JP2018531934A

JP2018531934A - レバミピドを含有する新規の点眼組成物およびその製造方法｛Ｎｏｖｅｌｏｐｔｈａｌｍｉｃｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｒｅｂａｍｉｐｉｄｅａｎｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝

Info

Publication number: JP2018531934A
Application number: JP2018516690A
Authority: JP
Inventors: チョ、ウィハン; チェ、スンジュ; イ、ソンウ; シン、ヒジョン; キ、ミンヒョ; チェ、メーファ; イ、ドンハ
Original assignee: サムジンファーマシューティカルカンパニー，リミテッド
Priority date: 2015-10-01
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2018-11-01
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: WO2017057973A1; CA3000634C; CA3000634A1; RU2706353C1; JP6625206B2; US20180264120A1; MX2018003799A; EP3355929A4; KR20170039347A; BR112018006474A2; EP3355929A1; CN108136036A; US10918725B2

Abstract

本発明は、レバミピドを含有する新規の点眼組成物およびその製造方法に関する。本発明の点眼組成物は、眼球乾燥症患者の角結膜に損傷を与えない生理的に中性〜弱塩基性のｐＨ領域においても長期間透明性を維持し、且つ、再分散を必要としないほど安定性に優れた作用効果を示す。本発明の製造方法は、レバミピドの再結晶防止剤としてシクロデキストリン誘導体および／またはアミノ酸および緩衝剤を用いることにより、複雑な工程なしに簡単にレパミドを含む透明な点眼組成物を製造することができる。

Description

本発明は、透明性が維持され、安定性に優れ、製造が容易なレバミピド点眼組成物およびその製造方法に関する。

レバミピド［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸］は、下記化学式Ｉで表されるキノリノン誘導体である。

------［化学式Ｉ］

レバミピドは、胃内のムチンを増加させて消化管に対する抗炎症作用および抗潰瘍作用を有するものとして知られており、１９９０年から経口用の胃潰瘍治療剤として用いられている。また、目の杯細胞密度の増加、目のムチン増加および涙液増加の効果が立証され、日本では、眼球乾燥症候群の治療剤として、点眼剤として開発し販売されている。

しかし、レバミピドは、点眼可能なｐＨ領域では低い溶解度を示しており、長期間の保管時に安定して透明な水溶液を維持することが難しく、透明な状態で製品化できないという短所があるため、懸濁点眼液として市販されている。また、市販の懸濁点眼液は、薬物が粒子状に分散しており、点眼時、眼球の異物感をはじめとする局所的な痛みの誘発などの問題点を有している。レバミピドを含有する透明点眼剤を開発するための研究は継続して試みられてきたが、未だにレバミピドを含有する水溶液製剤の開発は難しいと考えられており、懸濁液点眼剤として開発された製品が唯一である。

特許文献１には、レバミピドの水性懸濁液が開示されている。しかし、このような懸濁液は長時間放置すると沈殿物が形成されることがあり、それにより、臨床適用時に沈殿した形成物を分散させるためにしっかりと振盪させなければならないという難しさがある。また、前記懸濁液は、白色の懸濁液であるため、視野を曇らせ得る。
特許文献２は、特許文献１の水性懸濁液に比べて、レバミピドの微細粒子を凝集させず分散状態を安定的に維持するなど、懸濁性が向上した水性懸濁液を開示している。しかし、前記懸濁液も長時間放置すると沈殿物が形成され、白色の懸濁液であるため視野を曇らせる問題点がある。

特許文献３には、前述した二つの水性懸濁液に比べて、透明性が向上した結晶質レバミピド水性懸濁液が開示されている。しかし、前記発明は、製剤化の過程において高圧均質機、コロイドミルおよび超音波装置などの高価の装置を必要とし、製造工程が非常に難しくて複雑であり、製造時間が長く、高い製造費用が発生するという問題点がある。また、長時間放置した時に沈殿物が形成される問題も改善されていない。
特許文献４および特許文献５には、透明なレバミピド点眼組成物が開示されている。しかし、前記点眼液は、ｐＨ８以上の高いｐＨを有するため、眼球乾燥のような角結膜の損傷を伴う障害には適していない。

また、特許文献６には、レバミピドを含む水溶液の安定性を維持するために増粘剤および緩衝剤を用いる組成物が開示されている。しかし、前記文献の組成物も、長時間放置した時に沈殿物が形成されるという問題点がある。
したがって、眼球乾燥症患者の角結膜に損傷を与えない生理的中性〜弱塩基性のｐＨ領域（８未満）においても長期間透明性を維持し、再分散を必要としないほど安定性が向上したレバミピド医薬組成物の開発が求められている。

国際公開特許公報ＷＯ９７／１３５１５号国際公開特許公報ＷＯ２００８／０５０８９６号国際公開特許公報ＷＯ２００６／０５２０１８号国際公開特許公報ＷＯ２００９／１５４３０４号国際公開特許公報ＷＯ２０１４／０５１１６３号国際公開特許公報ＷＯ２００８／０７４８５３号

本発明の目的は、ｐＨ７〜８の範囲で透明なレバミピドの点眼組成物を提供することにある。より具体的には、本発明の目的は、眼球乾燥症患者の角結膜に損傷を与えない生理的中性〜弱塩基のｐＨ領域においても長期間透明性を維持し、且つ、再分散を必要としないほど安定性が向上したレバミピドの点眼組成物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、複雑な工程なしに簡単に本発明の点眼組成物を製造する方法を提供することにある。

本発明の目的を達成するために、本発明は、レバミピドを含む新規の点眼組成物およびその製造方法を提供する。以下では、それについて詳細に説明する。

（レバミピドを含む点眼組成物）
本発明の点眼組成物は、（１）レバミピド、（２）シクロデキストリン誘導体、アミノ酸およびこれらの混合物からなる群より選択された再結晶防止剤、および（３）緩衝剤を含む。
レバミピドは、従来の公知の製造方法により直接製造するか、または市販のものを購入して用いることができる。
本発明において、レバミピドの濃度は０．１〜１．５ｗ／ｖ％であってもよく、好ましくは、０．２〜１．０ｗ／ｖ％であってもよい。
本発明で用いられる再結晶防止剤は、十分に透明であるが過飽和状態で存在する溶液が、長期間の保存時に透明な性状を維持できずに析出されることを防止するのに用いられる添加剤である。本発明で使用可能な再結晶防止剤としては、シクロデキストリン誘導体および／またはアミノ酸が含まれる。

本発明で再結晶防止剤として用いられる前記シクロデキストリン誘導体としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンおよびその置換誘導体であるジメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルベータデクスを用いることができる。また、前記シクロデキストリン誘導体の濃度は、１．０〜１０．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
本発明の別の再結晶防止剤である前記アミノ酸は、アルギニン、リジン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸、およびグリシン、アラニン、バリンなどの中性アミノ酸から選択される１種以上が用いられることができる。また、前記アミノ酸の濃度は、０．１〜５．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
本発明において、前記緩衝剤は、ホウ酸塩、リン酸塩、トロメタミンおよびこれらの混合物からなる群より選択された１種以上を用いることができ、好ましくは、ホウ酸塩を緩衝剤として用いることができる。また、前記緩衝剤の濃度は、０．０５〜２．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。

また、本発明の点眼組成物は、増粘剤、可溶化剤、等張化剤およびｐＨ調節剤からなる群より１種以上選択された添加剤をさらに含むことができる。
増粘剤は、臨床適用時に薬物が体内に留まる時間を延ばせる役割をする添加剤であり、その使用に制限はないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択された１種以上を用いることができ、好ましくは、ポリビニルピロリドンを用いることができる。
可溶化剤は、薬物の溶解度を高めるために用いられる添加物であり、ポリオキシル３５水添ヒマシ油、ポロキサマーおよびポリソルベートからなる群より選択された１種以上を用いることができる。
等張化剤は、点眼剤の開発時に体内細胞液と類似した浸透圧を示す程度の分量が追加されてもよく、塩化化合物、糖類、プロピレングリコールおよびグリセリンが用いられることができる。
ｐＨ調節剤は、生体（眼球）に適用可能で、角結膜に損傷を与えない範囲のｐＨに調節するために用いられる添加剤であり、無機酸または有機酸を用いることができ、好ましくは、無機酸のうちリン酸またはリン酸塩が添加されることができる。

本発明の点眼組成物は、眼球乾燥症患者の角結膜に損傷を与えない生理的中性〜弱塩基の領域であるｐＨ７〜８であることが好ましい。
また、本発明の点眼組成物は、前記ｐＨ範囲で透明性に優れ、長時間放置しても透明性が維持され、再分散を必要としないほど安定性が向上した作用効果を示す。
本発明の好ましい実施様態によれば、本発明の点眼組成物は、既存の水性懸濁液でない溶液製剤である。本発明の点眼組成物は、従来の溶解度の問題のために溶液として製造し難かった問題点を克服すると共に、優れた透明性および安定性を確保したものである。したがって、本発明の点眼組成物は、眼球乾燥症患者を対象にする点眼液として非常に有用に用いられることができる。

（レバミピドを含む点眼組成物の製造方法）
本発明の点眼組成物を製造する方法は、（Ｓ−１）緩衝液にレバミピドを溶解させて溶液を得る第１ステップ、（Ｓ−２）前記溶液にシクロデキストリン誘導体、アミノ酸およびこれらの混合物からなる群より選択された再結晶防止剤を入れて溶解させる第２ステップ、および（Ｓ−３）第２ステップで得られた溶液を滅菌フィルタで濾過するステップを含む。
また、前記第２ステップは、再結晶防止剤を溶解させた後、増粘剤、可溶化剤、等張化剤またはｐＨ調節剤の中から選択される１種以上の添加剤を追加して溶解させることができる。

具体的には、緩衝剤を加えて適正な濃度の緩衝液を作った後、攪拌中の緩衝液にレバミピドを入れて溶解させる。必要に応じてｐＨ調節剤が添加されてもよく、攪拌中の透明なレバミピド溶液に再結晶防止剤を入れて溶解させる。場合によっては、増粘剤、可溶化剤、ｐＨ調節剤、等張化剤が適切な濃度で添加されてもよく、これらの全ての過程は単純な攪拌のみからなり、臨床適用のために０．２２μｍの滅菌フィルタを用いて濾過作業を行うことによって滅菌作業が行われる。
本発明の製造方法は、レバミピドの再結晶防止剤としてシクロデキストリン誘導体および／またはアミノ酸および緩衝剤を用いることにより、長期間の保管時にも透明性が十分に維持されて沈積層が形成されず、製造時に高価の装置を使用することなく単純攪拌により、レバミピドを含む点眼組成物を簡単に製造することができる。

（眼球乾燥症の予防または治療用の薬学的組成物、および眼球乾燥症の予防または治療方法）
本発明は、本発明の点眼組成物を含む薬学組成物を提供する。
また、本発明は、本発明の点眼組成物を含む眼球乾燥症の治療用の薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、本発明の点眼組成物を投与するステップを含む眼球乾燥症の治療方法を提供する。

本発明の点眼組成物は、レバミピドおよび緩衝液を含む組成物に再結晶防止剤を配合することによって点眼組成物の透明性を向上させ、長期間の保管時にも溶解した粒子の凝集または析出なしにその透明性を維持させることができる。
また、本組成物を製造するために組成に合う緩衝剤を選択し、適正な緩衝液の濃度を調節することによって、高圧均質化工程または超音波分散工程などの複雑な製造工程を経ることなく、単純な攪拌によって透明なレバミピド点眼液の製造が可能である。また、単に０．２２μｍ滅菌フィルタを用いて濾過することだけで除菌が可能であるため、製造費用の節減の側面にも利点がある。

以下、本発明の実施例および実験例を提示するが、本発明の理解を助けるために提供されるものに過ぎず、下記実施例または実験例によって本発明の内容が限定されるものではない。

（実施例１〜１３、比較例１〜５）
下記表１および２の組成および比率に応じて、適切な体積の精製水に攪拌しながら緩衝剤を添加した。攪拌中の緩衝液にレバミピドを添加して溶解させた後、ヒドロキシプロピルベータデクスを添加した。レバミピドおよびヒドロキシプロピルベータデクスが完全に溶解した後、ｐＨ調節剤および等張化剤を添加して浸透圧とｐＨを調節した。製造されたレバミピド溶液を０．２２μｍ滅菌フィルタを用いて濾過し、無色透明な実施例１〜１３の点眼組成物を製造した。
下記表１および２の組成および比率に応じて、ヒドロキシプロピルベータデクスを添加する工程を除いては、実施例１〜１３に記載された製造方法により比較例１〜５の組成物を製造した。

緩衝剤およびヒドロキシプロピルベータデクス組成に応じた組成物Ｉ

緩衝剤およびヒドロキシプロピルベータデクス組成に応じた組成物ＩＩ

（実施例１４〜２１）
下記表３のように、アミノ酸の組成および比率を異にして前記実施例１〜１３に記載された製造方法と同様に製造した。

アミノ酸の組成および比率に応じた組成物

（実施例２２〜２９）
下記表４のように、再結晶防止剤および緩衝剤を含む点眼組成物にさらに添加可能な増粘剤の比率を異にして実施例１〜１３に記載された製造方法と同様に製造した。

増粘剤の比率に応じた組成物

（実施例３０〜３４）
下記表５のように、再結晶防止剤および緩衝剤を含む組成物にさらに添加可能な可溶化剤の比率を異にして実施例１〜１３に記載された製造方法と同様に製造した。

可溶化剤の比率に応じた組成物

（試験例１）
再結晶防止剤の有無に応じた透明性および安定性を評価するために、実施例１〜１３および比較例１〜５で製造された組成物を常温および冷蔵保管した後、時間経過に応じた結晶の析出有無を確認して下記表６〜９に示した。
組成物の透明性は、大韓薬典の点眼剤の不溶性微粒子試験法に用いられる機器を使って目視確認した。

実施例１〜１３の室温安定性の評価

比較例１〜５の室温安定性の評価

実施例１〜１３の冷蔵安定性の評価

比較例１〜３の冷蔵安定性の評価

表６〜９に示すように、再結晶防止剤であるシクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピルベータデクス）を含む実施例１〜１３の点眼組成物は、長時間放置した際にも無色透明であったが、再結晶防止剤を含まない比較例１〜５の組成物は２週後から沈殿物が析出された。

（試験例２）
再結晶防止剤としてのアミノ酸の使用可能性を確認するために、試験例１と同様の方法により実施例１４〜２１で製造された組成物を常温および冷蔵保管した後、時間経過に応じた結晶の析出有無を確認して下記表１０および１１に示した。

実施例１４〜２１の室温安定性の評価

実施例１４〜２１の冷蔵安定性の評価

前記試験の結果、アミノ酸をさらに含有する実施例１４〜２１の点眼組成物も沈殿物が析出されることなく透明性（無色）を維持した。

（試験例３）
増粘剤の添加による影響を確認するために、試験例１と同様の方法により実施例２２〜２９で製造された組成物を常温および冷蔵保管した後、時間経過に応じた結晶の析出有無を確認して下記の表１２および１３に示した。

実施例２２〜２９の室温安定性の評価

実施例２２〜２９の冷蔵安定性の評価
前記試験の結果、増粘剤をさらに含有する組成物も観察期間の間に透明性（無色）および安定性が維持されるものとして判断された。

（試験例４）
可溶化剤の添加による影響を確認するために、試験例１と同様の方法により実施例３０〜３４で製造された組成物を常温および冷蔵保管した後、時間経過に応じた結晶の析出有無を確認して下記の表１４および１５に示した。

実施例３０〜３４の室温安定性の評価

実施例３０〜３４の冷蔵安定性の評価

前記試験の結果、可溶化剤をさらに含有する組成物も観察期間の間に透明性（無色）および安定性が維持されるものとして判断された。

Claims

（１）レバミピド；
（２）シクロデキストリン誘導体、アミノ酸およびこれらの混合物からなる群より選択された再結晶防止剤；および
（３）緩衝剤；
を含む点眼組成物。
レバミピドの濃度は、０．１〜１．５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
前記シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルベータデクスである、請求項１に記載の点眼組成物。
前記シクロデキストリン誘導体の濃度は、１．０〜１０．０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
前記アミノ酸は、アルギニン、リジン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、バリンおよびこれらの混合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の点眼組成物。
前記アミノ酸の濃度は、０．１〜５．０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
前記緩衝剤は、ホウ酸塩、リン酸塩、トロメタミンおよびこれらの混合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の点眼組成物。
前記緩衝剤の濃度は、０．０５〜２．０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
増粘剤、可溶化剤、等張化剤またはｐＨ調節剤の中から選択された１種以上の添加剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の点眼組成物。
ｐＨ範囲が７〜８である、請求項１に記載の点眼組成物。
前記組成物は、溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である、請求項１に記載の点眼組成物。
（Ｓ−１）緩衝液にレバミピドを溶解させて溶液を得る第１ステップ；
（Ｓ−２）前記溶液にシクロデキストリン誘導体、アミノ酸およびこれらの混合物からなる群より選択された再結晶防止剤を入れて溶解させる第２ステップ；および
（Ｓ−３）第２ステップで得られた溶液を滅菌フィルタで濾過するステップ；
を含む請求項１に記載の点眼組成物の製造方法。
前記第２ステップは、再結晶防止剤を溶解させた後、増粘剤、可溶化剤、等張化剤またはｐＨ調節剤の中から選択された１種以上の添加剤を追加して溶解させるものである、請求項１２に記載の製造方法。