 제1주 및 제4주 동안 두 용량에 있어서 수컷과 암컷 사이에 유사하였다. 항체 106-222에 대한 전신 노출 (성별-평균 AUC0-168h 및 Cmax 값에 의해 정의됨)은 용량-비례하여 증가하였다 (n=3/군). 제1주 내지 제4주에 항체 106-222의 성별-평균 AUC0-168h 및 Cmax 값의 증가는 두 용량에서 1.9- 내지 2.9배의 범위였다. 감소된 혈장 농도의 경우는 원숭이에서 영장류 ADA 형성으로 인해 10 mg/kg/주의 제4 투여 후에 관찰되었다.
항체 106-222의 비임상 안전성
독성학 프로그램을 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다. 이들 원숭이는 조직에서의 OX40 수용체 발현, 오르토로고스 단백질 서열 상동성, 및 CD4+ T 세포 상에서 인간 및 원숭이 OX40 수용체 둘 다에 대한 항체 106-222의 유사한 용량-의존성 결합을 기반으로 적합한 종인 것으로 제시되었다. 정상 인간 조직에서 OX40 분포의 IHC 평가는 수많은 조직에서 T 세포의 하위세트일 가능성이 있는 것으로 고려되는 세포 또는 림프성 세포 응집체에서 양성 염색을 나타냈다. 이들 결과는 마이크로어레이 유전자 발현 데이터베이스 (진 로직, 오시뭄 바이오솔루션즈, 엘엘씨, 미국 텍사스주 휴스톤)의 평가로부터 결과와 일반적으로 일치한다.
항체 106-222는 원숭이에서 100 mg/kg/주 이하의 용량으로 4주 동안 매주 IV 투여 후 잘 허용되었다.
ADA는 ≤10 mg/kg/주가 제공된 원숭이에서 관찰되었으며; 발생률은 용량에 반비례하여 발생했다. PK/약역학적 연구에서, 모든 원숭이 (n=3) 또는 3마리 원숭이 중 각각 2 또는 10 mg/kg/주가 제공된 2마리가 이르게는 투여 7일 후 (2 mg/kg/주)에 클리어런스의 극적인 증가를 나타냈으며, ADA에 대해 양성인 것으로 확인되었다. 4주 동안 매주 항체 106-222가 제공된 후 6주 휴약기가 이어진 원숭이에서, 10 mg/kg/주가 제공된 10마리 원숭이 중 2마리에서 ADA가 검출되었으며, 여기서 1마리 원숭이 (역가 >10000)는 제4 매주 투여 후 노출의 감소를 나타냈고, 휴약기까지 검출가능한 ADA를 갖지 않은 다른 원숭이 (역가 = 1000)는 감소된 노출에 대한 명확한 연관성을 나타내지 않았다. ADA가 단지 휴약기까지 유지된 동물에서만 언급된 바와 같이, 본 연구에 있어서 말단 부검 동물에서 상기 용량에서의 독성을 결정하는 능력은 ADA에 의해 손상되지 않았다. 인간화 단백질이 투여된 동물에서의 ADA의 생성은 일반적으로 인간에서의 ADA 형성에 대한 잠재력을 예측해주지 않는다.
4T1 유방 암종 세포를 보유하는 BALB/c 마우스를 사용한 생체내 동계 효능 연구에서, 아나필락시스와 일치하는 사멸률 및 임상 관찰이 매주 2회 투여의 3주 (제5 투여)에서 ≥20 μg OX86 (OX40 수용체에 대한 래트 야생형 IgG1 mAb)이 제공된 마우스의 대다수에서 관찰되었다. 다른 동계 세포 유형에서 필적하는 용량 및 지속기간으로 제공된 OX86의 동일한 배치로 BALB/c 또는 C57BL/6 마우스를 사용하는 다른 효능 연구에서 어떠한 내약성 문제도 나타내지 않았으므로, 이 효과는 이 특정 모델에 고유한 것처럼 보인다. 래트 항-PD-1 또는 햄스터 PD-L1이 제공된 4T1 종양-보유 마우스 [Mall, 2014] 또는 단지 종양 투여만을 사용한 [duPre, 2007] 다른 것에 의해 유사한 효과가 관찰되었다. 지금까지, 아나필락시스는 OX40 효능제 mAb 또는 승인된 PD-1 요법을 받고 있는 대상체에서 보고되지 않았다 [Curti, 2013; KEYTRUDA® Prescribing Information, 2014; OPDIVO® Prescribing Information, 2014]. 따라서, 상기 기재된 데이터 및 문헌 발견을 기반으로, OX86이 제공된 4T1 종양-보유 마우스에서 보인 아나필락시스는 모델 특이적이라는 것 및 제안된 안전성 모니터링 전략 (ADA 및 급성 과민 반응의 실시간 모니터링, 용량 및 안전성 관리 가이드라인 섹션 참조)은 이 효과의 잠재적 위험을 적절하게 다룬다는 것을 시사한다.
시토카인 방출을 유도하는 항체 106-222에 대한 잠재력이 조사되었다. 전혈 또는 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 사용하는 (선행 항-CD3 및 항-CD28 자극의 존재 및 부재) 인간 시험관내 검정에서, 가용성 또는 고정화된 항체 106-222에 반응하는 어떠한 시토카인의 방출도 관찰되지 않았다. 그러나, 시토카인 방출에 대한 잠재력을 추가로 탐구하기 위해, 인간 PBMC를 보다 높은 (10X) 세포 밀도로 인큐베이션하고, 고정화된 항체 106-222와 함께 인큐베이션하고, 보다 감수성인 검정 조건을 제공하기 위해 최대 미만 수준의 고정화된 항-CD3 (10 및 100X 더 낮음)으로 대신 자극하였다. 이들 검정에서 단독의 항-CD3과 비교하여 증가된 시토카인 생산 (IL-2, IFNγ, TNFα)이 관찰되었다. 고정화된 항체 106-222, OX40 발현을 상향조절하기 위한 선행 항-CD3 및 항-CD28 자극 및 보다 긴 인큐베이션 기간 (24시간과 비교하여 48-72시간)과 함께 단리된 인간 CD4+ T 세포를 사용하여 유사한 시토카인 증가가 증식과 함께 또한 관찰되었다. 투여의 지속기간에서 4주 이하까지 0.03 내지 100 mg/kg/주의 용량 범위에 걸친 반복 용량 원숭이 연구에서, 제1 투여의 4 또는 24시간에 또는 제2 매주 투여 4시간 후에 혈장 시토카인 수준에서 어떠한 항체 106-222-관련 변화도 없었다. 항체 106-222가 제공된 대상체에서 낮은 수준의 시토카인 방출은 약역학의 일부로서 활성화된 T 세포에 의해 예상되지만, 반응은 이들 시험관내 검정에 의해 완전히 예측되지 않을 수 있고, 면밀한 임상 모니터링이 계획된다.
단일-용량 안전성 약리학 연구는 항체 106-222로 수행되지 않았다. 심혈관 기능의 평가는 심박수, 심전도 (ECG) 파형 평가 및 보정된 QT 간격 지속기간 (QTc) 평가를 평가한 4-주 원숭이 독성학 연구의 제3주에 수행되었다. 이들 심혈관 측정에 대한 어떠한 항체 106-222-관련 효과도 존재하지 않았고 또한 항체의 호흡 또는 일반 거동 효과의 어떠한 임상 관찰도 존재하지 않았다.
무관찰 부작용 수준 (NOAEL)은 시험된 가장 높은 용량인 100 mg/kg/주인 것으로 결정되었다 (제4주 성별 평균치 평균 AUC0-168h: 594 mg.h/mL, 범위 548 내지 634 mg.h/mL; Cmax: 4.88 mg/mL, 범위 4.27 내지 5.46 mg/mL).
항체 106-222의 비임상 활성 및 약역학
시험관내 연구
항체 106-222는 이펙터 CD4+ T-세포 증식을 촉진하는 것, IL-10 생산 CD4+ Tr1 세포의 유도를 억제하고 nTreg의 억제 기능을 차단하는 것, 및 FcR 양성 세포 상에서 Fc 도메인을 통한 항체의 가교를 통해 OX40 신호전달을 증대시키는 것으로 예상되는, FcR에 결합하는 것을 포함한 여러 작용 메카니즘을 시험관내에서 입증하였다.
항체 106-222는 시노몰구스 원숭이 (Kd 408 nM) 및 인간 (Kd 4.9 nM)으로부터의 재조합 OX40 세포외 도메인에 특이적으로 결합하였지만, 관련 인간 수용체 DcR3 및 CD40에는 그렇지 않았다. 항체 106-222는 활성화된 시노몰구스 원숭이 및 인간 CD4+ T 세포 둘 다에 유사한 EC50 값 (각각 0.35 및 0.30 μg/mL)으로 결합하였다. 이들 데이터는 재조합 OX40에의 결합에 대해 관찰된 친화도 차이가 실제로 세포-표면 OX40에의 결합을 반영하지 않는다는 것을 시사한다.
많은 항-TNFR 패밀리 항체 (항-OX40 포함)는 다양한 FcγR을 발현하는 조직에서 세포:세포 상호작용 동안 생체내에서 발생할 수 있는 공동자극 및 고-밀도 항체 복합체의 형성을 요구하는 것처럼 보인다 [White, 2013]. OX40 항체의 경우에, 이것은 플라스틱 조직-배양 플레이트의 표면에 항체를 고정화시키고 이 플레이트-결합된 항체 상에서 세포를 인큐베이션함으로써 시험관내에서 모방될 수 있다. 중요하게, OX40 활성화는 TCR 결속 (예를 들어, CD3 라이게이션)에 따라 공동자극 신호를 T 세포에 제공하는 것으로 제시되었으며, 이는 항체 106-222가 TCR 신호의 부재 하에 시험된 시험관내 시스템에서 초효능제가 아니라는 것을 시사한다. 항체 106-222 (고정화됨)는 평균 EC50 값 0.72 μg/mL (4.8 nM)로 고정화된 항-CD3 활성화된 시노몰구스 원숭이 CD4+ T 세포의 증식을 자극하고, 평균 EC50 값 0.19 μg/mL (1.3 nM)로 활성화된 인간 CD4+ T 세포의 항-CD3 유도된 증식을 자극하였다.
OX40 효능제 항체는 인간 Treg의 억제 기능을 감소시키는 것으로 제시되었다. 인간 정제된 CD4+ T 세포를 비타민 D3 및 덱사메타손을 사용하여 유도된 Treg로 분화시키고, 인간 CD32a (FcγRIIA)-발현 L-세포 (이는 FcγRIIA를 통한 항체 가교를 용이하게 할 수 있음)와 함께 배양하였다. 분화 단계 동안 용액 중 항체 106-222의 첨가는 나이브 T 세포가 IL-10+ Tr1 세포로 분화하는 것을 방지할 수 있다.
IgG1 항체에 대해 예상된 바와 같이, 항체 106-222는 시노몰구스 원숭이 및 인간 FcRγ (및 인간 보체 C1q)에 결합하였고, 리포터 검정 시스템에서 리포터 FcγRIIIA 결속의 낮지만 측정가능한 수준을 나타냈다. ADCC 검정에서, OX40+ 표적 세포주의 일부 세포 용해가 항체 106-222 처리로 관찰되었다. 그러나, 1차 인간 PBMC 검정에서, 항체 106-222는 일반적으로 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 생존율에 영향을 미치지 않았다. PBMC ADCC 데이터의 통계적 분석은 항체 106-222에 의한 생존율에 대한 강건한 효과를 지지하지 않았다. 모든 경우에서 항체 106-222에 의한 생존율의 감소는 항-CD52 또는 항-CD20 양성 대조군 항체에 대해 관찰된 것보다 더 적었다. 전체 이들 시험관내 발견은 항체 106-222가 생체내에서 OX40+ 표적 세포의 ADCC를 유발하는 잠재력을 가질 수 있다는 것을 시사하지만, 그러나 효과는 공여자 사이에 일관되지 않았고, 이들 시험관내 검정은 생체내에서 면역 미세환경을 완전히 반영하지 않을 수도 있다.
생체내 연구
항체 106-222의 단일 IV 용량 (2 mg/kg)이 제공된 시노몰구스 원숭이에서 제2일에 OX40+/CD4+ T 세포의 백분율의 일시적 감소가 존재하였고, 제7일까지 회복되었으며, 이는 항체 106-222가 말초 혈액에서 OX40+ 세포에 결합하는 것처럼 보인다는 것 및 이들 세포가 이들 세포의 고갈 보다 오히려 주변화를 반영할 수 있다는 것을 시사한다. 반복-용량 IV 연구에서, 시노몰구스 원숭이에게 4주 동안 항체 106-222 (10 mg/kg/주)를 제공하였다. 단일-용량 연구에서 관찰된 바와 같이, 말초 혈액 T 세포 상의 유리 OX40의 백분율은 비히클 군과 비교하여 항체 106-222로 처리된 군에서 감소하였으며, 이는 연구 지속기간 동안 지속되었다. 이것은 항체 106-222가 투여 후 OX40+ 세포에 결합하였다는 것을 간접적으로 시사한다. OX40-양성 세포는 이들이 비-경쟁적 항-OX40 항체를 사용하여 검출될 수 있었으므로 고갈된 것처럼 보이지 않았다. 어느 연구에서나 비처리군과 비교하여 처리군에서의 말초 혈액, 비장 또는 림프절에서 T-세포 활성화 마커의 변화의 어떠한 명확한 증거도 관찰되지 않았다. OX40 양성 세포는 또한 처리군 및 비처리군 둘 다에서 이들 조직에서 검출되었으며, 이는 세포가 항체 106-222에 의해 조직에서 고갈되지 않았다는 것을 시사한다. 어느 연구에서나 처리와 관련된 것으로 고려되는 임상 관찰은 존재하지 않았다.
뮤린 OX40에 대한 대용 mAb (OX86)를 사용하여 동계 종양 모델에서 단독요법 활성에 대한 생체내 비임상 증거를 생성하였다. 일련의 실험에서, CT26 마우스 결장 암종 종양을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스 (n=10/군)에게 포스페이트-완충 염수 중 1 내지 400 μg/마우스 범위의 OX86의 IP 용량을 3주 동안 매주 2회 제공하였다. 모든 용량은 대조군과 비교하여 생존에서 유의한 증가를 나타냈다 (도 13 a 및 b). 항-OX86과 항체 106-222 사이의 유사한 효력을 가정할 때, 전임상적으로 효능을 입증한 노출은 인간 대상체에서 달성가능한 것으로 예측된다.
추가의 생체내 실험은 A20 마우스 림프종 세포주 종양을 보유하는 BALB/c 마우스로 수행하였으며, 이는 보통의 종양 감소를 나타냈고, B16F10 마우스 흑색종 세포주 종양을 보유하는 C57BL/6 마우스로 수행하였을 때 이는 종양 감소 또는 생존에 대한 어떠한 유의한 효과도 나타내지 않았다. 추가적으로, 인간화 마우스 모델이 이용가능하지 않기 때문에 마우스 입양 세포 전달 (ACT) 모델, MC38/gp100을 이용하여 생체내에서 항체 106-222를 평가하였다. 전체적으로 ACT 모델은 강건하지 않았고, 고도로 가변적인 결과를 생성하였다.
동계 종양 모델에서의 생체내 연구는 또한 항체 106-222를 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체와 조합하여 수행하였으며; 항-PD-1 조합 연구는 하기에서 간단히 기재된다.
펨브롤리주맙
펨브롤리주맙 IB/펨브롤리주맙에 대한 상세한 배경기술 정보에 대해 승인된 라벨링을 참조한다 [KEYTRUDA® Prescribing Information, 2014; Merck Sharp & Dohme Corp, 2014].
치료 표적으로서의 PD-1
PD-1 수용체-리간드 상호작용은 면역 제어를 억제하기 위해 종양에 의해 장악되는 주요 경로이다 [Pedoeem, 2014]. 건강한 조건 하에서 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에 발현되는 PD-1의 정상 기능은 자가면역 반응을 포함한 원치않는 또는 과도한 면역 반응을 하향조절하는 것이다. PD-1 (유전자 Pdcd1에 의해 코딩됨)은 CD28 및 CTLA-4와 관련된 Ig 슈퍼패밀리 구성원이며, 이는 그의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)의 결속 시에 항원 수용체 신호전달을 음성 조절하는 것으로 제시되었다. 뮤린 PD-1 단독의 구조 [Zhang, 2004] 및 그의 리간드와 복합체를 이루는 구조가 먼저 해상되었고 [Lazar-Molnar, 2008; Lin, 2008], 보다 최근에는 인간 PD-1 세포외 영역의 NMR-기반 구조 및 그의 리간드와의 상호작용의 분석이 또한 보고되었다 [Cheng, 2013]. PD-1 및 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig 가변-유형 (V-유형) 도메인 및 신호전달 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 함유하는 유형 I 막횡단 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2 티로신-기반 신호전달 모티프, 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다. T-세포 자극 후, PD-1은 그의 세포질 꼬리 내 ITSM 모티프에 티로신 포스파타제 SHP-1 및 SHP-2를 동원하여, CD3 T-세포 신호전달 캐스케이드에 수반되는 이펙터 분자, 예컨대 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70의 탈인산화를 유도한다 [Sheppard, 2004]. PD-1이 T-세포 반응을 하향조정하는 메카니즘은 CTLA-4의 것과 유사하지만 구별된다 [Ott, 2013]. PD-1은 활성화된 림프구, 예컨대 말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, Treg 및 NK 세포 상에서 발현되는 것으로 제시되었다 [Yao, 2014]. 발현은 또한 흉선 발생 동안 CD4-CD8- (이중 음성) T 세포 [Nishimura, 1996], 뿐만 아니라 대식세포의 하위세트 [Huang, 2009] 및 수지상 세포 [Pea-Cruz, 2010] 상에서 나타났다. PD-1에 대한 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)는 구성적으로 발현되거나 또는 다양한 세포 유형에서 유도될 수 있다 [Keir, 2008]. PD-L1은 다양한 비-조혈 조직 상에서, 가장 주목할만하게는 혈관 내피 상에서 낮은 수준으로 발현되고, 반면에 PD-L2 단백질은 단지 림프성 조직 또는 만성 염증성 환경에서 발견되는 항원-제시 세포 상에서만 검출가능하게 발현된다 [Keir, 2008]. 두 리간드는 세포외 영역 및 공지된 신호전달 모티프가 없는 짧은 세포질 영역에 IgV- 및 IgC-유사 도메인 둘 다를 함유하는 유형 I 막횡단 수용체이다. PD-1에 대한 PD-1 리간드의 결합은 T-세포 수용체를 통해 촉발된 T-세포 활성화를 억제한다. PD-L2는 림프성 기관에서 면역 T-세포 활성화를 제어하는 것으로 생각되고, 반면에 PD-L1은 말초 조직에서 정당화되지 않은 T-세포 기능을 죽이는 역할을 한다. 건강한 기관이 (존재하는 경우) PD-L1을 거의 발현하지 않더라도, 다양한 암은 풍부한 수준의 이 T-세포 억제제를 발현하는 것으로 입증되었으며 [Karim, 2009, Taube, 2012], 이는 종양-특이적 T 세포 상에서 PD-1 수용체와의 상호작용을 통해 종양에 의한 면역 회피에서 중요한 역할을 한다 [Sanmamed, 2014]. 따라서, PD-1/PD-L1 경로는 암에서 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이다 [Topalian, 2012].
펨브롤리주맙 배경기술 및 임상 시험
펨브롤리주맙 [키트루다® (미국); 이전에 람브롤리주맙, MK-3475 및 SCH 9000475로 공지됨]은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 직접적으로 차단하도록 설계된 IgG4/카파 이소형의 강력하고도 고도로 선택적인 인간화 mAb이다. 펨브롤리주맙은 미국에서 최근에 승인되었으며, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 및 이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 대상체의 치료에 대해 지시된다 [KEYTRUDA® Prescribing Information, 2014; Poole, 2014]. 이는 미국에서 규제 승인을 받은 제1 항-PD-1 요법이고, 현재 유럽에서 규제 검토 하에 있다.
진행중인 임상 시험은 진행성 흑색종, NSCLC, 두경부암, 요로상피암, 위암, TNBC, 호지킨 림프종 및 수많은 다른 진행성 고형 종양 적응증 및 혈액 악성종양에서 수행되고 있다. 연구 세부사항에 대해서는 IB를 참조한다 [Merck Sharp & Dohme Corp, 2014].
펨브롤리주맙 용량 선택에 대한 근거
개방-표지 I상 시험 (KEYNOTE-001)이 단일 작용제 펨브롤리주맙의 안전성 및 임상 활성을 평가하기 위해 수행되고 있다. 이 시험의 용량 증량 부분은 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에서 2주마다 (Q2W) 투여되는 3개의 용량 수준, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg을 평가하였다. 모든 3개의 용량 수준은 잘 허용되었으며, 어떠한 용량-제한 독성도 관찰되지 않았다. 이러한 펨브롤리주맙의 인간에서 최초의 연구는 모든 용량 수준 (1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg Q2W)에서 표적 결속의 증거 및 종양 크기 감소의 객관적 증거를 제시하였다. 어떠한 MTD도 확인되지 않았다.
KEYNOTE-001에서, 2 mg/kg 대 10 mg/kg Q3W의 용량으로 펨브롤리주맙을 받는 흑색종 대상체의 2개의 무작위화 코호트 평가가 완결되었고, 10 mg/kg Q3W 대 10 mg/kg Q2W의 1개의 무작위화 코호트 평가가 또한 완결되었다. 임상 효능 및 안전성 데이터는 이들 용량에서의 효능 반응 또는 안전성 프로파일에서 임상적으로 중요한 차이의 결여를 입증한다. 예를 들어, 코호트 B2에서, 선행 이필리무맙 요법을 받은 진행성 흑색종 대상체는 2 mg/kg 대 10 mg/kg Q3W의 펨브롤리주맙을 받도록 무작위화되었다. ORR은 2 mg/kg 군에서 26% (21명/81명) 및 10 mg/kg 군에서 26% (20명/76명)였다 [Robert, 2014]. 약물-관련 AE, 등급 3-5 약물-관련 AE, 심각한 약물-관련 AE, AE로 인한 사망 또는 중단을 갖는 대상체의 비율은 군 사이에 필적하거나 또는 10 mg/kg 군에서 더 낮았다. 코호트 B3에서, 진행성 흑색종 대상체는 (선행 이필리무맙 요법에 상관없이) 10 mg/kg Q2W 대 10 mg/kg Q3W의 펨브롤리주맙을 받도록 무작위화되었다. ORR은 10mg/kg Q2W 군에서 30.9% (38명/123명) 및 10 mg/kg Q3W 군에서 24.8% (30명/121명)였다. 약물-관련 AE, 등급 3-5 약물-관련 AE, 심각한 약물-관련 AE, AE로 인한 사망 또는 중단을 갖는 대상체의 비율은 군 사이에 필적하였다.
Q2W 및 Q3W 투여된 펨브롤리주맙의 PK 데이터 분석은 느린 전신 클리어런스, 제한된 부피의 분포 및 긴 반감기를 나타냈다 [Merck Sharp & Dohme Corp, 2014]. 약역학적 데이터 (IL-2 방출 검정)는 말초 표적 결속이 지속적임 (>21일)을 시사하였다. 이러한 조기 PK 및 약역학적 데이터는 Q3W 투여 스케줄을 시험하기 위한 과학적 근거를 제공한다. Q3W 투여가 대상체에 보다 편리하기 때문에, Q3W 투여가 추가로 연구될 것이다.
고형 종양에서 펨브롤리주맙 2 mg/kg 및 필적하는 용량의 추가의 탐구에 대한 근거는 다음을 기반으로 한다: 1) 흑색종 대상체에서 2 mg/kg 또는 10 mg/kg Q3W에 투여되었을 때 펨브롤리주맙의 유사한 효능 및 안전성, 2) 2 mg/kg Q3W 내지 10 mg/kg Q3W의 용량 범위에서 효능 및 안전성 둘 다에 대한 펨브롤리주맙의 편평한 노출-반응 관계, 3) 펨브롤리주맙의 분포 거동에 대한 종양 부담 또는 적응증의 효과의 결여 (집단 PK 모델에 의해 평가됨) 및 4) 펨브롤리주맙 표적 결속의 역학이 종양 유형에 따라 의미있게 달라지지 않을 것이라는 가정.
200 mg Q3W 고정 투여 요법의 선택은 3주마다 200 mg의 고정 용량이 1) 3주마다 2 mg/kg 용량으로 수득된 것과 최적으로 일치하는 노출을 제공할 것이고; 2) 최대 효능 반응과 연관된 바와 같은 흑색종에서의 확립된 노출 범위에서 개별 대상체 노출을 유지할 것이고; 3) 잘 허용되고 안전한 흑색종에서의 확립된 노출 범위에서 개별 대상체 노출을 유지할 것임을 보여주는 펨브롤리주맙의 집단 PK 모델을 사용하여 수행된 모의실험을 기반으로 한다.
고정 용량 요법은 또한 의사에게 보다 단순하고 보다 편리할 것이며 투여 오류에 대한 잠재력을 감소시킨다. 고정 투여 계획은 치료 시설에서의 물류 체인의 복잡성을 감소시키고 낭비를 감소시킬 것이다.
OX40 효능제 및 PD-1 억제제 조합물에 대한 근거
항암 면역 반응은 항원 프로세싱 및 제시, T-세포 프라이밍 및 활성화, 종양 침윤, 및 활성화된 이펙터 T 세포에 의한 후속 파괴를 포함하는 다단계 과정이다 [Chen, 2013]. 각각의 이들 단계는 음성 조절될 수 있으며, 이는 항암 면역 반응을 차단하는 과잉 메카니즘을 악성 종양에 제공한다. 일부 경우에, 종양은 단일 메카니즘에 고도로 좌우될 것이고, 이들 경우에, 단일 면역조정 요법으로 유의한 임상 활성을 달성하기 위한 잠재력이 존재한다. 그러나, 종양은 항종양 면역 반응을 차단하는 과잉 메카니즘을 종종 이용할 것으로 예상된다. 이들 경우에, 조합 요법이 요구될 가능성이 있다. 최근에 기재된 조합 면역요법의 이익의 예는 전이성 흑색종을 갖는 대상체에서 이필리무맙 (항-CTLA-4) 및 니볼루맙 (항-PD-1)의 조합물에 의해 생성된 임상 데이터이다 [Wolchok, 2013].
OX40 효능제를 항-PD-1 작용제와 조합하는 것에 대한 근거는 이들 2종의 작용제가 암-면역 사이클에서 상이한 단계를 표적화한다는 사실을 기반으로 한다. 이필리무밥/니볼루맙 조합과 유사하게, 항체 106-222는 항종양 T 세포의 프라이밍/활성화를 증가시킬 것으로 예상되고, 반면에 항-PD-1 작용제 펨브롤리주맙은 종양에서 이펙터 T 세포에 대한 PD-1/PD-L1 경로의 억제 효과를 방지한다. 최근에, 구오 등은 뮤린 ID8 난소암 모델에서 PD-1 차단 및 OX40 효능작용의 조합에 대한 상승작용적 항종양 활성을 보고하였다. 조합 치료의 활성은 증가된 CD4+ 및 CD8+ 세포 및 감소된 CD4+FoxP3+ Treg 및 CD11b+Gr-1+ 골수성 억제 세포와 연관되었다 [Guo, 2014].
뮤린 OX40에 대한 대용 mAb (OX86)를 사용하여 동계 종양 모델에서 PD-1 억제제와의 조합 상승작용에 대한 생체내 비임상 증거를 생성하였다. 일련의 실험에서, CT26 마우스 결장 암종 세포주 종양을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스 (n=10/군)에게 1 내지 400 μg/마우스의 OX86을 20 또는 200 μg/마우스의 항-PD-1 mAb와 조합하여 4주 동안 매주 2회 IP 투여를 제공하였다. OX86 및 항-PD-1 mAb 단독요법 둘 다는 염수 및 이소형 대조군과 비교하여 종양 부피를 감소시키고 생존을 증가시켰지만; 그러나, OX86/항-PD-1의 조합물은 단독요법과 비교하여 생존을 유의하게 증가시켰으며 잘 허용되었다 (도 14). 유사한 조합 효능 및 생존 결과가 A20 마우스 림프종 세포주 종양을 보유하는 암컷 BALB/c 마우스에 대해 보고되었지만; 그러나, B16F10 마우스 흑색종 세포주 종양을 보유하는 암컷 C57BL/6 마우스에서는 어떠한 상승작용 또는 상가적 효과도 보고되지 않았다.
목적 및 종점
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
연구 설계
전체 설계
이것은 선택된 진행성 또는 재발성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여된 항체 106-222의 안전성, 내약성, PK, 약역학 및 예비 임상 활성을 평가하기 위해 설계된 FTIH, 개방-표지, 비-무작위화, 다중기관 연구이다.
연구는 2개 부분으로 수행될 것이며, 각각의 부분은 용량-증량 단계에 이어서 코호트 확장 단계로 이루어진다 (도 15 참조). 파트 1은 항체 106-222 단독요법을 평가할 것이고, 반면에 파트 2는 펨브롤리주맙과 조합된 항체 106-222를 평가할 것이다. 도 15에 제시된 바와 같이, 항체 106-222는 먼저 용량 증량에서 단독요법으로 평가될 것이다. 허용되면서 약역학적 활성을 입증하는 항체 106-222의 용량이 확인되었다면, 파트 2의 등록이 시작될 수 있다. 파트 2에서, 항체 106-222의 용량 증량은 먼저 펨브롤리주맙의 고정 용량 하에 평가될 것이다. 각각의 부분은 또한 3종 이하의 상이한 종양 유형에 대한 확장 코호트를 포함할 것이다.
연구는 NSCLC, SCCHN, RCC, 흑색종, 방광암, STS, TNBC 및 MSI CRC를 포함할 수 있는 종양 유형을 갖는 대략 180명 이하의 대상체를 등록시킬 것이다. 연구의 용량-증량 단계에서, 임의의 상기 언급된 종양 유형을 갖는 대상체가 포함될 수 있고; 반면에 연구의 코호트 확장 단계에서, 각각의 확장 코호트는 상기 언급된 목록으로부터 선택된 1종의 특정 종양 유형을 갖는 대상체를 등록시킬 것이다. 3개 이하의 확장 코호트가 연구의 각각의 부분에 포함될 수 있다.
기준선후 방문에서 대상체의 질환 상태 및 질환 진행의 결정은 RECIST v1.1 및 irRECIST에 의한 지역 조사자의 방사선학의 평가에 의해 평가될 것이고; 질환 진행으로 인한 치료 중단 결정은 irRECIST를 기반으로 할 것이지만; 그러나, 1차 종점 분석은 RECIST v1.1을 사용할 것이다. 스캔은 중앙으로 수집되어, 중앙 방사선학적 감사 또는 검토의 옵션을 허용하도록 저장될 수 있다.
연구 과정 동안 안전성, PK 및 다른 임상 데이터를 검토하여, 연구 결과의 객관적 해석 및 중요 결정을 위한 안내를 제공하기 위해 운영 위원회가 설립될 것이다. 운영 위원회의 소관은 용량-증량에서 코호트 확장으로 및 파트 1에서 파트 2로의 전환, 확장 코호트에 포함시키기 위한 특정 종양 유형의 선택, 및 권장된 2상 용량 (RP2D)의 선택에 대한 안내를 포함할 것이고; 연구 팀은 또한 하나의 부분에서 또 다른 부분으로의 연구의 전환에 대해 GSK 메디칼 거버넌스로부터의 승인을 구할 것이다. MTD 및 RP2D의 최종 결정에서, 모든 이용가능한 안전성 및 내약성 데이터가 고려될 것이다. 운영 위원회의 안내 하에 이 연구로부터의 신생 데이터의 검토를 계류하면서, 프로토콜은 후속적으로 항체 106-222와의 추가의 항암제 조합물의 조사를 포함하도록 수정될 수 있다. 운영 위원회의 소관, 멤버십, 역할 및 책임은 운영 위원휘 헌장에 기재되어 있다. 운영 위원회의 중요 결정은 모든 참여 주요 조사자 (PI) 및 임상시험 심사 위원회 (IRB)/독립적 윤리 위원회 (IEC)에 기록 및 보고될 것이다.
용량 증량
최초 2개의 용량 수준 (표 2 참조)에 대해, 각각의 이들 용량 수준에 등록된 1명의 대상체로 가속화된 적정 설계가 계획된다. 각각의 대상체는 4주 DLT 평가 기간을 완결해야하고, 이용가능한 안전성 데이터는 다음 용량 수준으로 진행할지 여부에 대해 결정이 내려지기 전에 검토되어야 한다. 대상체가 DLT를 경험하는 경우에, 이는 표 2에 제시된 바와 같은 변형된 3+3 설계의 구현을 촉발할 것이다. 대상체가 DLT 이외의 다른 이유로 4주 DLT 평가 기간의 완결 전에 연구로부터 철회하는 경우에, 대상체는 대체될 것이다.
후속 용량 수준에 대해, 표 2에 제시된 바와 같이 변형된 3+3 설계가 용량 증량에 사용될 것이다. 제3 용량 수준에서 치료된 최초 3명의 대상체는 다음 대상체의 치료를 시작하기 전에 각각의 대상체에서 초기 안전성 데이터의 평가가 가능하도록 1주 간격의 치료를 시작할 것이다. 동일한 용량 수준 또는 다음 보다 높은 용량 수준에 추가의 대상체를 등록시킬지 여부에 대해 결정이 내려지기 전에 적어도 3명의 대상체로부터 최초 4주 치료에 걸쳐 이용가능한 안전성 데이터의 평가가 요구된다. DLT 이외의 다른 이유로 4주 치료의 완결 전에 연구로부터 철회하는 대상체는 대체될 수 있다. 제3 용량 수준 코호트가 완결된 후, 후속 용량 수준은 초기에 4명 이하의 대상체를 등록시킬 수 있고, 대상체는 적어도 24시간 간격의 치료를 시작할 것이다.
3명 중 1명 (또는 4명 중 1명)의 대상체가 특정한 용량 수준에서 DLT를 경험하는 경우에, 총 6명의 대상체가 그 용량 수준에서 치료되도록 추가의 대상체가 그 용량 수준에 등록될 것이다. 6명 중 적어도 2명의 대상체가 특정한 용량 수준에서 DLT를 경험하는 경우에, MTD를 더 잘 정의하기 위해 보다 낮은 (또는 중간) 용량 수준이 탐구될 수 있다. 운영 위원회는 주어진 용량-증량 코호트가 (i) 코호트에 이미 동원된 6명의 대상체에서 관찰된 안전성 프로파일을 기준으로 주어진 독성의 빈도의 추가 평가가 정당화되는 경우에 또는 (ii) 용량 선택을 보조하기 위한 약역학적 마커의 추가 평가가 정당화되는 경우에 총 12명 이하의 대상체로 확장될 것임을 제안할 수 있으며; 어느 경우에서나, 확인된 DLT의 발생률은 33%를 초과하여서는 안된다. 용량-증량 결정은 각각의 사이트 및 연구 파일에 유지된 사본으로 서면 기록될 것이다.
표 2: 3 + 3 용량-증량 가이드라인
Figure pct00080
파트 1A: 단독요법 용량 증량
항체 106-222 단독요법을 위한 용량 증량은 Q3W 투여되는 0.003 mg/kg 항체 106-222의 출발 용량으로 시작할 것이다 (용량 정당화 섹션 참조). 표 3은 각각의 용량 수준 증가에 대해 선택될 수 있는 최대 용량을 예시한다. 용량의 최대 증가는 3.33배 이하이다. 표 3에서의 것에 중간인 용량 수준 또는 3주마다 1회 이외의 다른 스케줄은, 노출이 예측된 것보다 훨씬 더 높은 경우에, 과도한 독성이 존재하는 경우에, 또는 용량 선택을 보조하기 위한 약역학적 마커의 추가 평가가 정당화되는 경우에 탐구될 수 있다.
표 3 파트 1A 용량 수준
Figure pct00081
파트 2A: 조합 용량 증량 (항체 106-222 ± 펨브롤리주맙)
항체 106-222 + 펨브롤리주맙 조합 요법을 위한 용량 증량은 Q3W 투여되는 200 mg 펨브롤리주맙의 고정 용량, 및 연구의 파트 1A에서 약역학적 활성을 또한 입증한 항체 106-222 단독요법의 허용 용량 미만의 적어도 2개 용량 수준인 항체 106-222의 출발 용량으로 시작할 것이다. 항체 106-222 및 펨브롤리주맙의 잠재적 조합의 예가 표 4에 기재되어 있다. 이 예에서, 1 mg/kg 항체 106-222 단독의 용량은 연구의 파트 1A에서 적어도 3명의 대상체에서 허용되었다.
표 4 파트 2A 용량 수준의 예
Figure pct00082
파트 2A의 출발 용량 코호트에서의 조합 용량이 허용되지 않는 경우에, 보다 낮은 용량의 항체 106-222가 200 mg 펨브롤리주맙과 조합되어 평가될 수 있다. 펨브롤리주맙의 용량은 연구 전체에 걸쳐 200 mg으로 고정되어 유지될 것이다.
조합 요법의 MTD가 용량 증량 섹션에 기재된 바와 같이 확인될 때까지 용량 증량이 진행될 것이다. 용량-증량 결정은 대상체가 조사자(들), GSK 의료 모니터, 약동학자 및 통계학자에 의해 검토될 연구 중에 있는 시간 전체에 걸쳐 선행 코호트의 안전성 프로파일을 포함한 모든 이용가능한 데이터를 고려할 것이다. 후속 코호트에 대한 용량-증량 결정 및 근거는 각각의 사이트 및 연구 파일에 유지된 사본으로 서면 기록될 것이다.
임의의 코호트는 추가의 안전성, PK 및 약역학적 데이터의 수집을 용이하게 하기 위해 용량 증량 동안 등록된 3 내지 6명의 대상체를 넘어 최대 12명으로 확장될 수 있다. 총 12명 이하의 대상체는 용량-확장 단계를 개시하기 전에, 파트 1B 및 2B에 대해 선택된 항체 106-222의 용량에서의 안전성, PK 및 약역학적 데이터를 더 잘 특징화하기 위해 그 용량으로 치료될 수 있다.
용량-제한 독성
모든 독성은 국립 암 연구소 - 유해 사건에 대한 통상의 독성 기준 (NCI-CTCAE) (버전 4.0)을 사용하여 등급화될 것이다.
AE는 치료의 최초 4주 (즉, 28일) 동안 연구 치료에 임상적으로 관련되고 그에 기인하는 것으로 (명확히, 아마도 또는 가능하게) 조사자에 의해 간주되며 표 5에 나열된 기준 중 적어도 1개를 충족하는 경우에 DLT인 것으로 간주된다. AE가 기저 질환과 관련된 것으로 간주되는 경우에는 DLT가 아니다. 파트 2의 경우, 펨브롤리주맙에 의해 발생하는 것으로 공지되어 있으며 권장되는 지지 조치를 사용하여 2주 이내에 제어되는 ≥등급 3 독성은 용량-제한으로 간주되지 않을 수 있다.
표 5 용량-제한 독성 기준
Figure pct00083
대상체가 치료의 최초 4주에 DLT를 경험하는 경우에, 조사자가 연구를 계속하는 것이 대상체의 최적 이익에 있는 것 (예를 들어, 종양 퇴행의 경우, 증후성 질환 개선, 및/또는 DLT의 유형이, 예를 들어 선행-의약에 의해 후속 사이클에서 예방가능한 것으로 보이는 경우)으로 고려하지 않는 한 대상체는 연구 요법으로부터 중단될 것이다. 이러한 경우는 동일한 또는 보다 낮은 용량에서의 연구 치료를 계속하기 전에 후원자에 의한 승인이 요구될 것이다.
용량 조절 알고리즘을 포함한, 독성의 관리에 대한 안내는 용량 및 안전성 관리 가이드라인 섹션에 제공되고, 이필리무맙 및 PD-1 억제제 예컨대 펨브롤리주맙의 개발 이후로 면역-관련 유해 사건 (irAE)의 관리의 경험을 기반으로 한다. 용량 및 안전성 관리 가이드라인 섹션은 비-혈액 AE의 관리에 대한 일반 안내, irAE의 관리에 대한 일반 안내 (면역-관련 유해 사건에 대한 일반 가이드라인 섹션), irAE 확인 및 평가의 일반 원리 (면역-관련 유해 사건 확인 및 평가의 일반 원리 섹션), 및 간독성 (간독성의 관리 섹션), 위장 사건 (위장 사건 (설사 또는 결장염)의 관리 섹션), 피부 독성 (피부 독성의 관리 섹션), 내분비 사건 (내분비 사건의 관리 섹션), 폐장염 (폐장염의 관리 섹션), 혈액 사건 (혈액 사건의 관리 섹션), 포도막염/홍채염 (포도막염/홍채염 섹션), 주입 반응 또는 중증 시토카인 방출 (주입 반응 또는 중증 시토카인 방출 증후군 (sCRS)의 관리 섹션) 및 용량 지연 (용량 지연 섹션)에 대한 특정 안내를 포함한다.
코호트 확장
파트 1A 및 2A (용량 증량)에서 임의의 용량 수준(들)은 안전성, PK, 약약학적 활성 및 임상 활성에 대한 추가의 데이터를 수집하기 위해 연구의 파트 1B 및 2B에서의 코호트 확장을 위해 선택될 수 있다.
각각의 확장 코호트는 단일 종양 유형을 갖는 대상체를 포함시킬 것이고, 선택된 용량 수준으로 치료될 대략 20명 이하의 대상체를 등록시킬 것이다. 파트 1B 및 파트 2B 둘 다에서, 3개 이하의 확장 코호트는 코호트당 1개의 적응증으로 등록될 것이다. 종양 적응증의 선택은 부분적으로 각각 파트 1A 및 파트 2A에서 생성된 데이터를 기반으로 할 것이다. 운영 위원회는 모든 3개의 코호트에 대해 용량 수준 적응증을 선택하기 전에 이용가능한 예비 안전성, PK, 약역학적 및 임상 활성 데이터를 검토할 것이다. 어느 용량 수준(들)을 확장할 것인지 및 어느 종양 유형을 코호트 확장을 위해 선택할 것인지의 결정에서 고려될 수 있는 기준은 다음을 포함할 수 있다:
● 표적 결속 및 약역학적 활성: 관찰된 OX40 수용체 점유율 및 약역학적 활성. 약역학적 활성은 전혈에서의 T-세포 활성화 및 증식의 마커의 평가에 의해 결정될 것이다. 림프구의 수 및 활성화 상태에서의 변화가 또한 평가될 것이며, 이는 개별 반응 뿐만 아니라 종양 내 면역 세포 집단과 상관관계가 있을 것이다 (바이오마커/약역학적 마커 섹션 참조).
● 내약성: DLT의 빈도, 특별 관심 AE (AESI), 및 항체 106-222 또는 조합 작용제에 대한 용량 조절의 정도.
● 임상 활성: 적어도 12주의 SD 및/또는 소수 반응을 포함한 임상 반응의 증거.
10명의 대상체가 주어진 확장 코호트에 등록된 후, 운영 위원회는 총 대략 20명 이하의 대상체까지 그 확장 코호트에서의 계속된 증가를 권장할 수 있다. 각각의 코호트에서 추가의 10명의 대상체가 초기 10명의 대상체와 동일한 용량 수준으로 치료될 것으로 예상되지만, 운영 위원회는 신생 데이터를 기반으로 하여 상이한 용량 수준의 탐구를 권장할 수 있다.
코호트 확장을 위해 선택된 용량 수준(들) 및 종양 유형의 선택은 서면으로 사이트에 통신될 것이다.
대상체내 용량 증량
하기와 같은 경우를 제외하고는 어떠한 대상체내 용량 증량도 존재하지 않을 것이다. 파트 1B에 대해 선택된 용량의 결정 시에, 파트 1A에서 보다 낮은 용량으로 치료된 대상체는 파트 1B 용량으로의 증량/적정을 위해 고려될 수 있다. 이러한 대상체에 대해, 용량 증량할 것인지 여부의 결정은 조사자 및 GSK 의료 모니터에 의한 동의 후 사례별 기준으로 이루어질 것이다.
연구의 파트 2에서 어떠한 대상체내 용량 증량도 존재하지 않을 것이다.
치료 부문 및 지속기간
연구는 스크리닝 기간, 치료 기간 및 추적 기간을 포함한다. 대상체는 치료 시작 대략 4주 전에 시작하여 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 항체 106-222를 사용한 치료의 최대 지속기간은 48주일 것이고; 펨브롤리주맙을 사용한 치료의 최대 지속기간은 2년일 것이다 (표 6). 안전성 평가를 위한 추적 기간은 마지막 투여의 날짜로부터 최소 3개월일 것이다. 치료후 추적 기간은 기록된 PD까지 12주마다 질환 평가를 포함한다. PD 후, 대상체는 생존 상태를 평가하기 위해 3개월마다 접촉될 것이다.
확인된 PR 또는 CR을 갖는 대상체는 반응 지속기간에 대해 추적될 것이고, 재발/진행 시에 항체 106-222를 사용한 추가의 치료에 적격일 수 있다. 대상체가 추가의 치료를 받을 것인지 여부의 결정은 치료 조사자 및 후원자/의료 모니터에 의해 사례별 기준으로 논의 및 동의될 것이다.
표 6 연구 치료
Figure pct00084
대상체의 유형 및 수
MTD에 도달된 용량 수준의 수 및 그 수준은 미리 결정될 수 없다. 적절한 수의 대상체가 추가의 연구를 위한 권장 용량(들)을 확립하기 위해 연구에 등록될 것이다. 총 대략 180명 이하의 대상체가 이 2-부분 연구에 등록될 것으로 예상된다 (파트 1A 및 2A에서 대략 60명의 대상체 [용량 증량]; 파트 1B 및 2B에서 대략 120명의 대상체 [코호트 확장]).
파트 1A 및 2A에서, 대상체가 4주 치료의 완결 전에 DLT 이외의 다른 이유로 조기 중단하는 경우에, 대체 대상체가 조사자와 협의하여 후원자의 재량으로 등록될 수 있다. 대상체는 연구의 파트 1B 및 2B에서 대체되지 않을 것이다.
설계 정당화
이 연구는 단독요법으로서 및 항-PD-1인 펨브롤리주맙과 조합하여 항체 106-222의 안전성, 내약성, 약역학적 효과 및 예비 임상 활성을 평가한다. 단독요법 항체 106-222의 안전성, 내약성 및 약역학은 최초 2개 용량 수준에 대한 가속화된 적정 설계를 포함하는 변형된 3+3 용량 증량에서 평가될 것이다. 용량 증량 후에 정의된 대상체 집단에서의 확장 코호트가 이어질 것이다. 명확한 약역학적 면역 활성화의 입증 시에, 계속되는 단독요법 탐구와 병행하여 항체 106-222와 펨브롤리주맙과의 조합물의 탐구가 시작될 수 있다. 펨브롤리주맙의 200 mg 고정 용량과 조합된 항체 106-222의 용량 증량은 당시에 안전한 것으로 입증된 항체 106-222의 용량 미만의 적어도 2개 용량 수준인 항체 106-222의 용량으로 시작할 것이다.
용량 증량 단계에서, 항-OX40 요법에 반응할 가능성이 있는 선택된 고형 종양 (예를 들어, 면역요법에 대한 반응, 예측된 면역원성 및/또는 OX40의 발현을 갖는 것으로 이전에 보고된 적응증)을 갖는 대상체가 등록될 것이다. 용량 증량에서 평가될 종양 유형은 하기와 같다: NSCLC, SCCHN, RCC, 흑색종, 방광암, STS, TNBC 및 MSI CRC.
거의 모든 이들 조직학은 항-CTLA-4 및/또는 항-PD-1/PD-L1 요법에 대한 선행 반응을 입증하였다 [Zamarin, 2015]. 추가로, 유전자 발현 데이터 [TCGA, 2014]는 모든 이들 종양 유형이 OX40의 적어도 중간 발현을 갖는다는 것을 시사한다.
펨브롤리주맙과의 조합물을 포함시키는 것은 개발 초기에 잠재적 전환 활성을 확인하는 선호도를 기반으로 한다. 항체 106-222가 단독요법으로서 의미있는 임상 활성을 갖는 것으로 예상될지라도, 분자의 전체 잠재력은 다른 작용제, 특히 면역요법과의 조합물에서 발견될 가능성이 있다. 펨브롤리주맙은 암-면역 사이클의 상이한 측면을 표적화하고, 주로 등급 1 또는 2 사건의 독성 프로파일을 가지며, 전임상 데이터가 상승작용에 대한 잠재력을 강력하게 지지하기 때문에 항체 106-222에 대한 이상적 조합 파트너이다.
충분한 안전성 및 약역학적 데이터를 보장하기 위해 항체 106-222/펨브롤리주맙 조합물 (파트 2)에 등록을 시작하기 전에 이용가능한, 안전성, 약역학 및 효능을 포함한 이용가능한 임상 데이터는 운영 위원회에 의해 검토될 것이다. 연구 팀은 또한 연구의 파트 2를 개시하기 위해 GSK 메디칼 거버넌스로부터의 승인을 구할 것이다. 파트 2를 개시하기로 결정하자마자, 결정은 모든 참여 PI 및 IRB/ IEC에 기록 및 보고될 것이다.
용량 정당화
파트 1: 출발 용량
인간 사용에 대한 제약 등록을 위한 기술 요건의 조화에 대한 국제 협의회 (ICH)S9 안내에 따라, 가장 적절한 종 (시노몰구스 원숭이)에서의 최고 비-중증 독성 용량 (HNSTD)의 1/6을 기반으로 하여 출발 용량을 계산하면 ~16 mg/kg/주의 출발 용량이 생성된다. 최소 예상 생물학적 효과 수준 (MABEL)을 결정함으로써, 0.003 mg/kg 항체 106-222 Q3W의 보다 보존적인 출발 용량이 이 FTIH 연구를 위한 안전한 출발 용량으로서 선택되었다. 시노몰구스 원숭이 PK에 의해 예측된 계획된 인간 항체 106-222 노출, 항체 106-222 결합 특징, 및 마우스에서의 OX86 효능 데이터, 뿐만 아니라 OX40 경로에 효능작용을 하는 선행 임상 경험의 고려가 또한 출발 용량의 선택에 요인으로 포함된다.
예측된 노출: 항체 106-222의 PK는 0.03 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 단일 및 반복 용량으로 여러 시노몰구스 원숭이 연구에서 평가되었으며; 항체 106-222 노출은 대략 용량-비례하였다. 시험된 용량 수준에 걸쳐, PK 프로파일은 표적-매개된 배치의 어떠한 증거도 입증하지 않았다. 이들 결과는 알로메트릭 방법이 인간 PK를 예측하는데 적절하다는 것을 시사하며; 또한, 항체 106-222의 인간 PK는 동일한 이소형의 mAb의 PK와 유사할 것으로 예상된다. 70 kg 대상체에 대해 3L의 혈장 부피를 가정할 때, 0.07 μg/mL의 Cmax가 0.003 mg/kg의 용량에 대해 예측된다.
비임상 안전성: 반복-용량 독성학 연구에서, 항체 106-222는 시노몰구스 원숭이에서 0.03 내지 100 mg/kg/주 범위의 용량으로 4주 이하 동안 매주 IV 투여 후 잘 허용되었다. 이들 연구에서, T-세포 조정과 연관된 것을 포함하여, 어떠한 시험 물품 관련된 변화도 없었다. NOAEL은 인간 등가 용량 (HED)을 계산하는 방법에 상관없이 제안된 임상 출발 용량을 훨씬 초과하는, 시험된 최고 용량인 100 mg/kg/주인 것으로 결정되었다.
중증 시토카인 방출에 대한 잠재력: 초효능제 TGN1412에 대해 관찰된 바와 같이 과도한 시토카인 반응을 유도하는 항체 106-222의 잠재력을 평가하기 위해 여러 계열의 조사가 뒤따랐다. 시험관내 및 생체외 데이터는 OX40이 혈액 및 조직 예컨대 림프절 및 비장에서 단지 적은 비율의 T 세포, 즉 최근에 활성화된 이펙터 및 조절 T 세포 상에서만 발현된다는 것을 제시한다. 더욱이, TCR 및 CD28 경로를 통한 자극이 OX40 효능작용에 의한 최적의 T-세포 활성화에 요구된다. 시토카인 방출을 유도하는 항체 106-222의 잠재력을 평가하기 위해 일정 범위의 조건이 시험관내에서 탐구되었다. 일부 검정에서, 시토카인 방출의 어떠한 증거도 관찰되지 않았지만; 그러나, 예비-활성화된 CD4+ T 세포에서 고정화된 항체 106-222를 사용하는 가장 감수성인 검정 조건 하에서, 증가된 시토카인 생산 (IL-2, IFNγ, 및 종양 괴사 인자 알파 [TNF-α])이 관찰되었다. 반복 용량 원숭이 독성학 연구 (0.03-100 mg/kg의 용량) 및 CT26 마우스 종양 모델에서의 생체내 시토카인 모니터링은 과도한 시토카인 방출을 입증하지 않았다. 이들 데이터는 항체 106-222가 초효능제가 아니며 중증 시토카인 방출 증후군 (sCRS)에 대한 낮은 잠재력을 갖는다는 것을 시사한다.
MABEL 결정: MABEL 평가는 1차 인간 표적 세포를 사용한 시험관내 결합 실험을 특징으로 하는 수용체 점유율을 기반으로 한다. 수용체 점유율을 생물학적 활성에 대한 대용물로서 사용하는 것은 수용체 점유율이 표적 세포에서 항체 106-222 신호전달의 일반 특징화를 제공하기 때문에 및 항체 106-222의 개별 생물학적 효과가 대상체 안전성에 대한 그의 영향의 관점에서 아직 우선시되지 않기 때문에 적절하다. 항체 106-222의 그의 리간드 및 표적 세포에 대한 결합이 여러 실험에서 특징화되어, 세포 활성화 및 OX40 발현의 정도에 따라 상이한 결합 계수를 생성하였다.
혈액에서 OX40 발현은 최근에 활성화된 CD4+ 및 CD8+ 세포의 작은 하위세트로 제한된다 [Croft, 2010]. 생체외 연구에서, 건강한 지원자로부터의 인간 혈액 또는 PBMC 배양물에서 OX40+ T-세포의 빈도는 <1% 범위였다. 또한 암 환자에서 종양 부위 및 배액 림프절과 비교하여 말초 혈액에서 더 낮은 OX40 발현이 관찰되었다 [Vetto, 1997]. 이들 발견을 기반으로, OX40 결합의 낮지만 정량화가능한 수준을 나타낸 비자극 인간 전혈 결합 검정이 말초 혈액에서의 OX40 반응을 가장 대표하는 것으로 간주되었고, MABEL을 결정하기 위해 선택되었다. 항체 106-222는 전혈에서 림프구에 농도-의존성 방식으로 1.45 μg/mL의 EC50 값 (4종의 공여자로부터 유래된 풀링된 데이터)으로 결합하는 것으로 제시되었다. 제1 0.003 mg/kg 용량에 대해 예측된 0.07 μg/mL의 Cmax를 사용하여, 인간 전혈에서 림프구에 대한 결합을 기반으로 5%의 수용체 점유율이 예측된다 (이 실험에서 10% 수용체 점유율에 상응하는 MABEL 용량은 0.007 mg/kg임). 여기 및 하기 수용체 점유율 계산은 유리 및 총 항체 106-222 사이의 차이가 무시할 수 있는 정도라고 가정한다는 것, 즉 수용체 점유율 = Cmax/(EC50 + Cmax)임을 주목한다. 이러한 접근법은 표적 발현의 구체적 수준을 가정하는 접근법과 비교하여 더 높은 수용체 점유율 및 더 보존적인 용량 추정치를 생성한다.
특정 조직에서, 예를 들어 비장에서 및 추가적으로 종양의 미세환경에서 OX40 발현은 말초 혈액에서 관찰되는 경우보다 더 높을 수 있다. 항체 106-222가 잘 허용된 정상 시노몰구스 원숭이에서, OX40+ 림프구의 2-30%의 빈도가 림프성 조직 (비장)에서 검출되었다. 암 환자의 종양 및 배액 림프절에서 활성화된 CD4+/OX40+ T-세포의 빈도는 말초 혈액에서 0%와 비교하여 종양 및 배액 림프절 샘플에서 30% 이하인 것으로 보고되었다 [Vetto, 1997]. 따라서, 세포가 활성화되고 OX40 발현이 고도로 상향조절되는 자극된 OX40 결합 실험으로부터의 데이터는 종양 및 배액 림프절 조직에서 항체 106-222에 대한 OX40 반응을 더 대표할 것으로 예상된다. 자극된 PBMC의 경우 절반-최대 결합은 전형적으로 0.1 μg/mL 내지 0.3 μg/mL에서 달성되었으며, 유사하게 항체 106-222는 활성화된 인간 CD4+ T 세포에 0.19 μg/mL의 평균 EC50 값으로 결합하였다. 말초 조직에서의 모노클로날 항체 농도는 혈청에서의 시간-매칭 농도보다 실질적으로 더 낮을 것으로 예상된다 [Tabrizi, 2010; Shah, 2013]. 주어진 종양 조직에 대한 항체 생체분포 계수 25% [Shah, 2013]를 가정하면, 자극된 PBMC 또는 CD4+ T 세포 검정에 대해 0.2 μg/mL의 결합 EC50을 사용할 때 피크 농도는 ≤0.018 μg/mL여서 ≤8% 수용체 점유율이 될 것으로 예상된다. 말초 혈액에서 자극된 결합 EC50 0.2 μg/mL를 Cmax 0.07 μg/mL에 적용하는 것은 26%의 예측된 수용체 점유율을 생성한다. 그러나, 자극된 검정이 환자 혈액에서 예상되는 경우보다 훨신 더 큰 정도의 세포 활성화를 갖기 때문에 상기 예측은 임상 OX40 반응을 대표하는 것으로 간주되지 않는다.
요약하면, 0.003 mg/kg의 출발 용량은 혈액 (비자극 결합 실험을 기반으로 함) 및 종양 조직 및 배액 림프절 (자극된 결합 실험을 기반으로 함)에서 OX40 수용체의 10% 미만의 점유율을 가져오는 것으로 예상되며, 이는 일반적으로 면역 효능제를 위한 수용체 결속의 안전한 수준인 것으로 가정된다.
OX40 효능작용을 사용한 임상 경험: MEDI6469를 사용한 임상 경험은 항체 0.1 내지 2 mg/kg의 단일 사이클로 투여된 대상체에서 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 다른 중증 독성을 나타내지 않았다 [Curti, 2013]. MEDI6469는 0.1, 0.4 및 2 mg/kg 용량 수준의 단일 사이클에 대한 효능에서 유의한 용량-의존성 차이를 나타내지 않았다. MEDI6469 투여에 반응하는 Ki-67 발현의 변화에 의해 측정된 T-세포 증식의 자극에 의해 정의된 바와 같은 최대한 생물학적 활성은 0.4 mg/kg 용량 수준에서 달성되었다. ELISA에 의해 측정된 결합에 대한 EC50 0.048 μg/mL에서 [Curti, 2013], MEDI6469의 효력은 항체 106-222의 것에 필적가능한 (또는 가능하게는 그보다 더 높은) 것처럼 보인다. Cmax 및 결합을 예측하기 위한 상기 명시된 것과 동일한 접근법을 사용하여, 0.048 μg/mL의 결합 상수를 갖는 0.1 mg/kg MEDI6469의 출발 용량 [Curti, 2013]은 Cmax에서 중심 순환에서 98%의 예측된 수용체 점유율로 이어지며, 이는 추가로 0.003 mg/kg의 항체 106-222의 출발 용량을 지지한다.
임상 이익에 대한 잠재력: OX40 경로에 효능작용을 하는 효능은 뮤린 OX40에 대한 대용 mAb인 항-OX86 항체로 평가되었다. CT26 마우스 결장암 모델에서, 강건한 효능은 가장 감수성인 실험에서 마우스당 5 μg만큼 낮은 용량에서 관찰되었다 (도 13b). 항-OX86과 항체 106-222 사이의 유사한 효력을 가정할 때, AUC가 효능을 유도한다는 가정 하에, 및 전신 클리어런스 및 각각 0.025 kg 및 70 kg의 마우스 및 인간 체중에 대한 0.67 (체표면적 정규화) 또는 0.75 (쿼터 파워 스케일링)의 알로메트릭 스케일링 지수에 의한 클리어런스 기반 스케일링 접근법을 사용하여, HED는 0.015 또는 0.027 mg/kg인 것으로 추정된다. Cmax가 효능을 유도한다는 가정 하에, 및 분포 부피 기반 스케일링 접근법을 사용하여, 분포 부피에 대해 1의 알로메트릭 스케일링 지수를 가정할 때 HED는 0.2 mg/kg인 것으로 추정된다. 따라서, 출발 용량은 대상체에서 예측된 치료 용량 범위의 하단부에 놓여 있는 것으로 예측된다.
투여 빈도: 주요 바이오마커인 MEDI6469를 사용한 임상 연구에서, T 세포 상의 Ki-67 발현은 제1 투여 약 14일 후에 최대 자극을 나타냈다 [Curti, 2013]. Ki-67 자극은 제1 투여 후 약 28일 (또는 사이클에서 마지막 투여 후 23일)까지 저하하였다. 이들 바이오마커 역학 및 표준 IgG1 mAb PK의 예상치 (2주보다 더 긴 말단 제거 반감기)에 의해 안내되어, 항체 106-222에 대한 Q3W의 투여 빈도가 선택되었다. 이 투여 빈도는 또한 표지당 Q3W 투여되는 계획된 조합 파트너 펨브롤리주맙으로의 투여에 대해 대상체 편의성을 또한 증가시킨다.
요약하면, 연구 201212에서 항체 106-222 Q3W의 제안된 0.003 mg/kg 출발 용량은 안전하고 허용가능한 것으로 예상된다. 대상체는 임의의 가능한 과도한 시토카인 방출에 대해 모든 대상체를 모니터링하고 치료하기 위해 항체 106-222 투여 및 다른 조치 후 확장된 임상 관찰을 겪을 것이다.
파트 2: 출발 용량
조합물에 대한 PK에 영향을 미치는 어떠한 약물-약물 상호작용도 항체 106-222 및 펨브롤리주맙에 대해 예상되지 않는다. 직접적 면역-자극제 펨브롤리주맙 보다 오히려 체크포인트 억제제가 항체 106-222에 반응한 과도한 시토카인 방출에 대한 잠재력을 실질적으로 증가시킬 것으로 예상되지는 않으므로, 특정 상승작용이 선험적으로 제외될 수 없다. CT26 마우스 효능 실험에서, 시험된 모든 용량 수준에서 항-PD-1 조합물 대 OX86 단독요법 군에서 과도한 면역 자극의 지시자에 관한 어떠한 차이도 언급되지 않았다. 단독요법과 유사하게, 강건한 효능이 마우스당 5 μg만큼 낮은 OX86 용량 (200 μg 항-PD-1 마우스 상동체와 조합됨)에서 관찰되었고, 조합 투여는 잘 허용되었다.
파트 2/조합 용량-증량 단계에 대한 항체 106-222의 출발 용량은 단독요법 용량 증량 동안 허용되는 것으로 제시된 용량 미만의 적어도 2개 용량 수준일 것이다. 이 결정은 항체 106-222의 10배 더 낮은 용량이 펨브롤리주맙이 첨가될 때 충분한 안전역을 제공하여야 한다는 허용을 기반으로 한다.
펨브롤리주맙의 용량은 200 mg IV Q3W일 것이다.
이익:위험 평가
하기 섹션은 이 프로토콜에 대한 위험 평가 및 완화 전략을 약술한다.
항체 106-222를 사용하여 원숭이에서 수행된 독성학 연구에서, 어떠한 유해 효과도 관찰되지 않았다. 추가적으로, 마우스 모델에서 항체 106-222 및 래트 대용 항체를 사용한 비임상 데이터는 CRS를 유의한 관심사로 시사하지 않는다 (비임상 모델의 제한이 인식됨).
또 다른 효능작용 항-OX40 항체는 중증 시토카인 방출의 증거 없이 이전에 대상체에 투여되었다 [Curti, 2013]. MEDI6469 (현재 메드이뮨/AZ에 의해 개발되고 있는 마우스 IgG1 mAb)는 주요 독성으로서 일시적 림프구감소증 및 등급 1/2 감기-유사 증상을 가지면서 0.1 내지 2 mg/kg의 용량 (1주에 3회 용량의 단일 사이클)에 대해 매우 잘 허용되었다. 항체 106-222에 대한 제안된 출발 용량은 MEDI6469를 사용하는 연구에서 투여된 것 훨씬 미만이다.
추가로, OX40은 적은 비율의 T 세포, 주로 최근에 활성화된 이펙터 T 세포 및 Treg 상에서 발현된다. 이는 sCRS에 대한 잠재력을 유의하게 제한 한다. OX40은 초효능제가 아니며, 최적의 T-세포 활성화를 위해 TCR 및 CD28을 통한 자극이 요구된다.
항체 106-222의 작용 메카니즘으로 인해, 다른 면역-조정제 예컨대 체크포인트 억제제와 통상적으로 연관된 독성이 또한 항체 106-222의 투여 후에 발생할 수 있다. 그러나, 이들 독성은 비임상 모델에서 보이지 않았다. 표 7은 이 프로토콜에 대한 위험 평가 및 완화 전략을 약술한다.
위험 평가
표 7 위험 평가
Figure pct00085
전체 이익:위험 결론
이것은 어떠한 표준 요법도 지속적인 완화를 가져올 것으로 예상되지 않는 재발성/불응성 고형 종양을 갖는 대상체에서 수행될 개방-표지, 용량 증량 연구 및 이 작용제의 FTIH 연구이다. 항체 106-222가 생체내 비임상 활성을 갖지만, 그러나 항체 106-222가 임상 활성을 가질지 여부는 공지되어 있지 않고, 따라서 항체 106-222에 기인한 개별 대상체에 대한 임의의 잠재적인 유익한 효과도 공지되어 있지 않다. 이 연구에서 수득된 데이터는 항체 106-222로부터 이익을 얻거나 또는 부작용을 가질 가능성이 보다 많은 개체를 확인하는 것을 도울 수 있다. 연구 참여자는 연구 동안 수행된 의학 시험 및 스크리닝으로부터 이익을 얻을 수 있다.
연구 집단의 선택 및 철회 기준
포함 및 배제 기준으로부터의 편차는 이들이 연구의 과학적 완전성, 규제 수용성 또는 대상체 안전성을 잠재적으로 위태롭게 할 수 있기 때문에 허용되지 않는다. 따라서, 프로토콜에 명시된 바와 같은 기준 고수가 필수적이다.
포함 기준
연구에의 등록에 적격인 대상체는 하기 기준 모두를 충족하여야 한다:
1. 서명된 서면 사전 동의를 제공한다.
2. 남성 및 여성 대상체, 연령 ≥18세 (동의를 얻은 시기에).
3. 특정 종양 유형에 적절한 표준 요법 후에 진행되었거나 또는 표준 요법이 효과가 없거나, 허용가능하지 않은 것으로 입증되거나, 부적절한 것으로 간주되는 국부 진행성, 재발성 또는 전이성 고형 악성종양의 조직학적 기록. 대상체는 표준 관리 및 조사 요법 둘 다를 포함한, 진행성 질환을 위한 5종 초과의 선행 계열의 요법을 받지 않았어야 한다. 표적화 요법이 표준 관리인 분자 변경을 보유하는 암을 가진 대상체는 등록 전에 그의 종양 유형에 대해 보건 기관-승인된 적절한 표적화 요법을 받았어야 한다.
4. 하기 고형 종양을 갖는 대상체가 스크리닝에 적격이다: NSCLC, SCCHN, RCC, 흑색종, 방광, STS, TNBC 및 MSI CRC.
5. 초기 진단에서부터 연구 진입까지 언제라도 수득되는 종양 조직의 생검. 스크리닝 동안 수득되는 신선한 생검이 바람직하지만, 신선한 생검을 수득하는 것이 실행가능하지 않은 경우에 보관 종양 시편도 허용가능하다. 파트 1B 및 파트 2B의 경우, 임의의 보관 종양 시편은 연구 약물 시작 3개월 이내에 수득되었어야 한다.
6. RECIST 버전 1.1에 따라 측정가능한 질환. 방사선학적 또는 사진 평가에 의해 측정가능하지 않은 촉지성 병변은 유일하게 측정가능한 병변으로 이용되지 않을 수 있다.
7. 동부 협력 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS) 0-1.
8. 적어도 12주의 기대 수명.
9. 적절한 기관 기능 (표 8 참조):
표 8 적절한 기관 기능에 대한 정의
Figure pct00086
10. 프리데리시아 식에 의해 심박수에 대해 보정된 QT 지속기간 (QTcF) <450 msec 또는 다발 갈래 차단을 갖는 대상체의 경우 QTcF <480 msec.
QTcF는 프리데리시아 식에 따라 심박수에 대해 보정된 QT 지속기간이며, 기계-판독되거나 또는 수동-판독된다.
11. 프랑스에서, 대상체는 사회 보장 카테고리에 연계되거나 또는 그의 수혜자인 경우에만 이 연구에의 포함에 적격일 것이다.
12. 여성 대상체는 임신이 아니고 (음성 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 (β-hCG) 시험에 의해 확인된 바와 같이), 젖을 분비하지 않으며, 하기 조건 중 적어도 1개가 적용되는 경우에 참여할 자격이 있다:
a. 다음과 같이 정의되는 비-생식 능력:
● 하기 중 하나를 갖는 폐경전 여성:
● 기록된 난관 결찰
● 기록된 자궁경 관 폐쇄 절차와 양측 관 폐쇄의 추적 확인
● 자궁절제술
● 기록된 양측 난소절제술
● 12개월의 자발적 무월경으로 정의되는 폐경후 [의심스러운 사례에서 폐경기와 일치하는 동시 여포 자극 호르몬 (FSH) 및 에스트라디올 수준 (확증적 수준에 대한 실험실 참조 범위를 지칭함)을 갖는 혈액 샘플]. 호르몬 대체 요법 (HRT) 중이며 폐경 상태로 의심되는 여성은 이들이 연구 동안 그의 HRT를 계속하기 바란다면 고도로 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용하도록 요구될 것이다. 반면에, 이들은 연구 등록 전에 폐경후 상태의 확인이 가능하도록 HRT를 중단하여야 한다.
b. 생식 능력 및 연구 의약의 제1 투여 30일 전부터 연구 의약의 마지막 투여 120일 후 및 후속 방문의 완결까지 하기 생식 능력을 갖는 여성 (FRP)에서 임신을 피하기 위한 고도로 효과적인 방법의 GSK 변형된 목록에 나열된 옵션 중 하나를 따르는데 동의함.
생식 능력을 갖는 여성 (FRP)에서 임신을 피하기 위한 고도로 효과적인 방법의 GSK 변형된 목록
이 목록은 이것이 그의 바람직하고 통상적인 생활방식인 경우에 동일한 성 파트너를 갖는 FRP 또는 장기간 지속적인 기준으로 음경-질 성교로부터 계속 금욕적이고 그러할 대상체에는 적용되지 않는다.
● 제품 라벨에 언급된 바와 같이, 1년에 <1% 실패율을 갖는 피임 피하 이식물
● 제품 라벨에 언급된 바와 같이, 1년에 <1% 실패율을 갖는 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템 [Hatcher, 2007]
● 조합되거나 또는 단독의 프로게스토겐인 경구 피임제 [Hatcher, 2007]
● 주사가능한 프로게스토겐 [Hatcher, 2007]
● 피임 질 링 [Hatcher, 2007]
● 경피 피임제 패치 [Hatcher, 2007]
● 여성 대상체의 연구 진입 전에 무정자증의 기록을 갖는 남성 파트너 불임, 및 이 남성은 상기 대상체에 대한 유일한 파트너임 [Hatcher, 2007].
이들 허용된 피임 방법은 제품 라벨에 따라 일관되게 정확하게 사용되는 경우에만 단지 효과적이다. 조사자는 대상체가 이들 피임 방법을 적절하게 사용하는 방법을 이해한다는 것을 보장할 책임이 있다.
13. 가임 여성 파트너를 갖는 남성 대상체는 연구 의약의 제1 투여의 시기부터 연구 의약의 마지막 투여 120일 후까지 하기 피임 요건에 따라야 한다.
a. 무정자증의 기록을 갖는 정관절제술.
b. 남성 콘돔 플러스 하기 피임제 옵션 중 하나의 파트너 사용:
● 제품 라벨에 언급된 바와 같이, 1년에 <1% 실패율을 갖는 피임 피하 이식물 [Hatcher, 2007]
● 제품 라벨에 언급된 바와 같이, 1년에 <1% 실패율을 갖는 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템 [Hatcher, 2007]
● 조합되거나 또는 단독의 프로게스토겐인 경구 피임제 [Hatcher, 2007]
● 주사가능한 프로게스토겐 [Hatcher, 2007]
● 피임 질 링 [Hatcher, 2007]
● 경피 피임 패치 [Hatcher, 2007]
이들 허용된 피임 방법은 제품 라벨에 따라 일관되게 정확하게 사용되는 경우에만 단지 효과적이다. 조사자는 대상체가 이들 피임 방법을 적절하게 사용하는 방법을 이해한다는 것을 보장할 책임이 있다.
배제 기준
대상체는 하기 기준 중 어느 것이 적용되는 경우에 이 연구에의 포함에 적격이 아닐 것이다:
1. 하기 작용제를 사용한 선행 치료 (선행 치료의 마지막 투여에서부터 항체 106-222의 제1 투여까지):
● OX40, CD27, CD137 (4-1BB), CD357 (GITR)을 포함한 TNFR 효능제: 언제든지.
● PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4 억제제를 포함한 체크포인트 억제제: 8주 이내.
● 화학요법, 표적화 요법 및 생물학적 요법을 포함한 다른 항암 요법: 약물의 4주 또는 5주 반감기 중 더 짧은 것 이내. 선행 방사선 요법은 적어도 1개의 비조사 측정가능한 병변이 RECIST 버전 1.1을 통한 평가에 이용가능한 경우에 허용가능하다. 뼈 골 전이에 대한 사지에의 완화적 방사선을 위해 연구 약물의 시작 적어도 2주 전의 세척 및 흉부, 뇌 또는 내장 기관에 대한 방사선을 위해 4주의 세척이 요구된다.
● 조사 요법: 대상체가 임상 시험에 참여했고 임상시험용 제품을 받은 경우: 30일 또는 임상시험용 제품의 5회 반감기 (이 중 더 짧은 것) 이내. 선행 임상시험용 작용제의 마지막 투여와 연구 약물의 제1 투여 사이에 적어도 14일이 지나야 한다. 주: 작용제가 TNFR 효능제 또는 체크포인트 억제제인 경우, 상기 배제가 우선순위를 취한다.
2. 연구 약물의 시작 4주 이내에 핵 인자-카파B 리간드의 수용체 활성화제 (RANKL) 억제제 (예를 들어, 데노수맙)를 사용한 선행 치료.
3. 선행 동종 또는 자가 골수 이식 또는 다른 실질 기관 이식.
4. 이전 치료로부터의 독성:
● 연구 치료 중단으로 이어지는 선행 면역요법과 관련된 ≥등급 3 독성을 갖는 대상체는 적격이 아니다.
● 선행 치료와 관련된 독성이 ≤등급 1로 해소되지 않은 대상체 (탈모증, 또는 대체 요법으로 관리된 내분비병증을 제외함)는 적격이 아니다.
5. 하기 언급된 것을 제외하고, 연구 하에 있는 질환 이외의 다른 악성종양:
● 주요한 조사자 및 GSK 의료 모니터의 견해에서 2년 초과 동안 무질환이었던 대상체로부터의 임의의 다른 악성종양은 현재 표적화된 악성종양에 대한 이 임상 시험 치료의 효과의 평가에 영향을 미치지 않을 것이며, 이 임상 시험에 포함될 수 있다.
6. 하기를 제외한, 중추 신경계 (CNS) 전이:
● 이전에-치료된 CNS 전이를 갖고, 무증상이며, 연구 약물의 제1 투여 전 2주 동안 스테로이드 또는 항-발작 의약에 대한 어떠한 요구도 갖지 않았던 대상체.
주: 암종성 수막염을 갖는 대상체는 임상 안정성에 상관없이 제외된다.
7. 연구 약물의 제1 투여 전 2주 이내에 혈액 제품 (혈소판 또는 적혈구를 포함함)의 수혈 또는 콜로니 자극 인자 (과립구 콜로니-자극 인자 [G-CSF], 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 [GM-CSF], 재조합 에리트로포이에틴을 포함함)의 투여를 받았음.
8. 연구 치료의 제1 투여 ≤4주 전 대수술. 대상체는 또한 연구 치료를 개시하기 전에 임의의 수술 (주요 또는 부차) 및/또는 그의 합병증으로부터 완전히 회복되었어야 한다.
9. 마지막 2년 이내에 전신 치료를 요구한 활성 자가면역 질환 (즉, 질환 조절 작용제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물을 사용함). 대체 요법 (예를 들어, 부신 또는 뇌하수체 기능부전 등을 위한 티록신 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 형태로 간주되지 않는다.
10. 연구 치료의 제1 투여 전 28일 이내에 전신 면역억제 의약의 사용을 요구하는 공동 의학적 상태. 국소, 흡입 또는 비강내 코르티코스테로이드를 포함한, 내분비병증의 치료를 위한 코르티코스테로이드 또는 최소 전신 흡수를 갖는 스테로이드의 생리학적 용량은 대상체가 안정한 용량을 받고 있는 경우에 계속될 수 있다.
11. 활성 감염, 공지된 인간 면역결핍 바이러스 감염, 또는 B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염에 대한 양성 시험.
12. 현재 활성인 간 또는 담즙 질환 (길버트 증후군 또는 무증상 담석, 간 전이, 또는 다르게는 조사자 평가에 따른 안정한 만성 간 질환을 제외함).
주: 안정한 만성 간 질환은 일반적으로 복수, 뇌병증, 응고병증, 저알부민혈증, 식도 또는 위 정맥류, 지속적인 황달, 또는 간경변증의 부재에 의해 정의되어야 한다.
13. 공지된 약물 또는 알콜 남용.
14. 급성 게실염, 염증성 장 질환, 복부내 농양, 또는 위장 폐쇄의 최근 병력 (지난 6개월 이내)
15. 4주 이내에 임의의 생백신을 받음.
16. 연구 치료 시작의 4주 이내에 알레르겐 탈감작 요법의 최근 병력.
17. 다른 mAb에 대한 중증 과민성의 병력.
18. 하기 중 어느 것을 포함한 심혈관 위험의 병력 또는 증거:
● 심각한 비제어된 심장 부정맥 또는 임상적으로 유의한 ECG 이상, 예컨대 제2 등급 (유형 II) 또는 제3 등급 방실 차단의 최근 (지난 6개월 이내) 병력.
● 등록 전 지난 6개월 이내에 기록된 심근병증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군 (불안정형 협심증을 포함함), 관상동맥 혈관성형술, 스텐팅 또는 우회로 이식.
● 뉴욕 심장 학회 기능적 분류 체계에 의해 정의된 바와 같은 기록된 울혈성 심부전 (부류 II, III 또는 IV) (NYHA, 1994).
● 증후성 심막염의 최근 (지난 6개월 이내) 병력.
19. 특발성 폐 섬유증, 폐장염, 간질성 폐 질환 또는 기질화 폐렴의 병력, 또는 활성, 비-감염성 폐장염의 증거. 주: 선행 방사선요법과 관련된 폐에서의 방사선후 변화 및/또는 치료를 요구하지 않는 무증상 방사선-유도된 폐장염은 조사자 및 의료 모니터가 동의하는 경우에 허용될 수 있다.
20. 비제어된 증후성 복수 또는 흉막 삼출의 최근 병력 (6개월 이내).
21. 대상체의 안전성, 사전 동의 획득 또는 연구 절차에 대한 순응을 방해할 수 있는 임의의 심각하고/거나 불안정한 기존 의학적 정신 장애 또는 다른 상태.
22. 장래 IRB 승인 (의장 또는 피지명자에 의함)이 주어져 특정 대상체에 대한 이 기준의 예외를 허용하지 않는 한, 시험에 직접적으로 관여하는 조사 사이트 또는 후원자 스태프인 직계 가족 구성원 (예를 들어, 배우자, 부모/법적 보호자, 동기 또는 자녀)이거나 그를 갖는다.
스크리닝 실패
스크린 실패 대상체의 투명한 보고를 보장하고, 보고 시험의 통합된 표준 (CONSORT) 공개 요건을 충족하고, 규제 기관으로부터의 질의에 반응하기 위해, 인구통계학, 스크린 실패 세부사항, 적격성 기준 및 임의의 SAE를 포함한 스크린 실패 정보의 최소 세트가 요구된다.
철회/정지 기준
대상체는 간 화학 정지 기준 섹션에 정의된 간 화학에 대한 정지 기준을 충족하는 것을 비롯하여 하기 중 하나가 보다 일찍 발생하지 않는 한 스케줄링된 기간 동안 연구 치료를 받을 것이다: 질환 진행 (irRECIST에 의해 결정됨), 사망 또는 허용되지 않는 독성. 추가로, 연구 치료는 하기 이유 중 어느 것으로 인해 영구적으로 중단될 수 있다:
● 프로토콜로부터의 편차(들)
● 대상체 또는 대리인의 요청 (대상체 또는 대리인에 의한 동의 철회)
● 조사자의 판단
● 대상체가 추적에서 사라짐
● 연구가 폐쇄되거나 종결됨
● 주입 지연 >49일 (즉, 2회 놓친 용량 + 7일)을 갖는 대상체는 치료 조사자 및 후원자/의료 모니터가 계속된 치료를 지지하는 강력한 증거가 존재한다는 것에 동의하지 않는 한 연구 약물(들)을 중단하여야 함.
주: 주어진 치료 조합물에서 독성으로 인해 연구 치료 중 하나의 영구적 중단이 요구되는 대상체는 그 조합물에서의 두 치료를 영구적으로 중단하여야 하고 (나머지 작용제를 사용한 계속된 치료가 치료 조사자 및 후원자/의료 모니터에 의해 동의되지 않는 한), 중단에 대한 이유는 기록되어야 한다. 치료 중단 방문 (TDV)은 연구 약물(들)을 중단하는 결정의 30일 이내에 수행되어야 한다.
● 연구 치료(들)의 추가의 투여를 방지하는 병발 질병
● 용량 및 안전성 관리 가이드라인 섹션 (안전성 관리 가이드라인)에 기재된 바와 같은 연구 약물(들)의 중단에 대한 기준이 충족되었음
● QTcF 정지 기준 섹션에 기재된 기준이 충족되었음
● 임상 악화에 대한 정지 규칙 섹션에 기재된 기준이 충족되었음
연구 치료가 영구적으로 중단된 1차 이유는 대상체의 의료 기록 및 전자 사례 보고 서식 (eCRF)에 기록되어야 한다.
질환 진행 없이 연구 치료를 영구적으로 중단하는 모든 대상체는 다음 경우까지 프로토콜 스케줄에 따라 질환 진행에 대해 추적될 것이다;
● 새로운 항암 요법이 개시됨
● 질환 진행
● 사망
CR을 갖는 대상체는 제1 영상화가 CR을 제시한지 적어도 4주 후에 영상화를 통한 반응의 확인이 요구된다. 항체 106-222 및/또는 펨브롤리주맙의 조기 중단은, 적어도 6개월 동안 치료되었고 초기 CR이 선언된 날짜를 지나 적어도 2가지 치료를 갖는, RECIST 1.1에 따라 확인된 완전 반응을 달성한 대상체에 대해 고려될 수 있다.
대상체가 연구 치료로부터 영구적으로 중단되었다면, 대상체는 연구 치료 재시작 또는 리챌린지 섹션 및 하기 시나리오에 기재된 바와 같은 경우를 제외하고는 재치료되도록 허용되지 않을 것이다. PR 또는 CR의 최고 전체 반응 후에 진행하는 대상체의 재치료는 치료 조사자 및 후원자/의료 모니터 사이의 논의 후에 사례별 기준으로 고려될 수 있다.
연구 치료를 영구적으로 중단하는 모든 대상체는 마지막 투여의 날짜로부터 최소 6개월 동안 추적될 것이다. 안전성 평가를 위한 추적 기간은 마지막 투여의 날짜로부터 최소 3개월일 것이다. 치료후 추적 기간은 기록된 PD까지 12주마다 질환 평가를 포함한다. PD 후에, 대상체는 생존 상태를 평가하기 위해 3개월마다 접촉될 것이다.
대상체가 독성으로 인해 치료로부터 자발적으로 중단하는 경우에, 'AE'는 eCRF 상에 영구적 중단에 대한 1차 이유로서 기록될 것이다.
연구 치료로부터 중단하는 모든 대상체는 시간 및 사건 표에 명시된 바와 같이 중단 시기 및 연구 치료후 추적 동안 안전성 평가를 겪을 것이다.
간 화학 정지 기준
간 화학 정지 및 증가된 모니터링 기준이 대상체 안전성을 보장하고 간 사건 병인을 평가하기 위해 설계되었다 (미국 식품 의약품국 [FDA] 시판전 임상 간 안전성 안내와 나란히).
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM174090.pdf
하기 기준 중 어느 것이 충족되는 경우에, 연구 치료는 중단되어야 한다:
Figure pct00087
간독성의 관리에 대한 추가의 안내를 위해, 간독성의 관리 섹션을 참조한다.
연구 치료 재시작 또는 리챌린지
대상체가 간 화학 정지 기준을 충족하는 경우에 다음 경우가 아닌 한 연구 치료를 사용하여 대상체를 재시작/리챌린지하지 않는다:
● GSK 메디칼 거버넌스 승인이 허가됨
● 요구되는 경우에, 윤리 및/또는 IRB 승인이 획득됨, 및
● 치료 재시작/리챌린지에 대한 개별 동의가 대상체에 의해 서명됨.
QTcF 정지 기준
● QTcF 보정 식은 연구에 대한 적격성 및 연구로부터의 중단을 결정하기 위해 각각의 개별 대상체에 대해 사용되어야 한다. 이 식은 대상체가 등록되었으면 변화 또는 치환되지 않을 수 있다.
● QTcF는 짧은 (예를 들어, 5-10분) 기록 기간에 걸쳐 수득된 삼중 ECG의 단일 또는 평균 QTcF 값을 기반으로 하여야 한다.
대상체가 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 경우에, 이들은 중단되어야 한다.
● QTcF >500 msec
또는
● QTcF >60 msec의 기준선으로부터의 변화
기저 다발 갈래 차단을 갖는 대상체의 경우, 하기 나열된 중단 기준을 따른다:
Figure pct00088
임상 악화에 대한 정지 규칙
임상 증거 축적은, 항종양 면역 반응을 활성화시키는 작용제에 대한 객관적 반응의 발생이 수주 또는 수개월의 지연된 동역학을 따를 수 있고, 그 이전에, 특정 지표 병변은 퇴행하면서 새로운 병변이 출현하거나 또는 일부 병변이 확대됨과 동시에 ("혼합 반응") 초기 분명한 진행이 선행할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 분명한 진행을 경험하는 대상체는 적어도 4주 후에 다음 영상화 평가에서 진행이 확인될 때까지 치료를 계속 받도록 하는 것이 합리적이다. 이들 고려사항은, 대상체가 임상적으로 악화되었는지, 및 계속된 치료로부터 임의의 이익을 받을 가능성이 없는지 여부에 관한 임상 판단과 균형을 이루어야 한다.
이러한 악화는, 조사자의 견해에 따르면, 질환 진행에 기인하고, 계속된 연구 치료로는 역전될 가능성이 없으며, 따라서 대상체는 연구 치료로부터 이익을 얻을 수 없고 지지적 관리 (예를 들어, 비스포스포네이트 및/또는 골 지시된 방사선요법, 흉강천자, 또는 삼출액 축적을 위한 천자술) 부가에 의해 관리될 수 없다는 것을 나타내는 임상 사건 후에 발생한 것으로 평가될 것이다. 치료 정지 결정은 후원자의 의료 모니터와 논의되어야 한다. 조사자의 견해에 따르면, 임상 이익의 결여를 나타낼 수 있는 사건의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
● 기준선으로부터 적어도 2 포인트의 ECOG PS 감소
● 하기에 의해 정의되는 골격 관련 사건:
● 암 침범 영역에서의 병리학적 골절
● 골에 대한 암 관련 수술, 및/또는
● 척수 또는 신경 뿌리 압축
● 새로운 CNS 전이의 발생
● 심지어 임의의 상기 기록된 임상 사건의 부재 하에서도 새로운 항신생물 요법의 개시가 대상체에게 유익한 것으로 간주된 임의의 환경.
대상체 및 연구 완결
대상체는 이들이 스크리닝 평가를 완결하거나, 연구 치료(들)의 적어도 1회 용량 및 TDV를 받았거나, 또는 후원자의 연구 폐쇄 결정 시에 진행중인 연구 치료를 받고 있는 경우에, 연구를 완결한 것으로 간주될 것이다.
파트 1 (용량-증량 단계) 및 파트 2 (확장 코호트) 둘 다에 대해, 완결된 대상체는 철회/정지 기준 섹션에 나열된 이유로 연구 치료를 중단하였고 TDV를 완결했거나 또는 연구 치료를 받는 동안 사망한 자이다.
연구의 종료는 마지막 대상체의 마지막 방문으로 정의된다.
연구 치료
임상시험용 제품 및 다른 연구 치료
용어 '연구 치료'는 프로토콜 설계에 따라 대상체가 받은 제품의 임의의 조합을 기재하는 것으로 프로토콜 전반에 걸쳐 사용된다. 따라서 연구 치료는 개별 연구 치료 또는 그 연구 치료의 조합을 지칭할 수 있다.
항체 106-222는 조사자 또는 피지명자의 의료적 감독 하에 각각의 연구 사이트에서 대상체에게 정맥내로 투여될 것이다. 연구의 파트 2에서 펨브롤리주맙과 조합되어 투여될 때, 항체 106-222가 먼저 투여될 것이다. 투여 날짜 및 시간은 원문서에 기록되고 eCRF에 보고될 것이다.
연구의 파트 2에서, 펨브롤리주맙 (표 9)은 조사자 또는 피지명자의 의료적 감독 하에 항체 106-222 주입의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 대상체에게 정맥내로 투여될 것이다. 투여 날짜 및 시간은 원문서에 기록되고 eCRF에 보고될 것이다.
조사자 또는 피지명자에 의해 투여된 약물의 경우, 연구 치료의 용량 및 연구 참여자 확인은 연구 치료를 투여하는 사람 이외의 다른 연구 사이트 스태프의 구성원에 의해 투여 시에 확인될 것이다. 연구 치료 투여의 특정 시간 (예를 들어, 제1 투여 주의 시간; 각각의 투여 날의 시간)은 PK 샘플링 시점 및 연구 방문 절차를 고려하여야 한다. 주입은 단지 행정적 이유 (예를 들어, 휴일 주위의 주입 스케줄)로만 계획된 치료 날짜 전 또는 후 72시간 이하까지 투여될 수 있다.
연구 참조 매뉴얼 (SRM)은 항체 106-222 용량의 계산, 및 항체 106-222 및 펨브롤리주맙 주입 둘 다의 준비, 및 이들 주입의 투여에 대한 구체적 설명서를 함유한다.
표 9 임상시험용 제품 투여량/투여
Figure pct00089
치료 배정
대상체는 연구의 지속기간 동안 일관되게 남아있을 고유 대상체 수에 의해 확인될 것이다.
모든 요구되는 스크리닝 평가의 완결 시에, 적격 대상체는 조사자 또는 권한있는 사이트 스태프에 의해, GSK 지정 등록 및 의약 주문 시스템에 등록될 것이다.
대상체는 이들이 스크리닝 평가를 완결하는 순서로 연구 치료에 배정될 것이다 (즉, 연구는 무작위화되지 않음).
계획된 용량 조정
용량 및 안전성 관리 가이드라인
용량 조절 알고리즘을 포함한 특유의 안전성 관리 가이드라인이 다음으로 치료된 대상체를 위해 이 섹션에 제공된다:
● 항체 106-222
● 펨브롤리주맙
주: 조사자가 연구 치료를 영구적으로 중단하도록 지시된 경우에, 이들 지침은 철회/정지 기준 섹션에 기재된 바와 같이 의무적이다.
이용가능한 용량 조절 가이드라인의 개관은 표 10에 제공된다.
모든 AE는 NCI-CTCAE (버전 4.0)에 따라 등급화될 것이다 (http://ctep.cancer.gov). 모든 용량 조절 ?? 용량 조절에 대한 이유(들)는 eCRF에 기록되어야 한다.
표 10 달리 명시되지 않은 약물-관련 비-혈액 유해 사건에 대한 일반 용량 조절 및 관리 가이드라인
Figure pct00090
면역-관련 유해 사건에 대한 일반 가이드라인
irAE는 연구 치료 노출과 연관되고, 비공지 병인을 가지며, 면역-관련 메카니즘과 일치하는 임의의 기관의 임상적으로 유의한 AE로 정의된다. 잠재적 irAE를 시사할 수 있는 AE에 특별한 관심이 요구되어야 한다. irAE는 제1 투여 직후에 또는 치료의 마지막 투여 수개월 후에 발생할 수 있다.
irAE의 대다수는 스테로이드 및 다른 면역 억제제의 사용으로 되돌릴 수 있기 때문에, irAE의 조기 인식 및 치료의 개시는 합병증의 위험을 감소시키는데 중요하다 [Pardoll, 2012; Weber, 2012]. irAE가 의심되는 경우에, 대상체는 그의/그녀의 다음 스케줄링된 방문을 기다리는 것 대신에 가능한 한 빨리 연구 사이트로 돌아가야 한다. 새로운 또는 악화되는 irAE를 경험하는 대상체는 연구 사이트에 더 빈번하게 접촉 및/또는 평가되어야 한다.
irAE가 의심되는 경우에, irAE를 진단하기 전에 가능하게는 신생물성, 감염성, 대사, 독소 또는 다른 병인 원인을 배제하기 위한 노력으로 철저한 평가가 수행되어야 한다. 혈청학적, 면역학적 및 조직학적 (생검) 데이터는 면역-관련 독성의 진단을 지지하는 것으로 간주되어야 한다. 가능한 irAE를 조사할 때 적절한 의학 전문가와의 상담이 고려되어야 한다.
irAE에 의해 가장 빈번하게 영향을 받는 기관은 신속한 재생율로 인해 피부 및 결장을 포함한다. 보다 덜 빈번하게 영향을 받는 조직은 폐, 간 및 뇌하수체 및 갑상선이다. 경도 irAE는 통상적으로 증상에 의해 치료되고, 투여 지연 또는 중단이 요구되지 않는다. 상위 등급 및 지속적인 하위 등급 irAE는 전형적으로, 전신 스테로이드 또는 전신 스테로이드가 효과적이지 않을 때 다른 면역억제제 (예컨대 TNF 차단제)의 치료 및 투여를 중지 또는 중단하는 것을 필요로 한다.
면역-관련 유해 사건 확인 및 평가의 일반 원리
연구 치료의 투여 전에, 조사자는 새로운 또는 악화되는 irAE를 모니터하기 위해 시간 및 사건 표에 약술된 바와 같이 대상체의 AE, 병용 의약 및 임상 평가 결과, 예를 들어 활력 징후, 실험실 결과, ECG, ECOG PS, 신체 검사 소견, 반응 등을 검토하여야 하며, 계속된 투여가 적절하다는 것을 보장하여야 한다.
AESI는 잠재적 면역학적 병인의 사건으로 정의된다. 다른 면역 조정 요법을 사용한 치료 후에 최근에 보고된 이러한 사건은 ≥2 등급 결장염, 포도막염, 간염, 폐장염, ≥ 등급 3 설사, 내분비 장애 및 특정 피부 독성, 뿐만 아니라 면역 매개될 수 있는 다른 사건, 예컨대 비제한적으로 탈수초성 다발신경병증, 근무력증 중증-유사 증후군, 비-감염성 심근염 또는 비-감염성 심막염을 포함한다.
AESI와 일치할 수 있는 징후 또는 증상을 경험하는 대상체를 위해, 사이트는 이메일 및/또는 전화기를 통해 사건의 GSK 의료 모니터에게 즉시 통지하도록 강력하게 장려된다. 잠재적으로 AESI의 자격을 갖춘 사건의 기록은 조사자와 후원자/의료 모니터 사이의 논의 후에 이루어져야 한다. 심지어 면역학적 병인의 명확한 확인이 없는 사건도 AESI의 자격을 갖출 수 있다. 많은 이들 사건은 또한 SAE로서 자격을 갖출 수 있다. 세부사항에 대해 SRM을 참조한다.
달리 명시되지 않은 임상적으로 유의한 독성에 대한 일반 가이드라인
AESI에 대해 구체적 안내가 제공되지만, 구체적으로 기재되지 않은 다른 임상적으로 유의한 약물-관련 독성이 발생할 수 있고 용량 조절을 정당화할 수 있다는 것이 가능하다.
조사자는 용량 및 안전성 관리 가이드라인 섹션에 제공된 가이드라인에 따라 연구 치료의 중지 또는 영구적 중단이 정당화될 수 있는 모든 등급 3 또는 보다 큰 임상적으로 유의한 비-혈액 약물-관련 독성에 대해 GSK 의료 모니터와 접촉하여야 한다. 반면에, 조사자는 현행 가이드라인의 범주 밖에 있는 개별 논의를 정당화하는 임의의 사례를 논의하기 위해 필요에 따라 GSK 의료 모니터와 접촉하도록 장려된다.
독성이 마지막 주입 후 12주 이내에 등급 0 내지 1로 해소되지 않는 경우에, 연구 치료는 후원자와의 상담 후에 영구적으로 중단되어야 한다. 조사자 및 후원자 동의로, 12주 후에 여전히 등급 2인 실험실 AE를 갖는 대상체는 단지 무증상 및 제어되는 경우에만 시험에서 치료를 계속할 수 있다.
연구 치료의 리챌린지가 있는 동일한 등급 또는 더 큰 등급의 동일한 AE(들)의 재발을 경험하는 대상체에 대해, 대상체가 연구에서 계속되어야 할지 여부를 결정하기 위해 GSK 의료 모니터와 조사자 사이의 상담이 이루어져야 한다. 연구 치료의 리챌린지가 있는 동일한 등급 또는 더 큰 등급의 SAE의 재발은 연구 치료의 영구적 중단을 가져와야 한다.
간독성의 관리
치료-발현성 간독성의 경우에, 잠재적 기여 인자 예컨대 병용 의약, 바이러스성 간염 및 다른 감염성 원인, 총담관결석증 및 간 전이 및 근염이 조사되어야 한다. 간 기능장애에 기여할 수 있는 간독성인 것으로 공지된 병용 의약은 간 기능의 회복을 가능하게 하기 위해 중단되어야 하거나 또는 대안적 의약으로 대체되어야 한다. 일반적으로 이해되는 바와 같이, AST 또는 ALT >3xULN 및 병용 빌리루빈 ≥2.0xULN (>35% 직접 빌리루빈)은, 상승된 알칼리성 포스파타제 또는 담즙 손상의 부재 하에서, 유의한 간 손상을 시하한다. eCRF에 간 사건 알콜 섭취 형태에 대한 알콜 사용을 기록한다. 간 기능장애는 심지어 임상 징후 및 증상이 간 종양 병변의 진행을 나타낼지라도 완전히 평가되어야 한다. 영상화 연구는 악성종양의 잠재적 진행을 기록하기 위해 수득되어야 한다. 발현성 간독성의 관리에 대한 가이드라인은 표 11에 제시된다.
표 11 간독성의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
간 사건 추적 평가
● 바이러스성 간염 혈청학: A형 간염 IgM 항체; B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 코어 항체 (IgM); C형 간염 RNA; 시토메갈로바이러스 IgM 항체; 엡스타인-바르 바이러스 캡시드 항원 IgM 항체 (또는 이용가능하지 않은 경우에, 이종친화 항체 또는 모노스팟 시험을 획득함); 간염 E IgM 항체
● 정량적 B형 간염 DNA 및 간염 델타 항체: 단지 연구 진입시에 기저 만성 B형 간염을 갖는 것들에서 (양성 B형 간염 표면 항원에 의해 확인됨). 간염 델타 항체 검정이 수행될 수 없는 경우에, D형 간염 RNA 바이러스의 폴리머라제 연쇄 반응으로 대체될 수 있다 (필요한 경우) [Le Gal, 2005].
● 연구 약물의 마지막 투여 후 28일 이내에 수득된, PK 분석을 위한 혈액 샘플: PK 혈액 샘플 채취의 날짜/시간 및 혈액 샘플 채취 전 연구 치료의 마지막 투여의 날짜/시간을 eCRF에 기록한다. 마지막 투여의 날짜 또는 시간이 명확하지 않으면, 대상체의 최고 근사값을 제공한다. 마지막 투여의 날짜/시간이 근사화될 수 없거나 또는 PK 샘플이 상기 나타낸 기간에 수집될 수 없는 경우에, PK 샘플을 수득하지 않는다.
● 혈청 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)
● 총 빌리루빈 ≥2xULN인 경우에 빌리루빈을 분획화함
● 호산구증가증을 평가하기 위해 미분으로 완전 혈액 수를 획득함
● 간 손상 또는 과민성의 임상 증상의 출현 또는 악화를 AE 보고서 서식에 기록함
● 아세트아미노펜, 허브 요법, 다른 일반의약품을 포함한 병용 의약의 사용을 병용 의약 보고 서식에 기록함
● 알콜 사용을 간 사건 알콜 섭취 사례 보고 서식에 기록함
● 빌리루빈 또는 INR 기준의 경우:
● 항-핵 항체, 항-평활근 항체, 유형 1 항-간 신장 마이크로솜 항체 및 정량적 총 IgG (또는 감마 글로불린).
● 혈청 아세트아미노펜 부가물 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 검정 (이전 주에서 명확한 또는 가능성 있는 아세트아미노펜 사용이 있었던 대상체에서 간 손상에 대한 잠재적 아세트아미노펜 기여를 정량화함 [James, 2009]).
● 간 질환을 평가하기 위한 간 영상화 (초음파, 자기 공명 또는 컴퓨터 단층촬영) 및/또는 간 생검; 완전 간 영상화 및/또는 간 생검 eCRF 서식.
위장 사건 (설사 또는 결장염)의 관리
징후/증상은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 설사, 변비, 복통, 경련 및/또는 복부팽창, 오심 및/또는 구토, 열을 동반하거나 동반하지 않는 대변 내 혈액 및/또는 점액, 직장 출혈, 장 천공과 일치하는 복막 징후, 및 장폐쇄증.
감별 진단: 대변 백혈구, 대변 배양물 및 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 역가에 대한 검사에 의해 다른 원인 예컨대 전이성 질환, 박테리아 또는 기생충 감염, 바이러스성 위장염 또는 염증성 장 질환의 제1 징후를 배제하는 모든 시도가 이루어져야 한다. 위장 사건에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 12에 제공된다.
표 12 위장 사건 (설사 또는 결장염)의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00095
피부 독성의 관리
감별 진단: 다른 원인 예컨대 전이성 질환, 감염 또는 알레르기성 피부염을 배제하는 모든 시도가 이루어져야 한다. 피부 독성에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 13에 제공된다.
표 13 피부 독성의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00096
내분비 사건의 관리
징후/증상은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 피로, 쇠약, 두통, 정신 상태 및/또는 행동 변화, 열, 시각 장애, 저온 불내성, 복통, 비통상적 배변 습관, 식욕 상실, 오심 및/또는 구토 및 저혈압. 내분비 사건은 하기 AE 용어를 포함할 수 있다: 부신 기능부전, 갑상선기능항진증, 뇌하수체염, 뇌하수체저하증, 갑상선기능저하증, 갑상선 장애 및 갑상선염.
내분비 사건에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 14에 제공된다.
표 14 내분비 사건의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
임상적으로 유의한 부신 기능부전 및 저혈압을 갖는 뇌하수체염, 탈수 및/또는 전해질 이상 (예컨대 저나트륨혈증 및 고칼륨혈증)은 부신 발증을 구성하고, 의료 응급상황인 것으로 간주되어야 한다.
Figure pct00097
1.1.1.1. 폐장염의 관리
징후/증상은 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 호흡곤란, 건성 기침, 객혈, 열, 흉통 및/또는 흉부 압박, 비정상적 호흡 소리, 및 피로. 증상이 가능한 새로운 또는 악화되는 심장 이상을 나타내는 경우에 추가의 시험 및/또는 심장학 상담이 고려되어야 한다. 폐장염 사건은 하기 AE 용어를 포함할 수 있다: 폐장염, 간질성 폐 질환 및 급성 간질성 폐렴.
증상이 가능한 새로운 또는 악화되는 심장 이상을 나타내는 경우에 추가의 시험 및/또는 심장학 상담이 고려되어야 한다.
감별 진단: 다른 원인 예컨대 전이성 질환 및 박테리아 또는 바이러스 감염을 배제하는 모든 시도가 이루어져야 한다. 폐장염의 의심되는 진단을 갖는 대상체는 치료-관련 폐장염이 제외될 때까지 하기 안내에 따라 관리되어야 한다는 것이 중요하다. 잠재적 감염성 병인 및 폐장염 둘 다의 병행 치료가 정당화될 수 있다. 스테로이드 치료를 사용한 의심되는 폐장염의 치료의 관리가 항생제의 치료 시험을 위해 지연되어서는 안된다. 대안적 진단이 확립되는 경우에, 대상체는 하기와 같은 관리를 요구하지 않지만; 그러나 AE는 병인에 상관없이 보고되어야 한다. 폐장염에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 15에 제공된다.
표 15 폐장염의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00098
1.1.1.2. 혈액 사건의 관리
혈액 사건에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 16에 제공된다.
표 16 혈액 사건의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00099
포도막염/홍채염
다른 원인 예컨대 전이성 질환, 감염 또는 다른 안구 질환 (예를 들어 녹내장 또는 백내장)을 배제하는 모든 시도가 이루어져야 한다. 그러나 AE는 병인에 상관없이 보고되어야 한다. 포도막염/홍채염에 대한 용량 조절 가이드라인은 표 17에 제공된다.
표 17 포도막염/홍채염의 용량 조절 및 관리에 대한 가이드라인
Figure pct00100
주입 반응 또는 중증 시토카인 방출 증후군 (sCRS)의 관리
주입 반응은 mAb의 투여와 연관된 잘-기록된 AE이다. 주입 반응은, 증상이 48시간 이하 동안 지연될 수 있지만, 전형적으로 약물 주입의 개시 후 30분 내지 2시간 이내에 발생한다. 주입 반응의 발생률은 mAb 작용제에 따라 달라지고, IgE-의존성 아나필락시스성 및 비-IgE 의존성 아나필락시스양 과민성 둘 다를 포함한 주입-관련 반응을 유도하는 것으로 공지된 다중 메카니즘이 존재한다. 시토카인 방출 증후군, 및 중증인 경우에, 시토카인 "폭풍"은 주입 반응과 연관된 면역계 활성화의 후유증으로 확인되었다.
주입 반응
주입 반응은 신체 내 임의의 기관계에 영향을 미칠 수 있다. 중증 및 심지어 치명적 반응이 발생하지만, 중증도에 있어서 대부분은 경도이다. 군으로서, 주입 반응 (시토카인 매개 및 알레르기성 둘 다를 포함함)은 통상적으로 약물 주입의 몇 시간 동안 또는 그 이내에 발생한다. 때때로, 반응은 투여 1 내지 2일 후에 발생할 수 있다. 화학요법 투여 동안 유해 반응을 등급화하기 위한 NCI-CTCAE (버전 4.0)는 주입 반응의 중증도를 등급화하기 위한 척도 및 알레르기 반응 및 아나필락시스에 대한 개별 등급화 척도를 갖는다. 이들 개별 등급화 척도의 사용이 연구 목적을 위해 주입 반응의 성질을 분류하는데 유용할 수 있지만, 이들은 대상체가 알레르기성 주입 반응 또는 비 알레르기성 주입 반응을 갖고 있는 경우에 명백하지 않을 수 있기 때문에 임상 관리에는 덜 유용하다.
임상적으로 주입 반응은 홍조, 가려움증, 두드러기, 및/또는 혈관부종, 반복적 기침, 돌발성 비강 울혈, 숨가쁨, 흉부 압박, 천명, 인후 폐쇄 또는 질식 감각, 및/또는 음성 품질의 변화, 실신, 빈맥 (또는 종종 덜한 서맥), 저혈압, 고혈압 및/또는 의식 상실, 오심, 구토, 복부 경련, 및/또는 설사, 임박한 종말 감각, 터널 시각, 어지럼증, 및/또는 발작, 중증 요통, 흉통, 및 골반통이 제시될 수 있다.
시토카인 방출 증후군
CRS로 또한 공지된 시토카인-연관 독성은 강한 면역 활성화의 결과로서 발생하는 비-항원-특이적 독성이다. 현대 면역요법을 사용하여 임상 이익을 매개하도록 전형적으로 요구되는 면역 활성화의 크기는 보다 천연의 환경에서 발생하는 면역 활성화의 수준을 초과한다. 면역-기반 요법이 보다 강력해짐에 따라, CRS가 점점 더 인식되고 있다.
CRS 및 증상의 중증도와 연관된 증상학은 대단히 가변적이고, 이들 대상체에서 병발 상태에 의해 관리가 복잡해질 수 있다. 열이 특징이고, CRS의 많은 특색은 감염을 모방한다. 대상체가 40℃를 초과하는 온도를 경험하는 것은 드문 것이 아니다.
CRS의 잠재적 생명-위협 합병증은 심장 기능장애, 성인 호흡 곤란 증후군, 신경계 독성, 신부전 및/또는 간부전, 및 파종성 혈관내 응고를 포함한다. 급속하게 개시되고 중증일 수 있지만 전형적으로 가역적인 심장 기능장애가 특히 관심사이다.
이 AE의 정확한 병인을 그의 발생에 가까운 임상 세팅에서 결정하는 것은 어려우며, 이는 전형적 주입 반응과 CRS 사이를 구별하는 것을 어렵게 만든다. 이들 사건의 임상 제시에 폭넓은 공통성이 존재하기 때문에, 즉각적 치료는 병인에 대해 달라지지 않는다.
이들 사건의 기저 병인을 보다 잘 이해하기 위해, 혈청 트립타제, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴 및 시토카인 패널이 임의의 등급의 주입 반응/CRS의 발생 동안 채취되어야 한다. 혈청 트립타제, CRP 및 페리틴 패널은 PI 지정 지역 실험실에서 수행되어야 한다. 혈청 시토카인 패널은 GSK 지정 실험실에서 수행될 것이다. 이들 결과는 표 18에 약술된 바와 같이 AE의 병인을 보다 잘 이해하도록 도울 것이다 (비록 후향적일지라도).
표 18 바이오마커 패널
Figure pct00101
연구 치료 과투여의 치료
항체 106-222 과투여
과투여는 의도된 용량보다 적어도 50% 더 큰 용량의 투여로 정의된다. 과투여의 경우에 조사자는 다음이어야 한다:
● 즉시 의료 모니터와 접촉함.
● 적어도 130일 동안 AE/SAE 및 실험실 이상에 대해 대상체를 면밀히 모니터함.
● 의료 모니터에 의해 요청되는 경우에 연구 치료의 마지막 투여의 날짜로부터 28일 이내에 PK 분석을 위한 혈장 샘플을 수득함 (사례별 기준으로 결정됨).
● 초과 투여의 양 뿐만 아니라 과투여의 지속기간을 eCRF에 기록함.
용량 중단 또는 조절에 관한 결정은 대상체의 임상 평가를 기반으로 조사자가 의료 모니터와 상담하여 이루어질 것이다.
항체 106-222를 사용한 과투여에 대해 어떠한 특정 해독제도 존재하지 않는다. 의심되는 과투여의 경우에, 대상체의 임상 상태에 의해 좌우되는 바와 같이 적절한 지지적 임상 관리가 도입되어야 하는 것으로 권장된다.
펨브롤리주맙 과용량
펨브롤리주맙의 과용량은 펨브롤리주맙의 ≥1000 mg으로 정의될 것이다. 어떠한 특정 정보도 펨브롤리주맙의 과용량의 치료에 대해 이용가능하지 않다. 과용량의 경우에, 대상체는 독성의 징후에 대해 면밀히 관찰되어야 한다. 적절한 지지적 치료는 임상적으로 지시되는 경우에 제공되어야 한다.
연구의 종료 후 치료
조사자는 대상체의 의학적 상태의 연구후 관리에 대한 고려가 이루어졌다는 것을 보장할 책임이 있다.
연구 치료로부터 영구적으로 중단된 후 질환 진행 및/또는 생존에 대해 추적될 대상체의 추적 평가에 대해 철회/정지 기준 섹션 및 시간 및 사건 표 섹션을 참조한다.
병용 의약 및 비-약물 요법
대상체는 연구 치료의 제1 투여의 시간에서부터 연구의 종료 (최종 연구 방문)까지 임의의 새로운 의약을 시작하기 전에 조사자에게 통지하도록 지시될 것이다. 연구 동안 취한 비-처방 의약(들) 및 허브 제품(들)을 포함한 임의의 병용 의약은 eCRF에 기록될 것이다. 최소 요건은 약물 명칭, 용량 및 투여 날짜가 기록될 것이라는 것이다. 추가적으로, 모든 선행 항암 요법의 완전 목록이 eCRF에 기록될 것이다.
병용 의약에 관한 질문은 명확화를 위해 GSK 의료 모니터에게 이루어져야 한다.
허용/금지 의약의 목록에 향후 변화가 이루어지는 경우에, 형식적 기록은 GSK에 의해 제공되고 연구 파일에 저장될 것이다. 임의의 이러한 변화는 편지 형태로 조사 사이트에 통신될 것이다.
시간 및 사건 표
표 19 시간 및 사건 표 - 단독요법 및 조합 요법
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
표 20 시간 및 사건 표 - 약동학, 항약물 항체 및 약역학 (파트 1 및 2)
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
스크리닝 및 중요한 기준선 평가
인구통계 및 기준선 평가
하기 인구통계 파라미터가 포획될 것이다: 출생 연도, 성별, 인종 및 민족.
의료 이력/의약 이력/가족력이 연구 집단의 선택 및 철회 기준 섹션에 나열된 포함/제외 기준과 관련하여 평가될 것이다.
대상체의 일상적 임상 관리 (예를 들어, 혈구 계수, ECG, 스캔 등)의 일부로서 수행되고 사전 동의의 서명 전에 획득된 절차는, 절차가 프로토콜-정의된 기준을 충족하고 연구의 타임프레임에서 수행되었다면, 스크리닝 또는 기준선 목적에 이용될 수 있다.
중요한 기준선 평가
심혈관 의료 병력/위험 인자 (eCRF에 상술된 바와 같음)는 스크리닝시에 평가될 것이다.
표적 및 비-표적 병변의 기준선 기록
● 모든 기준선 병변 평가는 제1 투여 전 28일 이내에 수행되어야 한다.
● <10 mm의 짧은 축을 갖는 림프절은 비-병리학적인 것으로 간주되고, 기록 또는 추적되지 않아야 한다.
● <15 mm 그러나 ≥10 mm 짧은 축을 갖는 병리학적 림프절은 비-측정가능한 것으로 간주된다.
● ≥15 mm 짧은 축을 갖는 병리학적 림프절은 측정가능한 것으로 간주되고, 표적 병변으로서 선택될 수 있지만; 그러나, 림프절은 다른 적합한 표적 병변이 이가능한 경우에 표적 병변으로서 선택되지 않아야 한다.
● 기관당 최대 2개 병변 및 모든 수반된 기관을 대표하여 총 5개 병변까지의 측정가능한 병변이 표적 병변으로서 확인되어야 하고, 기준선에서 기록 및 측정되어야 한다. 이들 병변은 그의 크기 (가장 긴 직경을 갖는 병변) 및 정확한 반복된 측청치로서의 그의 적합성 (영상화 기술에 의하거나 임상적으로)을 기반으로 선택되어야 한다.
주: 낭포성 전이를 대표하는 것으로 생각되는 낭포성 병변은 다른 적합한 표적 병변이 이용가능한 경우에 표적 병변으로서 선택되지 않아야 한다.
주: 이전에 조사되었고 조사 후 진행하고 있는 것으로 나타나지 않은 측정가능한 병변은 표적 병변으로서 간주되지 않아야 한다.
● 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가될 수 있는, 확인가능한 연부 조직 성분을 갖는 용해 골 병변 또는 혼합된 용해-모구성 병변은 측정가능한 것으로 간주될 수 있다. 골 스캔, 플루오로데옥시글루코스-양전자-방출 단층촬영 (FDG-PET) 스캔 또는 X선은 골 병변을 측정하기 위한 적절한 영상화 기술로 간주되지 않는다.
● 모든 다른 병변 (또는 질환 부위)은 비-표적으로서 확인되어야 하고, 또한 기준선에서 기록되어야 한다. 비-표적 병변은 기관에 의해 군별화될 것이다. 이들 병변의 측정은 요구되지 않으나, 각각의 존재 또는 부재는 추적 전반에 걸쳐 주목되어야 한다.
하기가 기준선에서 요구된다: 흉부, 복부 및 골반의 조영을 갖는 CT 스캔, 대상체의 기저 질환에 의해 나타난 바와 같은 다른 영역, 및 촉지성 병변에 대한 임상 질환 평가. 두경부암을 갖는 대상체의 경우, 두경부 영역의 CT 또는 MRI가 요구된다. 각각의 기준선후 평가에서, 이들 스캔에 의해 확인된 질환의 부위의 평가가 요구된다.
주: CT 스캔이 바람직하지만, 특히 CT 스캔이 조영제에 대한 알레르기로 인해 사용금지된 대상체에 대해 기준선 질환 평가의 대안적 방법으로서 MRI가 사용될 수 있으며, 단 기준선 상태를 기록하는데 사용된 방법이 직접 비교를 용이하게 하기 위해 연구 치료 전반에 걸쳐 일관되게 사용되는 것을 전제로 한다.
CR 및 PR의 확인이 프로토콜마다 요구된다. 확인 평가는 반응에 대한 기준이 초기에 충족된 후 4 내지 6주 이내에 수행되어야 하고, 다음 프로토콜 스케줄링된 평가에서 수행될 수 있다. 확인 평가가 다음 프로토콜 스케줄 평가 전에 수행되는 경우에, 다음 프로토콜 스케줄링된 평가는 여전히 요구된다 (예를 들어, 평가는 스케줄링되지 않은 평가에 상관없이 각각의 프로토콜 스케줄링된 시점에서 이루어져야 함).
효능
항암 활성의 평가
● 병변 평가 방법 및 시기, 질환의 평가, 질환 진행 및 반응 기준은 하기 약술된 바와 같이 RECIST (버전 1.1) [Eisenhauer, 2009] 및 irRECIST에 따라 수행될 것이다. irRECIST는 치료 결정을 내리는데 사용될 것이고, 항암 활성의 1차 분석에 사용될 것이다.
● 질환 평가 서식은 영상화 (예를 들어, CT 스캔, MRI, 골 스캔, 단순 방사선촬영) 및 신체 검사 (촉지성/표재성 병변에 대해 지시된 바와 같음)를 포함할 수 있다.
● 기준선 질환 평가는 항체 106-222의 제1 투여 전 4주 이내, 이어서 이후 12주마다, 및 최종 연구 방문에서 완결될 것이다. 항암 활성의 평가의 스케줄에 대해 시간 및 사건 표를 참조한다.
● 평가는 캘린더 스케줄로 수행되어야 하고 용량 중단/지연에 의해 영향을 받지 않아야 한다.
● 기준선후 평가의 경우, 탄력적 스케줄링을 가능하게 하기 위해 ±7일의 윈도우가 허용된다. 마지막 방사선촬영 평가가 연구로부터의 대상체 철회 12주 초과 전이었고, PD가 기록되지 않은 경우에, 질환 평가는 연구로부터의 철회 시에 획득되어야 한다.
● 대상체는 그의 질환 반응 (CR 또는 PR)이, 반응이 입증된 평가 날짜 4주 후에 수행된 확증적 질환 평가를 가져야 한다. 보다 빈번한 질환 평가는 조사자의 판단으로 수행될 수 있다.
● 기준선과 후속 평가 사이의 비교가능성을 보장하기 위해, 반응을 평가할 때 동일한 평가 방법 및 동일한 기술이 사용될 것이다.
안전성
모든 안전성 평가에 대한 계획된 시점은 시간 및 사건 표에 나열된다.
유해 사건 및 심각한 유해 사건
조사자 및 그의 피지명자는 AE 또는 SAE의 정의를 충족하는 사건을 검출, 기록 및 보고할 책임이 있다.
유해 사건 및 심각한 유해 사건을 수집하기 위한 기간 및 빈도 정보
● AE 및 SAE는 연구 치료의 시작에서부터 추적 접촉까지 시간 및 사건 표에 명시된 시점에서 수집될 것이다
● 연구 치료의 시작 전, 그러나 사전 동의를 획득한 후에 시작하는 의학적 사건은 eCRF의 의료 이력/현재 의학적 상태 섹션 상에 기록될 수 있다.
● 연구 참여 (예를 들어, 프로토콜-지시된 절차, 침습적 시험, 또는 기존 요법에서의 변화)와 관련하여 또는 GSK 제품과 관련하여 평가된 임의의 AESI 및 SAE는 대상체가 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 90일까지 연구에 참여하는데 동의한 시간부터 기록될 것이다. 또 다른 항암제가 이 시간 동안 시작되는 경우에, AESI 및 SAE는 마지막 투여 후 30일 또는 다른 항암제의 개시 (이 중 더 늦은 때)까지 기록되어야 한다. SAE는 전자 매체 또는 종이로 후원자에게 24시간 이내에 보고되어야 한다.
● 모든 AESI 및 SAE는 24시간 이내에 GSK에 기록 및 보고될 것이다.
● 조사자는 이전 연구 대상체에서 AE 또는 SAE를 적극적으로 찾을 의무가 없다. 그러나, 조사자가 대상체가 연구에서 방출된 후 언제든지 사망을 포함한 임의의 SAE를 알고, 그/그녀가 연구 치료 또는 연구 참여와 합리적으로 관련된 사건을 고려하는 경우에, 조사자는 GSK에 신속하게 통지하여야 한다.
주: AE 및 SAE의 인과율을 기록, 평가 및 사정하는 방법 플러스 GSK에게의 SAE 보고를 완결 및 전송하기 위한 절차.
각각의 ECG 시험 전에, 대상체는 대략 10분 동안 휴식해야 한다. 대상체는 반-횡와위 또는 앙와위로 있어야 하고; 동일한 위치가 모든 후속 ECG 시험에 사용되어야 한다.
연구의 파트 1의 경우, ECG 측정이 명시된 시간에 삼중으로 수행될 것이다. 모든 다른 측정은 단일 ECG 측정으로 수행될 수 있다.
연구에의 참여 동안 또는 연구 치료의 마지막 투여 후 30일 이내에 임상적으로 유의하게 비정상적인 것으로 간주되는 값을 갖는 모든 실험실 시험은 값이 정상 또는 기준선으로 회복될 때까지 반복되어야 한다. 이러한 값이 조사자에 의해 합리적이라고 판단되는 기간 이내에 정상으로 회복되지 않는 경우에, 병인은 확인되어야 하고 후원자는 통지되어야 한다.
약동학
혈액 샘플 수집
항체 106-222 및 펨브롤리주맙의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 시간 및 사건 표 섹션 (표 20)에 기재된 시점에 수집될 것이다. 각각의 혈액 샘플 수집의 실제 날짜 및 시간은 eCRF에 기록될 것이다. PK 샘플의 시기는 변경될 수 있고/거나 PK 샘플은 철저한 PK 모니터링을 보장하기 위해 추가의 시점에 수득될 수 있다. PK 혈액 샘플 수집, 가공, 저장 및 운송 절차에 대한 세부사항은 SRM에 제공된다.
혈장 항체 106-222 농도의 분석을 위한 혈액 샘플 (1 mL) 및 혈청 펨브롤리주맙 농도의 분석을 위한 혈액 샘플 (3 mL)은 표 20에 나타낸 시간에서 모든 대상체로부터 수집될 것이다.
가공, 저장 및 운송 절차는 SRM에 제공된다.
혈액 샘플 분석
항체 106-222 및 펨브롤리주맙에 대한 혈장 또는 혈청 분석은 PTS-DMPK/시노보, GSK 또는 머크 샤프 & 돔 코포레이션의 제어 하에 수행될 것이다 (이의 세부사항은 SRM에 포함될 것임). 항체 106-222 및 펨브롤리주맙의 농도는 현재 승인된 생분석 방법론을 사용하여 각각 혈장 및 혈청 샘플에서 결정될 것이다. 미가공 데이터는 생분석 사이트에 보관될 것이다 (SRM에 상술됨). 혈장 또는 혈청이 항체 106-222 및 펨브롤리주맙에 대해 분석되었다면, 임의의 남아있는 혈장은 다른 화합물-관련 대사물에 대해 분석될 수 있고, 결과는 개별 PTS-DMPK/시노보, GSK 또는 머크 샤프 & 돔 프로토콜 하에 보고될 수 있다.
바이오마커/약역학적 마커
혈액 바이오마커
항체 106-222의 OX40 수용체에의 결합 및 림프구에 대한 그의 약역학적 효과를 평가하기 위해 혈액 샘플이 수집되고 유동 세포측정법에 의해 분석될 것이다. OX40 수용체 점유율은 항체 106-222의 투여 전에, 치료 후에, 및 선택된 치료 간격으로 결정될 것이다. T 세포, B 세포 및 NK 세포, 뿐만 아니라 T 세포의 하위세트의 수는 유동 세포측정법에 의해 전혈에서 동시에 평가될 것이다. T 세포의 활성화 및 증식 상태는 또한 동일한 샘플에서 동시에 평가될 것이다.
또한 PBMC 및 혈장의 단리를 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다. 혈장 샘플은 T-세포 활성화에 관련된 순환 가용성 인자의 분석에 사용될 것이고, 검정의 이용가능성에 따라 가용성 OX40 및 가용성 OX40-약물 복합체에 대해 분석될 수 있다. 분석될 인자는 다음을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL 10, IL-8, IL-12p70, IL-13 및 IL-17의 존재, 뿐만 아니라 종양, 자기 또는 바이러스 항원에 대한 항체.
전혈로부터 단리된 PBMC는 추가의 세포 유형 예컨대 골수 유래 억제 세포를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 면역 조절 집단의 유동 세포측정법, T-세포 레퍼토리의 후속 기능적 분석 또는 그의 다양성 평가, 임상 반응에 대한 그의 관계, 및 항체 106-222를 사용한 치료에 반응한 변화를 위해 보존 및 저장될 것이다. PBMC의 기능적 상태는 IFN-γ, IL-2, TNFα, IL-17, 그랜자임 B, 및 CD107a를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 시토카인의 발현에 대해 분석될 수 있다. PBMC는 또한 면역-관련 서명에서의 치료-관련 변화를 결정하기 위해 게놈 (DNA) 및 유전자 발현 (RNA 또는 단백질) 변경에 대해 평가될 수 있다.
종양 조직
용량-확장 코호트의 적어도 10명 대상체 및 가능하게는 용량 증량 코호트에서 보관 종양 조직, 뿐만 아니라 신선한 치료전 및 치료후 생검은, 항종양 면역 반응을 이해하기 위해 종양-침윤 림프구 (TIL) 및 다른 면역 세포 상의 표현형 및 기능적 면역 세포 마커, 뿐만 아니라 종양 세포의 표면 상의 면역 신호전달 마커의 발현에 대해 IHC에 의해 평가될 것이다. 추가로, 가능한 경우에, 진행 시에 수득된 종양 조직 샘플에 대해 유사한 분석이 수행될 것이다. 추가적으로, 종양 조직은 TCR 다양성을 평가하기 위해 서열분석될 수 있을 뿐만 아니라 반응과 상관관계가 있는 임의의 DNA/RNA/단백질 변화에 대해 평가될 수 있다.
다른 바이오마커가 추가의 데이터에 의해 결정된 바와 같이 평가될 수 있다. 샘플 수집, 가공, 저장 및 운송에 대한 세부사항은 SRM에 제공될 것이다.
유전학
유전자 연구에 관한 부록 7에 포함된다.
데이터 관리
이 연구를 위해 대상체 데이터가 GSK 정의된 eCRF에 입력되고, GSK 또는 피지명자에 전자적으로 전송되고, 유효 데이터 시스템에서 다른 공급원으로부터 제공된 데이터와 조합될 것이다.
임상 데이터의 관리는 데이터의 완전성을 보장하기 위해, 예를 들어 데이터에서의 오류 및 불일치를 제거하기 위해, 적용가능한 GSK 표준 및 데이터 클리닝 절차에 따라 수행될 것이다.
AE 및 병용 의약 용어는 MedDRA (조절 활성에 대한 의학 사전) 및 내부 검증 의약 사전, GSKDrug를 사용하여 코딩될 것이다.
eCRF (질의 및 감사 시험 포함)는 GSK에 의해 보유될 것이고, 사본은 조사자에게 보내져 조사자 사본으로서 유지될 것이다. 대상체 이니셜은 GSK 정책에 따라 수집되거나 GSK로 전송되지 않을 것이다.
데이터 분석 고려사항
용량 증량 코호트에서, 용량은 바이오마커 및 PK 데이터 및 선행 코호트의 안전성 프로파일을 포함한 모든 이용가능한 데이터를 기반으로 증량될 것이다. 추가로, 연속 재평가 방법 (N-CRM) 분석으로부터의 권장 용량 [Neuenschwander, 2008]이 계산될 수 있다. N-CRM은 베이지안 적응 용량-증량 스킴의 유형이다. 방법은 완전히 적응적이고, 각각의 용량 배정 시간에 이용가능한 모든 DLT 정보를 사용한다. 고정 및 적응 임상 시험 시뮬레이터 (FACTS)가 N-CRM 분석을 수행하는데 사용될 것이다. 시험에 등록된 모든 대상체에 대한 DLT 정보는 추정된 용량-독성 관계를 업데이트하고 다음 증량/감량 결정에서 3+3 설계에 추가로 지지적 정보를 제공하기 위해 사용되며; 3+3 알고리즘은 용량 증량을 위한 1차 기준으로서 사용될 것으로 예상된다.
확장 단계는 예비 효능을 평가하기 위해 설계된다. 무익성 평가가 수행될 것이고, 등록은 안전성, 반응 및 약역학적 데이터를 포함한 축적 데이터를 평가하기 위해 중지될 수 있다. 방법론은 모든 계획된 대상체가 동원될 때까지 등록이 계속되는 경우에 성공의 예측 확률을 기반으로 한다 [Lee, 2008].
파트 1: 단독요법 용량 확장의 경우, 10명의 대상체가 각각의 코호트에 등록된 후에, 관찰된 반응의 수가 표 21에 요약된 규칙에 따라 추가의 등록을 안내하는데 사용될 수 있다. 그러나, 모든 이용가능한 데이터가 등록 결정을 내리는데 고려될 것이다.
표 21 단독요법 확장 코호트 등록 가이드라인
Figure pct00110
10명의 대상체로 시작하고 20개의 최대 샘플 크기를 허용할 때, 이 설계는 실제 반응률이 30%인 경우에 유형 I 오류율 (α) 0.128 및 88% 파워를 가질 것이다. 시험은 효능을 위해 조기 정지되도록 설계되지 않지만, 성공의 예상 확률이 1% 이하인 경우에는 무익성을 평가하도록 설계된다. 유형 I 오류율, 파워, 및 무익성을 평가하기 위한 성공의 예측 확률은 대립 가설 하에 파워의 최대화로서 최소 및 최대 샘플 크기, 무익성 정지율 및 최적화 기준의 선택을 명백하게 언급하는 것으로부터 유래되었다. 설계를 결정하는데 이전에 사용된 베이지안은 10%의 평균 반응률을 갖는 비교적 비-유익 분포인 베타 (0.1, 0.9)였다. 귀무 가설 하에, 실제 반응률이 10%인 경우에, 설계의 예상된 샘플 크기는 확장 코호트당 16명 대상체이고, 조기 종결의 확률은 73%이다. 대립 가설 하에, 실제 반응률이 30%인 경우에, 설계의 예상된 샘플 크기는 확장 코호트당 20명 대상체이고, 조기 종결의 확률은 6%이다.
이들 작동 특징은 무익성 평가 규칙에 따른다는 것을 가정한다. 그렇지 않고 시험이 20명의 대상체가 평가될 때까지 계속 등록시키는 경우에, 전체 유형 1 오류율은 0.128에서 0.133으로 증가하고 파워는 88%에서 89%로 증가한다.
조합 코호트의 확장 단계에 대한 무익성 평가 규칙을 생성하기 위한 통계적 접근법은 어느 종양 유형이 연구에 대해 선택되는지에 따라 결정되는 단독요법 단계의 것과 유사할 것이다. 추가로, 베이지안 계층적 모델은 PK 및 바이오마커 데이터가 코호트 사이의 임상 활성에서 강한 유사성을 시사하는 경우에 코호트에 걸쳐 정보를 공유하는데 사용될 수 있다.
CRM-권장된 용량-증량 수준, 무익성 평가 규칙 및 사후 확률은 단지 가이드라인일 뿐이고, 의사 결정시 팀에 의해 데이터의 전체가 고려될 것이다.
분석 집단
모든 치료된 집단은 항체 106-222의 적어도 1회 용량을 받은 모든 대상체로서 정의된다. 안전성 및 항암 활성은 이 분석 집단을 기반으로 평가될 것이다.
PK 집단은 PK 샘플이 수득되고 분석된 모든 치료된 집단으로부터의 모든 대상체로 이루어질 것이다.
항암 활성 분석
모든 치료된 집단이 항암 활성 분석에 사용될 것이다. 이것이 I상 연구이므로, 항암 활성은 임상 증거 및 반응 기준을 기반으로 평가될 것이다. 데이터가 정당화하는 경우에, 반응 데이터는 용량 수준에 의해 요약될 것이다.
데이터가 정당화하는 경우에, PFS 및 반응 지속기간이 각각의 대상체에 대해 계산되고 나열될 것이다. PFS는 제1 투여의 날짜에서부터 임상 또는 방사선학적 평가에 따른 질환 진행의 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 가장 먼저 발생한 것까지의 시간으로서 정의된다. 반응 지속기간은 전체 반응 (즉, 확인되지 않거나 또는 확인된 CR 또는 PR)을 달성한 대상체 중에서 CR 또는 PR의 제1 기록된 증거에서부터 질환 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 대상체가 사건의 기록된 날짜를 갖지 않는 경우에, PFS는 마지막 적절한 평가의 날짜에 검열될 것이다. 검열 규칙에 대한 추가의 세부사항은 RAP에 제공될 것이다. PFS는 데이터가 정당화하는 경우에 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약될 것이다.
2차 분석
약동학적 분석
약동학적 파라미터
항체 106-222 및 펨브롤리주맙의 PK 분석은 GSK 또는 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션의 임상 약리학 모델링 및 시뮬레이션 (CPMS) 부서의 책임일 것이다
약물 농도-시간 데이터의 PK 분석은 GSK, 정량적 과학, CPMS의 지시 하에 비-구획 방법에 의해 수행될 것이다. 하기 PK 파라미터는 데이터가 허용하는 경우에 결정될 것이다:
● Cmax
● Cmax까지의 시간 (tmax)
● Cmin
● 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC(0-t), AUC(0-τ) (반복 투여) 및/또는 AUC(0-∞) (단일 용량)
● 겉보기 말기 단계 제거 속도 상수 (λz) (단일 용량)
● 겉보기 말기 단계 반감기 (t½) (단일 용량)
● 모 약물의 전신 클리어런스 (CL)
약동학적 데이터의 통계적 분석
PK 파라미터 데이터의 통계적 분석은 GSK, 임상 통계학의 책임일 것이다.
약물 농도-시간 데이터는 각각의 대상체에 대해 나열되고, 코호트별로 각각의 시점에서 기술 통계학에 의해 요약될 것이다. PK 파라미터 데이터는 각각의 대상체에 대해 나열되고, 코호트별로 기술 통계학에 의해 요약될 것이다.
이 연구로부터의 데이터는 집단 PK 분석을 위해 다른 연구로부터 데이터와 조합될 수 있으며, 이는 개별적으로 보고될 것이다.
약동학적/약역학적 분석
약역학적 샘플로부터 획득된 데이터는 서술적으로 및/또는 그래프로 요약될 것이고, 정당화되는 경우에, 탐색적 PK/약역학적 분석이 용량 선택 결정을 통지하기 위해 수행될 것이다.
면역원성 분석
혈청 샘플은 항체 106-222 및 펨브롤리주맙에 결합하는 항체의 존재에 대해 수집 및 시험될 것이다. 항-항체 106-222 및 항-펨브롤리주맙 항체를 시험하기 위한 혈청 샘플은 시간 및 사건 스케줄 (시간 및 사건 표 섹션)에 기재된 바와 같이 수집될 것이다. 각각의 혈액 샘플 수집의 실제 날짜 및 시간이 기록될 것이다. 혈액 샘플 수집 (수집될 부피 포함), 가공, 저장 및 운송 절차의 세부사항은 SRM에 제공된다.
계획된 면역원성 샘플의 시기 및 수는 적절한 안전성 모니터링을 보장하기 위한 새롭게-이용가능한 데이터를 기반으로 하여, 연구의 과정 동안 변경될 수 있다. 1) 조사자의 견해에서 임상적으로 유의하거나 또는 2) 대상체를 연구로부터 철회하도록 유도하는 과민 반응의 경우에, 혈액 샘플은 사건의 시간에 및 다시 30일, 12주 및 24주 후에 면역원성 시험을 위해 대상체로부터 취해져야 한다. 연구로부터 조기 철회하는 대상체의 경우, 면역원성 시험은 철회 시에 및 마지막 투여 30일, 12주 및 24주 후 추적 시에 이루어질 것이다.
혈청은 다음 단계로 된 시험 스킴을 사용하여 현재 승인된 분석 방법론을 사용하여 항-항체 106-222 항체의 존재에 대해 시험될 것이다: 스크리닝, 확인 및 적정 단계. 치료 발현성 ADA의 존재는 검정 검증 동안 결정된 생분석적으로 결정된 컷-포인트를 갖는 항체 106-222 가교 스타일 ADA 검정을 사용하여 결정될 것이다. 컷-포인트에서의 값 또는 그 초과의 값을 갖는 항체 106-222를 사용한 투여 후에 취해진 샘플은 치료-발현성 ADA-양성인 것으로 간주될 것이다. 이들 ADA 양성 샘플은 확증적 검정에서 추가로 평가될 것이고, 확인된 양성 샘플은 역가의 평가에 의해 추가로 특징화될 것이다. 항-항체 106-222 항체 시험의 결과는 연구의 종료 시에 보고될 것이고, 발생률 및 역가를 포함할 것이다. 투여된 대상체에서 항체 106-222에 대한 항체의 존재 또는 부재가 분석될 것이고, 이어서 서술적으로 요약되고/거나 그래프로 제시될 것이다.
다른 분석
번역 연구 분석
번역 연구 조사의 결과는 주요 임상 연구 보고 (CSR)에서 보고될 수 있다. 모든 비교로부터의 모든 관심 종점은 데이터에 적절한 것으로서 서술적으로 및/또는 그래프로 요약될 것이다.
번역 연구 분석에 대한 추가의 세부사항은 RAP에서 다룰 것이다.
신규 바이오마커(들) 분석
이들 바이오마커 조사의 결과는 주요 임상 연구 보고로부터 개별적으로 보고될 수 있다. 모든 비교로부터의 모든 관심 종점은 데이터에 적절한 것으로서 서술적으로 및/또는 그래프로 요약될 것이다.
추가의 탐색적 분석이 신규 바이오마커를 추가로 특징화하기 위해 수행될 수 있다.
약리유전학적 분석
PGx 분석에 대한 추가의 세부사항은 부록 7 및 PGx RAP에서 다룰 것이다.
참고문헌
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약어
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Figure pct00119
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상표 정보
Figure pct00122
질환, 질환 진행 및 반응 기준의 평가에 대한 가이드라인 - RECIST 버전 1.1로부터 적응됨
평가 가이드라인
하기를 주목한다:
● 적용가능한 경우에 조영의 사용을 포함한 동일한 진단 방법이 연구 전반에 걸쳐 병변을 평가하는데 사용되어야 한다. 조영제는 영상 획득 가이드라인에 따라 사용되어야 한다.
● 모든 측정은 룰러 또는 캘리퍼를 사용하여 밀리미터 (mm)로 취해지고 기록되어야 한다.
● 초음파는 질환 평가의 적합한 서식이 아니다. 새로운 병변이 초음파에 의해 확인되는 경우에, CT 또는 MRI에 의한 확인이 요구된다.
● 플루오로데옥시글루코스 (FDG)-PET는 질환의 진행중인 평가에 일반적으로 적합하지 않다. 그러나 FDG-PET는 양성 FDG-PET 스캔이 CT/MRI 상에 존재하는 질환의 새로운 부위와 상관관계가 있거나 또는 기준선 FDG-PET가 이전에 새로운 병변의 부위에 대해 음성이었을 때 질환의 새로운 부위를 확인하는데 유용할 수 있다. FDG-PET는 또한 커버리지가 골 질환의 모든 가능성 있는 부위의 의문을 허용한다면 표준 골 스캔 대신에 사용될 수 있으며, FDG-PET는 모든 평가에서 수행된다.
● PET/CT가 수행되는 경우에, CT 성분은 요구된 해부학적 커버리지 및 처방된 조영의 사용을 포함하여, 단지 진단 품질에 대해 수행되는 경우에만 표준 반응 평가에 사용될 수 있다. 평가 방법은 eCRF 상에 CT로 언급되어야 한다.
임상 검사: 임상적으로 검출되는 병변은 단지 이들이 표재성 (예를 들어, 피부 결절)인 경우에만 측정가능한 것으로 간주될 것이다. 피부 병변의 경우에, 병변의 크기를 측정하기 위한 룰러/캘리퍼를 포함하여, 컬러 사진에 의한 기록이 요구된다.
CT 및 MRI: 5mm 인접 절편을 사용한 조영 증강 CT가 권장된다. 측정가능한 기준선 병변의 최소 크기는 절편 두께가 5 mm인 경우에 최소 병변 크기 10 mm로 절편 두께의 2배여야 한다. MRI는 허용되지만, 사용되는 경우에, 스캐닝 순서의 기술적 규격은 질환의 유형 및 부위의 평가에 대해 최적화되어야 하고, 병변은 동일한 영상화 검사를 사용하여 동일한 해부학적 평면에서 측정되어야 한다. 가능할 때마다, 동일한 스캐너가 사용되어야 한다.
X선: 일반적으로, X선은 불량한 병변 정의로 인해 표적 병변 측정에 사용되지 않아야 한다. 흉부 X선 상의 병변은 이들이 명확히 정의되고 통기되는 폐에 둘러싸여 있는 경우에 측정가능한 것으로 간주될 수 있지만; 그러나 흉부 CT가 흉부 X선에 비해 바람직하다.
뇌 스캔: 뇌 스캔이 요구되는 경우에, 조영 증강 MRI가 조영 증강 CT보다 바람직하다.
질환의 평가를 위한 가이드라인
측정가능한 및 비-측정가능한 정의
측정가능한 병변:
다음의 적어도 1차원 (가장 긴 치수)으로 정확하게 측정될 수 있는 비-결절성 병변
● 스캔 절편 두께가 5 mm 이하인 경우에 MRI 또는 CT로 ≥10 mm. 절편 두께가 5 mm보다 더 큰 경우에, 측정가능한 병변의 최소 크기는 절편 두께의 적어도 2배여야 한다 (예를 들어, 절편 두께가 10 mm인 경우에, 측정가능한 병변은 ≥20 mm여야 함).
● 임상 검사 또는 의료 사진에 의한 ≥10 mm 캘리퍼/룰러 측정.
● 흉부 X선에 의한 ≥20 mm.
● 추가적으로 림프절은 병리학상 확대된 것으로 간주될 수 있고, CT 또는 MRI에 의해 평가되는 경우에 짧은 축에서 ≥15 mm라면 측정가능한 것이다 (절편 두께는 5 mm 이하일 것이 권장됨). 기준선 및 추적 시에, 단지 짧은 축만이 측정될 것이다.
비-측정가능한 병변:
측정가능한 것으로 간주되기에 너무 작은 병변 (가장 긴 직경 <10 mm 또는 ≥ 10 mm 및 <15 mm 짧은 축을 갖는 병리학적 림프절), 뿐만 아니라 실제로 비-측정가능한 병변을 포함한 모든 다른 병변이며, 다음을 포함할 수 있다: 재현가능한 영상화 기술에 의해 측정가능하지 않은 신체 검사에 의해 확인된 연수막 질환, 복수, 흉막 또는 심막 삼출액, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관성 침범, 복부 종괴/복부 기관비대
측정가능한 질환: 적어도 1개의 측정가능한 병변의 존재. 방사선학적 또는 사진 평가에 의해 측정가능하지 않은 촉지성 병변은 단지 측정가능한 병변으로서 이용되지 않을 수 있다.
비-측정가능한 유일한 질환: 단지 비-측정가능한 병변만의 존재. 주: 비-측정가능한 유일한 질환은 프로토콜에 따라 허용되지 않는다.
면역-관련 RECIST 반응 기준
표 22: 표적 병변의 평가
Figure pct00123
총 측정가능한 종양 부담을 기반으로 하는 항종양 반응
RECIST v1.1을 기반으로 하는 변형된 RECIST 기준 및 면역-관련 RECIST 기준 [Wolchok, 2009]에 대해, 초기 지표 및 측정가능한 새로운 병변이 고려된다. 기준선 종양 평가에서, 모든 지표 병변의 측정의 평면에서 가장 긴 직경의 합계 (SLD) (모든 관련된 것을 대표하는 최대 총 5개의 병변 (및 기관당 최대 2개의 병변))가 계산된다. 주: 림프절이 SLD에 포함되는 경우에, 단지 림프절(들)의 짧은 축만이 합계에 부가된다. 짧은 축은 림프절 또는 결절 종괴의 가장 긴 직경에 대해 가장 긴 수직 직경이다. 각각의 후속 종양 평가에서, 기준선 지표 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 SLD (≥10 mm; 기관당 5개 이하의 새로운 병변: 5개의 새로운 피부 병변 및 10개의 내장 병변)가 함께 부가되어 총 종양 부담을 제공한다:
종양 부담 = SLD지표 병변 + SLD새로운 측정가능한 병변
면역-관련 RECIST 기준을 사용하는 시점 반응 평가
평가 시점당 종양 부담에서의 백분율 변화는 통상적인 및 새로운 측정가능한 병변이 나타남에 따라 이들 둘 다의 크기 및 성장 동역학을 기재한다. 각각의 종양 평가에서, 지표 및 새로운 측정가능한 병변에서의 반응은 종양 부담에서의 변화를 기반으로 정의된다 (irPD를 배제한 후). 종양 부담에서의 감소는 기준선 측정 (즉, 스크리닝시의 모든 지표 병변의 SLD)에 대해 평가되어야 한다.
비-표적 병변의 평가
비-표적 병변에 대한 반응의 평가를 위한 정의는 다음과 같다:
● 완전 반응 (CR): 모든 비-표적 병변의 소멸. 기준선에서 질환의 부위로서 확인된 모든 림프절은 비-병리학적이다 (예를 들어 <10 mm 짧은 축).
● 비-CR/비-PD: 기준선 ≥10 mm 짧은 축에서 질환의 부위로서 확인된 1개 이상의 비-표적 병변(들) 또는 림프절의 지속.
● 진행성 질환 (PD): 기존 비-표적 병변의 명백한 진행.
● 적용가능하지 않음 (NA): 기준선에서 비-표적 병변 부재.
● 평가가능하지 않음 (NE): 4개의 상기 정의 중 1개에 의해 분류될 수 없음.
주:
● 측정가능한 질환의 존재 하에, 비-표적 질환 단독을 기반으로 하는 진행은, 심지어 표적 질환에서 SD 또는 PR의 존재 하에서도, 전체 종양 부담이 요법을 중단할 만하도록 충분히 증가하도록 실질적인 악화가 요구된다.
● 평가 스케줄을 기반으로 특정한 시점에 평가되지 않는 비-표적 병변의 부위는 반응 결정으로부터 제외되어야 한다 (예를 들어 비-표적 반응은 "평가가능하지 않음"일 필요가 없음).
새로운 병변
질환 진행을 나타내는 새로운 악성종양은 명백해야 한다. 기준선에서 스캐닝되지 않은 해부학적 위치에서의 추적에서 확인된 병변이 새로운 병변으로 간주된다.
임의의 명백하지 않은 새로운 병변은 계속 추적되어야 한다. 치료는 다음 스케줄링된 평가까지 조사자의 판단에 따라 계속될 수 있다. 다음 평가에서 새로운 병변이 명백한 것으로 간주되는 경우에, 진행이 기록되어야 한다.
전체 반응의 평가
표 23은 기준선에서 측정가능한 질환을 갖는 대상체에서 새로운 병변의 출현의 존재 또는 부재 하에 표적 및 비-표적 병변에서의 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 개별 시점에서의 전체 반응을 제시한다.
표 23: 기준선에서 측정가능한 질환을 갖는 대상체에 대한 전체 반응의 평가
Figure pct00124
최고 전체 반응의 평가
최고 전체 반응은 치료 시작에서부터 질환 진행/재발까지 기록된 최고 반응이고, 각각의 시점에서 반응의 조사자 평가를 기반으로 GSK에 의해 프로그램상 결정될 것이다.
● SD의 상태로 배정되기 위해, 추적 질환 평가는 최소 간격 일로 제1 투여 후 적어도 1회 SD 기준을 충족하였어야 한다.
● SD에 대한 최소 시간이 충족되지 않는 경우에, 최고 반응은 후속 평가에 좌우될 것이다. 예를 들어 PD의 평가가 SD의 평가를 따르고 SD가 최소 시간 요건을 충족하지 않는 경우에 최고 반응은 PD일 것이다. 대안적으로, 최소 시간 기준을 충족하지 않는 SD 평가 후 추적에서 사라진 대상체는 평가가능하지 않은 것으로 간주될 것이다.
확인 기준:
PR 또는 CR의 상태로 배정되기 위해, 반응에 대한 기준이 먼저 충족된 후 4주 (28일) 이상일 때 확증적 질환 평가가 수행되어야 한다.
ECOG 수행 상태a
Figure pct00125
부록 7: 유전자 연구
유전자 연구 목적 및 분석
유전자 연구의 목적은 유전자 변이체 사이의 관계 및 다음을 조사하는 것이다:
● 항체 106-222 또는 펨브롤리주맙 또는 임의의 병용 의약을 포함한 의약에 대한 반응;
● NSCLC, SCCHN, RCC, 흑색종, 방광, STS, TNBC 또는 MSI CRC, 감수성, 중증도, 및 진행 및 관련 상태
유전자 데이터는 연구가 진행중인 동안에 또는 연구의 완결 후에 생성될 수 있다. 유전자 평가는 초점이 맞춰진 후보 유전자 접근법 및/또는 게놈 전반에 걸쳐 수많은 유전자 변이체의 검사 (전체 게놈 분석)를 포함할 수 있다. 유전자 분석은 연구에 수집된 데이터를 이용할 것이며, 상기 강조된 목적을 이해하는 것에 제한될 것이다. 분석은 이들 연구 목적을 조사하기 위해 다중 임상 연구로부터의 데이터를 사용하여 수행될 수 있다.
적절한 서술적 및/또는 통계적 분석 방법이 사용될 것이다. 임의의 계획된 분석의 상세한 설명은 분석의 개시 전에 보고 및 분석 계획 (RAP)에 기록될 것이다. 유전자 조사의 계획된 분석 및 결과는 적절한 경우에 임상 RAP 및 연구 보고의 일부로서, 또는 개별 유전학 RAP 및 보고에서 보고될 것이다.
연구 집단
연구에 등록된 임의의 대상체는 유전자 연구에 참여할 수 있다. 동종 골수 이식을 받은 임의의 대상체는 유전자 연구로부터 제외되어야 한다.
연구 평가 및 절차
성공적인 유전자 연구의 주요 성분은 임상 연구 동안 샘플의 수집이다. 샘플의 수집은, 심지어 어떠한 선험적 가설도 확인되지 않았을 때, 향후 유전자 분석이 질환 및 의약 반응에서의 가변성을 이해하는 것을 돕기 위해 수행되도록 할 수 있다.
● 6 mL 혈액 샘플이 데옥시리보핵산 (DNA) 추출을 위해 취해질 것이다. 대상체가 유전자 연구를 위한 적격성 요건 및 제공된 사전 동의를 충족한 후에, 혈액 샘플이 기준선 방문에서 수집된다. 유전자 샘플의 수집 및 운송에 대한 설명서가 실험실 매뉴얼에 기재된다. 혈액 샘플로부터의 DNA는 샘플의 완전성을 확인하기 위해 품질 관리 분석을 겪을 수 있다. 샘플의 품질에 관해 문제가 있는 경우에, 이때 샘플은 파기될 수 있다. 원래 샘플을 이용할 수 없음으로 인해 이중 샘플이 요구되지 않는 한 혈액 샘플은 단일 경우로 취해진다.
유전자 샘플은 연구에서 다른 샘플 및 데이터를 표지하는데 사용된 동일한 연구 특정 수로 표지 (또는 "코딩")된다. 이 수는 조사자 또는 사이트 스태프에 의해 추적되거나 또는 대상체에게 다시 연결된다. 코딩되지 않은 샘플은 개인 식별자 (예컨대 명칭 또는 주민 등록 번호)를 보유하지 않는다.
샘플은 안전하게 저장될 것이고, 마지막 대상체가 연구를 완결한 후 15년 이하 동안 보관될 수 있거나, 또는 GSK는 더 일찍 샘플을 파기할 수 있다. GSK 또는 GSK와 함께 일한 자 (예를 들어, 다른 연구원)는 이 프로토콜 및 사전 동의 서식에 언급된 목적을 위해 단지 연구로부터 수집된 샘플만을 사용할 것이다. 샘플은 GSK 의약품을 지지하기 위해 동반 진단의 개발의 일부로 이용될 수 있다.
대상체는 그의 샘플이 언제든지 파기되도록 요청할 수 있다.
사전 동의
유전자 연구에 참여하기를 바라지 않는 대상체도 여전히 연구에 참여할 수 있다. 유전자 사전 동의는 유전자 연구가 수행되기 위해 임의의 혈액 샘플 전에 획득되어야 한다.
연구로부터의 대상체 철회
유전자 연구에 참여하는데 동의한 대상체가 추적에서 사라지는 것 이외의 다른 임의의 이유로 임상 연구로부터 철회하는 경우에, 대상체는 유전자 샘플 (이미 수집된 경우에)에 관한 하기 옵션 중 1개의 선택이 주어질 것이다:
● 유전자 DNA 샘플이 보유되는 유전자 연구에 계속 참여함
● 유전자 연구에의 참여를 중단하고, 유전자 DNA 샘플을 파기함
대상체가 임의의 이유로 유전자 연구에 대한 동의를 철회하거나 또는 샘플 파기를 요청하는 경우에, 조사자는 GSK에 의해 명시된 타임프레임 이내에 샘플 파기를 요청하기 위한 적절한 문서를 완성하고, 사이트 연구 기록에 문서를 유지해야 한다.
유전자형 데이터는 연구 동안 또는 연구의 완결 후에 생성될 수 있고, 연구 동안 분석되거나 또는 향후 분석을 위해 저장될 수 있다.
● 대상체가 유전자 연구에 대한 동의를 철회하고, 유전자형 데이터가 분석되지 않은 경우에, 그것은 향후 연구를 위해 분석 또는 사용되지 않을 것이다.
● 철회 동의 시에 분석된 유전자 데이터는 적절한 경우에 계속 저장 및 사용될 것이다.
스크린 및 기준선 실패
유전자 연구를 위한 샘플이 수집되었고 대상체가 연구에의 참여를 위한 진입 기준을 충족하지 않는 것으로 결정된 경우에, 이때 조사자는 대상체에게 그의 유전자 샘플이 파기될 것임을 설명하여야 한다. 이 과정은 동의 및 샘플 조정 과정의 일부로서 완결될 것이므로 이를 완결하는데 어떠한 서식도 요구되지 않는다. 이 경우에 샘플 파기 서식은 사이트 파일에 포함시키도록 이용가능하지 않을 것이다.
대상체의 유전자 데이터의 연구 결과 제공 및 기밀
GSK는 임상 연구 보고에서 또는 개별적으로 유전자 연구 결과를 요약할 수 있으며, 과학 잡지에 결과를 공개할 수 있다.
GSK는 사전 동의와 나란히 추가의 과학적 이해에 대해 다른 과학자와 유전자 연구 데이터를 공유할 수 있다. 법에 의해 요구되지 않는 한, GSK는 연구 시에 대상체의 의료 관리와 관련된 것으로 공지되지 않은 개별 유전자형결정 결과를 대상체, 가족 구성원, 보험회사 또는 고용주에게 통지하지 않는다. 이는 유전자 연구로부터 생성된 정보가 일반적으로 사실상 예비이고, 따라서 결과의 유의성 및 과학적 타당성이 결정되지 않은 것이라는 사실에 기인한다. 추가로, 연구 실험실에서 생성된 데이터는 임상 관리에의 포함에 대한 규제 요건을 충족하지 않을 수 있다.
실시예 2
C57/BL6 균주에 대해 동계인 MC38 결장 선암종 종양 모델을, 항-OX40 효능제 항체와 항-PD-1 길항제 항체와의 조합물을 사용하는 개선된 항종양 활성에 대한 증거를 제공하는데 사용하였다. 이 실험은 MC38 종양-보유 마우스의 항종양 반응을 다음 3종의 요법 중 1종을 사용한 치료와 비교하였다: 마우스 항-마우스 PD-1 모노클로날 항체 (항-PD-1)를 사용한 단독요법, 래트 항-마우스 OX40 항체인 클론 OX-86 (항-OX40)을 사용한 단독요법, 및 이들 2종의 작용제가 공동으로 투여되는 조합 요법. 이 연구에서, 항-PD-1은 5 mg/kg으로, 복강내로 (IP), 각각의 4 사이클 동안 5일마다 투여하였다. 항-OX40은 10 mg/kg으로, IP로, 각각의 4 사이클 동안 5일마다 투여하였다. 이소형 대조군 부문은 5 mg/kg으로, IP로, 각각의 4 사이클 동안 5일마다 투여되는 이소형 IgG1의 아데노바이러스 헥손 25에 특이적인 마우스 모노클로날 항체, 및 10 mg/kg으로, IP로, 각각의 4 사이클 동안 5일마다 투여되는 이소형 IgG1의 인간 IL-4에 특이적인 래트 모노클로날 항체의 조합물을 수반하였다. 치료는 평균 종양 부피가 115 mm3에 도달하였을 때 (제0일) 개시하였다.
도 16에 제시된 결과에 의해 입증된 바와 같이, PD-1 길항제 및 항-OX40 효능제를 갖는 조합 요법의 평균 항-종양 반응은 제18일에 항-OX40 단일 작용제 치료로 관찰된 항-종양 반응 (p=0.00005 양측 p-값 게한-브레슬로우 비파라미터 검정) 또는 항-PD-1 단일 작용제 치료로 관찰된 항-종양 반응 (p=0.00005 양측 p-값 게한-브레슬로우 비파라미터 시험)보다 더 컸다. 도 16에 제시된 바와 같이, 이들 2종의 작용제의 조합물은 어떠한 측정가능한 종양도 남아있지 않도록 하는 12개의 완전 퇴행 중 5개를 입증하였고, 제18일에서의 종양 부피가 제0일에 시작하는 종양 부피보다 더 작은 12개의 부분 퇴행 중 7개를 입증하였다. 완전 및 부분 퇴행은 단일 작용제 치료군에서 관찰되지 않았다. 피셔 정확 쌍별 검정을 사용하여 상이한 치료에 대한 반응의 통계적 유의성을 결정하였으며, 결과는 표 24에 제시된다. 동물 체중을 모니터링함으로써 치료 내약성을 평가하였다. 단일 작용제 또는 조합 요법의 투여와 연관된 유의한 체중 감소는 없었으며, 이는 이들 치료가 잘 허용되었다는 것을 나타낸다. 3마리 동물 사멸 (이소형 대조군 군에서 2마리, 조합 군에서 1마리)은 싸움-연관 상처에 기인하는 것처럼 보였고, 치료 관련된 것이 아니었다.
표 24: 양측 피셔 정확 검정: 제18일에서의 종양 부피의 쌍별 비교
Figure pct00126
Figure pct00127
*양측 피셔 정확 검정: 제18일에서의 종양 부피의 쌍별 비교
SEQUENCE LISTING <110> GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED MERCK SHARP & DOHME CORP. <120> COMBINATION TREATMENTS AND USES AND METHODS THEREOF <130> PU65945 PCT <140> PCT/IB2016/054692 <141> 2016-08-03 <150> 62/204,555 <151> 2015-08-13 <150> 62/200,779 <151> 2015-08-04 <160> 115 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Asp Tyr Ser Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 2 Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 3 Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 122 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 4 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly His Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 5 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 6 actagtacca ccatggcttg ggtgtggacc ttgctattcc tgatggcagc tgcccaaagt 60 atccaagcac aggttcagtt ggtgcagtct ggatctgagc tgaagaagcc tggagcctca 120 gtcaaggttt cctgcaaggc ttctggttat accttcacag actattcaat gcactgggtg 180 cgacaggctc caggacaagg tttaaagtgg atgggctgga taaacactga gactggtgag 240 ccaacatatg cagatgactt caagggacgg tttgtcttct ctttggacac ctctgtcagc 300 actgcctatt tgcagatcag cagcctcaaa gctgaggaca cggctgtgta ttactgtgct 360 aatccctact atgattacgt ctcttactat gctatggact actggggtca gggaaccacg 420 gtcaccgtct cctcaggtaa gaatggcctc tcaagctt 458 <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 7 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 8 Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 9 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 10 Asp Ile Val Met 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atgattacta cgcctggttt gcttactggg gccaagggac tatggtcact 420 gtctcttcag gtgagtccta acttcaagct t 451 <210> 19 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 19 Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 1 5 10 15 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 20 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 21 Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 22 <211> 111 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 22 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 23 <211> 111 <212> PRT <213> 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atgcactggt accaacagaa accaggacag gctcccagac tcctcatcta tcttgcatcc 240 aacctagaat ctggggtccc tgccaggttc agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc 300 ctcaccatca gcagcctaga gcctgaggat tttgcagttt attactgtca gcacagtagg 360 gagcttccgc tcacgttcgg cggagggacc aaggtcgaga tcaaacgtaa gtacactttt 420 ctgaattc 428 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 25 Asp Ala Trp Met Asp 1 5 <210> 26 <211> 19 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 26 Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser 1 5 10 15 Val Asn Gly <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 27 Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 28 <211> 414 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 28 atgtacttgg gactgaacta tgtattcata gtttttctct taaatggtgt ccagagtgaa 60 gtgaagcttg aggagtctgg aggaggcttg gtgcaacctg gaggatccat gaaactctct 120 tgtgctgcct ctggattcac ttttagtgac gcctggatgg actgggtccg ccagtctcca 180 gagaaggggc ttgagtgggt tgctgaaatt agaagcaaag ctaataatca tgcaacatac 240 tatgctgagt ctgtgaatgg gaggttcacc atctcaagag atgattccaa aagtagtgtc 300 tacctgcaaa tgaacagctt aagagctgaa gacactggca tttattactg tacgtggggg 360 gaagtgttct actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 414 <210> 29 <211> 138 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 29 Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly 1 5 10 15 Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Glu Ser Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95 Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Trp Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 30 <211> 448 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 30 actagtacca 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Asn Asn His Ala Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Glu Ser Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95 Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Trp Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 32 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 32 Lys Ser Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr Ile Ala 1 5 10 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 33 Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 34 Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr 1 5 <210> 35 <211> 378 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 35 atgagaccgt ctattcagtt cctggggctc ttgttgttct ggcttcatgg tgctcagtgt 60 gacatccaga tgacacagtc tccatcctca ctgtctgcat ctctgggagg caaagtcacc 120 atcacttgca agtcaagcca agacattaac aagtatatag cttggtacca acacaagcct 180 ggaaaaggtc ctaggctgct catacattac acatctacat tacagccagg catcccatca 240 aggttcagtg gaagtgggtc tgggagagat tattccttca gcatcagcaa cctggagcct 300 gaagatattg caacttatta ttgtctacag tatgataatc ttctcacgtt cggtgctggg 360 accaagctgg agctgaaa 378 <210> 36 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 36 Met Arg Pro Ser Ile Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Trp Leu His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Leu Gly Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Asp 35 40 45 Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser 85 90 95 Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp 100 105 110 Asn Leu Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 115 120 125 <210> 37 <211> 413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 37 gctagcacca ccatgagacc gtctattcag ttcctggggc tcttgttgtt ctggcttcat 60 ggtgctcagt gtgacatcca gatgacacag tctccatcct cactgtctgc atctctggga 120 ggcaaagtca ccatcacttg caagtcaagc caagacatta acaagtatat agcttggtac 180 caacacaagc ctggaaaagg tcctaggctg ctcatacatt acacatctac attacagcca 240 ggcatcccat caaggttcag tggaagtggg tctgggagag attattcctt cagcatcagc 300 aacctggagc ctgaagatat tgcaacttat tattgtctac agtatgataa tcttctcacg 360 ttcggtgctg ggaccaagct ggagctgaaa cgtaagtaca cttttctgaa ttc 413 <210> 38 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 38 Met Arg Pro Ser Ile Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Trp Leu His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Leu Gly Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Asp 35 40 45 Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser 85 90 95 Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala 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cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1140 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380 agcctctccc tgtctccggg taaatga 1407 <210> 45 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 45 Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu 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Synthetic polypeptide" <400> 50 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 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Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 55 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 56 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 56 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 57 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 57 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 58 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 58 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 59 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 60 <211> 435 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic hPD-1.08A heavy chain variable region sequence" <400> 60 atgrgatgga gctgtatcat kctctttttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60 gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaagcctg gggcttcagt gaagttgtcc 120 tgcaaggcct ctggctacac cttcaccagt tattatctgt actggatgaa acagaggcct 180 ggacaaggcc ttgagtggat tgggggggtt aatcctagta atggtggtac taacttcagt 240 gagaagttca agagcaaggc cacactgact gtagacaaat cctccagcac agcctacatg 300 caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtacaag aagggattct 360 aactacgacg ggggctttga ctactggggc caaggcacta ctctcacagt ctcctcagcc 420 aaaacgacac cccca 435 <210> 61 <211> 453 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic hPD-1.08A light chain variable region sequence" <400> 61 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacattgtgc tgacacagtc tcctacttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 120 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct ttagttattt gcactggtac 180 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctttc ttgcatccaa cctagagtct 240 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggagg aggaggacgc tgcaacctat tattgtcagc acagttggga gcttccgctc 360 acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420 atcttcccac catccagtaa gcttgggaag ggc 453 <210> 62 <211> 464 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic hPD-1.09A heavy chain variable region sequence" <400> 62 atgraatgca gctgggttat yctctttttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60 gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaagcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120 tgcaaggctt ctggctacac cttcaccaac tactatatgt actgggtgaa gcagaggcct 180 ggacaaggcc ttgagtggat tggggggatt aatcctagca atggtggtac taacttcaat 240 gagaagttca agaacaaggc cacactgact gtagacagtt cctccagcac aacctacatg 300 caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtacaag aagggattat 360 aggttcgaca tgggctttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc 420 aaaacgacac ccccatccgt ytatcccbtg gcccctggaa gctt 464 <210> 63 <211> 438 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic hPD-1.09A light chain variable region sequence" <400> 63 atggagwcag acacactsct gytatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggc 60 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctgggaca gagggccgcc 120 atctcatgca gggccagcaa aggtgtcagt acatctggct atagttattt gcactggtac 180 caacagaaac caggacagtc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccta cctagaatct 240 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga ccttccgctc 360 acgttcggta ctgggaccaa gctggagctg aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420 atcttcccac catccagt 438 <210> 64 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic hPD-1.08A heavy chain variable region sequence" <400> 64 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro 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Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 102 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 103 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 103 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 104 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 104 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 105 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 105 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 106 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 107 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 107 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 108 <211> 131 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Arg Gly Tyr Ser Tyr Tyr Asp 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Homo sapiens <400> 113 Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Ala Thr Gly Val Pro Ala 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser 100 105 110 Lys Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly 115 120 125 <210> 114 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 114 Met Asp Phe Gly Leu Ser Leu Val Phe Leu Val Leu Ile Leu Lys Ser 1 5 10 15 Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Glu Phe 35 40 45 Pro 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Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 100 105 110 Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 115 120 125 Glu Ile Lys 130

Claims (31)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 인간에게
    (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
    (a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량
    을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 폐암, 신장암, 유방암, 두경부암, 결장암, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 동시에 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 종양내로 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W)로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 Q3W 투여되는 것인 방법.
  19. 암을 갖는 인간에게 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량, 및 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 종양 크기를 감소시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 인간이 RECIST 버전 1.1에 따른 완전 반응 또는 부분 반응을 나타내는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 정맥내 투여의 종료 후 적어도 1시간 및 2시간 이하에서 시작하여 인간에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  22. (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량; 및
    (a) 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체의 치료 유효량
    을 포함하는, 제약 조성물 또는 키트.
  23. 제22항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  24. 제22항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  25. 제22항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 52에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 53에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  26. 제22항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  27. 제22항에 있어서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  28. 제22항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  29. 제22항에 있어서, 인간 OX40에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 48에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체가 서열식별번호: 50에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물 또는 키트.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물 또는 키트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조합 키트.
  31. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 키트의 용도.
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