JP2018528268A - 光免疫療法のための組成物、組み合わせおよび関連方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年8月18日に出願された「光免疫療法との併用療法および関連方法(Combination Therapy with Photoimmunotherapy and Related Methods)」という表題の米国仮特許出願第62/206,776号および2015年10月30日に出願された「光免疫療法のための組成物および方法(Compositions and Methods for Photoimmunotherapy)」という表題の米国仮特許出願第62/249,085号の優先権を主張するものであり、その各々の内容は、参照によってその全体として組み入れられる。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願される。配列表は、2016年8月18日に作成された751702000440seqlist.txtという表題の9,934バイトサイズのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によってその全体として組み入れられる。
本開示は、光免疫療法、例えば、細胞上のタンパク質に結合する標的化分子にコンジュゲートされたフタロシアニン色素、例えば、IR700-抗体コンジュゲートの活性化によって誘導される光免疫療法における使用のための、コンジュゲート、組成物および方法に関する。本開示はまた、光免疫療法、例えば、腫瘍細胞をターゲティングする標的化分子にコンジュゲートされたフタロシアニン色素、例えば、IR700-抗体コンジュゲートの活性化によって誘導される光免疫療法との組み合わせにおける使用のための併用療法に関する。いくつかの態様において、フタロシアニン-色素コンジュゲートは、近赤外光での照射によって活性化できる。コンジュゲート、組成物、組み合わせおよび方法の特徴(コンジュゲートの用量を含む)は、より低い毒性および/または改善された有効性のような種々の利点を提供する。いくつかの態様において、本開示はまた、標的化分子が追加の蛍光色素にコンジュゲートされている二重標識フタロシアニン-色素コンジュゲートに関し、それは、例えばイメージングまたは検出のための改善された性能を示しながらも光免疫療法に使用することができる。本開示はまた、腫瘍またはがんを含む疾患および病態の処置のための、コンジュゲート、組成物および組み合わせを使用する治療方法を提供する。
種々の治療法ががんのような疾患を処置するために利用可能である。例えば、光免疫療法(PIT)は、特定の細胞の標的化殺傷を可能にするために、細胞表面タンパク質をターゲティングする抗体または他の標的化分子にコンジュゲートされた光増感剤を使用する方法である。いくつかの場合では、PITは、腫瘍細胞のような疾患細胞を選択的にターゲティングすることができ、それによって、健常細胞を損傷することなくこのような細胞を選択的に殺傷することができる。光免疫療法の方法を改善する、例えば、処置の有効性を高める、改善された戦略が必要とされている。このような必要性を満たす組成物および方法が提供される。
いくつかの態様において、光免疫療法(PIT)を使用することを含む、対象における疾患または病態を処置する方法が提供される。いくつかの態様において、本方法は、疾患または病態を有する対象に、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞の表面のタンパク質に結合する標的化分子、例えば抗体またはその抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含有するコンジュゲートを投与する工程を含む。いくつかの態様において、コンジュゲートは、規制機関(例えば、FDA、EMA、PDMA)による商業化のために承認されているラベルに記載されているものと同じ疾患または病態を処置するためにそのようにコンジュゲートされていない抗体または抗原結合断片の全治療有効全身曝露の75%以下である全身曝露を達成するために投与される。いくつかの態様において、コンジュゲートを投与した後、病変は、500〜900nmの波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量で照射され、それによって対象における腫瘍を処置する。いくつかの態様において、照射のための波長は、600nm〜850nm、例えば660nm〜740nmである。
式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである。
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18 およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される。
式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである。
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される。
[D1-(L1)n]p-A-[(L2)m-D2]o
式中、
Aは、細胞の表面の分子に結合することができる標的化分子であり;
L1およびL2は、各々独立して選択されるリンカーであり、これらは、同じでもまたは異なっていることもでき;
nおよびmは、独立して、1または2であり;
D1は、光毒性を示すことが可能なフタロシアニン色素である第一の色素であり;
D2は、蛍光色素である第二の色素であり、ここで、D2は、D1とは異なり;
pは、1〜10であり;かつ
oは、1〜10である。
式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含有し;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである。
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含有し;そして
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される。
I. 光免疫療法の方法
光免疫療法(PIT)に関するコンジュゲート、組成物、組み合わせおよび方法が本明細書において提供される。光免疫療法は、分子標的療法であり、この分子標的療法は、腫瘍中の細胞のような疾患または病態における細胞上の、細胞表面タンパク質のようなタンパク質を標的とする標的化分子にコンジュゲートされた、近赤外(NIR)フタロシアニン色素(例えば、IR700)のようなフタロシアニン色素をベースとした、標的特異的光増感剤を利用する。例えば、いくつかの場合では、光免疫療法において使用されるフタロシアニン色素-コンジュゲートは、疾患病変の環境、例えば腫瘍微小環境中の細胞(腫瘍細胞および他の炎症性細胞を含むことができる)上の細胞表面タンパク質受容体またはその細胞上に発現される受容体をターゲティングするモノクローナル抗体(mAb)へのコンジュゲーションを含むことができる。いくつかの態様において、NIR光のような吸収光を照射することによる色素-コンジュゲートの活性化は、光増感剤を励起して細胞殺傷をもたらし、それによって病変(例えば、腫瘍)を低減または排除して疾患または病態を処置する。いくつかの場合では、NIR域の光の使用は、より深い組織透過を導き、結果として、単回線量の外部のNIR光の照射だけで腫瘍の根絶の成功をもたらす。
本明細書に提供される方法、組成物および組み合わせは、光増感剤、例えばフタロシアニン色素、例えばIR700と、細胞表面タンパク質に結合する標的化分子(例えば、抗体または抗体の抗原結合断片)とを含有するコンジュゲートを含む。いくつかの態様において、光増感剤、例えばフタロシアニン色素(例えば、IR700)にコンジュゲートされた標的化分子の細胞表面タンパク質への結合は、疾患または病態、例えば腫瘍もしくはがん、感染症、炎症性の疾患もしくは病態、神経性の疾患もしくは病態または他の疾患もしくは病態に関与する細胞へのコンジュゲートの標的指向を可能にする。いくつかの態様において、標的とされる細胞(例えば、標的化分子が結合することが可能な細胞表面タンパク質を発現する細胞)は、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在し、例えば、該細胞は、腫瘍微小環境中に存在する。いくつかの態様において、細胞殺傷は色素-標的化分子コンジュゲートが結合している細胞に選択的であるため、細胞標的指向は、フタロシアニン色素によって吸収される波長(例えば、近赤外(NIR)波長)での対象の病変(例えば、腫瘍)の局所照射によって誘導されるPITの有効性を増加させる。
A-[(L)n-D]p
(I)
式中、
Aは、細胞または組織に結合することができる標的化分子であり;
Lは、各pについて独立して選択されるリンカーであり;
nは、1または2であり;
Dは、各pについて独立して選択される親水性フタロシアニン色素であり;かつ
pは、独立して、1、2、3、4、5または5超、例えば最大1000である。例えば、pは、1〜1000、例えば一般に1〜10または2〜5であることができる。
フタロシアニンは、フタロシアニン環系を有する光増感剤化合物の一群である。フタロシアニンは、炭素原子と窒素原子が交互に並んだ16員環中に窒素の橋によって接続された4つのベンゾインドール基を含有するアザポルフィリン(すなわち、C32H16N8)であり、これは、金属および非金属カチオンと安定なキレートを形成する。これらの化合物において、環中心は、イオンに依存して1または2つのリガンドを保有し得る金属イオン(反磁性または常磁性イオンのいずれか)によって占有されている。加えて、環周囲は、非置換であっても置換されていてもよい。多種多様なフタロシアニンの合成および光線力学療法における使用が国際公開WO 2005/099689号および米国特許第7,005,518号に記載されている。
式中、
Lは、直接連結、または共有連結から選択され;
Qは、リンカーLの一部であることができ、かつ、反応することでLと標的化分子Aとの間に結合を形成することができる任意の基である、反応性基または活性化可能な基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、存在するならば、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、またはキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノまたは置換されてもよいアルコキシから独立して選択することができる官能基であるか;
または、代わりの態様において、i)R13およびR14とこれらが付着している炭素、またはii)R17およびR18とこれらが付着している炭素、またはiii)R21およびR22とこれらが付着している炭素の少なくとも1つが結びついて、縮合環を形成し;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよいC1-C10アルキレンである。
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよいC1-C10アルキレンであり;かつ
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R16、R17、R18、R19、X2、およびX3は、本明細書に定義されているとおりである。
いくつかの態様において、フタロシアニン色素は、色素分子の反応性基を介して標的化分子にコンジュゲートされる。いくつかの態様において、標的化分子は、例えば細胞または病原体上の細胞表面分子(例えば、細胞表面受容体)への結合によって、コンジュゲートを細胞または病原体へ標的指向させることができる分子である。いくつかの態様において、標的化分子、例えば、巨大分子は、所望の細胞タイプ、特定の表現型を有する細胞、または1つまたは複数の細胞表面マーカーもしくは抗原を提示する細胞に選択的に結合することができる。いくつかの場合では、標的化分子は、がん細胞、腫瘍細胞、炎症性細胞、免疫細胞、神経細胞、幹細胞、増殖性細胞、または過形成状態の細胞である細胞に結合する。いくつかの場合では、標的化分子は、病原体または病原体感染細胞に結合する。いくつかの態様において、細胞は、白血球、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球のような炎症性細胞である。いくつかの態様において、細胞は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞、マクロファージまたは好中球のような免疫細胞である。いくつかの態様において、細胞は、侵害受容器(例えば、熱侵害受容器、機械侵害受容器、化学侵害受容器または多モード侵害受容器)のような末梢神経系神経細胞または中枢神経系神経細胞である神経細胞である。いくつかの場合では、標的化分子は、ウイルス、細菌、真菌、バイオフィルムまたは他の原核細胞系などの病原体または病原性細胞に結合する。いくつかの態様において、標的化分子は、グラム陰性細菌またはグラム陽性細菌である病原体に結合する。
いくつかの態様において、コンジュゲートは、標的化分子を2以上の異なる蛍光色素にコンジュゲートできるように、場合により追加の色素を含むことができる。例えば、フタロシアニン色素、例えば上記のいずれか(例えば、IR700)である第一の色素と、第一の色素とは異なる第二の蛍光色素とにコンジュゲートされた標的化分子を含有するコンジュゲートが提供される。一局面において、コンジュゲートは、式(II)で示されるコンジュゲートである:
[D1-(L1)n]p-A-[(L2)m-D2]o
(II)
式中、
Aは、細胞または組織に結合することができる標的化分子であり;
L1およびL2は各々、各oまたはpについて独立して選択されるリンカーであり、ここで、各L1およびL2は、Lについて上に定義されたとおりであり;
nおよびmは、独立して、1または2であり;
D1は、各pについて独立して選択される親水性フタロシアニン色素であり、ここで、D1は、Dについて上に定義されたとおりであり;
D2は、各oについて独立して選択される蛍光色素であり;かつ
pおよびoは、独立して1、2、3、4、5または5超、例えば最大1000である。例えば、pおよびoは、各々独立して、1〜1000、例えば一般に1〜10または2〜5であることができる。
フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート(例えば、IR700-抗体コンジュゲート)を含有する薬学的組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様において、本組成物を、本明細書に記載のとおりのPITの方法に使用することができる。フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート、例えば、IR700-抗体コンジュゲート。いくつかの態様において、本組成物は、別の治療薬(例えば、免疫調節剤または抗がん剤)との組み合わせで提供することができる。いくつかの態様において、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートと他の治療薬、例えば免疫調節剤または抗がん剤の一方または両方とを、一緒に、逐次的にまたは断続的に投与するための別個の組成物としての製造品としてパッケージングすることができる。該組み合わせを、キットとしてパッケージングすることができる。
いくつかの態様において、上記化合物、例えばコンジュゲートを、薬学的に許容される緩衝液、例えば薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む薬学的に許容される緩衝液中に製剤化することができる。一般に、薬学的に許容される担体またはビヒクル、例えば薬学的に許容される緩衝液中に存在する薬学的に許容される担体またはビヒクルは、当技術分野においていずれも公知である。Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition (1995) は、1つまたは複数の治療用化合物の薬学的送達に好適な組成物および製剤を記載している。薬学的に許容される組成物は、一般に、動物およびヒトにおける使用に一般に認められている薬局方に準拠して作成された規制機関または他の機関の承認を考慮して調製される。
また、パッケージング材料と、本明細書に提供されるいずれかの薬学的組成物または組み合わせと、組成物および組み合わせががんの処置に使用されるものであることを示すラベルとを含む製造品が提供される。例示的な製造品は、単一チャンバー容器および二重チャンバー容器を含む容器である。容器は、限定されることなく、チューブ、ボトルおよびシリンジを含む。容器は、皮下投与用の針をさらに含むことができる。
いくつかの態様において、PITのための、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート(例えば、IR700-標的化分子コンジュゲート、例えばIR700-抗体コンジュゲート)を含有する組成物を使用するための方法および使用が提供される。いくつかの態様において、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートは、疾患または病態と関連する細胞または病原体を、例えば細胞上に発現される細胞表面タンパク質または細胞表面受容体への結合を介して、ターゲティングする。このような方法および使用は、例えば、分子を疾患、病態または障害を有する対象に投与し、その後、光免疫療法(PIT)を達成するために照射し、それによってこのような細胞または病原体の光分解をもたらして疾患または障害の処置を達成する工程を包含する、治療方法および使用を含む。いくつかの態様において、方法を、投与されたフタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート(IR700-標的化分子コンジュゲート、例えばIR700-抗体コンジュゲート)が腫瘍と関連する細胞へ標的指向され、それによってこのような細胞の光分解をもたらし、いくつかの場合では、腫瘍の処置をもたらす、腫瘍またはがんの処置に使用することができる。使用は、このような方法および処置における組成物の使用、ならびに、このような治療方法を行うための医薬の調製におけるこのような組成物の使用を含む。いくつかの態様において、方法および使用は、それによって、対象における疾患または病態または障害、例えば腫瘍またはがんを処置する。
いくつかの態様において、病変は、腫瘍である。いくつかの態様において、腫瘍は、がんである。いくつかの態様において、がんは、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、肺、または血液のがんである。いくつかの態様において、がんは、異常なまたは無制御な細胞成長によって特徴付けられる悪性腫瘍を含み得る。がんと関連し得る他の特徴は、転移、隣接細胞の正常な機能の妨害、サイトカインまたは他の分泌生成物の異常なレベルでの放出および炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、リンパ節のような周囲または遠隔の組織または臓器の侵入などを含む。転移性疾患は、元々の腫瘍部位から離れ、例えば血流またはリンパ系を介して、身体の他の部位へ移動したがん細胞のことを指し得る。いくつかの態様において、開示の方法によって標的とされる細胞は、がん細胞または免疫細胞である。いくつかの態様において、がん細胞は、がん幹細胞である。いくつかの態様において、開示の方法によって標的とされる細胞は、がん細胞、腫瘍細胞、炎症性細胞、免疫細胞、神経細胞、幹細胞、増殖性細胞、または過形成状態の細胞である細胞である。
フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート(例えば、IR700-抗体コンジュゲート)を含有する本明細書に提供される組成物は、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で投与される。典型的には、活性剤は、処置されている患者に望ましくない副作用をもたらさない量で、または、上記薬剤の1つでの単剤処置に必要な投与量および量と比較して、観察される副作用を最小限に抑えるまたは低減する量で投与される。
PITは、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲート(例えば、IR700-抗体コンジュゲート)を含有する組成物の投与とそれに続く照射を含む。いくつかの態様において、方法は、腫瘍に照射する工程を含む。
いくつかの態様において、別の治療薬、例えば免疫調節剤または抗がん剤が、光免疫療法剤、例えばフタロシアニン色素コンジュゲート、例えばIR700-抗体コンジュゲートと共に投与される。いくつかの態様において、併用療法は、米国仮特許出願第62/206,776号(参照によって本明細書に組み入れられる)に記載されているとおりの抗がん剤または免疫調節剤との組み合わせでのフタロシアニン色素コンジュゲート、例えばIR700-抗体コンジュゲートの投与を含むことができる。
本開示は、フタロシアニン色素コンジュゲートを採用するPIT法との組み合わせで投与することができる免疫調節剤を提供する。よって、本明細書に提供される併用療法(その組み合わせおよび使用法を含む)は、免疫調節剤を含む。免疫調節剤、または免疫調節因子は、身体の免疫応答を抑制するかまたは活性化させる物質である。例えば、腫瘍および/または病原体への免疫応答を刺激する免疫調節剤は、光免疫療法との組み合わせで使用してよい。
また、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを採用する光免疫療法との組み合わせで投与することができる抗がん剤が本明細書において提供される。よって、本明細書に提供される併用療法(その組み合わせおよび使用法を含む)は、使用することで対象においてがんを低減、抑止または防止できる任意の薬剤を含むことができる、抗がん剤を含む。任意で、例えば種々のがんを処置するために、追加の抗がん剤を、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを免疫調節剤と合わせて使用する光免疫療法との併用療法において使用することができる。
いくつかの態様において、提供される方法による所望の処置応答は、腫瘍またはがんと関連する1つまたは複数の症状を低減または阻害することである。いくつかの態様において、組成物が有効であるために、1つまたは複数の症状が完全に排除されなければならないということはない。
いくつかの態様において、コンジュゲートの対象への投与はまた、蛍光シグナルについて対象のイメージングを容易にすることができる。いくつかの態様において、コンジュゲートを、種々の生体医学用途において、細胞、組織または臓器のインビトロまたはインビボ光学イメージング剤として使用することができる。いくつかの態様において、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを、対象における腫瘍、組織、および臓器のインビボ光学イメージング剤として使用することができる。いくつかの態様において、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートは、腫瘍および他の異常の検出に使用される。例えば、腫瘍の検出およびイメージングのためにフタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートを対象に投与することによって、がん細胞またはがん組織の存在を検証することができる。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、注記、ならびに他の技術および科学用語または関連用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの場合では、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のためおよび/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも当技術分野において一般に理解されているものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
中でも、本明細書に提供される態様は、以下のとおりである。
1. (a)疾患または病態を有する対象に、該疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞の表面のタンパク質に結合する標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを投与する工程であって、該疾患または病態を処置するためのそのようにコンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片の治療有効全身曝露の75%以下である全身曝露を達成するためにコンジュゲートを投与する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、病変に、500nm〜900nmの波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量で照射し、それによって対象における疾患を処置する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。
2. 波長が600nm〜850nmである、態様1の方法。
3. 波長が660nm〜740nmである、態様1または態様2の方法。
4. コンジュゲートが、以下の投薬スケジュールで投与される:
コンジュゲートの投与が単回の注射または注入として1回だけ実施される;または
投薬スケジュールが該コンジュゲートの後続用量を含まない;または
投薬スケジュールがそのようにコンジュゲートされていない巨大分子の後続用量を含まない、
態様1〜3のいずれかの方法。
5. コンジュゲートが全身投与される、態様1〜4のいずれかの方法。
6. コンジュゲートが静脈内投与される、態様1〜5のいずれかの方法。
7. コンジュゲートが、前記疾患または病態を処置するためのそのようにコンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片の治療有効全身曝露の60%以下、50%以下、40%以下または30%以下である全身曝露(AUC)を達成するために投与される、態様1〜6のいずれかの方法。
8. 疾患または病態が腫瘍であり、抗体または抗原結合抗体断片が腫瘍微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合し、かつ腫瘍が照射される、態様1〜7のいずれかの方法。
9. コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-inf])が、250μg/mL*h〜100,000μg/mL*hの間もしくは約250μg/mL*h〜100,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜50,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜50,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間; 500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間であるか;または
コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-inf])が、100,000μg/mL*h以下、75,000μg/mL*h以下、50,000μg/mL*h以下、40,000μg/mL*h以下、30,000μg/mL*h以下、20,000μg/mL*h以下、10,000μg/mL*h以下、5,000μg/mL*h以下、2,500μg/mL*h以下である、
態様1〜8のいずれかの方法。
10. コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-24])が、100μg/mL*h〜25,000μg/mL*hの間もしくは約100μg/mL*h〜25,000μg/mL*hの間、200μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約200μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間であるか;または
コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-24])が、25,000μg/mL*h以下、15,000μg/mL*h以下、10,000μg/mL*h以下、5,000μg/mL*h以下、2,500μg/mL*h以下、1,000μg/mL*h以下、もしくは500μg/mL*h以下である、
態様1〜9のいずれかの方法。
11. コンジュゲートが、少なくとも約10mg/m2(対象の体表面積)、少なくとも約50mg/m2または少なくとも約75mg/m2であり、かつ、5000mg/m2以下、2000mg/m2以下、1000mg/m2以下、500mg/m2以下、250mg/m2以下または200mg/m2以下である投与量範囲で投与される、態様1〜10のいずれかの方法。
12. コンジュゲートが、100mg/m2〜1500mg/m2の間もしくは約100mg/m2〜1500mg/m2の間、または150mg/m2〜750mg/m2の間もしくは約150mg/m2〜750mg/m2の間である投与量で投与される、態様1〜11のいずれかの方法。
13. コンジュゲートが、160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2、または約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2である投与量で投与される、態様1〜12のいずれかの方法。
14. 標的化分子が、抗体または抗原結合抗体断片である、態様1〜13のいずれかの方法。
15. 抗体が、Fab、単一VHドメイン、単鎖可変断片(scFv)、多価scFv、二重特異的scFvまたはscFv-CH3二量体である抗原結合抗体断片である、態様14の方法。
16. 照射が、コンジュゲートを投与した後30分〜96時間の間または約30分〜96時間の間に行われる、態様1〜15のいずれかの方法。
17. 病変が、690±50nmの波長または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、態様1〜16のいずれかの方法。
18. 病変が、2J cm-2〜約400J cm-2もしくは約2J cm-2〜約400J cm-2、または2J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmもしくは約2J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmの線量で照射される、態様1〜17のいずれかの方法。
19. 病変が、少なくともまたは少なくとも約2J cm-2、5J cm-2、10J cm-2、25J cm-2、50J cm-2、75J cm-2、100J cm-2、150J cm-2、200J cm-2、300J cm-2、400J cm-2、もしくは500J cm-2の線量で照射されるか;または
病変が、少なくともまたは少なくとも約2J/ファイバ長cm、5J/ファイバ長cm、10J/ファイバ長cm、25J/ファイバ長cm、50J/ファイバ長cm、75J/ファイバ長cm、100J/ファイバ長cm、150J/ファイバ長cm、200J/ファイバ長cm、250J/ファイバ長cm、300J/ファイバ長cm、400J/ファイバ長cmまたは500J/ファイバ長cmの線量で照射される、
態様1〜18のいずれかの方法。
20. フタロシアニン色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有する、態様1〜19のいずれかの方法。
21. フタロシアニン色素が、標的化分子に直接的または間接的に連結されている、態様1〜20のいずれかの方法。
22. フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への該色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
態様1〜21のいずれかの方法。
23. フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
態様1〜22のいずれかの方法。
24. フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、態様1〜23のいずれかの方法。
25. 細胞表面タンパク質が、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125(CA 125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA(癌胎児性抗原)、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体(ロドプシン様)、ファミリーBのGタンパク質共役受容体((セクレチン受容体様)様)、ファミリーCのGタンパク質共役受容体(代謝型グルタミン酸受容体様)、GD2、GP100、GP120、グリピカン-3、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu(細胞表面ヌクレオリン)、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、Patched(PTCH)、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー(例えば、P2X1〜5)、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3)、TSH受容体、VEGF受容体(VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4)、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、態様1〜24のいずれかの方法。
26. 細胞表面タンパク質が、HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ルイスY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮成長因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、グリピカン-3、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(GD2、GD3、GM1およびGM2など)、VEGF受容体(VEGFR)、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR 10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、およびSK-1抗原の中から選択される、態様1〜25のいずれかの方法。
27. 細胞表面タンパク質が、CD25、PD-1(CD279)、PD-L1(CD274、B7-H1)、PD-L2(CD273、B7-DC)、CTLA-4、LAG3(CD223)、TIM3(HAVCR2)、4-1BB(CD137、TNFRSF9)、CXCR2、CXCR4(CD184)、CD27、CEACAM1、ガレクチン9、BTLA、CD160、VISTA(PD1相同体)、B7-H4(VCTN1)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28、HHLA2(B7-H7)、CD28H、CD155、CD226、TIGIT、CD96、ガレクチン3、CD40、CD40L、CD70、LIGHT(TNFSF14)、HVEM(TNFRSF14)、B7-H3(CD276)、Ox40L(TNFSF4)、CD137L(TNFSF9、GITRL)、B7RP1、ICOS(CD278)、ICOSL、KIR、GAL9、NKG2A(CD94)、GARP、TL1A、TNFRSF25、TMIGD2、BTNL2、ブチロフィリンファミリー、CD48、CD244、シグレックファミリー、CD30、CSF1R、MICA(MHCクラスIポリペプチド関連配列A)、MICB(MHCクラスIポリペプチド関連配列B)、NKG2D、KIRファミリー(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、LILRファミリー(白血球免疫グロブリン様受容体、CD85、ILT、LIR)、SIRPA(シグナル調節タンパク質アルファ)、CD47(IAP)、ニューロピリン1(NRP-1)、VEGFR、およびVEGFの中から選択される、態様1〜26のいずれかの方法。
28. 抗体または抗原結合抗体断片が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan, Mabthera)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ダクリズマブ(Zenapax)、ゲムツズマブ(Mylotarg)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、バシリキシマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI6383、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、PDR001、MSB0010718C、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ(CDX-1127)、ARGX-110、MGA271、リリルマブ(BMS-986015, IPH2101)、IPH2201、AGX-115、エマクツズマブ、CC-90002およびMNRP1685Aの中から選択されるか、またはその抗原結合抗体断片である、態様1〜27のいずれかの方法。
29. コンジュゲートが、セツキシマブ-IR700、パニツムマブ-IR700、ザルツムマブ-IR700、ニモツズマブ-IR700、トシツモマブ-IR700、リツキシマブ-IR700、イブリツモマブチウキセタン-IR700、ダクリズマブ-IR700、ゲムツズマブ-IR700、アレムツズマブ-IR700、CEA-scan Fab断片-IR700、OC125-IR700、ab75705-IR700、B72.3-IR700、ベバシズマブ-IR700、バシリキシマブ-IR700、ニボルマブ-IR700、ペムブロリズマブ-IR700、ピジリズマブ-IR700、MK-3475-IR700、BMS-936559-IR700、MPDL3280A-IR700、イピリムマブ-IR700、トレメリムマブ-IR700、IMP321-IR700、BMS-986016-IR700、LAG525-IR700、ウレルマブ-IR700、PF-05082566-IR700、TRX518-IR700、MK-4166-IR700、ダセツズマブ-IR700、ルカツムマブ-IR700、SEA-CD40-IR700、CP-870-IR700、CP-893-IR700、MED16469-IR700、MEDI6383-IR700、MEDI4736-IR700、MOXR0916-IR700、AMP-224-IR700、PDR001-IR700、MSB0010718C-IR700、rHIgM12B7-IR700、ウロクプルマブ-IR700、BKT140-IR700、バルリルマブ-IR700、ARGX-110-IR700、MGA271-IR700、リリルマブ-IR700、IPH2201-IR700、AGX-115-IR700、エマクツズマブ-IR700、CC-90002-IR700およびMNRP1685A-IR700の中から選択される、態様1〜28のいずれかの方法。
30. 標的化分子が、セツキシマブである抗体もしくはその抗原結合抗体断片であるか、またはコンジュゲートが、セツキシマブ-IR700である、態様29の方法。
31. コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積(AUC[0-inf])が、500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間、または500μg/mL*h〜2,500μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜2,500μg/mL*hの間である、態様30の方法。
32. コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積(AUC[0-24])が、500μg/mL*h〜8,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜8,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜2,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜2,000μg/mL*hの間、または1000μg/mL*h〜4,000μg/mL*hの間もしくは約1000μg/mL*h〜4,000μg/mL*hの間である、態様30の方法。
33. コンジュゲートが、75mg/m2(対象の体表面積)〜1500mg/m2の間もしくは約75mg/m2(対象の体表面積)〜1500mg/m2の間、75mg/m2〜1000mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜1000mg/m2の間、75mg/m2〜500mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜500mg/m2の間、または75mg/m2〜225mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜225mg/m2の間であるか;または
少なくとも約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2、または約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2である、投与量範囲で投与される、
態様30〜32のいずれかの方法。
34. (a)疾患または病態と関連する病変を有する対象に、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを静脈内投与する工程であって、コンジュゲートが、640mg/m2または約640mg/m2である量で投与される、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、病変に、690±20nmの波長で、少なくともまたは約少なくともまたは約50J cm-2または100J/ファイバ長cmの線量で照射し、それによって対象における疾患または病態を処置する工程
を含む、対象における疾患病変を処置する方法。
35. コンジュゲートが、以下の投薬スケジュールで投与される:
コンジュゲートの投与が単回の注射もしくは注入として1回だけ実施される;または
投薬スケジュールがコンジュゲートの後続用量を含まない;または
投薬スケジュールがそのようにコンジュゲートされていない巨大分子の後続用量を含まない、
態様34の方法。
36. 照射が、コンジュゲートを投与した24時間±3時間後に行われる、態様1〜35のいずれかの方法。
37. 病変が腫瘍であり、疾患または病態が腫瘍またはがんである、態様34〜36のいずれかの方法。
38. 病変が、表在性腫瘍である腫瘍である、態様1〜37のいずれかの方法。
39. 腫瘍が、10mm未満の厚さである、態様38の方法。
40. 照射が、表面照明用のマイクロレンズが先端に付いたファイバを使用して行われる、態様38または態様39の方法。
41. 光照射線量が、5J/cm2〜約200J/cm2または約5J/cm2〜約200J/cm2である、態様1〜40のいずれかの方法。
42. 対象における表在性腫瘍に、表面照明用のマイクロレンズが先端に付いたファイバを用いて5J/cm2〜約200J/cm2または約5J/cm2〜約200J/cm2の光線量で照射する工程であって、該腫瘍が、該腫瘍の細胞表面分子に結合された標的化分子を含む光毒性剤と会合している、工程を含む、光免疫療法で表在性腫瘍を処置するための方法。
43. 光照射線量が、50J/cm2または約50J/cm2である、態様41または態様42の方法。
44. 病変が、間質性腫瘍である腫瘍である、態様1〜40のいずれかの方法。
45. 腫瘍が、10mm超の深さであるか、または皮下腫瘍である、態様44の方法。
46. ディフューザー長0.5cm〜10cmを含みかつ1.8±0.2cm離れて置かれた円筒形拡散ファイバを使用して照射が行われる、態様44または態様45の方法。
47. 光照射線量が、20J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmまたは約20J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmである、態様1〜37および44〜46のいずれかの方法。
48. 対象における間質性腫瘍に、ディフューザー長0.5cm〜10cmを含みかつ1.8±0.2cm離れて置かれた円筒形拡散ファイバで、100J/cmもしくは約100J/ファイバ長cmの光線量または400mW/cmもしくは約400mW/cmのフルエンス率で、照射する工程であって、該腫瘍が、該腫瘍の細胞表面分子に結合された標的化分子を含む光毒性剤と会合している、工程を含む、光免疫療法で間質性腫瘍を処置するための方法。
49. 光照射線量が、50J/ファイバ長cm〜約300J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cm〜約300J/ファイバ長cmである、態様47または態様48の方法。
50. 光照射線量が、100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmである、態様47〜49のいずれかの方法。
51. 腫瘍が、10mm超の深さであるか、または皮下腫瘍である、態様48〜50のいずれかの方法。
52. 円筒形拡散ファイバが、腫瘍中に1.8±0.2cm離れて位置付けられたカテーテル内に置かれる、態様47〜51のいずれかの方法。
53. カテーテルが光学的に透明である、態様52の方法。
54. 腫瘍に照射する6時間超前に、標的化分子を含む光毒性剤が対象に投与されており、該光毒性剤が該腫瘍と会合する、態様42、43および48〜53のいずれかの方法。
55. 腫瘍に照射する12時間、24時間、26時間、48時間、72時間もしくは96時間超前、または約12時間、24時間、26時間、48時間、72時間もしくは96時間超前に、光毒性剤が対象に事前投与されている、態様54の方法。
56. 光毒性剤が、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートである、態様42、43および48〜55のいずれかの方法。
57. フタロシアニン色素がIR700である、態様56の方法。
58. 前記投薬スケジュールを繰り返して、工程(a)および(b)を繰り返す、態様1〜41、44〜47、49、50および52〜54のいずれかの方法。
59. コンジュゲートでの先行処置の後に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、態様58の方法。
60. 対象を残留病変の存在について評価する工程と、残留病変が残っている場合に投薬スケジュールを繰り返す工程とを含む、態様58または態様59の方法。
61. コンジュゲートの先行投与開始の、1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年超後、または約1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年後、または1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年後である時点に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、態様58〜60のいずれかの方法。
62. コンジュゲートの先行投与開始の4週間後または約4週間後に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、態様58〜61のいずれかの方法。
63. コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜100、1〜10または2〜5のフタロシアニン色素分子を含む、態様1〜62のいずれかの方法。
64. 追加の治療薬または抗がん処置を施すことを含まない、態様1〜63のいずれかの方法。
65. 追加の治療薬または抗がん処置を施すことを含む、態様1〜63のいずれかの方法。
66. 抗がん処置が放射線療法を含む、態様65の方法。
67. 追加の治療薬が、抗がん剤または免疫調節剤である、態様66の方法。
68. 追加の治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤である免疫調節剤である、態様67の方法。
69. 免疫チェックポイント阻害剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様68の方法。
70. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子またはポリペプチドである、態様68または態様69の方法。
71. 免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはその抗原結合断片である、態様68〜70のいずれかの方法。
72. 病変または腫瘍に照射する前に、免疫調節剤が投与される、態様68〜71のいずれかの方法。
73. 腫瘍に照射する30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前、または約30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前に、免疫調節剤が投与される、態様72の方法。
74. 照射に続いて1週間に3回、1週間に2回、1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回または1か月に1回の免疫調節剤の連続投与を含む、態様67〜73のいずれかの方法。
75. (a)免疫調節剤を対象に投与する工程;
(b)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートの治療有効量を対象に投与する工程;および
(c)免疫調節剤を投与した12時間超後、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、それによって腫瘍を処置する、工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。
76. 免疫調節剤が、腫瘍に照射する24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前、または約24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前に投与される、態様75の方法。
77. コンジュゲートが、腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面のタンパク質に結合する、態様75または態様76の方法。
78. 腫瘍に照射する工程(c)が、(i)免疫調節剤の投与後およびコンジュゲートの投与後、または(ii)コンジュゲートの投与後のみのいずれかに行われる、態様75〜77のいずれかの方法。
79. コンジュゲートが、免疫調節剤の投与の前に、それと同時に、またはそれに続いて、投与される、態様68〜78のいずれかの方法。
80. コンジュゲートが、免疫調節剤を投与した後であるが腫瘍に照射する前に投与される、態様68〜79のいずれかの方法。
81. コンジュゲートが、腫瘍に照射する12時間〜48時間前または約12時間〜48時間前に投与され、かつ免疫調節剤が、腫瘍に照射する12時間〜約1か月前または約12時間〜約1か月前に投与される、態様68〜80のいずれかの方法。
82. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様75〜81のいずれかの方法。
83. 免疫チェックポイント阻害剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様82の方法。
84. 免疫チェックポイント阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子またはポリペプチドである、態様82または態様83の方法。
85. 免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、態様82〜84のいずれかの方法。
86. 免疫調節剤が、腫瘍関連抗原(TAA)の発現をアップレギュレートする脱メチル化剤であるか、またはサイトカインである、態様75〜81のいずれかの方法。
87. 照射に続いて1週間に3回、1週間に2回、1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回または1か月に1回の免疫調節剤の連続投与を含む、態様75〜86のいずれかの方法。
88. (a)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子の発現を増強する免疫調節剤を対象に投与する工程;
(b)該細胞表面分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートの治療有効量を対象に投与する工程;および
(c)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射し、それによって腫瘍を処置する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。
89. 免疫調節剤が、サイトカインであるか、または腫瘍微小環境中のサイトカインの発現増加を誘導する薬剤である、態様88の方法。
90. サイトカインがインターフェロンガンマである、態様88または態様89の方法。
91. 細胞の表面の分子が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAから選択される、態様88〜90のいずれかの方法。
92. 細胞の表面の分子がPD-L1である、態様88〜91のいずれかの方法。
93. 標的化分子が、免疫チェックポイント阻害剤である、態様88〜92のいずれかの方法。
94. 標的化分子が、抗体もしくは抗体断片、低分子またはポリペプチドである、態様88〜93のいずれかの方法。
95. 標的化分子が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、態様88〜94のいずれかの方法。
96. (a)腫瘍の微小環境中の細胞上の細胞表面分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを対象に投与する工程;
(b)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、コンジュゲートでの腫瘍の処置とそれに続く光照射が、腫瘍中の免疫抑制細胞の存在を増加させるか、または腫瘍における免疫抑制マーカーの発現を増加させる、工程;および
(c)腫瘍中の免疫抑制細胞の量もしくは活性を低減させることが可能な、または免疫抑制マーカーの活性を遮断することが可能な免疫調節剤の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。
97. フタロシアニン色素が、第一の色素であり、免疫調節剤が、免疫抑制細胞に結合することが可能な免疫調節剤にコンジュゲートされた第二のフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含む、態様96の方法。
98. 第一および第二のフタロシアニン色素が同じかまたは異なる、態様97の方法。
99. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様96〜98のいずれかの方法。
100. 免疫調節剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様96〜99のいずれかの方法。
101. 免疫調節剤が、抗体もしくは抗体断片、低分子またはポリペプチドである、態様96〜100のいずれかの方法。
102. 免疫調節剤が抗CTLA4抗体ではない、態様96〜101のいずれかの方法。
103. 免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、態様96〜102のいずれかの方法。
104. (a)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合することが可能な標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを対象に投与する工程;
(b)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、コンジュゲートでの腫瘍の処置とそれに続く光照射が免疫細胞の活性化をプライミングする、工程;および
(c)免疫細胞の活性を増加させることが可能な免疫調節剤の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。
105. 免疫細胞が抗原提示細胞である、態様104の方法。
106. 免疫細胞が樹状細胞である、態様105の方法。
107. 免疫調節剤が、GM-CSF、CpG-ODN(CpGオリゴデオキシヌクレオチド)、リポ多糖(LPS)、モノホスホリルリピドA(MPL)、ミョウバン、組換えリーシュマニア(Leishmania)ポリタンパク質、イミキモド、MF59、ポリI:C、ポリA:U、1型IFN、Pam3Cys、Pam2Cys、完全フロイントアジュバント(CFA)、アルファ-ガラクトシルセラミド、RC-529、MDF2β、ロキソリビン、抗CD40アゴニスト、SIRPaアンタゴニスト、AS04、AS03、フラジェリン、レシキモド、DAP(ジアミノピメリン酸)、MDP(ムラミルジペプチド)、CAF01(陽イオン性アジュバント製剤-01)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ミトキサントロン)、BKチャネルアゴニスト、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ+マイトマイシンC+hTert-Ad、強心配糖体+非免疫原性細胞死誘導因子、シクロホスファミド、GADD34/PP1阻害剤+マイトマイシン、LV-tSMAC、およびオキサリプラチンの中から選択される、態様104〜106のいずれかの方法。
108. 免疫調節剤が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、アジュバントまたはサイトカインである、態様104〜107のいずれかの方法。
109. 免疫調節剤が、TLRアゴニストであり、該TLRアゴニストが、TLR4アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、またはTLR9アゴニストであるTLRアゴニストである、態様108の方法。
110. TLRアゴニストが、トリアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、リポテイコ酸、ペプチドグリカン、ザイモサン、Pam3CSK4、dsRNA、ポリI:C、ポリG10、ポリG3、CpG、3M003、フラジェリン、リポ多糖(LPS)、真核生物リボソーム伸長および開始因子4aのリーシュマニア相同体(LeIF)、MEDI9197、SD-101、ならびにイミダゾキノリンTLRアゴニストの中から選択される、態様108または態様109の方法。
111. 免疫調節剤が、サイトカインであり、該サイトカインが、IL-4、TNF-α、GM-CSFまたはIL-2である、態様104〜107のいずれかの方法。
112. 免疫調節剤が、照射の前に、照射と同時にまたは照射の後に投与される、態様96〜111のいずれかの方法。
113. 免疫調節剤が、照射後5分、30分、60分、2時間、6時間、12時間または24時間以内に投与される、態様112の方法。
114. 標的化分子が、分子またはタンパク質に直接的または間接的に結合する、態様75〜113のいずれかの方法。
115. 標的化分子が、第一の結合分子に結合する第二の結合分子であり、該第一の結合分子が、前記分子またはタンパク質に結合することが可能である、態様114の方法。
116. 標的化分子が二次抗体である、態様114または態様115の方法。
117. フタロシアニン色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有する、態様75〜116のいずれかの方法。
118. フタロシアニン色素が、標的化分子に共有または非共有連結されている、態様75〜117のいずれかの方法。
119. フタロシアニン色素が、標的化分子への色素の付着のための反応性基を含むリンカーを含む、態様75〜118のいずれかの方法。
120. フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
態様119の方法。
121. フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
態様119または態様120の方法。
122. フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、態様75〜121のいずれかの方法。
123. コンジュゲートが、50mg/m2〜約5000mg/m2もしくは約50mg/m2〜約5000mg/m2、約250mg/m2〜約2500mg/m2、約750mg/m2〜約1250mg/m2、または約100mg/m2〜約1000mg/m2の用量で投与される、態様75〜122のいずれかの方法。
124. 腫瘍ががんである、態様8〜33および37〜123のいずれかの方法。
125. がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様124の方法。
126. 腫瘍が、肉腫または癌腫である、態様8〜33および37〜125のいずれかの方法。
127. 腫瘍が、扁平上皮癌、基底細胞癌または腺癌である癌腫である、態様126の方法。
128. 腫瘍が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道または頭頸部の癌腫である癌である、態様127の方法。
129. 腫瘍が、600nm〜850nmの波長で、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射される、態様75〜128のいずれかの方法。
130. 腫瘍が、690nm±50nmの波長でまたは690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、態様75〜129のいずれかの方法。
131. 投与および照射の前の腫瘍のサイズまたは体積と比較して、照射の1か月以内に、腫瘍のサイズまたは体積を少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%またはそれ以上低減させる、態様1〜130のいずれかの方法。
132. 前記方法が、処置された対象の集団において、コンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片で処置された対象の類似状況の集団と比較して、障害もしくはがん関連パラメーターの改善を達成し、該パラメーターが、(a)奏効率(ORR);(b)無増悪生存期間(PFS);(c)全生存期間(OS);(d)毒性の低減;(e)腫瘍応答;または(f)クオリティ・オブ・ライフの1つまたは複数から選択される、態様1〜131のいずれかの方法。
133. パラメーターが、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%またはそれ以上改善される、態様132の方法。
134. 処置された対象の集団において、少なくとも15%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%またはそれ以上の奏効率(ORR)を達成する、態様1〜133のいずれかの方法。
135. フタロシアニン色素が、第一の色素であり、コンジュゲートが、該第一の色素とは異なる巨大分子に連結された第二の蛍光色素をさらに含む、態様1〜133のいずれかの方法。
136. 病変または腫瘍に照射する工程が、第二の蛍光色素から蛍光シグナルを放射して、対象における病変または腫瘍でのコンジュゲートの存在の検出を達成する、態様135の方法。
137. 第二の色素が吸収することが可能な波長で腫瘍に照射または照明することによって、対象における病変または腫瘍をイメージングする工程をさらに含む、態様135または態様136の方法。
138. 第二の蛍光色素が、第一の色素の対応するスペクトル特性と比較してより高い、水中蛍光量子収率、吸光係数、ストークスシフト、長波長における吸収および放射ならびに光安定性の中から選択される1つまたは複数のスペクトル特性を示す、態様135〜137のいずれかの方法。
139. 第一の色素がIR700である、態様135〜138のいずれかの方法。
140. 第二の色素がIR700ではない、態様135〜139のいずれかの方法。
141. 第二の色素が、ヒドロキシクマリン、Cascade Blue、Dylight 405、Pacific Orange、Alexa Fluor 430、フルオレセイン、Oregon Green、Alexa Fluor 488、BODIPY 493、2.7-ジクロロフルオレセイン(Diochlorofluorescien)、ATTO 488、Chromeo 488、Dylight 488、HiLyte 488、Alexa Fluor 555、ATTO 550、BODIPY TMR-X、CF 555、Chromeo 546、Cy3、TMR、TRITC、Dy547、Dy548、Dy549、HiLyte 555、Dylight 550、BODIPY 564、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、ローダミン、Texas Red、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Dylight 633、Alexa Fluor 647、APC、ATTO 655、CF633、CF640R、Chromeo 642、Cy5、Dylight 650、Alexa Fluor 680、IRDye 680、Alexa Fluor 700、Cy 5.5、ICG、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800、IRDye 800、Qdot(登録商標)525、Qdot(登録商標)565、Qdot(登録商標)605、Qdot(登録商標)655、Qdot(登録商標)705およびQdot(登録商標)800の中から選択される、態様135〜140のいずれかの方法。
142. 第一の色素がIR700であり、コンジュゲートが1巨大分子当たり1〜10または1〜5の第二の色素分子を含む、態様135〜141のいずれかの方法。
143. 第二の色素が、15nm超、20nm超、30nm超、40nm超、50nm超、60nm超、70nm超、80nm超、90nm超または100nm超であるストークスシフトを示す、態様96〜103のいずれかの方法。
144. 第二の色素が、10%超、15%超、20%超もしくは25%超、30%超、40%超、50%超またはより高い水中量子収率を有する、態様135〜143のいずれかの方法。
145. 第二の色素が、650nm〜950nmの間もしくは約650nm〜950nmの間、700nm〜1000nmの間もしくは約700nm〜1000nmの間、または1000nm〜1700nmの間もしくは約1000nm〜1700nmの間のスペクトル中に吸収および放射波長を有する、態様135〜144のいずれかの方法。
146. 第一の色素および第二の色素が、重複する放射および吸収スペクトルを示さない、態様135〜145のいずれかの方法。
147. 第二の色素が、ICG、IRDye 680、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800およびIRDye 800の中から選択される、態様135〜146のいずれかの方法。
148. 第二の色素が、Alexa Fluor 488、IRDye 680、IRDye 800またはDylight 755である、態様135〜147のいずれかの方法。
149. 照射または照明が、ハンドヘルド紫外線ランプ、水銀ランプ、キセノンランプ、レーザー、レーザーダイオードまたはLEDイメージングデバイスの中から選択されるデバイスを用いて実施される、態様1〜148のいずれかの方法。
150. イメージングデバイスが、近赤外(NIR)ダイオードを含む、態様149の方法。
151. 病変の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含み、100mg〜2000mgの間または約100mg〜2000mgの間である量でのコンジュゲートの単回投与量投与用に製剤化されている、組成物。
152. 100mg〜500mgの間もしくは約100mg〜500mgの間、200mg〜400mgの間もしくは約200mg〜400mgの間の量の単回投与量投与用に製剤化されている、態様151の組成物。
153. 500mg〜1500mgもしくは約500mg〜1500mg、800mg〜1200mgもしくは約800mg〜1200mg、または1000mg〜1500mgもしくは約1000mg〜1500mgの間の量の単回投与量投与用に製剤化されている、態様151または態様152の組成物。
154. 前記組成物の容量が、10mL〜1000mLの間もしくは約10mL〜1000mLの間、または50mL〜500mLの間もしくは約50mL〜500mLの間であるか;または
前記組成物の容量が、少なくとも10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、75mL、100mL、150mL、200mL、250mL、300mL、400mL、500mLもしくは1000mLである、
態様151〜153のいずれかの組成物。
155. 病変の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含む組成物の単回投与用量の一部分を各々個別に含む複数の密閉容器であって、複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜1500mgの間または約100mg〜1500mgの間である、複数の密閉容器と;
パッケージング材料と;
複数のバイアルの内容物を組み合わせて組成物の単回投与量製剤を調製するための説明書を含む、ラベルまたは添付文書と
を含む、製造品。
156. 複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜1200mgの間または約100mg〜1200mgの間である、態様155の製造品。
157. 複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜500mgの間もしくは約100mg〜500mgの間、200mg〜400mgの間もしくは約200mg〜400mgの間、500mg〜1500mgの間もしくは約500mg〜1500mgの間、800mg〜1200mgの間もしくは約800mg〜1200mgの間、または1000mg〜1500mgの間もしくは約1000mg〜1500mgの間である、態様155または態様156の製造品。
158. 病変が腫瘍である、態様151〜154のいずれかの組成物、または態様155〜157のいずれかの製造品。
159. 免疫調節剤である抗体または抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含む、コンジュゲート。
160. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様159のコンジュゲート。
161. 免疫調節剤が、腫瘍、腫瘍細胞またはがん細胞の表面に結合する抗体または抗原結合断片である、態様159または態様160のコンジュゲート。
162. 免疫調節剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様159〜161のいずれかのコンジュゲート。
163. 免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、態様159〜162のいずれかのコンジュゲート。
164. 免疫調節剤が、PD-L1に結合する抗体または抗体断片である、態様159〜163のいずれかのコンジュゲート。
165. 免疫調節剤が、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280AおよびMSB0010718Cから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、態様164のコンジュゲート。
166. 少なくとも第一および第二の蛍光色素に連結された標的化分子を含むコンジュゲートであって、該第一の蛍光色素が、光毒性を示すことが可能なフタロシアニン色素である、コンジュゲート。
167. 下記式:
[D1-(L1)n]p-A-[(L2)n-D2]o
を含み、式中、
Aは、細胞の表面の分子に結合することができる標的化分子であり;
L1およびL2は、各々独立して選択されるリンカーであり、これらは、同じでもまたは異なっていることもでき;
nおよびmは、独立して、1または2であり;
D1は、光毒性を示すことが可能なフタロシアニン色素である第一の色素であり;
D2は、蛍光色素である第二の色素であり、ここで、D2はD1とは異なり;
pは1〜10であり;かつ
oは1〜10である、
態様166のコンジュゲート。
168. 標的化分子が、抗体または抗原結合抗体断片である、態様166または態様167のコンジュゲート。
169. 細胞表面分子が、抗原、ポリペプチド、脂質、もしくは炭水化物、またはこれらの分子の組み合わせを含む、態様166〜168のいずれかのコンジュゲート。
170. 細胞表面分子が、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125(CA 125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA(癌胎児性抗原)、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体(ロドプシン様)、ファミリーBのGタンパク質共役受容体((セクレチン受容体様)様)、ファミリーCのGタンパク質共役受容体(代謝型グルタミン酸受容体様)、GD2、GP100、GP120、グリピカン-3、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu(細胞表面ヌクレオリン)、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、Patched(PTCH)、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー(例えば、P2X1〜5)、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3)、TSH受容体、VEGF受容体(VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4)、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、態様166〜169のいずれかのコンジュゲート。
171. 細胞表面分子が、HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ルイスY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮成長因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、グリピカン-3、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(GD2、GD3、GM1およびGM2など)、VEGF受容体(VEGFR)、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR 10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、およびSK-1抗原の中から選択される、態様166〜170のいずれかのコンジュゲート。
172. 細胞表面分子が、CD25、PD-1(CD279)、PD-L1(CD274、B7-H1)、PD-L2(CD273、B7-DC)、CTLA-4、LAG3(CD223)、TIM3(HAVCR2)、4-1BB(CD137、TNFRSF9)、CXCR2、CXCR4(CD184)、CD27、CEACAM1、ガレクチン9、BTLA、CD160、VISTA(PD1相同体)、B7-H4(VCTN1)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28、HHLA2(B7-H7)、CD28H、CD155、CD226、TIGIT、CD96、ガレクチン3、CD40、CD40L、CD70、LIGHT(TNFSF14)、HVEM(TNFRSF14)、B7-H3(CD276)、Ox40L(TNFSF4)、CD137L(TNFSF9、GITRL)、B7RP1、ICOS(CD278)、ICOSL、KIR、GAL9、NKG2A(CD94)、GARP、TL1A、TNFRSF25、TMIGD2、BTNL2、ブチロフィリンファミリー、CD48、CD244、シグレックファミリー、CD30、CSF1R、MICA(MHCクラスIポリペプチド関連配列A)、MICB(MHCクラスIポリペプチド関連配列B)、NKG2D、KIRファミリー(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、LILRファミリー(白血球免疫グロブリン様受容体、CD85、ILT、LIR)、SIRPA(シグナル調節タンパク質アルファ)、CD47(IAP)、ニューロピリン1(NRP-1)、VEGFR、およびVEGFの中から選択される、態様166〜171のいずれかのコンジュゲート。
173. 巨大分子が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan, Mabthera)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ダクリズマブ(Zenapax)、ゲムツズマブ(Mylotarg)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、バシリキシマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI6383、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、PDR001、MSB0010718C、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ(CDX-1127)、ARGX-110、MGA271、リリルマブ(BMS-986015, IPH2101)、IPH2201、AGX-115、エマクツズマブ、CC-90002およびMNRP1685Aの中から選択されるか、またはその抗原結合抗体断片である、抗体または抗原結合抗体断片である、態様166〜172のいずれかのコンジュゲート。
174. 標的化分子が、ナノ担体ではないかまたはそれを含まない、態様166〜173のいずれかのコンジュゲート。
175. 標的化分子が、ウイルス様粒子、ナノ粒子、リポソーム、量子ドット、もしくはそれらの組み合わせではないか、またはそれを含まない、態様166〜174のいずれかのコンジュゲート。
176. 第一の色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有するフタロシアニン色素である、態様166〜175のいずれかのコンジュゲート。
177. フタロシアニン色素である第一の色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
態様166〜176のいずれかのコンジュゲート。
178. フタロシアニン色素である第一の色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
態様166〜177のいずれかのコンジュゲート。
179. フタロシアニン色素である第一の色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、態様166〜178のいずれかのコンジュゲート。
180. 第二の蛍光色素が、第一の色素の対応するスペクトル特性と比較してより高い、水中蛍光量子収率、吸光係数、ストークスシフト、長波長における吸収および放射ならびに光安定性の中から選択される1つまたは複数のスペクトル特性を示す、態様166〜179のいずれかのコンジュゲート。
181. 第二の色素がIR700ではない、態様166〜180のいずれかのコンジュゲート。
182. 第二の色素が、ヒドロキシクマリン、Cascade Blue、Dylight 405、Pacific Orange、Alexa Fluor 430、フルオレセイン、Oregon Green、Alexa Fluor 488、BODIPY 493、2.7-ジクロロフルオレセイン、ATTO 488、Chromeo 488、Dylight 488、HiLyte 488、Alexa Fluor 555、ATTO 550、BODIPY TMR-X、CF 555、Chromeo 546、Cy3、TMR、TRITC、Dy547、Dy548、Dy549、HiLyte 555、Dylight 550、BODIPY 564、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、ローダミン、Texas Red、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Dylight 633、Alexa Fluor 647、APC、ATTO 655、CF633、CF640R、Chromeo 642、Cy5、Dylight 650、Alexa Fluor 680、IRDye 680、Alexa Fluor 700、Cy 5.5、ICG、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800、IRDye 800、Qdot(登録商標)525、Qdot(登録商標)565、Qdot(登録商標)605、Qdot(登録商標)655、Qdot(登録商標)705およびQdot(登録商標)800の中から選択される、態様166〜181のいずれかのコンジュゲート。
183. 第一の色素がIR700であり、コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜10または1〜5の第二の色素分子を含む、態様166〜182のいずれかのコンジュゲート。
184. 第二の色素が、15nm超、20nm超、30nm超、40nm超、50nm超、60nm超、70nm超、80nm超、90nm超または100nm超であるストークスシフトを示す、態様166〜183のいずれかのコンジュゲート。
185. 第二の色素が、10%超、15%超、20%超もしくは25%超、30%超、40%超、50%超またはより高い水中量子収率を有する、態様166〜184のいずれかのコンジュゲート。
186. 第二の色素が、650nm〜950nmの間もしくは約650nm〜950nmの間、700nm〜1000nmの間もしくは約700nm〜1000nmの間、1000nm〜1700nmの間もしくは約1000nm〜1700nmの間のスペクトル中に吸収および放射波長を有する、態様166〜185のいずれかのコンジュゲート。
187. 第一の色素および第二の色素が、重複する放射および吸収スペクトルを示さない、態様166〜186のいずれかのコンジュゲート。
188. 第二の色素が、ICG、IRDye 680、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800およびIRDye 800の中から選択される、態様166〜187のいずれかのコンジュゲート。
189. 第二の色素が、Alexa Fluor 488、IRDye 680、IRDye 800またはDylight 755である、態様166〜188のいずれかのコンジュゲート。
190. 態様159〜189のいずれかのコンジュゲートを含む、組成物。
191. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様190の組成物。
192. (a)態様159〜165のいずれかのコンジュゲートまたは態様190もしくは態様191の組成物の治療有効量を対象に投与する工程であって、該コンジュゲートが、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞に結合する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、コンジュゲートの光毒性活性を誘導するために1つまたは複数の波長で病変に照射し、それによって該疾患または病態を処置する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。
193. (a)態様166〜189のいずれかのコンジュゲートまたは態様190もしくは態様191の組成物の治療有効量を対象に投与する工程であって、該コンジュゲートが、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞に結合する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、コンジュゲートの第一の色素の光毒性活性およびコンジュゲートの第二の色素の蛍光シグナルを誘導するために1つまたは複数の波長で病変に照射する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。
194. 病変に、400〜約900nmまたは約400〜約900nmである波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含む、態様192または態様193の方法。
195. 単一波長で病変に照射する工程を含む、態様193または態様194の方法。
196. 2つの異なる波長で同時または連続的に病変に照射する工程であって、一方の波長が光毒性活性を誘導し、もう一方の波長が蛍光シグナルを誘導する、工程を含む、態様193または態様195の方法。
197. 疾患または病態が腫瘍である、態様192〜196のいずれかの方法。
198. 660nm〜740nmの波長でかつ少なくとも1J cm-2の線量で腫瘍に照射し、それによって対象における腫瘍を処置する工程を含む、態様197の方法。
199. 腫瘍ががんである、態様197または態様198の方法。
200. がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様199の方法。
201. 腫瘍が肉腫または癌腫である、態様197〜200のいずれかの方法。
202. 腫瘍が、扁平上皮癌、基底細胞癌または腺癌である癌腫である、態様201の方法。
203. 腫瘍が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道または頭頸部の癌腫である癌である、態様202の方法。
204. コンジュゲートの投与の前に、標的化分子が対象に投与される、態様1〜150および192〜203のいずれかの方法。
205. 標的化分子が、コンジュゲートの投与の96時間前までに投与される、態様1〜150および192〜204のいずれかの方法。
206. 標的化分子が、10mg/m2〜約500mg/m2または約10mg/m2〜約500mg/m2の範囲内の用量で投与される、態様204または態様205の方法。
207. 標的化分子が抗体または抗原結合断片である、態様1〜150および192〜206のいずれかの方法。
208. 抗体がセツキシマブである、態様207の方法。
209. 対象における腫瘍を処置する方法であって、
a)対象に、免疫調節剤である第一の薬剤を投与する工程;
b)対象に、腫瘍標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含む、腫瘍に結合するコンジュゲートの治療有効量を投与する工程;および
c)第一の薬剤を投与した12時間超後、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、それによって腫瘍を処置する、工程
を含む、方法。
210. コンジュゲートが、腫瘍の細胞表面分子に結合する、態様209の方法。
211. コンジュゲートが、腫瘍細胞の細胞表面分子に結合する、態様209または態様210の方法。
212.第一の薬剤が、腫瘍に照射する少なくとも24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月前、または少なくとも約24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月前に投与される、態様209〜211のいずれかの方法。
213. 第一の薬剤が、腫瘍関連抗原(TAA)の発現をアップレギュレートする脱メチル化剤であるかまたはサイトカインである、免疫調節剤である、態様209〜212のいずれかの方法。
214. 免疫調節剤が、白血球インターロイキン注射(Multikine)であるサイトカインであるか;または
免疫調節剤が、5-アザ-2’-デオキシシチジンである脱メチル化剤である、
態様209〜213のいずれかの方法。
215. 第一の薬剤が、免疫チェックポイント阻害剤である免疫調節剤である、態様209〜212のいずれかの方法。
216. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様215の方法。
217. 免疫調節剤が、低分子またはポリペプチドである、態様209〜216のいずれかの方法。
218. 免疫調節剤が、抗体またはその抗原結合断片である、態様209〜216のいずれかの方法。
219. 抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはその抗原結合断片である、態様218の方法。
220. 第一の薬剤が、免疫調節剤である抗体または抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含む抗体コンジュゲートである、態様209〜216のいずれかの方法。
221. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様220の方法。
222. 免疫調節剤が、がん細胞の表面に結合する抗体または抗体断片である、態様2218、態様220または態様221の方法。
223. 免疫調節剤が、PD-L1に結合する抗体または抗体断片である、態様222の方法。
224. 免疫調節剤が、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280AおよびMSB0010718Cから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、態様223の方法。
225. 腫瘍に照射する工程c)が、i)第一の薬剤の投与後およびコンジュゲートの投与後、またはii)コンジュゲートの投与後のみのいずれかに達成される、態様220〜224のいずれかの方法。
226. 第一の薬剤およびコンジュゲートのフタロシアニン色素が同じかまたは異なる、態様220〜225のいずれかの方法。
227. 対象における腫瘍を処置する方法であって、
a)対象に、抗がん剤である第一の薬剤を投与する工程;
b)対象に、腫瘍標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含む、腫瘍に結合するコンジュゲートの治療有効量を投与する工程;および
c)第一の薬剤を投与した5分超後、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射し、それによって腫瘍を処置する工程
を含む、方法。
228. コンジュゲートが、腫瘍の細胞表面分子に結合する、態様227の方法。
229. コンジュゲートが、腫瘍細胞の細胞表面分子に結合する、態様227または態様228の方法。
230. 第一の薬剤が、腫瘍に照射する少なくとも15分、30分間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間もしくは24時間前、または少なくとも約15分、30分間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、12時間もしくは24時間前に投与される、態様227〜229のいずれかの方法。
231. 抗がん剤が、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および抗体の中から選択される、態様227〜230のいずれかの方法。
232. 抗がん剤が、5-フルオロウラシル/ロイコボリン、オキサリプラチン、イリノテカン、ziv-アフリベルセプト、カペシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、トポテカン、カルボプラチン、ゲムシタビン、ドセタキセル、5-FU、イホスファミド、マイトマイシン、ペメトレキセド、ビノレルビン、カルムスチン・ウエファー、テモゾロミド、メトトレキサート、カパシタビン、エトポシド、リポソーマルシタラビン、シタラビン、インターフェロンアルファ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ロムシン、プロカルバジン、ソマストスタチン、ドキソルビシン、ペグ化リポソーム封入ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、アルブミン結合パクリタキセル、イキサベピロン、コトリモキサゾール、タキサン、ビンブラスチン、テモゾロミド、ベンダムスチン、経口エトポシド、オクトレオチド、ランレドチド、ダカルバジン、メスナ、エリブリン、タモキシフェン、トレミフェン、ダクチノマイシン、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、ミトキサントロン、カバジタキセル、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキソリプラチンおよびオウロロピリミジンの中から選択される、態様227〜231のいずれかの方法。
233. 抗がん剤が、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、イピリムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ado-トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ニボルマブ、ラパチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ニロチニブ、ダサンチニブ、セレコキシブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、オラパリブ、パルボシクリブ、ルキソリチニブ、トラメチニブ、バンデタニブおよびビスモデギブから選択される、態様227〜231のいずれかの方法。
234. コンジュゲートが、50mg/m2〜5000mg/m2、250mg/m2〜2500mg/m2、750mg/m2〜1250mg/m2もしくは100mg/m2〜1000mg/m2、または約50mg/m2〜5000mg/m2、250mg/m2〜2500mg/m2、750mg/m2〜1250mg/m2もしくは100mg/m2〜1000mg/m2の用量で投与される、態様20209〜233のいずれかの方法。
235. コンジュゲートが、少なくとも0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、100mg、1000mg、2000mg、または3000mgの用量で投与される、態様209〜234のいずれかの方法。
236. 第一の薬剤が、体重1kg当たり0.01mg(mg/kg BW)〜約50mg/kg BWもしくは体重1kg当たり約0.01mg(mg/kg BW)〜約50mg/kg BW、約0.1mg/kg〜約20mg/kg BW、約0.1〜約10mg/kg BW、約0.3〜約10mg/kg、約0.5mg/kg〜5mg/kg、または0.5mg/kg〜1mg/kgである投与量範囲で投与される、態様209〜235のいずれかの方法。
237. コンジュゲートが、第一の薬剤の投与の前、第一の薬剤の投与と同時、または第一の薬剤の投与の後に投与される、態様209〜236のいずれかの方法。
238. コンジュゲートおよび第一の薬剤が、腫瘍に照射する前に投与される、態様209〜237のいずれかの方法。
239. 第一の薬剤が免疫調節剤であり、かつ、コンジュゲートが腫瘍に照射する12時間〜48時間前または約12時間〜48時間前に投与され、かつ、該免疫調節剤が腫瘍に照射する12時間〜1か月前または約12時間〜1か月前に投与される、態様209〜226および態様238のいずれかの方法。
240. 第一の薬剤が抗がん剤であり、かつ、コンジュゲートが腫瘍に照射する12時間〜48時間前または約12時間〜48時間前に投与され、かつ、該抗がん剤が腫瘍に照射する5分〜24時間前または約5分〜24時間前に投与される、態様227〜239のいずれかの方法。
241. 第一の薬剤およびコンジュゲートが同じ投与経路によって投与される、態様209〜240のいずれかの方法。
242. 第一の薬剤およびコンジュゲートが全身投与される、態様209〜241のいずれかの方法。
243. 第一の薬剤およびコンジュゲートが静脈内投与される、態様209〜242のいずれかの方法。
244. 対象における腫瘍を処置する方法であって、
a)対象に、免疫調節剤である抗体または抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含む第一のコンジュゲートを投与する工程;
b)対象に、腫瘍標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含む、腫瘍に結合する第二のコンジュゲートの治療有効量を投与する工程;および
c)腫瘍に、i)第一のコンジュゲートの投与後および第二のコンジュゲートの投与後に、またはii)第二のコンジュゲートの投与後にのみのいずれかに照射する工程であって、照射が、第一および第二のコンジュゲートを細胞傷害性にする波長での照射であり、それによって腫瘍を処置する、工程
を含む、方法。
245. 第二のコンジュゲートが、腫瘍の細胞表面分子に結合する、態様244の方法。
246. 第二のコンジュゲートが、腫瘍細胞の細胞表面分子に結合する、態様244または245の方法。
247. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様244〜246のいずれかの方法。
248. 免疫調節剤が、がん細胞の表面に結合する抗体または抗原結合断片である、態様244〜246のいずれかの方法。
249. 免疫調節剤が、PD-L1に結合する抗体または抗体断片である、態様244〜248のいずれかの方法。
250. 免疫調節剤が、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280AおよびMSB0010718Cから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、態様249の方法。
251. 第一のコンジュゲートおよび第二のコンジュゲートのフタロシアニン色素が同じかまたは異なる、態様244〜250のいずれかの方法。
252. 第一のコンジュゲートが、第二のコンジュゲートの投与前に投与される、態様244〜251のいずれかの方法。
253. 第一のコンジュゲートが、第二のコンジュゲートの投与の少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも96時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間または少なくとも1か月前に投与される、態様252の方法。
254. 第一のコンジュゲートを投与した後の腫瘍の第一の照射および第二のコンジュゲートを投与した後の腫瘍の第二の照射を含み、各照射が、それぞれのコンジュゲートを投与した後6〜48時間以内に実施される、態様244〜253のいずれかの方法。
255. 第二のコンジュゲートを投与した後、単回照射のみを含み;かつ
第二のコンジュゲートが、腫瘍に照射する前6〜48時間以内および第一のコンジュゲートを投与した少なくとも12時間後に投与される、
態様244〜253のいずれかの方法。
256. 第一のコンジュゲートおよび第二のコンジュゲートが同じ投与経路によって投与される、態様244〜255のいずれかの方法。
257. 第一のコンジュゲートおよび第二のコンジュゲートが全身投与される、態様244〜256のいずれかの方法。
258. 第一のコンジュゲートおよび第二のコンジュゲートが静脈内投与される、態様244〜257のいずれかの方法。
259. フタロシアニン色素が、600nm〜850nmまたは約600nm〜850nmの最大吸収波長を有する、態様209〜258のいずれかの方法。
260. フタロシアニン色素が、該色素の腫瘍標的化巨大分子への付着のための反応性基を含むリンカーを含む、態様209〜259のいずれかの方法。
261. フタロシアニン色素が、下記式を含む、態様260の方法:
式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、色素の腫瘍標的化巨大分子への付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである。
262. フタロシアニン色素が、下記式を含む、態様260または態様261の方法:
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される。
263. フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、態様209〜262のいずれかの方法。
264. 第一の薬剤およびコンジュゲートのフタロシアニン色素が同じであり、かつ、各々がIR700である、態様220〜226のいずれかの方法。
265. 第一のコンジュゲートおよび第二のコンジュゲートのフタロシアニン色素が同じであり、かつ、各々がIR700である、態様244〜258のいずれかの方法。
266. 腫瘍標的化巨大分子が、タンパク質、糖タンパク質、抗体、抗体断片、抗原、抗原結合断片、ペプチド、ポリペプチド、低分子、合成高分子、高分子ナノ粒子、リポソーム、酵素基質、ホルモン、神経伝達物質、細胞代謝物質、ウイルス粒子、ウイルスカプシド、ウイルスナノ粒子、細菌粒子、マーカー、細胞、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、炭水化物、オリゴ糖、多糖、核酸、デオキシ核酸、DNAの断片、RNAの断片、ヌクレオチド三リン酸、アシクロターミネーター三リン酸、およびPNAから選択される分子または生体分子を含む、態様209〜265のいずれかの方法。
267. 腫瘍標的化巨大分子が、腫瘍またはがん細胞において発現される細胞表面分子に結合する、態様266の方法。
268. 細胞表面分子が、抗原、ポリペプチド、脂質、もしくは炭水化物、またはこれらの分子の組み合わせを含む、態様267の方法。
269. 細胞表面分子が、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125(CA 125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CEA(癌胎児性抗原)、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体(ロドプシン様)、ファミリーBのGタンパク質共役受容体(セクレチン受容体様)様)、ファミリーCのGタンパク質共役受容体(代謝型グルタミン酸受容体様)、GD2、GP100、GP120、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu(細胞表面ヌクレオリン)、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、Patched(PTCH)、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー(例えば、P2X1〜5)、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3)、TSH受容体、VEGF受容体(VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4)、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、態様267または態様268の方法。
270. 細胞表面分子が、HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ルイスY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮成長因子(VEGF)、CD30、EpCAM、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(例えばGD2、GD3、およびGM2)、VEGF受容体(VEGFR)、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR 10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、およびSK-1抗原の中から選択される、態様267〜269のいずれかの方法。
271. 腫瘍標的化巨大分子が抗体または抗体断片である、態様209〜270のいずれかの方法。
272. 抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan, Mabthera)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ダクリズマブ(Zenapax)、ゲムツズマブ(Mylotarg)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、およびバシリキシマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cから選択されるか、またはその抗体結合断片である、態様271の方法。
273. 抗体が、セツキシマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブから選択される、態様272の方法。
274. コンジュゲートが、セツキシマブ-IR700、パニツムマブ-IR700およびトラスツズマブ-IR700から選択される、態様209〜273のいずれかの方法。
275. 腫瘍標的化巨大分子が組織特異的ホーミングペプチドである、態様209〜274のいずれかの方法。
276. ホーミングポリペプチドが、SEQ ID NO:1〜52のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含む、態様275の方法。
277. 腫瘍標的化巨大分子が、RGDポリペプチド、iRGDポリペプチド、Lyp-1ポリペプチド、クリプト-1結合ポリペプチド、ソマトスタチン受容体結合ポリペプチド、プロヒビチン結合ポリペプチド、NGRポリペプチド、またはiNGRポリペプチドである、態様209〜276のいずれかの方法。
278. 腫瘍標的化巨大分子が、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシンII、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)、ボンベシン、ブラジキニン、脳由来神経栄養因子(BDNF)、骨形成タンパク質2(BMP-2)、骨形成タンパク質6(BMP-6)、骨形成タンパク質7(BMP-7)、カルシトニン、カルジオトロフィン1(BMP-2)、CD22、CD40、コレシストキニン(CCK)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、CCL1-CCL28、CXCL1-CXCL17、XCL1、XCL2、CX3CL1、クリプト1結合ペプチド、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、上皮細胞成長因子(EGF)、エンドセリン1、エンドセリン1/3、FAS-リガンド、線維芽細胞成長因子1(FGF-1)、線維芽細胞成長因子2(FGF-2)、線維芽細胞成長因子4(FGF-4)、線維芽細胞成長因子5(FGF-5)、線維芽細胞成長因子6(FGF-6)、線維芽細胞成長因子1(FGF-7)、線維芽細胞成長因子1(FGF-10)、Flt-3、ガストリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM-CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP-1)、肝細胞成長因子(HGF)、インターフェロンアルファ(IFN-a)、インターフェロンベータ(IFN-b)、インターフェロンガンマ(IFNg)、インスリン様成長因子1(IGF-1)、インスリン様成長因子2(IGF-2)、インターロイキン1(IL-1)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン3(IL-3)、インターロイキン4(IL-4)、インターロイキン5(IL-5)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン9(IL-9)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン13(IL-13)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン17(IL-17)、インターロイキン19(IL-19)、黄体形成ホルモン(LH)、黄体形成放出ホルモン(LHRH)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、マクロファージ炎症性タンパク質3a(MIP-3a)、マクロファージ炎症性タンパク質3b(MIP-3b)、神経成長因子(NGF)、ニューロメジンB、ニューロトロフィン3(NT-3)、ニューロトロフィン4(NT-4)、ニューロテンシン、神経ペプチドY、オキシトシン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)、血小板由来成長因子AA(PDGF-AA)、血小板由来成長因子AB(PDGF-AB)、血小板由来成長因子BB(PDGF-BB)、血小板由来成長因子CC(PDGF-CC)、血小板由来成長因子DD(PDGF-DD)、ネトリン-1(NTN1)、ネトリン-2(NTN2)、ネトリン-4(NTN4)、ネトリン-G1(NTNG1)およびネトリン-G2(NTNG2)、エフリンA1(EFNA1)、エフリンA2(EFNA2)、エフリンA3(EFNA3)、エフリンA4(EFNA4)、エフリンA5(EFNA5)、セマフォリン3A(SEMA3A)、セマフォリン3B(SEMA3B)、セマフォリン3C(SEMA3C)、セマフォリン3D(SEMA3D)、セマフォリン3F(SEMA3F)、セマフォリン3G(SEMA3G)、セマフォリン4A(SEMA4A)、セマフォリン4B(SEMA4B)、セマフォリン4C(SEMA4C)、セマフォリン4D(SEMA4D)、セマフォリン4F(SEMA4F)、セマフォリン4G(SEMA4G)、セマフォリン5A(SEMA5A)、セマフォリン5B(SEMA5B)、セマフォリン6A(SEMA6A)、セマフォリン6B(SEMA6B)、セマフォリン6D(SEMA6D)、セマフォリン7A(SEMA7A)、SLIT1、SLIT2、SLIT3、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー1(SLITRK1)、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー2(SLITRK2)、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー3(SLITRK3)、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー4(SLITRK4)、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー5(SLITRK5)、SLITおよびNTRK様ファミリーメンバー6(SLITRK6)、プロスタグランジンE2(PGE2)、RANTES、ソマトスタチン-14、ソマトスタチン-28、幹細胞因子(SCF)、ストロマ細胞由来因子1(SDF-1)、サブスタンスP、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-α)、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-b)、腫瘍壊死因子 アルファ(TNF-α)、トロンビン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、Wntl、Wnt2、Wnt2b/13、Wnt3、Wnt3a、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a、Wnt7b、Wnt7c、Wnt8、Wnt8a、Wnt8b、Wnt8c、Wntl0a、Wntl0b、Wnt11、Wnt14、Wnt15、またはWnt16、ソニック・ヘッジホッグ、デザート・ヘッジホッグ、ならびにインディアン・ヘッジホッグの中から選択される、態様209〜277のいずれかの方法。
279. コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜1000または約1〜1000のフタロシアニン色素分子を含む、態様209〜278のいずれかの方法。
280. コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜100、1〜10または2〜5のフタロシアニン色素分子を含む、態様209〜279のいずれかの方法。
281. 巨大分子がナノ粒子であり、かつ、コンジュゲートが1巨大分子当たり100〜1000のフタロシアニン色素分子を含む、態様209〜279のいずれかの方法。
282. 腫瘍ががんである、態様209〜281のいずれかの方法。
283. がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様209〜282のいずれかの方法。
284. がんが血液のがんである、態様209〜282のいずれかの方法。
285. 腫瘍が、600〜850nmの波長で、少なくとも1J cm-2の線量で照射される、態様209〜284のいずれかの方法。
286. 腫瘍が、690nm±50nmの波長で照射される、態様209〜285のいずれかの方法。
287. 腫瘍が、690±20nmまたは約690±20nmの波長で照射される、態様209〜286のいずれかの方法。
288. 免疫調節剤である抗体または抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含む、コンジュゲート。
289. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様288のコンジュゲート。
290. 免疫調節剤が、腫瘍、腫瘍細胞またはがん細胞の表面に結合する抗体または抗原結合断片である、態様288または態様289のコンジュゲート。
291. 免疫調節剤が、PD-L1に結合する抗体または抗体断片である、態様288〜290のいずれかのコンジュゲート。
292. 免疫調節剤が、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280AおよびMSB0010718Cから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、態様291のコンジュゲート。
293. 態様288〜292のいずれかのコンジュゲートを含む、組成物。
294. 態様288〜293のいずれかのコンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
295. 免疫調節剤を含む第一の組成物であって、但し、免疫調節剤が5-アザ-2’-デオキシシチジンまたは抗CTLA4抗体ではないものとする、第一の組成物;および
腫瘍標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含む、腫瘍に結合するコンジュゲートを含む第二の組成物
を含む、組み合わせ。
296. コンジュゲートが、腫瘍の細胞表面分子に結合する、態様295の組み合わせ。
297. コンジュゲートが、腫瘍細胞の細胞表面分子に結合する、態様295または態様296の組み合わせ。
298. 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、態様295〜297のいずれかの組み合わせ。
299. 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、態様298の組み合わせ。
300. 免疫調節剤が、低分子またはポリペプチドである、態様295〜299のいずれかの組み合わせ。
301. 免疫調節剤が、抗体またはその抗原結合断片である、態様295〜300のいずれかの組み合わせ。
302. 抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはその抗原結合断片である、態様296の組み合わせ。
303. フタロシアニン色素が、下記式を含む、態様288〜292のいずれかのコンジュゲートまたは態様295〜302のいずれかの組み合わせ:
式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである。
304. フタロシアニン色素が、下記式を含む、態様288〜292または295〜303のコンジュゲートまたは組み合わせ:
式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される。
305. フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、態様288〜292または295〜2304のいずれかのコンジュゲートまたは組み合わせ。
306. 態様288〜305のいずれかのコンジュゲート、組成物または組み合わせと場合により使用説明書とを含む、キット。
307. 態様288〜305のいずれかのコンジュゲート、組成物または組み合わせを含む、製造品。
308. 容器である、態様307の製造品。
309. 容器が、500〜725もしくは約500〜725、または650〜725もしくは約650〜725の波長を有する光の透過から保護する、態様308の製造品。
3010. 容器を通過する光の透過率が、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満または5%未満である、態様309の製造品。
311. 容器が、緑色、琥珀色、半透明、不透明であるか、または不透明な箔で被覆される、態様308〜310のいずれかの製造品。
312. 対象における腫瘍を処置する方法であって、
a)対象に、態様288〜292のいずれかのコンジュゲート、態様293または態様294の組成物または態様295〜302のいずれかの組み合わせを投与する工程;および
c)コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射し、それによって腫瘍を処置する工程
を含む、方法。
313. 腫瘍ががんである、態様312の方法。
314. がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、態様312または態様313の方法。
315. がんが血液のがんである、態様312〜314のいずれかの方法。
316. 腫瘍が、600〜850nmの波長で、少なくとも1J cm-2の線量で照射される、態様312〜315のいずれかの方法。
317. 腫瘍が、690nm±50nmの波長で照射される、態様312〜316のいずれかの方法。
318. 腫瘍が、690±20nmまたは約690±20nmの波長で照射される、態様312〜317のいずれかの方法。
以下の実施例は、単に例示を目的として含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
この実施例は、セツキシマブ-IRDye 700DX(セツキシマブ-IR700)を生産するためのセツキシマブに連結されたIRDye 700DX(IR700)を含有するコンジュゲートを調製するための方法を記載する。提供される方法は、例示的であり、同様の方法を採用して、別の標的化分子をIRDye 700Dxにコンジュゲートさせてよい。本方法は、色素が光感受性であるために、色素およびコンジュゲートの光への曝露を制限するように実施され、これには、製造施設における、425〜575nmの波長および200ルクス未満の強度を有する低レベルの緑色光の使用を含めた。
緩衝液を、高純度水(HPW)または注射用水(WFI)を使用して調製し、周囲温度で保存する前に0.22μmのフィルターに通して濾過した。表2〜4は、調製した緩衝液:それぞれ、コンジュゲーション緩衝液(100mMリン酸ナトリウム、pH8.65)、クエンチング緩衝液(1.0Mグリシン、pH9)および最終リン酸緩衝生理食塩水(PBS)製剤緩衝液:(5.60mM Na2HPO4、1.058 KH2PO4、154mM NaCl、pH7.1)についての工程内管理および試験を示す。
1. セツキシマブ調製
コンジュゲーションの前に、セツキシマブバイアル(Myoderm USA, Norristown, PA)に滅菌イソプロピルアルコールを吹き付け、ラミナーフローフードに入れた。合計423個のバイアルを使用して原薬を調製した。電子デクリンパーを使用してバイアルを脱クリンプし、オートクレーブ済み鉗子で栓を取り除き、内容物を2Lの滅菌PETGボトルに注いだ。充填したらボトルに栓をした。次いで、セツキシマブを0.22μmのフィルターに通して濾過し、50LのHyQtainerに貯留した。貯留した濾過セツキシマブを2〜8℃で保存した。
コンジュゲーションの前に、無水DMSO中に10mg/mLの濃度で溶解することによってIRDye 700DX NHSエステル(色素;カタログNo. 929-70011; Li-COR, Lincoln, NE)を調製した。その工程を緑色光(例えば、425〜575nmの波長および200ルクス未満の強度)下で実施して、色素によって強く吸収される波長の光から色素を保護した。
コンジュゲーションおよびクエンチング工程を、透析濾過されたセツキシマブを含む2×40Lのカーボイ(光保護のためにアルミ箔で覆われている)内で実施した。その工程を室温で緑色光(例えば、425〜575nmの波長および200ルクス未満の強度)下で実施して、コンジュゲートを光分解から保護した。
この実施例は、セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートの単回または複数回投与とそれに続く照射で処置して光免疫療法(PIT)を誘導する、頭頸部癌患者における安全性および有効性を評価する臨床研究(第1相および第2相)の中間結果を記載する。セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートの単回用量投与後のヒト患者における薬物動態パラメーターおよび腫瘍応答を決定して、治療の安全性および有効性を評価した。
頭頸部の扁平癌腫を有する9人の患者が用量漸増臨床試験に参加した。以下の表8Aに列挙されるとおり、患者を3つの用量コホートに分けた。各コホートに3人の患者を含めた。試験に登録された全ての患者は、商業的に利用可能な処置の複数のラウンドに失敗した再発性の進行癌を有しており、その幾人かは、抗体セツキシマブを用いた過去の処置に失敗していた。本研究は、HPV陽性および陰性の腫瘍を有する患者とP16陽性および陰性の腫瘍を有する患者の両方を含めた。
セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートの単回投与とそれに続く照射で処置して光免疫療法(PIT)を誘導した頭頸部癌患者の患者を腫瘍応答について評価した。腫瘍応答を、改訂版1.1ガイドラインに概説されるとおりRECIST(固形癌効果判定基準: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)基準に従って評価した(RECIST 1.1、Eisenhauer et al. (2009) European Journal of Cancer, 45:228-247を参照のこと)。全ての標的病変の消失があり、かつ任意の病的リンパ節(標的か非標的かにかかわらず)が短軸で<10mmまで低下した場合に、応答を「完全奏効」(CR)と判定した。処置の前の標的病変のベースライン合計直径を基準として考慮して、標的病変の直径の合計が少なくとも30%減少した(例えば、腫瘍成長の少なくとも30%の低下)場合に、応答を「部分奏効」(PR)と判定した。「奏効率」(ORR)は、CRまたはPR応答が観察された対象の割合である。
処置レジメンを、繰り返しのセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲート投与での処置とそれに続く光免疫療法(PIT)の安全性および有効性を決定するために試験する。外科手術、放射線または白金化学療法で十分に処置できない頭頸部の再発性の扁平癌腫が確認された最大20人の成人の男性および女性患者を研究に含める。含まれる患者は、事前の全身白金系化学療法を禁忌まで受けており、6か月超の平均余命を有し、かつ、0〜2の米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)パフォーマンススコアを有する。
インビトロアッセイを採用して、タンパク質活性の機能性アッセイおよび光免疫療法(PIT)アッセイにおける、細胞表面タンパク質抗原への結合によるIRDye 700DX-抗体コンジュゲートの効果を比較した。上皮細胞成長因子受容体(EGFR)の細胞表面タンパク質に抗EGFR抗体セツキシマブを介して特異的に結合する例示的なセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートを使用してアッセイを実施した。標的化分子(例えば、抗体)が結合するタンパク質を発現する細胞株および/またはこのような結合によって誘導される機能的活性を評価するアッセイを使用して、他のIRDye 700DX-標的化分子コンジュゲート、例えばIRDye 700DX-抗体コンジュゲートを評価するために実施する、同様のインビトロアッセイは、当業者が備えている技能の範囲内である。
EGFRの機能的活性の制御に対するセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートの効果を評価するために、リン酸化アッセイを実施した。EGFは、結合によってEGFRのリン酸化を誘導するEGFRの天然リガンドである。A431細胞(ATCC CRL 1555)を、96ウェルプレートのウェルにプレーティングし、次いで、増加量のセツキシマブまたはセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートと5分間プレインキュベートした。次いで、細胞を100ng/mLのEGFリガンドで10分間刺激して、EGFRのリン酸化を誘導した。アッセイプレート中、細胞をホルムアルデヒドで固定し、抗ホスホEGFR特異的抗体とインキュベートした。洗浄後、ELISAアッセイにおいてHRPにコンジュゲートされた抗ホスホEFGR抗体を添加した後に比色定量法によって、EGFRのリン酸化を測定した。停止溶液を加え、ウェルの光学濃度(OD)を450nmに設定されたマイクロプレートリーダー内で測定した。陽性対照として、セツキシマブまたはセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートを加えずに細胞をEGFで刺激し(「NT」と称される)、陽性対照において誘導されたリン酸化(ODによって示されるとおり)を100%と設定した。EGFRのリン酸化の相対パーセント(%)を陽性対照のリン酸化のパーセントとして決定した。
EGFR誘導性リン酸化との比較として、セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートについてインビトロPIT実験を実施した。A431細胞を、増加濃度のセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートと37℃で2時間インキュベートした。次いで、8J/cm2の690nm光を適用してPITを誘導した。光処置後の細胞死の進行をモニタリングするために、コンジュゲート含有培地をCellTox Green(Promega)(損なわれた細胞膜完全性に基づいて細胞死をレポートする色素)を含有する新鮮培地に置き換えた。細胞死の時間依存的増加が24時間にわたり観察された。対照として、細胞死はまた、セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートを加えなかった細胞においても評価した(「NT」と称される)。
例示的な抗体パニツムマブがIRDye 700DXおよびAlexa Fluor 488の両方にコンジュゲートされた二重標識コンジュゲートを調製した。
水溶性のケイ素-フタロシアニン誘導体IRDye 700DX NHSエステル(IR-700; C74H96N12Na4O27S6Si3、分子量1954.22)をLI-COR Bioscience(Lincoln, NE)から得た。Alexa Fluor 488カルボン酸スクシンイミジルエステルAlexa Fluor 488-NHSをLife Technologies(Carlsbad, CA)から得た。パニツムマブ(ヒト上皮細胞成長因子受容体1(HER1)に対して指向される完全ヒト化IgG2 mAb)を、Amgen(Thousand Oaks, CA)から購入した。使用する全ての他の化学製品は、試薬等級のものであった。
0.1mol/L Na2HPO4(pH8.5)中のパニツムマブ(2mg、13.6nmol)をAlexa Fluor 488-NHS(35nmol)の5mM DMSO溶液7μLと暗所にて室温で45分間インキュベートし、その後IR-700DX(66.8μg、35.0nmol、DMSO中5mmol/L)を加えた。室温で45分間の追加のインキュベーション時間後、100mMトリス塩15μLを加えてコンジュゲーション反応を停止した。無関係な色素および他の低分子不純物を、濾過および過剰な緩衝液の交換(Amicon(登録商標)Ultra 15 Centrifugal Filter Units(Merck Millipore Ltd, Billerica, MA)を使用してHyCLone PBS(pH=7.1)30反応容量)によって除去した。
コンジュゲートを、280、488および690nmの波長をモニタリングするAgilent G1315Aダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたAgilent 1100 HPLCシステムを、488nmでの励起波長および505nmでの放射波長でモニタリングするAgilent G1321A 蛍光(FLS)検出器と合わせて使用する、TSKgel G2000 SWxl, 7.6×300mm SECカラム(TOSOH Biosciences, King of Prussia, PA)でのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって評価した。
IRDye 700DXがコンジュゲートされた抗体を用いた光免疫療法が同じ抗体にコンジュゲートされた追加の色素の存在に影響されるかどうかを評価するために、パニツムマブ-IRDye 700DX-Alexa-488二重標識コンジュゲート(Pan-IRDye 700DX-Alexa-488)のPIT活性を、IRDye 700DXとのみコンジュゲートされた抗ヒトEGFR抗体薬パニツムマブ(Pan-IRDye 700DX)と比較した。
異なる波長の光に事前曝露された抗体-IRDye 700DXコンジュゲートが可溶性凝集体形成に別個に影響を及ぼすかどうかを評価するための研究を実施した。2つの異なる抗体−マウス抗-ヒト抗PD-L1(カタログNo: 329728, Biolegend, San Diego, CA)および抗EGFR(セツキシマブ; Myoderm USA, Norristown, PA)をIRDye 700DXで標識し、これを評価して異なる波長の光への事前曝露が可溶性凝集体形成に影響を及ぼすかを評価した。
両方の抗体を、同じアプローチを使用してIRDye 700DXとコンジュゲートした。下記の全てのコンジュゲートについて、抗体をコンジュゲートするために使用された一般プロトコルは、実施例1に記載されるセツキシマブ-IRDye 700DXを用いたより大スケールのコンジュゲーションのプロトコルと同様であった。3mg以下のタンパク質を使用したより小スケールの反応容量のためにそのプロトコルへの改変を行った。
抗体-IRDye 700DXコンジュゲートを、抗体コンジュゲート濃度850μg/mLのコンジュゲートの少なくとも30μLを用いた4つの異なる条件下での可溶性凝集体の形成について試験した。4つの処置条件は、以下のとおりであった:(1)光から保護して4℃で保存した抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「4℃」対照);(2)ハロゲンランプ(カタログNo: PL-800, Dolan-Jenner, Boxborough, MA)下にて2500ルクスで24時間、透明ガラスHPLCチューブに入れた抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「白色光」);(3)ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、光曝露から保護するアルミ箔で覆われた透明ガラスHPLCチューブに入れた抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「光なし」、凝集体の形成に対する加熱効果の対照のために使用);および(4)透明ガラスHPLCチューブに入れて緑色LEDランプ(カタログNo: Green-ECS GP19 EcoSmart)に2500ルクスで24時間曝露された抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「緑色光」)。各処置条件下で24時間後、単量体純度および可溶性凝集体形成をサイズ排除クロマトグラフィーによって評価した。
異なる波長の光に異なる曝露時間で事前曝露されたセツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲートが可溶性凝集体形成および薬理学的活性に別個に影響を及ぼすかどうかを評価するために以下の研究を実施した。
セツキシマブ-IRDye 700DXをHPLCサイズ排除クロマトグラフィーで分析して、単量体純度および可溶性凝集体形成を評価した。可溶性凝集体形成のパーセントを、白色光、緑色光、または光なしへのセツキシマブ-IRDye 700DXのルクス時間曝露の関数として測定した。
種々の光条件に事前曝露されたセツキシマブ-IRDye 700DXによるPIT殺傷活性を評価するために、BxPC3細胞(#CRL-1687, ATCC, Manassas VA)を、1μg/mLのセツキシマブ-IRDye 700DXありまたはなしで、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640培地(完全培養培地)中4℃で1時間インキュベートし、次いで、完全培養培地で1回洗浄して、未結合のセツキシマブ-IRDye 700DXを除去した。次いで、細胞に690nmのレーザーを32J/cm2の光線量で照射するかまたは光から保護した(0J/cm2)。
細胞表面分子に直接結合する抗体が、PIT殺傷活性を媒介するのにIRDye 700DXのようなフタロシアニン光増感剤との直接コンジュゲーションを必要とするかどうかを評価するために、以下の研究を実施した。
細胞表面分子(例えば、がん細胞上の)を標的とする標的化抗体をIR700と直接コンジュゲートする代わりに、標的化抗体に結合した二次抗ヒトIgG抗体をIR700とコンジュゲートさせた。具体的には、AffiniPureロバ抗ヒトIgG, Fcγ断片特異的(DxHu)抗体(カタログ番号: 709-005-098, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)をIRDye 700DXで標識して、二次抗体-IRDye 700DXでの一次抗体の非共有標識をPIT媒介殺傷においても使用できるかを評価した。DxHu抗体をIRDye 700DXとコンジュゲートするのに使用したプロトコルは、実施例5で使用した抗体コンジュゲーションのプロトコルと実質的に同じであった。
別の研究で、ビオチン化抗EGFR抗体(ビオチン化セツキシマブ)および単量体ストレプトアビジンコンジュゲートIRDye 700DXと連続的にインキュベートした細胞のPIT殺傷活性を調べた。さらに、単量体ストレプトアビジン-IR700の白色光への事前曝露のPIT殺傷活性に対する効果も調べた。
a. ビオチンのセツキシマブへのコンジュゲーション
抗EGFR抗体セツキシマブをビオチンにコンジュゲートするために、PBS(pH7.2)中2mg/mLの濃度で供給された抗EGFR抗体(セツキシマブ; Myoderm USA, Norristown, PA)5mL容量を、30,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルター(カタログNo: UFC903024, Merck-Millipore, Cork, IRL.)を使用して2mLの容量(5mg/mL)まで濃縮した。その溶液を100mM Na2HPO4(pH8.9)で5mLに希釈して、終容量5mLおよびpH約8.5にした。
改変した単量体ストレプトアビジン2(mSA2)(カタログNo: EBU001/2, Kerafast, Boston, MA)をIR700とコンジュゲートするために使用する一般プロトコルは、コンジュゲーションの前に最初に3,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルターを使用してmSA2溶液をリン酸緩衝食塩水(pH7)で交換した以外は、実施例5に記載される抗体コンジュゲーションのプロトコルと実質的に同じであった。コンジュゲーションのために、次いで、可溶化したIR700 NHSエステルを、mSA2溶液に2(IR700 NHSエステル):1(単量体ストレプトアビジン)のモル比で加えた。コンジュゲーション反応を実質的に実施例5に記載のとおり実施した後、次いで、10,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルターを使用して単量体ストレプトアビジンコンジュゲート溶液をPBS(pH7)24mLで交換して、遊離色素、グリシン、およびグリシン-IR700を除去し、pHを調整してpH7に戻した。
ビオチン化セツキシマブを、単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXと20(単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DX):1(1μg/mLのビオチン化セツキシマブ)のモル比にて室温で1時間プレインキュベートした。BxPC3細胞を、単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXと予め複合体化された1μg/mLのビオチン化セツキシマブを含有する10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地(完全培養培地)、または完全培養培地のみと37℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を完全培養培地で1回洗浄した。細胞を光から保護するか(光線量0J/cm2)または690nmのレーザーにて異なる光量測定値(2J/cm2、8J/cm2、32J/cm2または64J/cm2)で照射した。細胞死を実施例6に記載のとおりCellTox Greenを使用して評価した。
異なるタイプの光に曝露された単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXを使用した細胞の間接的殺傷の効果も評価した。1つの透明HPLCバイアル当たり単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXコンジュゲート(DAR 1.35)30マイクロリットルを単量体ストレプトアビジンコンジュゲート濃度865μg/mLで加えた。以下の条件を試験した:(1)単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXコンジュゲートを、ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、光曝露から保護するアルミ箔で覆われた透明ガラスHPLCチューブに入れた(「光なし」;加熱効果の対照);(2)単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXコンジュゲートを、ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、透明ガラスHPLCチューブに入れた(「白色光」);(3)単量体ストレプトアビジン-IRDye 700DXコンジュゲートを透明ガラスHPLCチューブに入れ、緑色LEDランプに2500ルクスで24時間曝露した(「緑色光」)。
IRDye 700DXのようなフタロシアニン光増感剤にコンジュゲートされた抗マウスCD326(EpCAM)(カタログNo: 118202, BioLegend, San Diego, CA)の細胞殺傷に対する効果を評価するためにさらなる追加の研究を実施した。抗体は、さらなる代替の細胞表面分子EpCAMを標的とする。抗EpCAM-IRDye 700DXを調製するために、コンジュゲーションを実施例5に記載のとおり実施した。
抗体-IRDye 700DX薬物コンジュゲートが、Fc受容体(FcR)に結合することができるかどうか、および近赤外(約690nm)光での活性化がFcR+細胞殺傷をもたらすかどうかを評価するために以下の研究を実施した。FcRは、単球、マクロファージおよび骨髄由来抑制細胞(MDSC)のような多種多様な免疫細胞上に通常見いだされる。固形腫瘍におけるこれらの細胞の役割は、有害であり、腫瘍を促進することが見いだされている。ヒト単球系細胞株THP1は、表面Fc受容体を発現し、このアッセイの細胞系モデルとして使用された。
非抗体タンパク質、低分子タンパク質、およびウイルスをIR700のようなフタロシアニン色素とコンジュゲートして細胞殺傷をターゲティングできるかを評価するために以下の研究を実施した。以下に示されるとおり、その結果は、種々の他の非抗体分子が細胞殺傷を媒介し、この殺傷が、近赤外光(例えば、約690nmの光)での活性化、細胞への結合に依存し、かつ/または標的化分子コンジュゲートの白色光への事前曝露によって影響を受けることを示した。
ヒト組換え上皮細胞成長因子(EGF)(カタログNo: 01-401, EMD Millipore, Billerica, MA)をIRDye 700DXにコンジュゲートし、これを評価して、その殺傷活性と、異なる波長の光への事前曝露が可溶性凝集体形成に影響を及ぼすかどうかとを評価した。
IRDye 700DXを用いたヒト組換えEGFの標識に使用するプロトコルは、コンジュゲーションの前に、3,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルターを使用してEGF溶液を最初にリン酸緩衝食塩水(pH7)で交換した以外は、実施例5に記載される抗体コンジュゲーションのプロトコルと実質的に同じであった。コンジュゲーションのために、次いで、可溶化したIR700 NHSエステルをEGF溶液に4(IR700 NHSエステル):1(EGF)のモル比、または1.2(IR700 NHSエステル):1(EGF)のモル比で加えた。コンジュゲーション反応をパートAに記載のとおり実施した後、次いで、3,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルターを使用してEGFコンジュゲート溶液をPBS(pH7)でコンジュゲーション当量の6倍で交換して、遊離色素、グリシン、およびグリシン-IR700を除去し、pHを調整してpH7に戻した。
A431細胞において光活性化EGF-IR700細胞殺傷を評価した。A431細胞を、実験の前日に96ウェル白色透明底ディッシュに5000細胞/ウェルで播種した。翌日、A431細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したEMEM(無血清培地)で3回洗浄した。次いで、A431細胞を無血清培地で1回洗浄し、次いで、1μg/mLのEGF-IRDye 700DXを含有する無血清培地または無血清培地のみと4℃で1時間インキュベートした。活性の特異性を評価するための対照として、1つの条件で、1μg/mLのEGF-IRDye 700DXとのインキュベーションの前に、A431細胞を、無血清培地中で希釈した100μg/mLの非コンジュゲートセツキシマブと4℃で1時間プレインキュベートした。セツキシマブは、EGFRに結合するEGFの競合阻害剤である。次いで、細胞を無血清培地で1回洗浄した。
また、白色光対緑色光に事前曝露されたEGF-IRDye 700DXの光活性化細胞殺傷に対する効果をA431細胞において評価した。EGF-IRDye 700DXを異なるタイプの光に事前曝露し、光活性化殺傷活性に対する光処置の効果を評価した。1個の透明HPLCバイアル当たりEGF-IRDye 700DXコンジュゲート(DAR 2)5マイクロリットルを1.14mg/mLのEGF-IRDye 700DX濃度で加えた。以下の条件を試験した:(1)光から保護して4℃で保存した抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「4℃」、対照として使用);(2)ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、透明ガラスHPLCチューブに入れた抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「白色光」);(3)ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、光曝露から保護するアルミ箔で覆われた透明ガラスHPLCチューブに入れた抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「光なし」、凝集体の形成に対する加熱効果の対照として使用);および(4)透明ガラスHPLCチューブに入れて緑色LEDランプに2500ルクスで24時間曝露された抗体-IRDye 700DXコンジュゲート(「緑色光」)。
細胞殺傷が非タンパク質分子に結合する分子によって媒介されることができるかどうかを評価するために、コレラトキシンB(カタログNo: C9903-2MG, Sigma Aldrich, St. Louis, MO)をIRDye 700DXにコンジュゲートし、これを評価して、異なる波長の光への事前曝露によってその殺傷活性を評価した。コレラトキシンBは、非タンパク質表面標的化分子部分である糖脂質GM1に特異的に結合する。
IRDye 700DXを用いたコレラトキシンBの標識に使用するプロトコルは、コンジュゲーションの前に、3,000ダルトン分子量カットオフ遠心分離フィルターを使用してコレラトキシンB溶液を最初にリン酸緩衝食塩水(pH7)で交換した以外は、実施例5に記載される抗体コンジュゲーションのプロトコルと実質的に同じであった。コンジュゲーションのために、次いで、可溶化したIR700 NHSエステルをコレラトキシンB溶液に2(IR700 NHSエステル):1(コレラトキシンB)のモル比で加えた。実質的に実施例8に記載のとおり実施したコンジュゲーション反応後、次いで10,000ダルトン分子量カットオフフィルターを使用してコレラトキシンBコンジュゲート溶液をPBS(pH7)24mLで交換して、遊離色素、グリシン、およびグリシン-IR700を除去し、pHを調整してpH7に戻した。
コレラトキシンB-IR700を使用した光活性化細胞殺傷をBxPC3細胞において評価した。BxPC3細胞を1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地(無血清培地)で3回洗浄し、次いで、無血清培地のみまたは2μg/mLのコレラトキシンB-IRDye 700DX(五量体当たりDAR約2.9)を含有する無血清培地と4℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を無血清培地で2回洗浄した。
白色光対緑色光に事前曝露されたコレラトキシンB-IRDye 700DXの光活性化殺傷活性に対する効果を評価した。1個の透明HPLCバイアル当たりコレラトキシンB-IRDye 700DXコンジュゲート(DAR 2.9)10マイクロリットルを1mg/mLのコレラトキシンB-IRDye 700DX濃度で加えた。以下の条件を試験した:(1)ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、光曝露から保護するアルミ箔で覆われた透明ガラスHPLCチューブに入れたコレラトキシンB-IRDye 700DXコンジュゲート(「光なし」、凝集体の形成に対する加熱効果の対照として使用);(2)コレラトキシンB-IRDye 700DXコンジュゲートを、ハロゲンランプ下にて2500ルクスで24時間、透明ガラスHPLCチューブに入れた(「白色光」);または(3)コレラトキシンB-IRDye 700DXコンジュゲートを透明ガラスHPLCチューブに入れ、緑色LEDランプに2500ルクスで24時間曝露した(「緑色光」)。
光活性化細胞殺傷のためにウイルス粒子をIRDye 700DXのようなフタロシアニン色素とコンジュゲートすることができるかどうかを評価するために以下の研究を実施した。光活性化ウイルス-IR700コンジュゲート殺傷に対する白色光への事前曝露の効果も評価した。
IRDye 700DX NHSエステル(カタログNo. 929-70011; Li-COR, Lincoln, NE)の凍結固体アリコートを室温で解凍し、次いで、DMSOで溶解して濃度10mg/mLを達成した。暗環境下、IRDye 700DX NHSエステル10μgを、65,536 HA力価単位のインフルエンザA X-31、A/Aichi/68(H3N2)ストック(カタログNo: 10100375, Charles River Laboratories, Wilmington, MA)に加え、テーブルトップボルテクサー上に可能な最低の設定で、25℃で2時間置いた。重力流カラムを使用して、事前にリン酸緩衝食塩水で平衡化したNap 5重力流カラム(カタログNo: 17-0853-02, GE Healthcare Life Sciences, Pittsburg, PA)にウイルス溶液100μLをロードすることによってウイルスコンジュゲートを遊離色素から分離した。リン酸緩衝食塩水650μLを加えた後、通過画分を廃棄した。追加のリン酸緩衝食塩水400μLをカラムにロードし、コンジュゲートウイルスを含有した通過画分を収集した。実験にウイルスを使用する前に、ウイルスコンジュゲート溶液を0.2μm孔径のPVDFフィルターで濾過して、あらゆる不溶性凝集体を除去した。
ベロ細胞をインフルエンザウイルス(X-31)-IR700とインキュベートして、インフルエンザウイルス(X-31)-IR700と会合する細胞が光照射後の殺傷に感受性であるかを評価した。ベロ細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したEMEM培地(無血清培地)で4回洗浄した。無血清培地1200μLと精製インフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DX(上記のとおりの調製)通過画分400μLとを混合することによって、ウイルス接種培地を作製し、次いで、これを0.2μm孔径のPVDFフィルターで濾過して、あらゆる凝集体を除去した。ウイルス接種培地100μLまたは無血清培養培地100μLを細胞に加え、4℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を無血清培地100μLで1回洗浄した。
インフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DXを、光活性化光依存性殺傷活性に対する光への事前曝露の効果について3つの異なる光曝露条件下(異なる波長の白色光対緑色光を含む)で試験した。1個の透明HPLCバイアル当たりインフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DX通過画分およそ130uLを加え、以下の条件への曝露後に試験した:(1)インフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DXコンジュゲートを、ハロゲンランプ(カタログNo: PL-800, Dolan-Jenner, Boxborough, MA)下にて2500ルクスで18時間、光曝露から保護するアルミ箔で覆われた透明ガラスHPLCチューブに入れた(「光なし」、加熱効果の対照);(2)インフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DXコンジュゲートを、ハロゲンランプ下にて2500ルクスで18時間、透明ガラスHPLCチューブに入れた(「白色光」);(3)インフルエンザウイルス(X-31)-IRDye 700DXコンジュゲートを透明ガラスHPLCチューブに入れ、緑色LEDランプ(カタログNo: Green-ECS GP19 EcoSmart)に2500ルクスで18時間曝露した(「緑色光」)。
非タンパク質表面分子に結合することができる追加の非抗体IR700コンジュゲートの細胞殺傷活性を評価するための研究を実施した。例示的な追加の研究では、IRDye 700DXにコンジュゲートされたセイヨウニワトコ(Sambucus Nigra)レクチン(SNA;エルダーベリーレクチン、EBLとも呼ばれる)(カタログNo: L-1300, Vector Labs, Burlingame, CA)の効果を評価して、その殺傷活性を評価した。SNAは、細胞上の糖タンパク質上のアルファ(2,6)連結シアル酸に特異的に結合する。また、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して光誘導凝集についてSNA-IR700を評価したが、この例示的な実験では、白色光対緑色光に曝露されたSNA-IR700コンジュゲートのサイズ排除クロマトグラフィーに対する効果はなかった。
IRDye 700DXを用いたSNAの標識に使用するプロトコルは、実施例5に記載される抗体コンジュゲーションのプロトコルと実質的に同じである。
SNA-IR700が光照射後に細胞殺傷を誘起できるかを評価するために、細胞殺傷をBxPC3細胞において評価した。BxPC3細胞を細胞培養プレートから解離させ、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地を含有する細胞培養培地(完全培養培地)を、1% BSAおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地(結合培地)に交換した。BxPC3細胞を、結合培地のみか、または10μg/mLのSNA-IRDye 700DXを抗体に対する色素比(DAR)約2.5で含有する結合培地を含む別々のチューブに移し、4℃で1時間インキュベートした。次いで、200μg/mLの非コンジュゲートSNAで事前にコートしたプレート(37℃で1時間のコーティング処理をし、無血清培地で3回洗浄した)に細胞を移して、SNA-IRDye 700DXのプレートへの非特異的結合を遮断した。
IRDye 700DXのようなフタロシアニン光増感剤に直接コンジュゲートされた抗体が細胞表面上に提示されるタンパク質に結合することによって細菌細胞を殺傷することができるかどうかを評価するために以下の研究を実施した。プロテインAは、抗体のFc領域に結合する、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus, S. aureus)の細胞表面上に提示されるタンパク質である。
フタロシアニン標識抗ウイルス抗体を用いてウイルス粒子に対してPITを実施することによってウイルスの感染能を阻害できるかどうかを評価するために以下の研究を実施した。インフルエンザウイルスを具体例として使用して例示的な研究を実施し、その中で、マウス抗インフルエンザウイルスA(H3N2)およびヤギ抗マウスFab-IRDye 700DX抗体でコートされたインフルエンザウイルス粒子に対して間接的PIT処置を実施した。二次抗体-IRDye 700DXコンジュゲートでの一次非コンジュゲート抗体の間接的標識が、直接コンジュゲート一次抗体の場合と同様にPIT殺傷を誘導することができるので、その知見を直接コンジュゲートされた抗ウイルス-IRDye 700DX抗体に一般化することができる。したがって、これらの結果は、PIT処置がウイルス感染の阻害を導くことができることを実証している。
以下の研究は、直接コンジュゲーションまたは二次抗体コンジュゲートとの間接標識のいずれかによってフタロシアニン色素(例えばIRDye 700DX)で標識された抗ウイルス抗体を用いたPITで、ウイルス感染細胞を選択的に処置することができるかどうかを評価するために実施した。例示的なデータは、マウス抗インフルエンザウイルス(H3N2)抗体およびヤギ抗マウス-IRDye 700DX二次抗体を用いた間接的PITを使用したインフルエンザウイルス感染細胞に対してPITを実施する工程を含む。
IRDye 700DXのコンジュゲートを使用したPITによって神経細胞が殺傷されることができるかどうかを評価するために以下の研究を実施した。後根神経節(DRG)神経細胞を、IRDye 700DXとコンジュゲートされたコレラトキシンのBサブセットを用いたPITに供した。690nmのレーザー光での照射は、発光ベースの細胞傷害性アッセイで測定したところ、完全な細胞死をもたらした。光投与なしでは、細胞死はほとんど観察されなかった。その知見は、PITが神経細胞を殺傷する、かつより広範には初代細胞を含む非がん細胞を殺傷する有効な処置でありうることを実証している。
PIT殺傷活性を増強するために、PITを免疫調節剤(がん細胞にも影響を及ぼすことができる)と組み合わせることができるかを評価するために以下の研究を実施した。
BxPC3細胞(#CRL-1687, ATCC, Manassas VA)を、96ウェル黒色透明平底ディッシュに1ウェル当たり5000個の細胞で播種し、37℃の5%CO2インキュベーターに入れた。翌日、細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトミオシン(Streptomyocin)を補充したRPMI 1640(完全培養培地)で1回洗浄した。次いで、細胞を、0ng/mL〜3.75μg/mLの範囲の異なる濃度の組換えヒトインターフェロンガンマ(IFNガンマ)(無担体)(カタログNo: 570202, BioLegend, San Diego, CA)を含有する完全培養培地と18時間インキュベートした。
BxPC3細胞を、12ウェルディッシュ中に、1ウェル当たり145,000個の細胞で播種し、37℃の5%CO2インキュベーターに入れた。翌日、細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトミオシンを補充したRPMI 1640(完全培養培地)で1回洗浄した。次いで、細胞を、完全培養培地単独、375pg/mLの組換えヒトインターフェロンガンマ(無担体)(カタログNo: 570202, BioLegend, San Diego, CA)を含有する完全培養培地、または37.5ng/mLの組換えヒトインターフェロンガンマ(無担体)を含有する完全培養培地と18時間インキュベートした。組換えインターフェロンガンマありまたはなしでの18時間のインキュベーション後、BxPC3細胞を完全培養培地で1回洗浄した。
PD-L1の発現を増加させるインターフェロンガンマでの細胞の処置が抗PD-L1媒介性PIT殺傷を増強させることができるかどうかを評価するための研究を実施した。BxPC3細胞を、96ウェル白色透明平底ディッシュに1ウェル当たり5000個の細胞で播種し、37℃の5%CO2インキュベーターに入れた。翌日、細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトミオシンを補充したRPMI 1640(完全培養培地)で1回洗浄した。次いで、細胞を、完全培養培地単独、375pg/mLの組換えヒトインターフェロンガンマ(無担体)(カタログNo: 570202, BioLegend, San Diego, CA)を含有する完全培養培地、または37.5ng/mLの組換えヒトインターフェロンガンマ(無担体)を含有する完全培養培地と18時間インキュベートした。
PITで処置された細胞において免疫刺激性変化が起こるかどうかならびにPITで処置された細胞が免疫細胞を活性化する潜在性を有するかどうかを評価するために以下の研究を実施した。PITで処置された細胞においてどんな免疫刺激性変化が起こるかを評価するために、PITで処置されたがん細胞およびPITで処置されていないがん細胞を、免疫原性細胞死(ICD)マーカーの発現について評価した。免疫原性細胞死は、壊死細胞によって示される特殊なタイプの細胞死であり、免疫刺激性マーカーの増加した提示および放出によって特徴付けられる。ICDを示す細胞は、膜変化、例えば、上昇した熱ショックタンパク質90の表面発現、ならびに損傷関連分子パターン(DAMP)として知られている可溶性の細胞内マーカー、例えばATPおよび高移動度群ボックスタンパク質(HMGB1)の分泌を提示する(Kromer et al. (2013) Annual Review of Immunology, 31:51-72)。以下に示されるとおり、PITで処置されたがん細胞は、PITで処置されていない細胞の場合と比較して、増加したHMGB1分泌を示す。
A431およびFaDu腫瘍細胞株を、それぞれ、完全RPMI 1640および完全EMEM培地中で成長させた。細胞を、96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり総容量100μL中15,000個の細胞でプレーティングして一晩接着させた。トリパンブルー排除法を介してプレーティングの前の細胞の生存率を検査し、>95%の細胞が生存していた。
FaDu細胞を、完全EMEM培地中で成長させた。細胞を、96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり総容量100μLでプレーティングし、一晩接着させた。トリパンブルー排除法を介してプレーティングの前の細胞の生存率を検査し、>95%の細胞が生存していた。
A431細胞株を完全RPMI中で成長させ、T98G、FaDuおよびU87腫瘍細胞株を完全EMEM培地中で成長させた。細胞を、96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり総容量100μL中15,000個の細胞でプレーティングして一晩接着させた。トリパンブルー排除法を介してプレーティングの前の細胞の生存率を検査し、>95%の細胞が生存していた。
免疫細胞がPITで殺傷された腫瘍でプライミングされ、かつまた免疫調節剤で処置されたときに、より高い免疫活性化があるかを評価するための研究を実施した。実施例17に示されるとおり、PITは、樹状細胞(DC)および単球などの免疫細胞の活性化を導く炎症環境を生み出す。これらのPITでプライミングされた細胞はまた、ポリI:C(合成二本鎖RNAアナログ)のような免疫調節剤を用いた処置と組み合わせたとき、さらなる活性化のためのより高い潜在的性を示し得る。これを試験するために、PITで処置された腫瘍細胞を単球由来未成熟樹状細胞(iDC)と共培養し、続いて、ポリI:Cで処置し、次いで、DC活性化マーカーCD80およびCD86の発現レベルの変化を評価した。iDCとPITで処置されていない腫瘍細胞との共培養を対照として使用した。腫瘍がPITで処置されなかった条件に対して、PITを介して腫瘍が殺傷される環境に事前に曝露されたDCにおいて増加したCD80およびCD86発現が見られた。
実施例4に記載される研究と同様に、フタロシアニン光増感剤IRDye 700DXにコンジュゲートされた抗体が第二の蛍光色素分子にもコンジュゲートされ得るかどうかを評価するための追加の研究を実施した。いくつかの局面において、二重標識アプローチを使用して、がん細胞への結合およびその後のPIT殺傷活性を維持しながら腫瘍イメージング能を可能にすることができる。
水溶性のケイ素-フタロシアニン誘導体IRDye 700DX NHSエステルおよびIRDye 800CW-NHS(本明細書においてIRDye 800とも呼ばれる)をLI-COR Bioscience(Lincoln, NE)から得た。Alexa Fluor 488-SDPをLife Technologies(Carlsbad, CA)から得た。Dylight 755-NHSをThermo Scientific(Waltham, MA)から得た。Erbitux(セツキシマブ)を(Myoderm USA, Norristown, PA)から購入した。Amicon(登録商標)Ultra Centrifugal Filter Units(Merck Millipore Ltd, Billerica, MA)。使用する全ての他の化学製品は、試薬等級のものであった。
以下に記載される全ての二重コンジュゲートを生産するために使用されるセツキシマブ-IRDye 700DX(CTX700)コンジュゲートは、実質的に実施例1に記載されるとおり調製された。簡潔に述べると、セツキシマブを、4モル当量のIRDye 700DX NHSエステルとpH=8.5で、暗所にて、室温で2時間反応させ、全ての緩衝液交換工程およびUF/DF精製工程にAmicon(登録商標)Ultra Centrifugal Filter Units(カタログ#: UFC903024, Merck-Millipore, Billerica, MA)を使用して、コンジュゲートがあらゆる不要な光曝露から常時保護されるように気を付けた。
100mMリン酸緩衝液(pH=8.5)中2mg/mLの濃度のCTX-700 10mgを、光保護容器内で、2モル当量のAlexa Flour 488-SDP(5mg/mL DMSO)と室温で2時間インキュベートした。1Mグリシン溶液(pH=8)100μLの添加によって反応をクエンチした。コンジュゲート生成物を、10反応容量の10mMリン酸緩衝食塩水(PBS)(pH=7.1)を使用してAmicon(登録商標)Ultra Centrifugal Filter Unitsに通して濾過して交換および精製した。コンジュゲートを、UV-VIS、SE-HPLC、PITおよび二重放射フローサイトメトリーによって特徴付けた。CTX700-ALX488のUV-Visスペクトルを図22Aに描写する。
100mMリン酸緩衝液(pH=8.5)中2mg/mLの濃度のCTX-700 10mgを、光保護容器内で、2モル当量のIRDye 800CW-NHS(5mg/mL DMSO)と室温で2時間インキュベートした。1Mグリシン溶液(pH=8)100μLの添加によって反応をクエンチした。コンジュゲート生成物を、10反応容量のPBS(pH=7.1)を使用してAmicon(登録商標)Ultra 15 Centrifugal Filter Unitsに通して濾過して交換および精製した。コンジュゲートを、UV-VIS、SE-HPLC、PITおよび二重放射フローサイトメトリーによって特徴付けた。CTX700-ALX488のUV-Visスペクトルを図22Bに描写する。
100mMリン酸緩衝液(pH=8.5)中2mg/mLの濃度のCTX-700 10mgを、光保護容器内で、4モル当量のDylight-NHS(10mg/mL DMSO)と室温で2時間インキュベートした。1Mグリシン溶液(pH=8)100μLの添加によって反応をクエンチした。コンジュゲート生成物を、10反応容量のPBS(pH=7.1)を使用してAmicon(登録商標)Ultra 15 Centrifugal Filter Unitsに通して濾過して交換および精製した。コンジュゲートを、UV-VIS、SE-HPLC、PITおよび二重放射フローサイトメトリーによって特徴付けた。CTX700-ALX488のUV-Visスペクトルを図22Cに描写する。
コンジュゲートを、280nm、488nm、690nm、755nmおよび778nmの波長をモニタリングするAgilent G1315Aダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたAgilent 1100 HPLCシステムを使用する、Shodex KW-803, 8.0×300mm SECカラムでのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって評価した。ランニング緩衝液は、1mL/minの流速で流すPBSであった。イメージング色素についての平均の抗体に対する色素の比(DAR)を、それぞれの色素毎に必要に応じて適切な吸光係数値補正係数を適用した後に抗体単量体ピークについての280nm、488nm、690nm、755nmおよび778nmの吸光度積分面積を使用して決定した。全ての二重コンジュゲーション反応に使用するCTX-700を、この方法によってイメージング色素とのコンジュゲーションの前に分析したところコンジュゲーション前にDAR=2.4を有しており、IRDye 700DX/Ab比は、イメージング色素とのコンジュゲーション後、未変化であると想定された。その結果を表13に示す。
BxPC3細胞(10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI中で成長させた)を、HyQTase細胞剥離試薬を使用して剥離させた。次いで、トリパンブルー排除色素法を介して細胞の生存率を検査し、>99%が生存していたことが見いだされた。ヘモサイトメーターを使用して細胞を計数し、染色緩衝液(1% BSAおよび0.01%アジ化ナトリウムを含有するPBS)に再懸濁した。1染色工程当たりおよそ45,000個の細胞を、細胞のみの対照と共に、個々の色素コンジュゲートで染色して、それぞれのチャネルのバックグラウンド蛍光を評価した。1染色工程当たりおよそ0.25μgの色素コンジュゲート/100μL染色容量(45,000個の細胞を含有する)を使用した。次いで、暗所にて細胞を色素と室温で1時間インキュベートした。細胞を、染色緩衝液で1回洗浄した(1800rpm、6分)。染色した細胞を最後に染色緩衝液300μLに再懸濁した。
BxPC3細胞(#CRL-1687, ATCC, Manassas VA, USA)を、96ウェルの白色壁透明底の組織培養(TC)処理ポリスチレンプレートに、5,000個の細胞/ウェルの濃度で、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640培地(完全培養培地)中に播種し、37℃で一晩インキュベートした。翌日、完全培養培地を、新鮮完全培養培地単独、または500ng/mlもしくは100ng/mLのいずれかの表示のとおりの試験薬剤を含有する培地と交換し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。
IRDye 700DXコンジュゲートの光からの保護が、光に曝露されたときに可溶性凝集体形成を形成するIRDye 700DXコンジュゲートのユニークな感受性に起因する特定の性質であるかどうかを評価するために研究を実施した。3つの異なるコンジュゲートを評価した:(1)セツキシマブ-IRDye 700DXコンジュゲート、(2)セツキシマブ-IRDye 680RDコンジュゲート、および(3)セツキシマブ-IRDye 700+IRDye 680RD二重コンジュゲート。
全ての抗体を、同じアプローチを使用して色素(すなわち、IRDye 700DX、IRDye 600RD、または両方)にコンジュゲートさせた。
1試料当たり少なくとも30μLのコンジュゲートを抗体コンジュゲート濃度約1.8mg/mLで透明HPLCバイアルに入れた4つの異なる条件下で、可溶性凝集体の形成についてコンジュゲートを試験した。試料を、25℃で500ルクスの白色蛍光照明に、25℃で500ルクスの緑色LED照明(カタログNo: Green-ECS GP19 EcoSmart)に、25℃で光なし、または4℃で光なしで24時間曝露した。各処置条件下で24時間後、単量体純度、可溶性凝集体形成、および蛍光をサイズ排除クロマトグラフィーによって評価した。可溶性凝集体形成のパーセントを、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して280nmの吸光度で測定した。蛍光に対する処置の効果を評価するために、単量体について280nmの吸光度の領域で割った680nm(単量体ピークの領域)での蛍光を決定した。
がん細胞に直接結合する抗体が、PIT殺傷活性を媒介するためにフタロシアニン光増感剤、例えばIRDye 700DXの直接コンジュゲーションを必要するかどうかを評価するための研究を実施した。二次抗体がコンジュゲートされたIRDye 700DXによって媒介される抗がん抗体の間接的標識もまた、有効なPIT殺傷活性を誘導することができる。
全ての抗体を、同じアプローチを使用して色素(すなわち、IRDye 700DX、IRDye 680RD、またはスルホCy7)にコンジュゲートさせた。
BxPC3細胞(#CRL-1687, ATCC, Manassas VA)を、250ng/mLの抗EGFR抗体、セツキシマブ(Myoderm USA, Norristown, PA)、セツキシマブ-IRDye 700DX(IRDye 700DXに直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-IRDye 680RD(IRDye 680RDに直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-Cy7-SO3(スルホン酸化Cy7と直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-IRDye 700DX+IRDye 680RD(IRDye 700DXおよびIRDye 680RDと直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、およびセツキシマブ-IR700+スルホCy7(IRDye 700DXおよびスルホン酸化Cy7と直接コンジュゲートされたセツキシマブ)の、ありまたはなしで、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640培地(完全培養培地)中、4℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を完全培養培地で1回洗浄し、完全培養培地で希釈された2μg/mLのロバ抗ヒトIRDye 700DXがコンジュゲートされた(DxHu IR700)二次抗体のありまたはなしで4℃にて30分間インキュベートし、次いで、完全培養培地で1回洗浄した。細胞をPBSで2回洗浄し、無酵素細胞解離緩衝液(カタログNo: S-014-C, Millipore, Billerica, MA)とインキュベートした。細胞懸濁液を新しいチューブに移し、1%ウシ血清アルブミンを含有するPBSで希釈した。
BxPC3細胞(#CRL-1687, ATCC, Manassas VA)を、250ng/mLの抗EGFR抗体、セツキシマブ(Myoderm USA, Norristown, PA)、セツキシマブ-IR700(IRDye 700DXに直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-IRDye 680RD(IRDye 680RDに直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-Cy7-SO3(スルホン酸化Cy7と直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、セツキシマブ-IRDye 700DX+IRDye 680RD(IRDye 700DXおよびIRDye 680RDと直接コンジュゲートされたセツキシマブ)、およびセツキシマブ-IRDye 700DX+スルホCy7(IR700およびスルホン酸化Cy7と直接コンジュゲートされたセツキシマブ)の、ありまたはなしで、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640培地(完全培養培地)中、4℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を完全培養培地で1回洗浄し、完全培養培地で希釈された2μg/mLのロバ抗ヒトIRDye 700DXがコンジュゲートされた(DxHu IR700)二次抗体のありまたはなしで4℃にて30分間インキュベートし、次いで、完全培養培地で1回洗浄した。次いで、細胞に、690nmレーザーを16J/cm2の光線量で照明するかまたは光から保護した(「光なし」)。
Claims (208)
- (a)疾患または病態を有する対象に、該疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞の表面のタンパク質に結合する標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを投与する工程であって、該疾患または病態を処置するためのそのようにコンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片の治療有効全身曝露の75%以下である全身曝露を達成するためにコンジュゲートを投与する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、病変に、500nm〜900nmの波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量で照射し、それによって対象における疾患を処置する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。 - 波長が600nm〜850nmである、請求項1記載の方法。
- 波長が660nm〜740nmである、請求項1または請求項2記載の方法。
- コンジュゲートが、以下の投薬スケジュールで投与される:
コンジュゲートの投与が単回の注射または注入として1回だけ実施される;または
投薬スケジュールが該コンジュゲートの後続用量を含まない;または
投薬スケジュールがそのようにコンジュゲートされていない巨大分子の後続用量を含まない、
請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - コンジュゲートが全身投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが静脈内投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、前記疾患または病態を処置するためのそのようにコンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片の治療有効全身曝露の60%以下、50%以下、40%以下または30%以下である全身曝露(AUC)を達成するために投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 疾患または病態が腫瘍であり、抗体または抗原結合抗体断片が腫瘍微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合し、かつ腫瘍が照射される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-inf])が、250μg/mL*h〜100,000μg/mL*hの間もしくは約250μg/mL*h〜100,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜50,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜50,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間; 500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間であるか;または
コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-inf])が、100,000μg/mL*h以下、75,000μg/mL*h以下、50,000μg/mL*h以下、40,000μg/mL*h以下、30,000μg/mL*h以下、20,000μg/mL*h以下、10,000μg/mL*h以下、5,000μg/mL*h以下、2,500μg/mL*h以下である、
請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。 - コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-24])が、100μg/mL*h〜25,000μg/mL*hの間もしくは約100μg/mL*h〜25,000μg/mL*hの間、200μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約200μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間であるか;または
コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積によって測定された場合の全身曝露(AUC[0-24])が、25,000μg/mL*h以下、15,000μg/mL*h以下、10,000μg/mL*h以下、5,000μg/mL*h以下、2,500μg/mL*h以下、1,000μg/mL*h以下、もしくは500μg/mL*h以下である、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。 - コンジュゲートが、少なくとも約10mg/m2(対象の体表面積)、少なくとも約50mg/m2または少なくとも約75mg/m2であり、かつ、5000mg/m2以下、2000mg/m2以下、1000mg/m2以下、500mg/m2以下、250mg/m2以下または200mg/m2以下である投与量範囲で投与される、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、100mg/m2〜1500mg/m2の間もしくは約100mg/m2〜1500mg/m2の間、または150mg/m2〜750mg/m2の間もしくは約150mg/m2〜750mg/m2の間である投与量で投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2、または約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2である投与量で投与される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、抗体または抗原結合抗体断片である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、Fab、単一VHドメイン、単鎖可変断片(scFv)、多価scFv、二重特異的scFvまたはscFv-CH3二量体である抗原結合抗体断片である、請求項14記載の方法。
- 照射が、コンジュゲートを投与した後30分〜96時間の間または約30分〜96時間の間に行われる、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 病変が、690±50nmの波長または690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 病変が、2J cm-2〜約400J cm-2もしくは約2J cm-2〜約400J cm-2、または2J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmもしくは約2J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmの線量で照射される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 病変が、少なくともまたは少なくとも約2J cm-2、5J cm-2、10J cm-2、25J cm-2、50J cm-2、75J cm-2、100J cm-2、150J cm-2、200J cm-2、300J cm-2、400J cm-2、もしくは500J cm-2の線量で照射されるか;または
病変が、少なくともまたは少なくとも約2J/ファイバ長cm、5J/ファイバ長cm、10J/ファイバ長cm、25J/ファイバ長cm、50J/ファイバ長cm、75J/ファイバ長cm、100J/ファイバ長cm、150J/ファイバ長cm、200J/ファイバ長cm、250J/ファイバ長cm、300J/ファイバ長cm、400J/ファイバ長cmまたは500J/ファイバ長cmの線量で照射される、
請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。 - フタロシアニン色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有する、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、標的化分子に直接的または間接的に連結されている、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への該色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。 - フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。 - フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- 細胞表面タンパク質が、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125(CA 125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA(癌胎児性抗原)、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体(ロドプシン様)、ファミリーBのGタンパク質共役受容体((セクレチン受容体様)様)、ファミリーCのGタンパク質共役受容体(代謝型グルタミン酸受容体様)、GD2、GP100、GP120、グリピカン-3、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu(細胞表面ヌクレオリン)、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、Patched(PTCH)、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー(例えば、P2X1〜5)、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3)、TSH受容体、VEGF受容体(VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4)、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の方法。
- 細胞表面タンパク質が、HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ルイスY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮成長因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、グリピカン-3、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(GD2、GD3、GM1およびGM2など)、VEGF受容体(VEGFR)、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR 10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、およびSK-1抗原の中から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 細胞表面タンパク質が、CD25、PD-1(CD279)、PD-L1(CD274、B7-H1)、PD-L2(CD273、B7-DC)、CTLA-4、LAG3(CD223)、TIM3(HAVCR2)、4-1BB(CD137、TNFRSF9)、CXCR2、CXCR4(CD184)、CD27、CEACAM1、ガレクチン9、BTLA、CD160、VISTA(PD1相同体)、B7-H4(VCTN1)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28、HHLA2(B7-H7)、CD28H、CD155、CD226、TIGIT、CD96、ガレクチン3、CD40、CD40L、CD70、LIGHT(TNFSF14)、HVEM(TNFRSF14)、B7-H3(CD276)、Ox40L(TNFSF4)、CD137L(TNFSF9、GITRL)、B7RP1、ICOS(CD278)、ICOSL、KIR、GAL9、NKG2A(CD94)、GARP、TL1A、TNFRSF25、TMIGD2、BTNL2、ブチロフィリンファミリー、CD48、CD244、シグレックファミリー、CD30、CSF1R、MICA(MHCクラスIポリペプチド関連配列A)、MICB(MHCクラスIポリペプチド関連配列B)、NKG2D、KIRファミリー(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、LILRファミリー(白血球免疫グロブリン様受容体、CD85、ILT、LIR)、SIRPA(シグナル調節タンパク質アルファ)、CD47(IAP)、ニューロピリン1(NRP-1)、VEGFR、およびVEGFの中から選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗原結合抗体断片が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan, Mabthera)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ダクリズマブ(Zenapax)、ゲムツズマブ(Mylotarg)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、バシリキシマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI6383、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、PDR001、MSB0010718C、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ(CDX-1127)、ARGX-110、MGA271、リリルマブ(BMS-986015, IPH2101)、IPH2201、AGX-115、エマクツズマブ、CC-90002およびMNRP1685Aの中から選択されるか、またはその抗原結合抗体断片である、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、セツキシマブ-IR700、パニツムマブ-IR700、ザルツムマブ-IR700、ニモツズマブ-IR700、トシツモマブ-IR700、リツキシマブ-IR700、イブリツモマブチウキセタン-IR700、ダクリズマブ-IR700、ゲムツズマブ-IR700、アレムツズマブ-IR700、CEA-scan Fab断片-IR700、OC125-IR700、ab75705-IR700、B72.3-IR700、ベバシズマブ-IR700、バシリキシマブ-IR700、ニボルマブ-IR700、ペムブロリズマブ-IR700、ピジリズマブ-IR700、MK-3475-IR700、BMS-936559-IR700、MPDL3280A-IR700、イピリムマブ-IR700、トレメリムマブ-IR700、IMP321-IR700、BMS-986016-IR700、LAG525-IR700、ウレルマブ-IR700、PF-05082566-IR700、TRX518-IR700、MK-4166-IR700、ダセツズマブ-IR700、ルカツムマブ-IR700、SEA-CD40-IR700、CP-870-IR700、CP-893-IR700、MED16469-IR700、MEDI6383-IR700、MEDI4736-IR700、MOXR0916-IR700、AMP-224-IR700、PDR001-IR700、MSB0010718C-IR700、rHIgM12B7-IR700、ウロクプルマブ-IR700、BKT140-IR700、バルリルマブ-IR700、ARGX-110-IR700、MGA271-IR700、リリルマブ-IR700、IPH2201-IR700、AGX-115-IR700、エマクツズマブ-IR700、CC-90002-IR700およびMNRP1685A-IR700の中から選択される、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、セツキシマブである抗体もしくはその抗原結合抗体断片であるか、またはコンジュゲートが、セツキシマブ-IR700である、請求項29記載の方法。
- コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から無限までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積(AUC[0-inf])が、500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜18,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜10,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間、または500μg/mL*h〜2,500μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜2,500μg/mL*hの間である、請求項30記載の方法。
- コンジュゲートの投与後の患者集団についての時点0から24時間までの血漿コンジュゲート濃度-時間曲線下平均面積(AUC[0-24])が、500μg/mL*h〜8,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜8,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜5,000μg/mL*hの間、500μg/mL*h〜2,000μg/mL*hの間もしくは約500μg/mL*h〜2,000μg/mL*hの間、または1000μg/mL*h〜4,000μg/mL*hの間もしくは約1000μg/mL*h〜4,000μg/mL*hの間である、請求項30記載の方法。
- コンジュゲートが、75mg/m2(対象の体表面積)〜1500mg/m2の間もしくは約75mg/m2(対象の体表面積)〜1500mg/m2の間、75mg/m2〜1000mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜1000mg/m2の間、75mg/m2〜500mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜500mg/m2の間、または75mg/m2〜225mg/m2の間もしくは約75mg/m2〜225mg/m2の間であるか;または
少なくとも約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2、または約160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2もしくは1280mg/m2である、投与量範囲で投与される、
請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。 - (a)疾患または病態と関連する病変を有する対象に、セツキシマブ-IR700コンジュゲートを静脈内投与する工程であって、コンジュゲートが、640mg/m2または約640mg/m2である量で投与される、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、病変に、690±20nmの波長で、少なくともまたは約少なくともまたは約50J cm-2または100J/ファイバ長cmの線量で照射し、それによって対象における疾患または病態を処置する工程
を含む、対象における疾患病変を処置する方法。 - コンジュゲートが、以下の投薬スケジュールで投与される:
コンジュゲートの投与が単回の注射もしくは注入として1回だけ実施される;または
投薬スケジュールがコンジュゲートの後続用量を含まない;または
投薬スケジュールがそのようにコンジュゲートされていない巨大分子の後続用量を含まない、
請求項34記載の方法。 - 照射が、コンジュゲートを投与した24時間±3時間後に行われる、請求項1〜35のいずれか一項記載の方法。
- 病変が腫瘍であり、疾患または病態が腫瘍またはがんである、請求項34〜36のいずれか一項記載の方法。
- 病変が、表在性腫瘍である腫瘍である、請求項1〜37のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、10mm未満の厚さである、請求項38記載の方法。
- 照射が、表面照明用のマイクロレンズが先端に付いたファイバを使用して行われる、請求項38または請求項39記載の方法。
- 光照射線量が、5J/cm2〜約200J/cm2または約5J/cm2〜約200J/cm2である、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
- 対象における表在性腫瘍に、表面照明用のマイクロレンズが先端に付いたファイバを用いて5J/cm2〜約200J/cm2または約5J/cm2〜約200J/cm2の光線量で照射する工程であって、該腫瘍が、該腫瘍の細胞表面分子に結合された標的化分子を含む光毒性剤と会合している、工程を含む、光免疫療法で表在性腫瘍を処置するための方法。
- 光照射線量が、50J/cm2または約50J/cm2である、請求項41または請求項42記載の方法。
- 病変が、間質性腫瘍である腫瘍である、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、10mm超の深さであるか、または皮下腫瘍である、請求項44記載の方法。
- ディフューザー長0.5cm〜10cmを含みかつ1.8±0.2cm離れて置かれた円筒形拡散ファイバを使用して照射が行われる、請求項44または請求項45記載の方法。
- 光照射線量が、20J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmまたは約20J/ファイバ長cm〜約500J/ファイバ長cmである、請求項1〜37および44〜46のいずれか一項記載の方法。
- 対象における間質性腫瘍に、ディフューザー長0.5cm〜10cmを含みかつ1.8±0.2cm離れて置かれた円筒形拡散ファイバで、100J/cmもしくは約100J/ファイバ長cmの光線量または400mW/cmもしくは約400mW/cmのフルエンス率で、照射する工程であって、該腫瘍が、該腫瘍の細胞表面分子に結合された標的化分子を含む光毒性剤と会合している、工程を含む、光免疫療法で間質性腫瘍を処置するための方法。
- 光照射線量が、50J/ファイバ長cm〜約300J/ファイバ長cmまたは約50J/ファイバ長cm〜約300J/ファイバ長cmである、請求項47または請求項48記載の方法。
- 光照射線量が、100J/ファイバ長cmまたは約100J/ファイバ長cmである、請求項47〜49のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、10mm超の深さであるか、または皮下腫瘍である、請求項48〜50のいずれか一項記載の方法。
- 円筒形拡散ファイバが、腫瘍中に1.8±0.2cm離れて位置付けられたカテーテル内に置かれる、請求項47〜51のいずれか一項記載の方法。
- カテーテルが光学的に透明である、請求項52記載の方法。
- 腫瘍に照射する6時間超前に、標的化分子を含む光毒性剤が対象に投与されており、該光毒性剤が該腫瘍と会合する、請求項42、43および48〜53のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍に照射する12時間、24時間、26時間、48時間、72時間もしくは96時間超前、または約12時間、24時間、26時間、48時間、72時間もしくは96時間超前に、光毒性剤が対象に事前投与されている、請求項54記載の方法。
- 光毒性剤が、フタロシアニン色素-標的化分子コンジュゲートである、請求項42、43および48〜55のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素がIR700である、請求項56記載の方法。
- 前記投薬スケジュールを繰り返して、工程(a)および(b)を繰り返す、請求項1〜41、44〜47、49、50および52〜54のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートでの先行処置の後に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、請求項58記載の方法。
- 対象を残留病変の存在について評価する工程と、残留病変が残っている場合に投薬スケジュールを繰り返す工程とを含む、請求項58または請求項59記載の方法。
- コンジュゲートの先行投与開始の、1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年超後、または約1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年後、または1週間、2週間、3週間、4週間、2か月、6か月もしくは1年後である時点に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、請求項58〜60のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートの先行投与開始の4週間後または約4週間後に残留病変が残っている場合に、投薬スケジュールを繰り返す、請求項58〜61のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜100、1〜10または2〜5のフタロシアニン色素分子を含む、請求項1〜62のいずれか一項記載の方法。
- 追加の治療薬または抗がん処置を施すことを含まない、請求項1〜63のいずれか一項記載の方法。
- 追加の治療薬または抗がん処置を施すことを含む、請求項1〜63のいずれか一項記載の方法。
- 抗がん処置が放射線療法を含む、請求項65記載の方法。
- 追加の治療薬が、抗がん剤または免疫調節剤である、請求項66記載の方法。
- 追加の治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤である免疫調節剤である、請求項67記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、請求項68記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子またはポリペプチドである、請求項68または請求項69記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはその抗原結合断片である、請求項68〜70のいずれか一項記載の方法。
- 病変または腫瘍に照射する前に、免疫調節剤が投与される、請求項68〜71のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍に照射する30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前、または約30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前に、免疫調節剤が投与される、請求項72記載の方法。
- 照射に続いて1週間に3回、1週間に2回、1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回または1か月に1回の免疫調節剤の連続投与を含む、請求項67〜73のいずれか一項記載の方法。
- (a)免疫調節剤を対象に投与する工程;
(b)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートの治療有効量を対象に投与する工程;および
(c)免疫調節剤を投与した12時間超後、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、それによって腫瘍を処置する、工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。 - 免疫調節剤が、腫瘍に照射する24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前、または約24時間、48時間、96時間、1週間、2週間、3週間もしくは1か月超前に投与される、請求項75記載の方法。
- コンジュゲートが、腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面のタンパク質に結合する、請求項75または請求項76記載の方法。
- 腫瘍に照射する工程(c)が、(i)免疫調節剤の投与後およびコンジュゲートの投与後、または(ii)コンジュゲートの投与後のみのいずれかに行われる、請求項75〜77のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、免疫調節剤の投与の前に、それと同時に、またはそれに続いて、投与される、請求項68〜78のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、免疫調節剤を投与した後であるが腫瘍に照射する前に投与される、請求項68〜79のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、腫瘍に照射する12時間〜48時間前または約12時間〜48時間前に投与され、かつ免疫調節剤が、腫瘍に照射する12時間〜約1か月前または約12時間〜約1か月前に投与される、請求項68〜80のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項75〜81のいずれか一項記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、請求項82記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子またはポリペプチドである、請求項82または請求項83記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、腫瘍関連抗原(TAA)の発現をアップレギュレートする脱メチル化剤であるか、またはサイトカインである、請求項75〜81のいずれか一項記載の方法。
- 照射に続いて1週間に3回、1週間に2回、1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回または1か月に1回の免疫調節剤の連続投与を含む、請求項75〜86のいずれか一項記載の方法。
- (a)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子の発現を増強する免疫調節剤を対象に投与する工程;
(b)該細胞表面分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートの治療有効量を対象に投与する工程;および
(c)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射し、それによって腫瘍を処置する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。 - 免疫調節剤が、サイトカインであるか、または腫瘍微小環境中のサイトカインの発現増加を誘導する薬剤である、請求項88記載の方法。
- サイトカインがインターフェロンガンマである、請求項88または請求項89記載の方法。
- 細胞の表面の分子が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAから選択される、請求項88〜90のいずれか一項記載の方法。
- 細胞の表面の分子がPD-L1である、請求項88〜91のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項88〜92のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、抗体もしくは抗体断片、低分子またはポリペプチドである、請求項88〜93のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、請求項88〜94のいずれか一項記載の方法。
- (a)腫瘍の微小環境中の細胞上の細胞表面分子に結合することが可能な標的化分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを対象に投与する工程;
(b)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、コンジュゲートでの腫瘍の処置とそれに続く光照射が、腫瘍中の免疫抑制細胞の存在を増加させるか、または腫瘍における免疫抑制マーカーの発現を増加させる、工程;および
(c)腫瘍中の免疫抑制細胞の量もしくは活性を低減させることが可能な、または免疫抑制マーカーの活性を遮断することが可能な免疫調節剤の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。 - フタロシアニン色素が、第一の色素であり、免疫調節剤が、免疫抑制細胞に結合することが可能な免疫調節剤にコンジュゲートされた第二のフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含む、請求項96記載の方法。
- 第一および第二のフタロシアニン色素が同じかまたは異なる、請求項97記載の方法。
- 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項96〜98のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、請求項96〜99のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、抗体もしくは抗体断片、低分子またはポリペプチドである、請求項96〜100のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が抗CTLA4抗体ではない、請求項96〜101のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、請求項96〜102のいずれか一項記載の方法。
- (a)腫瘍の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合することが可能な標的化巨大分子に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを対象に投与する工程;
(b)コンジュゲートを投与した5分超後に、コンジュゲートを細胞傷害性にする波長で腫瘍に照射する工程であって、コンジュゲートでの腫瘍の処置とそれに続く光照射が免疫細胞の活性化をプライミングする、工程;および
(c)免疫細胞の活性を増加させることが可能な免疫調節剤の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における腫瘍を処置する方法。 - 免疫細胞が抗原提示細胞である、請求項104記載の方法。
- 免疫細胞が樹状細胞である、請求項105記載の方法。
- 免疫調節剤が、GM-CSF、CpG-ODN(CpGオリゴデオキシヌクレオチド)、リポ多糖(LPS)、モノホスホリルリピドA(MPL)、ミョウバン、組換えリーシュマニア(Leishmania)ポリタンパク質、イミキモド、MF59、ポリI:C、ポリA:U、1型IFN、Pam3Cys、Pam2Cys、完全フロイントアジュバント(CFA)、アルファ-ガラクトシルセラミド、RC-529、MDF2β、ロキソリビン、抗CD40アゴニスト、SIRPaアンタゴニスト、AS04、AS03、フラジェリン、レシキモド、DAP(ジアミノピメリン酸)、MDP(ムラミルジペプチド)、CAF01(陽イオン性アジュバント製剤-01)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ミトキサントロン)、BKチャネルアゴニスト、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ+マイトマイシンC+hTert-Ad、強心配糖体+非免疫原性細胞死誘導因子、シクロホスファミド、GADD34/PP1阻害剤+マイトマイシン、LV-tSMAC、およびオキサリプラチンの中から選択される、請求項104〜106のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、アジュバントまたはサイトカインである、請求項104〜107のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、TLRアゴニストであり、該TLRアゴニストが、TLR4アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、またはTLR9アゴニストであるTLRアゴニストである、請求項108記載の方法。
- TLRアゴニストが、トリアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、リポテイコ酸、ペプチドグリカン、ザイモサン、Pam3CSK4、dsRNA、ポリI:C、ポリG10、ポリG3、CpG、3M003、フラジェリン、リポ多糖(LPS)、真核生物リボソーム伸長および開始因子4aのリーシュマニア相同体(LeIF)、MEDI9197、SD-101、ならびにイミダゾキノリンTLRアゴニストの中から選択される、請求項108または請求項109記載の方法。
- 免疫調節剤が、サイトカインであり、該サイトカインが、IL-4、TNF-α、GM-CSFまたはIL-2である、請求項104〜107のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、照射の前に、照射と同時にまたは照射の後に投与される、請求項96〜111のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節剤が、照射後5分、30分、60分、2時間、6時間、12時間または24時間以内に投与される、請求項112記載の方法。
- 標的化分子が、分子またはタンパク質に直接的または間接的に結合する、請求項75〜113のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、第一の結合分子に結合する第二の結合分子であり、該第一の結合分子が、前記分子またはタンパク質に結合することが可能である、請求項114記載の方法。
- 標的化分子が二次抗体である、請求項114または請求項115記載の方法。
- フタロシアニン色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有する、請求項75〜116のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、標的化分子に共有または非共有連結されている、請求項75〜117のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、標的化分子への色素の付着のための反応性基を含むリンカーを含む、請求項75〜118のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
請求項119記載の方法。 - フタロシアニン色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
請求項119または請求項120記載の方法。 - フタロシアニン色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、請求項75〜121のいずれか一項記載の方法。
- コンジュゲートが、50mg/m2〜約5000mg/m2もしくは約50mg/m2〜約5000mg/m2、約250mg/m2〜約2500mg/m2、約750mg/m2〜約1250mg/m2、または約100mg/m2〜約1000mg/m2の用量で投与される、請求項75〜122のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍ががんである、請求項8〜33および37〜123のいずれか一項記載の方法。
- がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、請求項124記載の方法。
- 腫瘍が、肉腫または癌腫である、請求項8〜33および37〜125のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、扁平上皮癌、基底細胞癌または腺癌である癌腫である、請求項126記載の方法。
- 腫瘍が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道または頭頸部の癌腫である癌である、請求項127記載の方法。
- 腫瘍が、600nm〜850nmの波長で、少なくとも1J cm-2または少なくとも1J/ファイバ長cmの線量で照射される、請求項75〜128のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、690nm±50nmの波長でまたは690±20nmもしくは約690±20nmの波長で照射される、請求項75〜129のいずれか一項記載の方法。
- 投与および照射の前の腫瘍のサイズまたは体積と比較して、照射の1か月以内に、腫瘍のサイズまたは体積を少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%またはそれ以上低減させる、請求項1〜130のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、処置された対象の集団において、コンジュゲートされていない抗体または抗原結合抗体断片で処置された対象の類似状況の集団と比較して、障害もしくはがん関連パラメーターの改善を達成し、該パラメーターが、(a)奏効率(ORR);(b)無増悪生存期間(PFS);(c)全生存期間(OS);(d)毒性の低減;(e)腫瘍応答;または(f)クオリティ・オブ・ライフの1つまたは複数から選択される、請求項1〜131のいずれか一項記載の方法。
- パラメーターが、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%またはそれ以上改善される、請求項132記載の方法。
- 処置された対象の集団において、少なくとも15%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%またはそれ以上の奏効率(ORR)を達成する、請求項1〜133のいずれか一項記載の方法。
- フタロシアニン色素が、第一の色素であり、コンジュゲートが、該第一の色素とは異なる巨大分子に連結された第二の蛍光色素をさらに含む、請求項1〜133のいずれか一項記載の方法。
- 病変または腫瘍に照射する工程が、第二の蛍光色素から蛍光シグナルを放射して、対象における病変または腫瘍でのコンジュゲートの存在の検出を達成する、請求項135記載の方法。
- 第二の色素が吸収することが可能な波長で腫瘍に照射または照明することによって、対象における病変または腫瘍をイメージングする工程をさらに含む、請求項135または請求項136記載の方法。
- 第二の蛍光色素が、第一の色素の対応するスペクトル特性と比較してより高い、水中蛍光量子収率、吸光係数、ストークスシフト、長波長における吸収および放射ならびに光安定性の中から選択される1つまたは複数のスペクトル特性を示す、請求項135〜137のいずれか一項記載の方法。
- 第一の色素がIR700である、請求項135〜138のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素がIR700ではない、請求項135〜139のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、ヒドロキシクマリン、Cascade Blue、Dylight 405、Pacific Orange、Alexa Fluor 430、フルオレセイン、Oregon Green、Alexa Fluor 488、BODIPY 493、2.7-ジクロロフルオレセイン(Diochlorofluorescien)、ATTO 488、Chromeo 488、Dylight 488、HiLyte 488、Alexa Fluor 555、ATTO 550、BODIPY TMR-X、CF 555、Chromeo 546、Cy3、TMR、TRITC、Dy547、Dy548、Dy549、HiLyte 555、Dylight 550、BODIPY 564、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、ローダミン、Texas Red、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Dylight 633、Alexa Fluor 647、APC、ATTO 655、CF633、CF640R、Chromeo 642、Cy5、Dylight 650、Alexa Fluor 680、IRDye 680、Alexa Fluor 700、Cy 5.5、ICG、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800、IRDye 800、Qdot(登録商標)525、Qdot(登録商標)565、Qdot(登録商標)605、Qdot(登録商標)655、Qdot(登録商標)705およびQdot(登録商標)800の中から選択される、請求項135〜140のいずれか一項記載の方法。
- 第一の色素がIR700であり、コンジュゲートが1巨大分子当たり1〜10または1〜5の第二の色素分子を含む、請求項135〜141のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、15nm超、20nm超、30nm超、40nm超、50nm超、60nm超、70nm超、80nm超、90nm超または100nm超であるストークスシフトを示す、請求項96〜103のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、10%超、15%超、20%超もしくは25%超、30%超、40%超、50%超またはより高い水中量子収率を有する、請求項135〜143のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、650nm〜950nmの間もしくは約650nm〜950nmの間、700nm〜1000nmの間もしくは約700nm〜1000nmの間、または1000nm〜1700nmの間もしくは約1000nm〜1700nmの間のスペクトル中に吸収および放射波長を有する、請求項135〜144のいずれか一項記載の方法。
- 第一の色素および第二の色素が、重複する放射および吸収スペクトルを示さない、請求項135〜145のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、ICG、IRDye 680、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800およびIRDye 800の中から選択される、請求項135〜146のいずれか一項記載の方法。
- 第二の色素が、Alexa Fluor 488、IRDye 680、IRDye 800またはDylight 755である、請求項135〜147のいずれか一項記載の方法。
- 照射または照明が、ハンドヘルド紫外線ランプ、水銀ランプ、キセノンランプ、レーザー、レーザーダイオードまたはLEDイメージングデバイスの中から選択されるデバイスを用いて実施される、請求項1〜148のいずれか一項記載の方法。
- イメージングデバイスが、近赤外(NIR)ダイオードを含む、請求項149記載の方法。
- 病変の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含み、100mg〜2000mgの間または約100mg〜2000mgの間である量でのコンジュゲートの単回投与量投与用に製剤化されている、組成物。
- 100mg〜500mgの間もしくは約100mg〜500mgの間、200mg〜400mgの間もしくは約200mg〜400mgの間の量の単回投与量投与用に製剤化されている、請求項151記載の組成物。
- 500mg〜1500mgもしくは約500mg〜1500mg、800mg〜1200mgもしくは約800mg〜1200mg、または1000mg〜1500mgもしくは約1000mg〜1500mgの間の量の単回投与量投与用に製剤化されている、請求項151記載または請求項152記載の組成物。
- 前記組成物の容量が、10mL〜1000mLの間もしくは約10mL〜1000mLの間、または50mL〜500mLの間もしくは約50mL〜500mLの間であるか;または
前記組成物の容量が、少なくとも10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、75mL、100mL、150mL、200mL、250mL、300mL、400mL、500mLもしくは1000mLである、
請求項151〜153のいずれか一項記載の組成物。 - 病変の微小環境中に存在する細胞の表面の分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片に連結されたフタロシアニン色素を含むコンジュゲートを含む組成物の単回投与用量の一部分を各々個別に含む複数の密閉容器であって、複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜1500mgの間または約100mg〜1500mgの間である、複数の密閉容器と;
パッケージング材料と;
複数のバイアルの内容物を組み合わせて組成物の単回投与量製剤を調製するための説明書を含む、ラベルまたは添付文書と
を含む、製造品。 - 複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜1200mgの間または約100mg〜1200mgの間である、請求項155記載の製造品。
- 複数の密閉容器内のコンジュゲートの組み合わせ量が、100mg〜500mgの間もしくは約100mg〜500mgの間、200mg〜400mgの間もしくは約200mg〜400mgの間、500mg〜1500mgの間もしくは約500mg〜1500mgの間、800mg〜1200mgの間もしくは約800mg〜1200mgの間、または1000mg〜1500mgの間もしくは約1000mg〜1500mgの間である、請求項155または請求項156記載の製造品。
- 病変が腫瘍である、請求項151〜154のいずれか一項記載の組成物、または請求項155〜157のいずれか一項記載の製造品。
- 免疫調節剤である抗体または抗原結合断片に連結されたフタロシアニン色素を含む、コンジュゲート。
- 免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項159記載のコンジュゲート。
- 免疫調節剤が、腫瘍、腫瘍細胞またはがん細胞の表面に結合する抗体または抗原結合断片である、請求項159または請求項160記載のコンジュゲート。
- 免疫調節剤が、CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28およびVISTAの中から選択される分子に特異的に結合する、請求項159〜161のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP31、BMS-986016、ウレルマブ、TRX518、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224、およびMSB001078Cの中から選択されるか、またはそれらのいずれかの抗原結合断片である、請求項159〜162のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 免疫調節剤が、PD-L1に結合する抗体または抗体断片である、請求項159〜163のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 免疫調節剤が、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280AおよびMSB0010718Cから選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項164記載のコンジュゲート。
- 少なくとも第一および第二の蛍光色素に連結された標的化分子を含むコンジュゲートであって、該第一の蛍光色素が、光毒性を示すことが可能なフタロシアニン色素である、コンジュゲート。
- 下記式:
[D1-(L1)n]p-A-[(L2)n-D2]o
を含み、式中、
Aは、細胞の表面の分子に結合することができる標的化分子であり;
L1およびL2は、各々独立して選択されるリンカーであり、これらは、同じでもまたは異なっていることもでき;
nおよびmは、独立して、1または2であり;
D1は、光毒性を示すことが可能なフタロシアニン色素である第一の色素であり;
D2は、蛍光色素である第二の色素であり、ここで、D2はD1とは異なり;
pは1〜10であり;かつ
oは1〜10である、
請求項166記載のコンジュゲート。 - 標的化分子が、抗体または抗原結合抗体断片である、請求項166または請求項167記載のコンジュゲート。
- 細胞表面分子が、抗原、ポリペプチド、脂質、もしくは炭水化物、またはこれらの分子の組み合わせを含む、請求項166〜168のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 細胞表面分子が、ACTHR、内皮細胞Anxa-1、アミノペプチダーゼN、抗IL-6R、アルファ-4-インテグリン、アルファ-5-ベータ-3 インテグリン、アルファ-5-ベータ-5 インテグリン、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B細胞受容体BB1、BB2、BB4、カルシトニン受容体、癌抗原125(CA 125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA(癌胎児性抗原)、CGRP、ケモカイン受容体、細胞表面アネキシン-1、細胞表面プレクチン-1、クリプト-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖タンパク質、EGFR、EGFRvIII、EMR1、エンドシアリン、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受容体、フィブロネクチン、フィブロネクチンED-B、FGFR、frizzled受容体、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受容体、ファミリーAのGタンパク質共役受容体(ロドプシン様)、ファミリーBのGタンパク質共役受容体((セクレチン受容体様)様)、ファミリーCのGタンパク質共役受容体(代謝型グルタミン酸受容体様)、GD2、GP100、GP120、グリピカン-3、ヘマグルチニン、ヘパリン硫酸、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV 16/18およびE6/E7抗原、hTERT、IL11-R、IL-13R、ITGAM、カリクレイン-9、ルイスY、LH受容体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE 1、MAGE 2、MAGE 3、MAGE 4、MART1、MC1R、メソテリン、MUC1、MUC16、Neu(細胞表面ヌクレオリン)、ネプリライシン、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突然変異体p53、p97黒色腫抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、Patched(PTCH)、PDGFR、PDFG受容体、PDT、プロテアーゼ切断コラーゲンIV、プロテイナーゼ3、プロヒビチン、タンパク質チロシンキナーゼ7、PSA、PSMA、プリン作動性P2Xファミリー(例えば、P2X1〜5)、突然変異体Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3 patched、RET受容体、プレキシン、スムーズンド、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、サブスタンスP、TEM、T細胞CD3受容体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(例えば、TRPV1〜6、TRPA1、TRPC1〜7、TRPM1〜8、TRPP1〜5、TRPML1〜3)、TSH受容体、VEGF受容体(VEGFR1またはFlt-1、VEGFR2またはFLK-1/KDR、およびVEGF-3またはFLT-4)、電位依存性イオンチャネル、VPAC1、VPAC2、ウィルムス腫瘍1、Y1、Y2、Y4、ならびにY5の中から選択される、請求項166〜169のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 細胞表面分子が、HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、アルファ-フェトプロテイン(AFP)、ルイスY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮成長因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、グリピカン-3、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(GD2、GD3、GM1およびGM2など)、VEGF受容体(VEGFR)、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR 10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、およびSK-1抗原の中から選択される、請求項166〜170のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 細胞表面分子が、CD25、PD-1(CD279)、PD-L1(CD274、B7-H1)、PD-L2(CD273、B7-DC)、CTLA-4、LAG3(CD223)、TIM3(HAVCR2)、4-1BB(CD137、TNFRSF9)、CXCR2、CXCR4(CD184)、CD27、CEACAM1、ガレクチン9、BTLA、CD160、VISTA(PD1相同体)、B7-H4(VCTN1)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28、HHLA2(B7-H7)、CD28H、CD155、CD226、TIGIT、CD96、ガレクチン3、CD40、CD40L、CD70、LIGHT(TNFSF14)、HVEM(TNFRSF14)、B7-H3(CD276)、Ox40L(TNFSF4)、CD137L(TNFSF9、GITRL)、B7RP1、ICOS(CD278)、ICOSL、KIR、GAL9、NKG2A(CD94)、GARP、TL1A、TNFRSF25、TMIGD2、BTNL2、ブチロフィリンファミリー、CD48、CD244、シグレックファミリー、CD30、CSF1R、MICA(MHCクラスIポリペプチド関連配列A)、MICB(MHCクラスIポリペプチド関連配列B)、NKG2D、KIRファミリー(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、LILRファミリー(白血球免疫グロブリン様受容体、CD85、ILT、LIR)、SIRPA(シグナル調節タンパク質アルファ)、CD47(IAP)、ニューロピリン1(NRP-1)、VEGFR、およびVEGFの中から選択される、請求項166〜171のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 巨大分子が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan, Mabthera)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ダクリズマブ(Zenapax)、ゲムツズマブ(Mylotarg)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、バシリキシマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、イピリムマブ、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ、ルカツムマブ、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI6383、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、PDR001、MSB0010718C、rHIgM12B7、ウロクプルマブ、BKT140、バルリルマブ(CDX-1127)、ARGX-110、MGA271、リリルマブ(BMS-986015, IPH2101)、IPH2201、AGX-115、エマクツズマブ、CC-90002およびMNRP1685Aの中から選択されるか、またはその抗原結合抗体断片である、抗体または抗原結合抗体断片である、請求項166〜172のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 標的化分子が、ナノ担体ではないかまたはそれを含まない、請求項166〜173のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 標的化分子が、ウイルス様粒子、ナノ粒子、リポソーム、量子ドット、もしくはそれらの組み合わせではないか、またはそれを含まない、請求項166〜174のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第一の色素が、600nm〜約850nmまたは約600nm〜約850nmの最大吸収波長を有するフタロシアニン色素である、請求項166〜175のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- フタロシアニン色素である第一の色素が、下記式:
を含み、式中、
Lは、リンカーであり;
Qは、標的化分子への色素の付着のための反応性基であり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択され;かつ
X2およびX3は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンである、
請求項166〜176のいずれか一項記載のコンジュゲート。 - フタロシアニン色素である第一の色素が、下記式:
を含み、式中、
X1およびX4は、各々独立して、ヘテロ原子が介在していてもよい、C1-C10アルキレンであり;
R2、R3、R7、およびR8は、各々独立して、置換されてもよいアルキルおよび置換されてもよいアリールから選択され;
R4、R5、R6、R9、R10、およびR11は、各々独立して、水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアルコキシカルボニル、置換されてもよいアルキルカルバモイル、およびキレート配位子から選択され、ここで、R4、R5、R6、R9、R10、およびR11の少なくとも1つは、水溶性基を含み;かつ
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルアミノおよび置換されてもよいアルコキシから選択される、
請求項166〜177のいずれか一項記載のコンジュゲート。 - フタロシアニン色素である第一の色素が、IRDye 700DX(IR700)を含む、請求項166〜178のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の蛍光色素が、第一の色素の対応するスペクトル特性と比較してより高い、水中蛍光量子収率、吸光係数、ストークスシフト、長波長における吸収および放射ならびに光安定性の中から選択される1つまたは複数のスペクトル特性を示す、請求項166〜179のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素がIR700ではない、請求項166〜180のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、ヒドロキシクマリン、Cascade Blue、Dylight 405、Pacific Orange、Alexa Fluor 430、フルオレセイン、Oregon Green、Alexa Fluor 488、BODIPY 493、2.7-ジクロロフルオレセイン、ATTO 488、Chromeo 488、Dylight 488、HiLyte 488、Alexa Fluor 555、ATTO 550、BODIPY TMR-X、CF 555、Chromeo 546、Cy3、TMR、TRITC、Dy547、Dy548、Dy549、HiLyte 555、Dylight 550、BODIPY 564、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、ローダミン、Texas Red、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor 633、Dylight 633、Alexa Fluor 647、APC、ATTO 655、CF633、CF640R、Chromeo 642、Cy5、Dylight 650、Alexa Fluor 680、IRDye 680、Alexa Fluor 700、Cy 5.5、ICG、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800、IRDye 800、Qdot(登録商標)525、Qdot(登録商標)565、Qdot(登録商標)605、Qdot(登録商標)655、Qdot(登録商標)705およびQdot(登録商標)800の中から選択される、請求項166〜181のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第一の色素がIR700であり、コンジュゲートが、1巨大分子当たり1〜10または1〜5の第二の色素分子を含む、請求項166〜182のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、15nm超、20nm超、30nm超、40nm超、50nm超、60nm超、70nm超、80nm超、90nm超または100nm超であるストークスシフトを示す、請求項166〜183のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、10%超、15%超、20%超もしくは25%超、30%超、40%超、50%超またはより高い水中量子収率を有する、請求項166〜184のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、650nm〜950nmの間もしくは約650nm〜950nmの間、700nm〜1000nmの間もしくは約700nm〜1000nmの間、1000nm〜1700nmの間もしくは約1000nm〜1700nmの間のスペクトル中に吸収および放射波長を有する、請求項166〜185のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第一の色素および第二の色素が、重複する放射および吸収スペクトルを示さない、請求項166〜186のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、ICG、IRDye 680、Alexa Fluor 750、Dylight 755、IRDye 750、Cy7.5、Alexa Fluor 790、Dylight 800およびIRDye 800の中から選択される、請求項166〜187のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 第二の色素が、Alexa Fluor 488、IRDye 680、IRDye 800またはDylight 755である、請求項166〜188のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 請求項159〜189のいずれか一項記載のコンジュゲートを含む、組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項190記載の組成物。
- (a)請求項159〜165のいずれか一項記載のコンジュゲートまたは請求項190もしくは請求項191記載の組成物の治療有効量を対象に投与する工程であって、該コンジュゲートが、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞に結合する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、コンジュゲートの光毒性活性を誘導するために1つまたは複数の波長で病変に照射し、それによって該疾患または病態を処置する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。 - (a)請求項166〜189のいずれか一項記載のコンジュゲートまたは請求項190もしくは請求項191記載の組成物の治療有効量を対象に投与する工程であって、該コンジュゲートが、疾患または病態と関連する病変の微小環境中に存在する細胞に結合する、工程;および
(b)コンジュゲートを投与した後、コンジュゲートの第一の色素の光毒性活性およびコンジュゲートの第二の色素の蛍光シグナルを誘導するために1つまたは複数の波長で病変に照射する工程
を含む、対象における疾患または病態を処置する方法。 - 病変に、400〜約900nmまたは約400〜約900nmである波長で、少なくとも1J cm-2または1J/ファイバ長cmの線量で照射する工程を含む、請求項192または請求項193記載の方法。
- 単一波長で病変に照射する工程を含む、請求項193または請求項194記載の方法。
- 2つの異なる波長で同時または連続的に病変に照射する工程であって、一方の波長が光毒性活性を誘導し、もう一方の波長が蛍光シグナルを誘導する、工程を含む、請求項193または請求項195記載の方法。
- 疾患または病態が腫瘍である、請求項192〜196のいずれか一項記載の方法。
- 660nm〜740nmの波長でかつ少なくとも1J cm-2の線量で腫瘍に照射し、それによって対象における腫瘍を処置する工程を含む、請求項197記載の方法。
- 腫瘍ががんである、請求項197または請求項198記載の方法。
- がんが、頭頸部、乳房、肝臓、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、脳、子宮頸部、骨、皮膚、眼、膀胱、胃、食道、腹膜、または肺に位置するがんである、請求項199記載の方法。
- 腫瘍が肉腫または癌腫である、請求項197〜200のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、扁平上皮癌、基底細胞癌または腺癌である癌腫である、請求項201記載の方法。
- 腫瘍が、膀胱、膵臓、結腸、卵巣、肺、乳房、胃、前立腺、子宮頸部、食道または頭頸部の癌腫である癌である、請求項202記載の方法。
- コンジュゲートの投与の前に、標的化分子が対象に投与される、請求項1〜150および192〜203のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、コンジュゲートの投与の96時間前までに投与される、請求項1〜150および192〜204のいずれか一項記載の方法。
- 標的化分子が、10mg/m2〜約500mg/m2または約10mg/m2〜約500mg/m2の範囲内の用量で投与される、請求項204または請求項205記載の方法。
- 標的化分子が抗体または抗原結合断片である、請求項1〜150および192〜206のいずれか一項記載の方法。
- 抗体がセツキシマブである、請求項207記載の方法。
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Cited By (8)
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WO2020138427A1 (ja) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 国立大学法人 東京大学 | がん細胞を認識する抗体とストレプトアビジン変異体との融合タンパク質 |
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WO2020175603A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | テルモ株式会社 | 治療方法および治療システム |
WO2020175602A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | テルモ株式会社 | 治療方法および治療システム |
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JP2022525791A (ja) * | 2019-03-26 | 2022-05-19 | 株式会社島津製作所 | 光免疫療法およびそれに用いる薬剤 |
JP2022527672A (ja) * | 2020-04-10 | 2022-06-02 | ラクテン・メディカル,インコーポレイテッド | フタロシアニン色素化合物、コンジュゲート及びその使用方法 |
WO2023068104A1 (ja) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 国立大学法人京都大学 | がん特異的細胞表面分子に対する結合性分子および光感受性分子の複合体ならびにアジュバントを含む医薬 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8524239B2 (en) | 2010-07-09 | 2013-09-03 | The United States of America as represented by the Secrectary, Department of Health and Human Services | Photosensitizing antibody-fluorophore conjugates |
EP2972077B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-11-27 | United Technologies Corporation | Datum transfer apparatus and method for inspecting coated components |
ES2729841T3 (es) | 2013-09-18 | 2019-11-06 | Aura Biosciences Inc | Conjugados de partículas similares a virus para tratar tumores |
US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
SG11201610052TA (en) | 2014-08-08 | 2017-02-27 | Us Health | Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo |
CN107613975B (zh) * | 2015-04-20 | 2021-08-03 | 俄勒冈州立大学 | 包含聚合物纳米粒中的光敏化合物的组合物和使用该组合物的方法 |
EP3331909A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) of suppressor cells to treat cancer |
NZ739780A (en) | 2015-08-18 | 2024-02-23 | Rakuten Medical Inc | Compositions, combinations and related methods for photoimmunotherapy |
EP3777978A1 (en) | 2015-08-18 | 2021-02-17 | Rakuten Medical, Inc. | Phthalocyanine dye conjugates and their storage |
US10682602B2 (en) * | 2017-01-19 | 2020-06-16 | National University Of Singapore | Nanofibrous filter |
AU2018225177A1 (en) * | 2017-02-23 | 2019-09-05 | Rakuten Medical, Inc. | Therapeutic compositions and related methods for photoimmunotherapy |
CN108570094A (zh) * | 2017-03-13 | 2018-09-25 | 复旦大学 | Ae多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途 |
JP2020516649A (ja) * | 2017-04-12 | 2020-06-11 | オーラ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 標的化併用療法 |
JP2020526551A (ja) | 2017-07-13 | 2020-08-31 | アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド | がん免疫治療法のための免疫調節物質と併せた免疫調節性レチノイド及びレキシノイド化合物 |
EP3668518A1 (en) * | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Li-Cor, Inc. | Sonodynamic therapy |
CN111148514A (zh) | 2017-08-31 | 2020-05-12 | Io治疗公司 | 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的rar选择性激动剂 |
US20200338128A1 (en) * | 2018-01-05 | 2020-10-29 | Gencyte Therapeutics, Inc. | Precision molecular adaptor system for car-t immunotherapy |
WO2019172110A1 (ja) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 学校法人慈恵大学 | 血管を標的とする抗体と光増感剤とのコンジュゲート |
JP2021521135A (ja) * | 2018-04-10 | 2021-08-26 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | がん細胞を標的とする近赤外光線免疫療法および宿主免疫活性化の組合せ |
WO2019198813A1 (ja) * | 2018-04-12 | 2019-10-17 | 国立大学法人北海道大学 | 光感受性細胞傷害剤 |
CN112566669B (zh) * | 2018-08-08 | 2024-06-14 | 国立大学法人东京大学 | 生物素修饰二聚体与酞菁染料的缀合物 |
JP2022527941A (ja) | 2019-03-29 | 2022-06-07 | ラクテン・メディカル,インコーポレイテッド | 光免疫療法のための方法および関連バイオマーカー |
EP3952862A4 (en) * | 2019-04-10 | 2023-05-24 | Coralluma LLC. | IR700 NANOCOMPOSITIONS FOR CARDIAC THERAPIES AND APPLICATIONS |
CN114423453A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-04-29 | 乐天医药生技股份有限公司 | 使用偶联的抗cd25酞菁和抗pd1的基于光化学的癌症疗法近红外(nir)光免疫疗法(pit) |
MX2022001515A (es) * | 2019-08-07 | 2022-04-06 | Rakuten Medical Inc | Composiciones de conjugado de cetuximab-ir700. |
TW202116353A (zh) * | 2019-09-03 | 2021-05-01 | 美商樂天醫藥生技股份有限公司 | 使用酞菁染料靶向分子結合物之治療方法 |
CN112843256A (zh) * | 2019-11-26 | 2021-05-28 | 上海微知卓生物科技有限公司 | 可在生物体内示踪的细胞、其制备方法及其在细胞药代动力学研究中的用途 |
US20230028062A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-01-26 | Rakuten Medical, Inc. | Methods for enhancing immunity and tumor treatment |
MX2022008183A (es) * | 2019-12-31 | 2022-09-29 | Fred Hutchinson Cancer Center | Sistemas de nanoparticulas para estimular y mantener la capacidad de respuesta del sistema inmunitario en sitios de tratamiento. |
WO2021178951A1 (en) * | 2020-03-06 | 2021-09-10 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Tumor targeted fluorescence guidance for intraoperative margin assessment |
US12005125B2 (en) | 2020-04-10 | 2024-06-11 | Mi2 Holdings LLC | Nanoparticles for use in photodynamic therapies and methods of making, evaluating and using the same |
CN111558050B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-07-15 | 中国药科大学 | 肿瘤靶向多肽及其应用 |
US20230190934A1 (en) | 2020-05-14 | 2023-06-22 | Rakuten Medical, Inc. | Methods and compositions for treating a tumor |
WO2021241846A1 (ko) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 전북대학교산학협력단 | 청색광을 이용한 바이러스를 예방 및 치료하는 방법 |
EP4284439A1 (en) * | 2021-01-29 | 2023-12-06 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) combination therapy to treat cancer |
CN113205859B (zh) * | 2021-03-15 | 2023-02-17 | 安徽建筑大学 | 一种用于定量表征复合污染物联合毒性相互作用的面积均值法 |
TW202334238A (zh) | 2021-11-30 | 2023-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 蛋白酶分解性遮蔽抗體 |
WO2023198851A1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for controlling the tumor cell killing by light |
WO2024102941A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Rakuten Medical, Inc. | Engineered interleukin-15 polypeptides, complexes and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503951A (ja) * | 2010-02-02 | 2013-02-04 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | 蛍光粒子を安定化するための組成物及び方法 |
JP2014523907A (ja) * | 2011-07-11 | 2014-09-18 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 光増感抗体−蛍光団コンジュゲート |
WO2015120198A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for treating cancer and infectious diseases |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3539794A (en) | 1967-09-12 | 1970-11-10 | American Cyanamid Co | Self-contained chemiluminescent lighting device |
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US5494793A (en) | 1986-12-15 | 1996-02-27 | British Technology Group Usa Inc. | Monomeric phthalocyanine reagents |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5196005A (en) | 1991-11-26 | 1993-03-23 | Pdt Systems, Inc. | Continuous gradient cylindrical diffusion tip for optical fibers and method for making |
US5171081A (en) | 1992-05-29 | 1992-12-15 | Pita Joe W | Chemiluminescent reactive vessel |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
DE19717904A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
US20010002251A1 (en) | 1998-07-06 | 2001-05-31 | Pharmacyclics, Inc. | Intracellular sensitizers for sonodynamic therapy |
US6344050B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-02-05 | Light Sciences Corporation | Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue |
JP2003519796A (ja) | 2000-01-12 | 2003-06-24 | ヴェンタナ メディカル システムズ インコーポレイテッド | 画像分析によるタンパク質の定量法 |
CA2399967A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Dwight W. Miller | Methods for predicting the biological, chemical, and physical properties of molecules from their spectral properties |
WO2002100326A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-12-19 | The General Hospital Corporation | Photoimmunotherapies for cancer using photosensitizer immunoconjugates and combination therapies |
US20030031627A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Mallinckrodt Inc. | Internal image antibodies for optical imaging and therapy |
JP2003284757A (ja) | 2002-01-24 | 2003-10-07 | Seputo:Kk | ヒーター付赤色光線治療器 |
AUPS146502A0 (en) | 2002-03-28 | 2002-05-09 | Traynor, Neil | Methods and apparatus relating to improved visual recognition and safety |
JP4074136B2 (ja) | 2002-05-29 | 2008-04-09 | 浜松ホトニクス株式会社 | 蛍光寿命分布画像測定装置およびその測定方法 |
US20040171601A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-09-02 | Dai Fukumura | Photodynamic and sonodynamic therapy |
US7005518B2 (en) | 2002-10-25 | 2006-02-28 | Li-Cor, Inc. | Phthalocyanine dyes |
US20040120949A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and radiotherapy |
US20040202666A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
ATE442861T1 (de) | 2003-03-07 | 2009-10-15 | Univ Texas | Gegen antikörper gerichtete photodynamische therapie |
US20070020272A1 (en) | 2003-04-30 | 2007-01-25 | Tayyaba Hasan | Indirectly linked photosensitizer immunoconjugates, processes for the production thereof and methods of use thereof |
US8211883B2 (en) | 2004-04-01 | 2012-07-03 | Case Western Reserve University | Topical delivery of phthalocyanines |
WO2006073419A2 (en) | 2004-04-01 | 2006-07-13 | Gang Zheng | Lipoprotein nanoplatforms |
CN101023084A (zh) | 2004-09-03 | 2007-08-22 | 亨斯迈先进材料(瑞士)有限公司 | 含有酞菁染料的组合物 |
GB0504278D0 (en) | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Khanzada Javed | Personal adornment |
US8623354B2 (en) | 2005-09-07 | 2014-01-07 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment |
US20080095699A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Shiying Zheng | Imaging contrast agents using nanoparticles |
DE102005059338A1 (de) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Carl Zeiss Jena Gmbh | Verfahren und Anordnung zur Untersuchung von Proben |
US7993927B2 (en) | 2006-07-03 | 2011-08-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Histology methods |
JP2010522982A (ja) | 2007-03-29 | 2010-07-08 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | エラストマ層を含んでいる発光装置 |
GB0711560D0 (en) | 2007-06-14 | 2007-07-25 | Innova Biosciences Ltd | Improvements in or relating to production of conjugates |
US20090062724A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Rixen Chen | System and apparatus for sonodynamic therapy |
WO2009038776A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Victor Manneh | Therapeutic nanoconjugates |
EP3320923B1 (en) | 2008-01-18 | 2022-04-06 | Visen Medical, Inc. | Fluorescent imaging agents |
NZ592241A (en) * | 2008-09-15 | 2012-11-30 | Herlev Hospital | Ykl-40 as a marker for gastrointestinal cancers |
GB0819594D0 (en) | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Univ Coimbrra | Process |
WO2010085651A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | The Penn State Research Foundation | In vivo photodynamic therapy of cancer via a near infrared agent encapsulated in calcium phosphate nanoparticles |
US8167871B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-05-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Device for actively removing a target cell from blood or lymph of a vertebrate subject |
US8317737B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-11-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Device for actively removing a target component from blood or lymph of a vertebrate subject |
GB0904825D0 (en) | 2009-03-20 | 2009-05-06 | Photobiotics Ltd | Biological materials and uses thereof |
ES2845212T3 (es) | 2009-04-13 | 2021-07-26 | Inst Nat Sante Rech Med | Partículas de HPV y usos de las mismas |
WO2010121163A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Li-Cor, Inc. | Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes |
US8401618B2 (en) | 2009-08-28 | 2013-03-19 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
WO2011038006A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
US8524239B2 (en) | 2010-07-09 | 2013-09-03 | The United States of America as represented by the Secrectary, Department of Health and Human Services | Photosensitizing antibody-fluorophore conjugates |
US20130287688A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-10-31 | Xtuit Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy |
WO2012076631A1 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Spectracure Ab | System and method for interstitial photodynamic light therapy in combination with photosensitizers |
US20140076404A1 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-20 | Mei-Chee Tan | Ir-activated photoelectric systems |
US9018367B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-04-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Single stranded DNA aptamers binding NF-κB/RelA |
WO2013044156A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Li-Cor, Inc. | Application of reduced dyes in imaging |
SG11201401579UA (en) | 2011-12-01 | 2014-07-30 | Univ Cape Town | Hpv chimaeric particle |
CN102585003B (zh) | 2012-02-06 | 2017-10-31 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 肿瘤靶向光敏免疫偶联物的制备方法及其应用 |
EP2827906A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. | Novel photoimmunoconjugates for use in photodynamic therapy |
US20160250337A9 (en) | 2012-04-17 | 2016-09-01 | Bahman Anvari | Biomedical imaging and therapy using red blood cells |
US9371362B2 (en) | 2012-08-15 | 2016-06-21 | Visen Medical, Inc. | Prostate specific antigen agents and methods of using same for prostate cancer imaging |
JP2016026471A (ja) | 2012-11-27 | 2016-02-18 | パナソニックヘルスケア株式会社 | 細胞識別分離方法および細胞識別分離装置 |
US20140220346A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-08-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modular polymer hydrogel nanoparticles and methods of their manufacture |
EA031930B1 (ru) | 2013-01-30 | 2019-03-29 | Авелас Байосайенсиз, Инк. | Молекула селективной доставки для визуализации злокачественной ткани |
WO2014127365A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Case Western Reserve University | Psma ligands and uses thereof |
CA3135558A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Prevention of protein oxidation in a composition |
US20140314778A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
EP2983677A4 (en) | 2013-04-08 | 2016-11-16 | Univ North Carolina | PHOTOSENSITIVE COMPOUNDS |
WO2014176284A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Avelas Biosciences, Inc. | Selective drug delivery compositions and methods of use |
ES2729841T3 (es) | 2013-09-18 | 2019-11-06 | Aura Biosciences Inc | Conjugados de partículas similares a virus para tratar tumores |
US10232058B2 (en) | 2013-10-14 | 2019-03-19 | The Johns Hopkins University | Prostate-specific membrane antigen-targeted photosensitizers for photodynamic therapy |
BR112016008632A8 (pt) | 2013-10-21 | 2020-03-17 | Merck Patent Gmbh | compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica |
US11547300B2 (en) * | 2014-01-31 | 2023-01-10 | The General Hospital Corporation | Methods of treating and imaging tumor micrometastases using photoactive immunoconjugates |
WO2015175750A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | The Methodist Hospital System | Multivalent ligands targeting vegfr |
US9209062B1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-08 | Spintrac Systems, Inc. | Removable spin chamber with vacuum attachment |
EP3718570A1 (en) | 2014-06-02 | 2020-10-07 | Li-Cor, Inc. | Phthalocyanine probes and uses thereof |
SG11201610052TA (en) | 2014-08-08 | 2017-02-27 | Us Health | Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo |
EP3331909A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) of suppressor cells to treat cancer |
NZ739780A (en) | 2015-08-18 | 2024-02-23 | Rakuten Medical Inc | Compositions, combinations and related methods for photoimmunotherapy |
EP3777978A1 (en) * | 2015-08-18 | 2021-02-17 | Rakuten Medical, Inc. | Phthalocyanine dye conjugates and their storage |
RU2741076C2 (ru) | 2016-10-25 | 2021-01-22 | Ракутен Медикал, Инк. | Светорассеивающие устройства для использования в фотоиммунотерапии |
US10416366B2 (en) | 2016-10-25 | 2019-09-17 | Rakuten Medical, Inc. | Light diffusing devices for use in photoimmunotherapy |
AU2018225177A1 (en) | 2017-02-23 | 2019-09-05 | Rakuten Medical, Inc. | Therapeutic compositions and related methods for photoimmunotherapy |
BR112020000184B8 (pt) | 2017-07-07 | 2022-09-27 | Rakuten Medical Inc | Dispositivos de difusão de luz para uso em fotoimunoterapia |
EP3668518A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Li-Cor, Inc. | Sonodynamic therapy |
CN112512583B (zh) | 2018-06-01 | 2023-11-14 | 乐天医药生技股份有限公司 | 酞菁染料偶联物组合物 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503951A (ja) * | 2010-02-02 | 2013-02-04 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | 蛍光粒子を安定化するための組成物及び方法 |
JP2014523907A (ja) * | 2011-07-11 | 2014-09-18 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 光増感抗体−蛍光団コンジュゲート |
WO2015120198A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for treating cancer and infectious diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
医薬食品局審査管理課, 審議結果報告書 [販売名]アービタックス注射液100MG, JPN6021034688, 2 June 2008 (2008-06-02), pages 1 - 52, ISSN: 0004585555 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020138427A1 (ja) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 国立大学法人 東京大学 | がん細胞を認識する抗体とストレプトアビジン変異体との融合タンパク質 |
WO2020175601A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | テルモ株式会社 | 治療方法および治療システム |
WO2020175603A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | テルモ株式会社 | 治療方法および治療システム |
WO2020175602A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | テルモ株式会社 | 治療方法および治療システム |
JP2022525791A (ja) * | 2019-03-26 | 2022-05-19 | 株式会社島津製作所 | 光免疫療法およびそれに用いる薬剤 |
JP2021052669A (ja) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | 国立大学法人 東京大学 | タンパク質認識物質とストレプトアビジン変異体との融合タンパク質 |
JP2022527672A (ja) * | 2020-04-10 | 2022-06-02 | ラクテン・メディカル,インコーポレイテッド | フタロシアニン色素化合物、コンジュゲート及びその使用方法 |
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