JP2018522814A - ピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/190,145号の利益を主張するものであり、その全体が参照によってここに組み込まれる。
(1)下記一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、ABから選択される基で1つ又は2つ置換されていてもよいC6-10アリール基、ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一または異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基)、
C3-8シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜2つ置換されていても良いC6-10アリール基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜2つ置換されていても良い窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)、
C6-10アリール基(該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
C1-6アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、アミノ基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1-2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1-2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、置換基群ACから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
C6-10アリール基(該アリール基は、以下の置換基から選択される同一若しくは異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
C1-6アルキルカルボニル基(該アルキルカルボニル基は、置換基群AEから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C6-10アリールカルボニル基(該アリールカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基(該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基(該アルコキシカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一または異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよい)、
C6-10アリールアミノカルボニル基(該アリールアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基(該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルアミノカルボニル基(該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)を示す、
又は、
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環または、窒素又は酸素原子を1つ介して4-6員飽和へテロ環(該4-6員飽和へテロ環の窒素原子は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基で1つ置換されていても良い)を形成していてもよく、
R4及びR5は、同一若しくは異なって
水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C6-10アリール基(該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)を示し、
R6は、水素原子、水酸基又はC1-6アルキル基を示し(R6はピリジニル環の窒素上の置換基ではなく炭素上の置換基である)、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
ハロゲノ基、
C6-10アリール基(該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
水酸基、
アミノ基(該アミノ基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基(該アルコキシカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、又は
シアノ基を示し、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
mは、1〜4から選択される整数を示し、
置換基群は、
AB: 水酸基、C1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、アミノ基、シアノ基
AC: C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基
AD: 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基
AE: 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AF: C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基、シアノ基
AG: 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AH: 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AJ: C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
を示す。]
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
[式中、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で1つ置換されていてもよい)、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基で1つ置換されていてもよい)を示す、又は
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)又はハロゲノ基を示してもよく、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
mは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩、
(3)R1が水素原子である、上記(2)に記載の化合物、
(4)R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、上記(2)に記載の化合物、
(5)R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示してもよい、上記(2)に記載の化合物、
(6)5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記(1)に記載の化合物、
(7)5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記(1)に記載の化合物、
(8)前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(9)前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(10)前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(11)前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、上記(1)〜(10)に記載の化合物、
(12)前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、上記(1)〜(10)に記載の化合物、
(13)上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(14)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための上記(13)に記載の医薬組成物、
(15)上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤、
(16)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法、
(17)前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、上記(16)に記載の方法、
(18)対象中のTNAPを阻害する方法であって、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法、
(19)前記対象が人間である、上記(16)〜(18)に記載の方法、
(20)医薬組成物を製造するための、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(21)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び
(22)弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
A法:
上記A法の化合物の構造式及び以下の記載において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、および、Xは、式(I)と同意義を示す。
L1は、ニトロ基、ハロゲノ基、又はアミノ基を示し、好適には、ニトロ基又はブロモ基である。
L2は、ハロゲノ基を示し、好適には、クロロ基である。
(A−1工程)
A−1工程は、化合物(1)を、化合物(2)と縮合させて、化合物(3)を製造する工程である。化合物(2)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
(A−1a工程):化合物(1)をハロゲン化試薬と反応させる工程;および、
(A−1b工程):A−1a工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物(2)と反応させる工程からなる。
使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、塩化オキザリル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタン-トリフェニルホスフィン、N-クロロこはく酸イミド−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、N−ブロモこはく酸イミド−トリフェニルホスフィン;上記ハロゲン化剤とN,N−ジメチルホルムアミドのような添加剤との組み合わせを挙げることができる。好適には、塩化チオニルと添加剤との組み合わせ、または、塩化オキザリルと添加剤との組み合わせであり、より好適には、塩化オキザリルとN,N−ジメチルホルムアミドの組み合わせである。
使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水素化アルカリ金属、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、アルキルリチウム、有機アミンであり得、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミンである。
A−2工程は、A−1b工程で得られる化合物(3)を、塩基の存在下にて分子内環化させて、化合物(4)を製造する工程である。また、本工程の目的化合物(4)は、必要に応じて脱保護反応を行って、別の目的化合物(4)に変換することもできる。さらに、本工程の目的化合物(4)は、必要に応じてアミド基の窒素原子上の修飾反応を行って、別の目的化合物(4)に変換することもできる。
A−3工程は、A−2工程で得られる化合物(4)を、塩基の存在下にて化合物(5)を反応させて、化合物(I)を製造する工程である。化合物(5)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。また、本工程の目的化合物(I)は、必要に応じて脱保護反応を行って、別の目的化合物(I)に変換することもできる。得られた目的化合物(I)の保護基を除去して、別の目的化合物(I)に変換する反応としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
L1がニトロ基の場合、A−3−1工程は、
(A−3−1a工程):A−2工程で得られる化合物のニトロ基を選択的に還元して、アミノ基とする工程;及び
(A−3−1b工程):A−3−1a工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物(5)と反応させて、化合物(I)を製造する工程からなる。
ニトロ基を選択的に還元する方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, JohnWiley & Sons, Inc., pp.821-828)に記載された方法等により行うことができる。好適には、接触還元法、または、還元剤と添加剤との組み合わせによる方法である。
接触還元法における反応時間は、好適には、1時間乃至24時間である。
還元剤と添加剤との組み合わせの反応における反応時間は、好適には、5分間乃至2時間である。
使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水素化アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、アルカリ金属シリルアミド、有機アミンであり得、好適には、有機アミンであり、より好適には、ピリジンである。
反応時間は、好適には、15分間乃至24時間であり、より好適には、30分間乃至3時間である。
L1がアミノ基の場合、A−3−1b工程に準じて化合物(I)を製造することができる。
L1がハロゲノ基の場合、A−3−3工程は、
(A−3−3a工程):A−2で製造された化合物のブロモ基を、塩基の存在下、金属触媒を用いてN−Bocアミド基に変換する工程;
(A−3−3b工程):B−3a工程で得られる化合物のN−Boc基を脱保護してアミノ基とする工程;および、
(A−3−3c工程):A−3−3b工程で得られる化合物を、塩基の存在下にて化合物(5)と反応させて、化合物(I)を製造する工程からなる。
芳香環上のブロモ基をN−Bocアミド基に変換する方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、
A. P. Dishington, P. D. Johnson, J. G.Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004).(文献1)や S. Bhagwanth, A. G. Waterson, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009).(文献2)に記載された方法に準じて行うことができる。
反応時間は、好適には、1時間乃至48時間である。
N−Boc基の脱保護の方法としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis.Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., pp.725-735に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
A−3−1b工程に準じて化合物(I)を製造することができる。
L1がブロモ基の場合、化合物(4)を、塩基の存在下、金属触媒を用いて化合物(6)
と反応させることによっても、化合物(I)を製造することができる。
反応時間は、好適には、1時間乃至48時間である。
5-chloro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
2-chloro-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 500 mg (2.47mmol)の塩化メチレン(10 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.28 mL (3.3 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.05 mL (0.64 mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。2-(メチルアミノ)エタノール0.197 mL (2.47 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 0.84 mL (4.9 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を10分間要して加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 494.3mg (収率:77 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.30-9.22 (1H,m), 8.58-8.46 (1H, m), 4.00-3.68 (4H, m), 3.24-2.99 (3H, m)。
4-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(1a)で得られた2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド259.2 mg (1.00 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)懸濁液に、氷冷下にて、水素化ナトリウム(63%含量) 68.8 mg (1.81 mmol)を加え、混合物を室温下にて22時間撹拌した。反応混合物を氷水浴にて冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物173.3 mg (収率:78%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.35 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.76-4.70 (2H, m), 3.83-3.73 (2H, m), 3.27(3H, s)。
7-amino-4-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(1b)で得られた4-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 173.3 mg (0.78 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)とメタノール(5 mL)の混合物に、塩化ニッケル(II)六水和物 386 mg (1.62 mmol)を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 122 mg (3.22 mmol)を10分間要して加えたのち、混合物を室温下にて30分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加えて希釈し、さらにセライト545(登録商標)約 0.6 gを加えて、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromatorex ODS 100-200mesh 50 mL, 水/メタノール= 100/0 〜 70/30)にて精製して、標記化合物 96.4 mg (収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ: 7.77 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.61 (2H, t, J =5.2 Hz), 3.19 (3H, s)。
5-chloro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(1c)で得られた7-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 40.0 mg (0.21 mmol)及びピリジン 1.0 mL (12.4 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 56.5 mg (0.23 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 80/20)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル(1 mL)を加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 31.9 mg(収率:39 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.28 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.64(2H, t, J = 4.3 Hz), 3.19 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+):398(M+H), 400(M+2+H)。
5-fluoro-2-methoxy-N-(4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(1c)で得られた7-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 96.4 mg (0.50 mmol)及びピリジン 2.0 mL (24.9 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 124.4 mg (0.56 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて70分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル(1 mL)を加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 145.4 mg(収率:76 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.27 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.06 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.19 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+):382 (M+H)。
5-chloro-N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
4-ethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 502 mg (2.47 mmol)及び2-(エチルアミノ)エタノール 223mg (2.50 mmol)を出発物質とし、実施例(1a)及び(1b)に準じて製造することで、標記化合物288 mg (2工程通算収率:49 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.34 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.71-4.69 (2H, m), 3.76-3.74 (2H, m), 3.69(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
7-amino-4-ethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(3a)で得られた4-エチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 288 mg (1.22 mmol)及び10%パラジウム炭素 (水分:54.6%) 31 mg のメタノール(15 mL)混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて5時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 247 mg (収率:98 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.68-3.63 (4H,m), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
5-chloro-N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(3b)で得られた7-アミノ-4-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 124 mg (0.60 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 159 mg (0.66 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 222 mg (収率:90 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.26 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.08 (3H, s),3.65-3.59 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
MSスペクトル(ES/ACPI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
N-(4-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(3b)で得られた7-アミノ-4-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 123 mg (0.59 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 150 mg (0.67 mmol)を用いて、実施例(1d)の方法に準じて製造することにより、標記化合物 206 mg (収率:88 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.26 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.21(1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 4.51 (2H, t, J =4.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.65-3.58 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):396 (M+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
5-chloro-2-methoxybenzenesulfonamide
5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 3 g (12.4 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、28%アンモニア水溶液 20 mL (295 mmol)を加え、混合物を室温下にて19時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物 2.74 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz),7.56-7.46 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06 (2H, br s), 4.02 (3H, s)。
5-bromo-2-chloro-N-(2-hydroxyethyl)-N-(propan-2-yl)pyridine-3-carboxamide
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 1.00 g (4.22 mmol)及び2-(プロパン-2-イルアミノ)エタノール481 mg (4.66 mmol)を用いて、実施例(1a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 1.20 g (収率:88%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.51-8.46 (1H,m), 7.82-7.73 (1H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.72-3.54 (3H, m), 3.31-3.25 (1H, m),1.38-1.09 (6H, m)。
7-bromo-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(5b)で得られた5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-カルボキサミド 600 mg (1.87 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)溶液に、氷冷下にて、水素化ナトリウム (63%含量) 141 mg (3.70 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間20分撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を5%塩化ナトリウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物142 mg (収率:27%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.48-8.47 (1H,m), 8.43-8.42 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H,t, J = 4.6 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(5c)で得られた7-ブロモ-4-(プロパン-2-イル)-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 142 mg (0.50 mmol)、実施例(5a)で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 114 mg (0.51 mmol)、炭酸カリウム 145 mg (1.05 mmol)、N,N'-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン 0.27 mL (2.5 mmol)及びヨウ化銅 (I) 48.8 mg (0.26mmol)のアセトニトリル(5 mL)混合物を、油浴上、6時間30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、1規定塩酸を加えて希釈したのち、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁状としたのち固体を濾取し、乾燥して、標記化合物44.4 mg (収率:21%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.25 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 5.02-4.95 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 4.6 Hz),4.08 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz).。
MSスペクトル(ES/APCI+):426 (M+H), 428 (M+2+H)。
5-chloro-N-[4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
4-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501 mg (2.47 mmol)及び2,2-イミノジエタノール 257 mg (2.44 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(1b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 318 mg (2工程通算収率:51%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.24 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.23-4.14 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m),3.90-3.82 (2H, m), 3.73-3.59 (2H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.06-3.00 (1H, m),2.53-2.47 (1H, m)。
7-amino-4-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(6a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 158 mg (0.62 mmol)を用いて、実施例(3c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 125 mg (収率:90%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.90 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.92-3.88 (2H,m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.68-3.65 (3H, m)。
5-chloro-N-[4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(6b)で得られた7-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 125 mg (0.56 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 150 mg (0.62 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 199 mg (収率:83 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.34 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J =10.9, 2.4 Hz), 4.82-4.79 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.63(2H, t, J = 4.6 Hz), 3.59-3.51 (4H, m).。
MSスペクトル(ES/APCI+):428 (M+H), 430 (M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
4-(2-methoxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(6a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3.4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 158 mg (0.62 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、氷冷下にて、ヨウ化メチル 0.062 mL (1.0 mmol)及び水素化ナトリウム(63%) 32 mg (0.84 mmol)を加え、混合物を室温下にて4時間撹拌した。混合物に、ヨウ化メチル 0.1 mL (1.6 mmol)及び水素化ナトリウム(63%) 80 mg (2.1 mmol)を追加して、室温下にて20時間撹拌し、さらにヨウ化メチル 0.1 mL (1.6 mmol)及び水素化ナトリウム(63%) 60 mg (1.6 mmol)を追加して、室温下にて7時間30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物76.7 mg (収率:46 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.30 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.72 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.87-3.84 (2H,m), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (3H, s)。
7-amino-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(7a)で得られた4-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 76.7 mg (0.29 mmol)を用いて、実施例(3c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 65.3 mg (収率:96 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, t, J =4.9 Hz), 3.67-3.61 (6H, m), 3.37 (3H, s)。
5-chloro-2-methoxy-N-[4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(7b)で得られた7-アミノ-4-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 65.3 mg (0.28 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 81.5 mg (0.34 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 86.9 mg (収率:72 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.25 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.15-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.56-4.52 (2H, m),4.06 (3H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.35 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+):442 (M+H), 444 (M+2+H)。
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]ethanol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 16.20g (97.5 mmol)及び2-アミノエタノール 5.98g (97.9 mmol)のメタノール(120 mL)混合物に、無水硫酸ナトリウム 6.23 g (43.9 mmol)を加え、混合物を室温下にて20時間撹拌した。次いで、混合物に水素化ホウ素ナトリウム 1.84 g (48.6 mmol)を15分間要して加え、混合物を22℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸 2.8 mL (49 mmol)を加えて10分間撹拌し、減圧下にて約1/2量に濃縮した。濃縮混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサン(100 mL)及び酢酸エチル(4 mL)を加えて析出固体を濾取し、n-ヘキサンにて洗浄後乾燥して、標記化合物 18.44 g (収率:90 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.47-6.42 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, S),3.65-3.63 (2H, m), 2.76-2.74 (2H, m)。
2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 4.91 g (24.2 mmol)及び塩化オキザリル 2.6 mL (30 mmol)の塩化メチレン(120 mL)懸濁液に、室温下にて、及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.10 mL (1.3 mmol)を加え、混合物を同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例(8a)で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]エタノール5.11 g (24.2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.25 mL (48.5 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(70 mL)溶液を20分間要して加え、反応混合物を同温度にて90分間撹拌した。反応混合物に水0.05 mLを加えたのち減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライトのパッドを用いた濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテル(50 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温下にて30分間撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル = 5/1の混合溶媒で洗浄後乾燥して、標記化合物 8.30 g (収率:87 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.24 (0.8H, d,J = 2.7 Hz), 9.21 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.57 (0.2H, d, J = 2.7 Hz), 8.44(0.8H, d, J = 2.7 Hz), 7.38 (0.2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (0.8H, d, J = 8.2 Hz),6.54-6.48 (0.4H, m), 6.45-6.40 (1.6H, m), 5.13 (0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.53(0.2H, d, J = 14.9 Hz), 4.38-3.54 (10.8H, m), 3.24-3.19 (0.4H, m), 2.42 (0.4H,t, J = 4.9 Hz)。
4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(ca. 1.9mol/L) 14.4 mL (27.4 mmol)をテトラヒドロフラン(450mL)にて希釈し、これに、氷冷下にて、実施例(8b)で得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 7.22 g (18.2 mmol)のテトラヒドロフラン(450 mL)溶液を、70分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌し、さらに室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加えたのち、反応混合物を減圧下にて約1/5量に濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン/塩化メチレン = 1/1/1 〜 3/2/2)にて精製した。得られた固体に、ジイソプロピルエーテル(20 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加え、懸濁液を室温下にて2時間撹拌した。析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル=2/1の混合溶媒にて洗浄後乾燥して、標記化合物 4.18 g (収率:64 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.34 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 6.50-6.48 (2H, m), 4.76(2H, s), 4.53-4.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.78-3.76 (2H, m)。
7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(8c)で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 4.18 g (11.6 mmol)及び10%パラジウム炭素 (水分:54.6%) 1.36 g のテトラヒドロフラン(110 mL)とエタノール(55 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて3時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物3.93 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.86 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 6.49-6.47 (2H, m), 4.75(2H, s), 4.27-4.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.64 (2H, br s), 3.55(2H, t, J = 4.9 Hz)。
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 229 mg (0.70 mmol)及びピリジン 3.0 mL (37.3 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 190 mg (0.79 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 349 mg (収率:94 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.24 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.30-7.22 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49-6.46 (2H, m),4.70 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.60(2H, t, J = 4.6 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):534 (M+H), 536 (M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(8e)で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 335 mg (0.63 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、アニソール 0.136 mL (1.25 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.165 mL (1.88mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、室温下にて10分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル/テトラヒドロフラン = 2/1の混合溶媒で3回抽出し、全有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取して、標記化合物154 mg (収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.29 (1H, s), 8.53 (1H,br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):384 (M+H), 386 (M+2+H)。
5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.61 mmol)及びピリジン 6 mL (74.6 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 158 mg (0.70 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 305 mg (収率:97%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.24 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.04-7.00(1H, m), 6.95 (1H, br s), 6.48-6.46 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.31 (2H, br t, J =4.3 Hz), 4.08 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m), 3.59 (2H, br t, J = 4.3 Hz)。
5-fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(10a)で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 305 mg (0.59 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、アニソール 0.128 mL (1.17 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.155 mL (1.77 mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈し、室温下にて1.5時間撹拌した。析出固体を濾取して、標記化合物 192 mg (収率:89%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.28 (1H, s), 8.52 (1H,br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m),4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):368 (M+H)。
2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.61 mmol)及びピリジン 5 mL (62 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 158 mg (0.67 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 290 mg (収率:90%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.24 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.09-8.08 (1H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-6.98 (3H, m), 6.48-6.45(2H, m), 4.70 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.81-3.79 (6H,m), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
2,5-dimethoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(11a)で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 290 mg (0.55 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液に、アニソール 0.12 mL (1.1 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.15 mL (1.7mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 144 mg (収率:77 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.16 (1H, s), 8.51 (1H,t, J = 5.2 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 10.3, 3.0 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 4.35 (2H,t, J = 4.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.39-3.34 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):380 (M+H)。
2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.46 mmol)及びピリジン 4 mL (50 mmol)の混合物に、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.50 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 212 mg (収率:93 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.23 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07-8.06 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.30-7.24(1H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 6.92 (1H, s), 6.48-6.43 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.29(2H, t, J = 4.3 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.78 (6H, m), 3.56 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(12a)で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 212 mg (0.43 mmol)のクロロホルム(4 mL)溶液に、アニソール 0.1 mL (0.9 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.11 mL (1.3mmol)を加え、混合物を室温下にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 55.2 mg (収率:37 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.12 (1H, s),8.52-8.48 (1H, m), 8.10-8.06 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.61-7.56(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, t, J =4.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.37-3.31 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):350 (M+H)。
5-chloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
5-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
クロロスルホン酸 30.0 mL (451 mmol)に、4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 2.60 mL (18.1 mmol)を加え、混合物を室温下にて46時間撹拌した。反応混合物を氷(約300mL)中に注意深く注ぎ、塩化メチレンにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過濾、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/塩化メチレン = 1/1)にて精製して、位置異性体を含む混合物として標記化合物(約83 %含量) 4.67 g (収率:73 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (0.83H,d, J = 2.7 Hz), 8.02 (0.17H, br d, J = 2.7 Hz), 7.75 (0.83H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.71 (0.17H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.52 (0.17H, m), 7.50-7.47 (0.83H, m)。
5-chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 260 mg (0.79 mmol)及びピリジン 8 mL (99 mmol)の混合物に、実施例(13a)で得られた5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド (約83 %含量) 325 mg(0.92 mmol)を室温下にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル = 100/0〜 0/100)にて精製して、標記化合物305 mg (収率:66 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.29 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58-7.54 (1H,m), 7.38-7.27 (3H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.81 (6H, s), 3.63-3.60 (2H, m)。
5-chloro-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(13b)で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 305 mg (0.52 mmol)及びアニソール 0.113 mL (1.04mmol)のクロロホルム(8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 3mL (39 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.137 mL (1.56 mmol)を室温下にて加え、混合物を室温下にて2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて室温下にて1時間撹拌ししたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 171 mg (収率:75%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.78 (1H, s), 8.58-8.53(1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 7.91-7.85 (2H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 4.39 (2H, t, J= 4.3 Hz), 3.41-3.36 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):438 (M+H), 440 (M+2+H)。
5-chloro-N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
2,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 550 mg (2.71 mmol)及び1-(メチルアミノ)プロパン-2-オール240 mg (2.69 mmol)を出発物質とし、実施例(1a)及び(1b)に準じて製造することにより、標記化合物 280 mg (2工程通算収率:44 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.23 (2H, s),4.92-4.85 (1H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.27 (3H, s), 1.24 (3H, d, J = 12.8 Hz)。
7-amino-2,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(14a)で得られた2,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 280 mg (1.18 mmol)を用いて、実施例(1c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 200 mg (収率:82 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.87 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.77-4.70 (1H, m), 4.00-3.91 (1H, m), 3.65(2H, br s), 3.49-3.44 (1H, m), 3.35-3.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 1.43 (5H, d, J= 6.7 Hz)。
5-chloro-N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(14b)で得られた7-アミノ-2,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 99 mg (0.48 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 132.5 mg (0.55 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 90 mg (収率:46 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.39 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m),4.73-4.67 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.55-3.49 (1H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 3.07(3H, s), 1.26 (4H, d, J = 6.1 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
N-(2,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(14b)で得られた7-アミノ-2,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 99 mg (0.48 mmol)、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 114 mg (0.51 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 104 mg (収率:55 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.38 (1H, s), 8.08 (1H,d, J = 2.4 Hz), 7.82-7.81 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5,4.3 Hz), 4.72-4.67 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.54-3.48 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m),3.07 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):396 (M+H)。
5-chloro-N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 550 mg (2.71 mmol)及び2-(メチルアミノ)プロパン-1-オール240 mg (2.69 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(1b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 234 mg (2工程通算収率:37 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.23-9.20 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.84-3.76 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (4H, d, J = 7.3 Hz)。
7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(16a)で得られた3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 234 mg (0.99 mmol)を用いて、実施例(1c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 168 mg (収率:82 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.00 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 12.5, 6.4 Hz), 4.28-4.23(1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.60 (2H, br s), 3.18 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7Hz)。
5-chloro-N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(16b)で得られた7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 84 mg (0.41 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 111 mg (0.46 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 73 mg (収率:44 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.36-8.32 (2H,m), 7.74 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06 (1H, br s),7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
N-(3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(16b)で得られた7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 83 mg (0.40 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.46 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 78 mg (収率:50 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.36-8.31 (2H,m), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.4 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.08 (1H, br s), 7.02(1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.5, 5.2 Hz), 4.25 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.3Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):396 (M+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
(2S)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.22 g (13.4 mmol)及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール 1 g (13.3 mmol)を用いて、実施例(8a)の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.98 g (収率:99 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.13 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.85-3.79 (7H, m), 3.77-3.60 (3H, m), 3.26 (1H,dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 700 mg (3.46 mmol)及び実施例(18a)で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール 785 mg (3.49mmol)を用いて、実施例(1a)及び(1b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 781.8mg (2工程通算収率:60 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.62-9.61 (1H,m), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H, m), 4.95(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.65-4.55 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.04-3.97(1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
(3S)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(18b)で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 450 mg (1.21 mmol)及びアニソール 0.2 mL (1.8 mmol)のクロロホルム(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 3 mL (39 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.2 mL (2.3 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 228 mg (収率:85 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.49-9.47 (1H,m), 9.26-9.24 (1H, m), 6.49 (1H, br s), 4.60 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.47-4.40(1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 1.42-1.39 (3H, m)。
(3S)-3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(18c)で得られた(3S)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 228 mg (1.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム(63%含量) 53 mg (1.39 mmol)を加え、混合物を室温下にて20分間撹拌した。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、ヨウ化メチル 0.127 mL(2.04 mmol)を加え、室温下にて1時間45分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物160mg (収率:66 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.22-9.21 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.47 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(3S)-7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(18d)で得られた(3S)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 160 mg (0.67 mmol)を用いて、実施例(3c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 175 mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ:7.87-7.85 (1H,m), 7.79-7.78 (1H, m), 5.47-5.44 (1H, m), 4.45-4.39 (1H, m), 4.22 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.92-3.84 (2H, m), 3.15 (3H, s), 1.32-1.23 (3H, m)。
5-chloro-N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(18e)で得られた(3S)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 69 mg (0.34 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 91 mg (0.38 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 87 mg (収率:63 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.34 (2H, dd, J= 12.1, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10(1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H,d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.74-3.66 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.30 (3H, d, J= 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
N-[(3S)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(18e)で得られた(3S)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 69 mg (0.34 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 88 mg (0.39 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 81 mg (収率:61%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.34 (2H, dd, J= 14.9, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.08 (1H,s), 7.02 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H,d, J = 12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J= 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):396 (M+H)。
5-chloro-N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
(2R)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.25 g (13.5 mmol)及び(2R)-2-アミノプロパン-1-オール 1.02 g (13.6 mmol)を用いて、実施例(8a)の方法に準じて製造することにより、標記化合物 3.10 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.13 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.86-3.79 (7H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.26 (1H,dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 2.84-2.76 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.1 Hz)。
(3R)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 700 mg (3.46 mmol)、及び、実施例(20a)で得られた(2R)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール 778 mg (3.45mmol)を用いて、標記化合物 783 mg (2工程通算収率:61 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.47 (2H,m), 4.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65-4.54 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.4 Hz),4.04-3.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
(3R)-3,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(20b)で得られた(3R)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 390 mg (1.04 mmol)を用いて、実施例(18c)及び(18d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 120 mg (2工程通算収率:48 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.59 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.47 (1H,d, J = 13.1 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
(3R)-7-amino-3,4-dimethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(20c)で得られた(3R)-3,4-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 120 mg (0.51 mmol)を用いて、実施例(1c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 87.9 mg (収率:84 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ: 7.86 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 4.22 (1H,dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.93-3.86 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.7Hz)。
5-chloro-N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(20d)で得られた(3R)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 43 mg (0.21 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 58 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 82 mg (収率:96 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.33 (2H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz),7.02-6.97 (2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.8 Hz),4.09 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
N-[(3R)-3,4-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(20d)で得られた(3R)-7-アミノ-3,4-ジメチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 43 mg (0.21 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 56 mg (0.25 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 74 mg (収率:90%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.33 (2H, dd, J= 12.5, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.04-7.00(2H, m), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.08 (3H,s), 3.72-3.66 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):396 (M+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
(3S)-7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(18b)で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 330 mg (0.88 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)とメタノール(4 mL)の混合物に、塩化ニッケル(II)六水和物 432 mg (1.82 mmol)を加えた。次いで、混合物を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 134 mg (3.54 mmol)を10分間要して加えたのち、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えて希釈したのちセライト545(登録商標)約 0.6 gを加えて、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 303 mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.10 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 6.49-6.44 (2H, m), 4.93(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 5.8Hz), 4.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.74 (7H, m), 3.57 (2H, br s), 1.21 (3H,d, J = 7.3 Hz)。
5-chloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(22a)で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.44 mmol)及びピリジン 3 mL (37 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 121 mg (0.50 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 200 mg (収率:83 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.38 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H,s), 6.47-6.43 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.51-4.41 (2H, m), 4.15-4.11(1H, m), 4.09 (3H, s), 3.85-3.80 (1H, m), 3.80-3.79 (6H, m), 1.17 (3H, d, J =6.7 Hz)。
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(22b)で得られた5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 200 mg (0.36 mmol)及びアニソール 0.1 mL (0.9 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸1 mL (13 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.1 mL(1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮したのちクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 105 mg (収率:72 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.10 (1H, br s), 4.41 (1H, d, J = 12.1 Hz),4.23 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):398 (M+H), 400 (M+2+H)。
5-fluoro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(22a)で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 150 mg (0.44 mmol)及びピリジン 3 mL (37 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 120 mg (0.53 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間20分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物189 mg (収率:81 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.39 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.30-8.29 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.31-7.20 (2H,m), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 6.95 (1H, br s), 6.46-6.44 (2H, m), 4.91(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 12.8, 5.5Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.84-3.79 (7H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7Hz)。
5-fluoro-2-methoxy-N-[(3S)-3-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(23a)で得られたN-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 189 mg (0.35 mmol)及びアニソール 0.1 mL (0.9 mmol)のクロロホルム(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 1 mL (13 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.1 mL (1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮したのちクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 73.1 mg (収率:54 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.14 (1H, br s), 4.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.22(1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 1.30 (3H, d, J =7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):382 (M+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
(2R)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]butan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.81 g (10.9 mmol)及び(2S)-2-アミノブタン-1-オール 0.98 g (11.0 mmol)を用いて、実施例(8a)の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.54 g (収率:97 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.12 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.48-6.41 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.66 (1H,dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10.3, 6.1 Hz), 2.60-2.52 (1H, m), 1.54-1.38(2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
(3S)-7-bromo-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ethyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 500 mg (2.11 mmol)及び実施例(24a)で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]ブタン-1-オール 506 mg (2.11mmol)を用いて、実施例(1a)及び(1b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 379 mg(2工程通算収率:78 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.08(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6Hz), 4.11-4.09 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 1.62-1.52(2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
(3S)-7-bromo-3-ethyl-4-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(24b)で得られた(3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-エチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 189 mg (0.45 mmol)を用いて、実施例(18c)及び(18d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 85.1 mg (2工程通算収率:66 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.86 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 4.30 (1H,d, J = 12.8 Hz), 3.48-3.41 (1H, m), 3.22 (3H, s), 1.72-1.64 (2H, m), 1.05 (3H,t, J = 7.6 Hz)。
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-4-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(24c)で得られた(3S)-7-ブロモ-3-エチル-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 85.1 mg (0.30 mmol)及び実施例(5a)で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.8 mg (0.34 mmol)を用いて、実施例(5d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 63.2 mg (収率:50 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.39-8.31 (2H,m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.13 (1H, br s),6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.4, 5.5 Hz), 4.22 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.43-3.37 (1H, m), 3.19 (3H, s), 1.70-1.60 (2H, m),1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):426 (M+H), 428 (M+2+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3-ethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.31 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.27 (1H, br s),4.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 4.07 (3H, s),3.59-3.53 (1H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
MSスペクトル(ES/APCI+):412 (M+H), 414 (M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
(2S)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-3-methylbutan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.68 g (10.9 mmol)及び(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール 1.04 g (10.1 mmol)を用いて、実施例(8a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 2.53 g (収率:99 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.11 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 3.88-3.81 (7H, m), 3.71 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.65(1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.3, 6.7 Hz), 2.40-2.35 (1H, m),1.84-1.73 (1H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
(3S)-7-bromo-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸 1.00 g (4.23 mmol)及び実施例(26a)で得られた(2S)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-メチルブタン-1-オール 1.07g (4.22 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(1b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物1.43 g (2工程通算収率:77 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.84 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 5.33(1H, d, J = 14.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 4.17-4.11 (1H, m), 4.00(1H, d, J = 12.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 10.9, 5.5Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
5-chloro-2-methoxy-N-[(3S)-5-oxo-3-(propan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(26b)で得られた(3S)-7-ブロモ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 355 mg (0.82 mmol)及び実施例(5a)で得られた5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 199 mg (0.90 mmol)を用いて、実施例(5d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物186 mg (2工程通算収率:53 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.29 (2H, dd, J= 16.4, 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.10(1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.36-6.33 (1H, m), 4.47-4.39 (2H, m), 4.07(3H, s), 3.35-3.29 (1H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.08-1.00 (6H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+):426 (M+H), 428 (M+2+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
(2R)-3-(benzyloxy)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]propan-1-ol
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド2.00 g (12.0 mmol)及び(2R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール 2.18 g(12.0 mmol)を用いて、実施例(8a)の方法に準じて製造することにより、標記化合物 4.18 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.36-2.26 (5H,m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.45-6.42 (2H, m), 4.46 (2H, s), 3.81-3.68 (9H,m), 3.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 2.95-2.90 (1H,m)。
N-[(2R)-1-(benzyloxy)-3-hydroxypropan-2-yl]-2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 1.21 g (5.97 mmol)の塩化メチレン(30 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.64 mL (7.5 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.024 mL (0.31 mmol)を加え、混合物を同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例(27a)で得られた(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロパン-1-オール1.98 g (5.97 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.05 mL (12.1 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を10分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に水0.05 mLを加えたのち、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル= 3/2 〜 2/3)にて精製して、標記化合物 2.74 g (収率:89 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.21-9.18 (1H,m), 8.59-8.25 (1H, m), 7.58-6.98 (6H, m), 6.54-6.30 (2H, m), 4.97-2.83 (14H, m)。
(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(ca. 1.9mol/L) 4.2 mL (8.0 mmol)をテトラヒドロフラン(130mL)にて希釈し、これに、氷冷下にて、実施例(27b)で得られたN-[(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 2.73 g (5.29 mmol)のテトラヒドロフラン(130 mL)溶液を、40分間要して加え、混合物を同温度にて10分間撹拌し、さらに室温下にて40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えたのち、混合物を減圧下にて約1/5量に濃縮した。濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル = 1/1)にて精製して、標記化合物1.93 g (収率:76 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.53 (1H, d, J= 3.1 Hz), 9.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.19 (6H, m), 6.49-6.46 (2H, m), 5.06(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.46 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, d, J =12.9 Hz), 4.16-4.10 (1H, m), 3.83 (6H, s) 3.56 (1H, dd, J = 9.4, 7.4 Hz), 3.48(1H, dd, J = 9.4, 6.1 Hz)。
(3S)-7-amino-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(27c)で得られた(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 1.93 g (4.03 mmol)及び10%パラジウム炭素 (水分:54.6%) 0.48 g のテトラヒドロフラン(26 mL)とエタノール(13 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて5時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール = 1/0 〜 20/1)にて精製し、標記化合物1.57 g (収率:87 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35-7.26 (6H, m), 6.46-6.44 (2H, m), 5.09(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.53-4.42 (3H, m),4.08-3.97 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.63 (1H, dd, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.56-3.47 (3H,m)。
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-chloro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 226 mg (0.50 mmol)及びピリジン 0.81 mL (37.3 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 134 mg (0.55 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、標記化合物323 mg (収率:98 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.36 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.34-7.21 (6H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, br s),6.45-6.43 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz),4.49-4.39 (3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(27e)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 324 mg (0.50 mmol)及びアニソール 0.17 mL (1.6 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.76 mL (9.9 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.13 mL (1.5 mmol)を加え、室温下にて3時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 0.83 g (9.9 mmol)と水(5 mL)の混合物中に注ぎ、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.13 g (1.5 mmol)を追加したのち、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物にテトラヒドロフラン(5 mL)を加えて希釈し、2規定硫酸0.50 mL (1.0 mmol)を加えて室温下にて10分間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.50 mL (1.0 mmol)を加え、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸を加えて酸性としたのちクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物162 mg (収率:79 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.35(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.64(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40-4.32 (2H, m),3.87 (3H, s), 3.48-3.36 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI-): 412 (M-H), 414 (M+2-H)。
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 310 mg (0.69 mmol)及びピリジン 1.1 mL (13.7 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 171 mg (0.76 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製して、標記化合物425 mg (収率:97 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.37 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.34-7.19(7H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.97 (1H, br s), 6.45-6.42 (2H, m),5.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.48-4.39 (3H, m),4.07-3.96 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 9.6, 7.4 Hz),3.42 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(28a)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 213 mg (0.33 mmol)及びアニソール 0.11 mL (1.0 mmol)のクロロホルム(1.7 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.51 mL (6.6 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.09 mL (1.0 mmol)を加え、室温下にて4時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 0.65 g (7.7 mmol)と水(3.4 mL)の混合物中に注ぎ、室温下にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にテトラヒドロフラン(3.4mL)を加えて希釈し、2規定硫酸 0.34 mL (0.68mmol)を加えて室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.34 mL (0.68 mmol)を加え、減圧下にて濃縮した。濃縮混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸を加えて酸性としたのちクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物113 mg (収率:85 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s), 8.34(1H, br d, J = 3.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.51-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.38-4.32 (2H, m),3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 398 (M+H)。
5-bromo-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-bromo-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 200 mg (0.45 mmol)及びピリジン0.72 mL (8.9 mmol)の混合物に、5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 140 mg (0.49 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 318mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.37 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.33-7.21 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, d, J =6.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39(3H, m), 4.08-4.05 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 12.3, 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.4, 6.6 Hz)。
5-bromo-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(29a)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 318 mg (0.46 mmol)及びアニソール 0.15 mL (1.4 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 0.7 mL (9.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.12 mL (1.4 mmol)を加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)及びテトラヒドロフラン(2.5 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.92 g (10.9 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mL (1.0 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に2規定塩酸 0.75 mL (1.5 mmol)を加えてクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 147 mg (収率:71 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, s), 8.36(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.80-7.76 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.05(1H, t, J = 5.3 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.38 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 458 (M+H), 460 (M+2+H)。
N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 180 mg (0.40 mmol)及びピリジン 0.65 mL (8.0 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 104 mg (0.44 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 266mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.42 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.21 (8H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 5.03 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.71 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.47-4.38 (3H, m), 4.06-3.95 (5H, m),3.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.42(1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例(30a)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 266 mg (0.41 mmol)及びアニソール 0.13 mL (1.2 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.63 mL (8.2 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.11mL (1.2 mmol)を加え、室温下にて2時間攪拌した。反応混合物に水(5 mL)及びテトラヒドロフラン(2.5 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.83 g (9.8 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mL (1.0 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に2規定塩酸 0.75 mL (1.5 mmol)を加えてクロロホルム/イソプロパノール = 3/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物 74 mg (収率:44 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.35(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H,s), 3.49-3.35 (3H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 410 (M+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 220 mg (0.49 mmol)及びピリジン0.79 mL (9.8 mmol)の混合物に、実施例(13a)で得られた5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(約83 %含量) 159 mg(0.54 mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 65/35)にて精製して、標記化合物 239mg (収率:69 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.45 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.21 (7H, m), 6.99 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.05(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.50-4.39 (3H, m),4.10-4.00 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz),3.44 (1H, dd, J = 9.6, 6.5 Hz)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(31a)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 234 mg (0.33 mmol)及びアニソール 0.11 mL (1.0 mmol)のクロロホルム(1.6 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.51 mL (6.6 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸0.09 mL (1.0 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水(3.2 mL)及びテトラヒドロフラン(1.6 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.67 g (7.9 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.33 mL (0.66 mmol)を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層に1規定塩酸 0.66 mL (0.66 mmol)を加えて塩化メチレン/イソプロパノール = 4/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物101 mg (収率:65 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.77 (1H, br s), 8.41(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.64-7.60 (1H, m), 5.07(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.43-4.34 (2H, m), 3.52-3.37 (3H, m)。
MSスペクトル(ESI+):468 (M+H), 470 (M+2+H)。
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
4-フルオロフェニルトリフルオロメチルエーテル 2.00 g (11.1 mmol)を用いて、実施例(13a)に記載の方法に準じて製造することにより、位置異性体を含む混合物として標記化合物(約50 %含量) 2.49 g (収率:81 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.87-7.82 (1H,m), 7.65-7.60 (0.5H, m), 7.57-7.47 (1H, m), 7.42 (0.5H, t, J = 9.0 Hz)。
N-[(3S)-3-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(27d)で得られた(3S)-7-アミノ-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 410 mg (0.91 mmol)及びピリジン 1.48 mL (18.2 mmol)の混合物に、実施例(32a)で得られた5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(約50 %含量) 280 mg (1.00mmol)を加え、混合物を、油浴上、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却したのち水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 65/35)にて精製して、標記化合物 265mg (収率:42 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.44 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.45-7.40(1H, m), 7.34-7.22 (7H, m), 7.01 (1H, br s), 6.46-6.42 (2H, m), 5.04 (1H, d, J= 14.5 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 12.9, 5.1 Hz), 4.49-4.39 (3H, m), 4.10-3.99 (2H,m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 9.6, 7.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J= 9.6, 6.3 Hz)。
5-fluoro-N-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(32b)で得られたN-[(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 258 mg (0.37 mmol)及びアニソール 0.12 mL (1.1 mmol)のクロロホルム(1.8 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.57 mL (7.5 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.10mL (1.1 mmol)を加え、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物に水(3.6 mL)及びテトラヒドロフラン(1.8 mL)を加えて希釈し、室温下にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム 0.75 g (9.0 mmol)を注意深く加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.37 mL (0.74 mmol)を加えて酢酸エチルにて抽出し、水層に1規定塩酸 0.75 mL (0.75 mmol)を加えて塩化メチレン/イソプロパノール = 4/1の混合溶媒にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて析出固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、標記化合物135 mg (収率:80 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.77 (1H, br s), 8.40(1H, br d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.76-7.72 (1H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.44-4.34 (2H,m), 3.54-3.37 (3H, m)。
MSスペクトル(ESI+):452 (M+H)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
(6S)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2,2,11,11-tetramethyl-3,3,10,10-tetraphenyl-4,9-dioxa-3,10-disiladodecan-6-amine
tert-ブチル [(2S)-1,4-ジヒドロキシブタン-2-イル]カルバマート 2.00 g (9.74 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、イミダゾール1.99g (11.5 mmol)及びtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン5.89 g (21.4 mmol)を加え、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 90/10)にて精製して、tert-ブチル[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]カルバマートを得た。ここで得られたtert-ブチル [(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]カルバマートにトリフルオロ酢酸50 mL (653 mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和したのち酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミンを得た。ここで得られた粗製の(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミンのメタノール(9.35 mL)溶液に、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 2.11 g (12.7 mmol)及びトリエチルアミン9.56 mL (69.2mmol)を加え、混合物を室温下にて1時間撹拌した。次いで、反応混合物に無水硫酸ナトリウム 0.901 g (6.34 mmol)を加え、混合物を室温下にて18時間撹拌した。次いで、反応混合物に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 0.24 g (6.34 mmol)を加え、反応混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 40/60)にて精製して、標記化合物 8.08g (3工程通算収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:7.70-7.59 (8H,m), 7.45-7.30 (12H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.35 (2H, m), 3.82 (3H,s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.51 (6H, m), 2.90-2.75 (1H, m), 1.77-1.56 (2H, m)。
(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 2.24 g (11.04mmol)の塩化メチレン(110 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル1.42 mL (16.6mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド1.42 mL (5.52mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。次いで、実施例(33a)で得られた(6S)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-アミン8.08 g (11.04 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.85 mL (22.1 mmol)のテトラヒドロフラン(110 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、混合物を室温下にて2時間撹拌した。反応混合物を水を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 80/20)にて精製して、2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロ-N-[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド 7.193 g (収率:71 %)を得た。ここで得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロ-N-[(6S)-2,2,11,11-テトラメチル-3,3,10,10-テトラフェニル-4,9-ジオキサ-3,10-ジシラドデカン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド 1.09 g (1.19mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン(1 mol/L)溶液3.57 mL (3.57 mmol)を加え、混合物を室温下にて24時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 233mg (収率:49 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.58 (1H, d, J= 2.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52-6.47 (2H,m), 5.12 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.48 (1H, d, J= 14.3 Hz), 4.31-4.22 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.79-3.67 (2H, m),1.89-1.79 (1H, m), 1.75-1.65 (1H, m)。
実施例(33b)で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 64.0 mg (0.16 mmol)を用いて、実施例(3c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 60.0 mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.09 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.48-6.46 (2H, m), 5.10(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.08 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s),3.76-3.49 (5H, m), 1.90-1.70 (2H, m)。
5-chloro-N-[(3S)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(33c)で得られた(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 60.0 mg (0.16 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 42.6 mg (0.18 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 67 mg (収率:72 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz),8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 3.7, 2.5 Hz), 7.49-7.43 (1H, m),7.34-7.24 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 6.48-6.43 (2H, m), 5.08 (1H,dd, J = 14.4, 3.6 Hz), 4.59 (1H, dt, J = 12.7, 4.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 14.4,3.6 Hz), 4.15-4.03 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.75-3.62 (2H, m), 1.85-1.58 (2H, m)。
5-chloro-N-[(3S)-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(33d)で得られた5-クロロ-N-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 67 mg (0.12 mmol)を用いて、実施例(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 42 mg (収率:85 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.29 (1H, br s), 8.48(1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz),4.32-4.29 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.63-3.40 (3H, m), 1.60-1.55 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 428(M+H), 430(M+2+H)。
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例(33b)で得られた(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 120 mg (0.30 mmol)のアセトニトリル(3 mL) - リン酸緩衝液 (pH 6.86) (2 mL)の混合物に、2-アザアダマンタン-N-オキシル 45.3mg(0.030 mmol)、塩素酸ナトリウム 32.3mg (0.036 mmol)を加え、次いで、氷冷下にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度: > 5 %)2.35 mL (0.9 mmol)を加え、混合物を、氷冷下にて3時間撹拌した。反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]酢酸を得た。ここで得られた粗製の[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]酢酸のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ジメチルアミン N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチルセリンアミド 36.3 mg (0.45 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 114 mg (0.59 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物91.0 mg (0.59 mmol)及びトリエチルアミン0.206 mL (1.49 mmol)を加え、混合物を室温下にて17時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 108 mg (2工程通算収率:82 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.62 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 7.44-7.36 (1H, m), 6.52-6.45 (2H,m), 5.00-4.90 (2H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.82 (3H,s), 3.80 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.61 (1H, td, J = 16.2, 9.4 Hz),2.39 (1H, dq, J = 16.2, 4.4 Hz)。
2-[(3S)-7-amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例(34a)で得られた2-[(3S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド 108 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例(3c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物90.0 mg (収率:89 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.14 (1H, t, J= 2.9 Hz), 7.90 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.50-6.43 (2H, m), 4.93(1H, t, J = 15.3 Hz), 4.70 (1H, dq, J = 12.6, 2.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 14.5,3.9 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.6, 6.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.79(3H, s), 2.92 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.76-2.64 (1H, m), 2.37 (1H, td, J = 10.6,5.5 Hz)。
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例(34b)で得られた2-[(3S)-7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド90.0 mg (0.22 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 57.6 mg (0.24 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 40 mg (収率:30 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz),8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 7.32-7.24 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.49-6.42 (2H, m), 4.91(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 12.7, 5.3 Hz), 4.56-4.46 (2H, m), 4.06(3H, s), 3.91-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.79 (3H,s), 2.58 (1H, dd, J = 16.0, 9.4 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz)。
2-[(3S)-7-{[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-3-yl]-N,N-dimethylacetamide
実施例(34c)で得られた2-[(3S)-7-{[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル]-N,N-ジメチルアセタミド40.0 mg (0.065 mmol)を用いて、実施例(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 12 mg (収率:40 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.32 (1H, br s), 8.19(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.25 (1H, d,J = 8.6 Hz), 4.40-4.28 (2H, m), 3.92-3.83 (4H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 2.88 (3H,s), 2.82 (3H, s), 2.79-2.64 (2H, m)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 469(M+H), 471(M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
{1-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]cyclopropyl}methanol
(1-アミノシクロプロピル)メタノール0.75 g (0.24 mmol)を用いて、実施例(8a)の方法に準じて製造することにより、標記化合物1.90 g (収率:91 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.46-6.42 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.51(2H, s), 3.48 (1H, s), 0.70-0.68 (2H, m), 0.52-0.49 (2H, m)。
2-chloro-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-5-nitropyridine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 1.587 g (7.83 mmol)の塩化メチレン(80 mL)懸濁液に、室温下にて、塩化オキザリル 0.84 mL (9.8 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド 0.30 mL (3.92 mmol)を加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドを調製した。実施例(35a)で得られた{1-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]シクロプロピル}メタノール 1.859g (7.83 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン 2.73 mL (15.7 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に、氷冷下にて、上記粗製の2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸クロリドのテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、反応混合物を室温下にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル= 100/0 〜 40/60)にて精製して、標記化合物 2.155 g (収率:65 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.25 (0.14H,d, J = 2.7 Hz), 9.19 (0.86H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (0.14H, d, J = 2.7 Hz), 7.06(1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.43-6.36 (2H, m), 4.04-3.03 (11H, m), 1.28-1.23 (4H,m)。
4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-7'-nitrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5'(4'H)-one
実施例(35b)で得られた2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-5-ニトロピリジン-3-カルボキサミド 400 mg (0.95 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(47 mL)溶液に、炭酸カリウム 393 mg (2.84 mmol)を加え、混合物を室温下にて22時間撹拌し、次いで50 ℃にて2時間、70 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、不溶物を濾別し、濾物を酢酸エチルにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 50/50)にて精製して、標記化合物 238 mg (収率:65 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.23-9.19 (1H,m), 9.11-9.08 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.49-6.45 (2H, m), 4.27-4.08(3H, m), 3.92-3.74 (7H, m), 1.32-1.20 (2H, m), 0.97-0.87 (2H, m)。
7'-amino-4'-(2,4-dimethoxybenzyl)spiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-5'(4'H)-one
実施例(35c)で得られた4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-7'-ニトロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 238 mg (0.62 mmol)及び10%パラジウム炭素 (水分:54.6%) 100 mg のテトラヒドロフラン(30 mL)とメタノール(30 mL)の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて3時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去して、標記化合物 227 mg (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.48-6.43 (2H,m), 4.70 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.48 (2H, d, J =3.1 Hz), 0.93 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
5-chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 124 mg (0.35 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 92.5 mg (0.38 mmol)を用いて、実施例(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 80 mg (収率:56 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.84(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.62 (2H, m),7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.87 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 410 (M+H), 412 (M+2+H)。
5-fluoro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 103 mg (0.29 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 71.6 mg (0.32 mmol)を用いて、実施例(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 81 mg (2工程通算収率:71 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.27 (1H, br s), 8.83(1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.51-7.46 (2H, m),7.26-7.22 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.86 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 394 (M+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
7-nitro-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 591 mg (2.92 mmol)及び2-アニリノエタノール 400 mg (2.92 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(35c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 324 mg (2工程通算収率:39 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 9.32 (1H, d, J= 3.1 Hz), 9.28 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.39-7.35 (1H, m),7.33-7.30 (2H, m), 4.87-4.85 (2H, m), 4.15-4.13 (2H, m)。
7-amino-4-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(37a)で得られた7-ニトロ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 324 mg (1.14 mmol)を用いて、実施例(3b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 243 mg (収率:84 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.93 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.37-7.31 (3H,m), 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, br s)。
5-chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(37b)で得られた7-アミノ-4-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 60 mg (0.24 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 62 mg (0.26 mmol)を用いて、実施例(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 77 mg (収率:71 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.39 (1H, br s), 8.16(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.44 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 4.56 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 460 (M+H), 462 (M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(8c)で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 2.00 g (5.57 mmol)を用いて、実施例(18c)に準じて製造することにより、標記化合物1.24 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz) δ:9.30 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.70-4.69 (2H, m), 3.67-3.65 (2H, m)。
実施例(38a)で得られた7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 100 mg (0.48 mmol)、2-ブロモピリジン 90.6 mg (0.57 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) 87.6 mg (0.010 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン11.1 mg (0.019 mmol)及び炭酸セシウム0.312 g (0.96mmol)のジオキサン(10 mL)混合物を、油浴上、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル/メタノール = 100/0/0 〜 0/100/0 〜 0/85/15)にて精製して、標記化合物 41 mg (収率:30 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.30 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.46-8.44 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 4.90 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.57 (2H,t, J = 4.3 Hz。
ドロ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(38b)で得られた7-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 41.0 mg (0.14 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 35.2 mg (0.15 mmol)を用いて、実施例(3b)及び(1d)に準じて製造することにより、標記化合物 58 mg (2工程通算収率:88 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.45 (1H, br s), 8.47(1H, d, J = 3.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.95-7.86 (3H, m), 7.70-7.67 (2H, m),7.29-7.25 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.30 (2H, br s), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 461 (M+H), 463 (M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(38a)で得られた7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 100 mg (0.48 mmol)及び3-ヨードピリジン118 mg (0.57 mmol)を用いて、実施例(38b)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 104 mg (収率:76 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:9.34-9.30 (2H,m), 8.62-8.61 (2H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 4.89(2H, t, J = 4.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.1 Hz)。
5-chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-4-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(39a)で得られた7-ニトロ-4-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 104 mg (0.36 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 21.7 mg (0.09 mmol)を用いて、実施例(3b)及び(1d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 13 mg (2工程通算収率:8 %)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ:10.40 (1H, br s), 8.62(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50-8.49 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.84 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J =8.1, 4.6 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.1Hz), 3.88 (3H, s)。
MSスペクトル(ES/APCI+): 461 (M+H), 463 (M+2+H)。
5-Chloro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン 5.00 g(23.6 mmol)及びジベンジルスルフィド 4.66g(18.9 mmol)のアセトニトリル(75 mL)懸濁液に、亜硝酸イソアミル(3.46 mL, 26.0 mmol)を、油浴上、60℃でゆっくり加え、混合物を同温度で2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 95/5)にて精製して、2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 3.86 g(収率: 51%)を得た。得られた2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 4.84 g (15.2 mmol)、酢酸(4.5 mL)、及び水(3mL)のアセトニトリル(120mL)混合物に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 5.98 g(30.4 mmol)を、氷冷しながら加え、同温度にて3時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 85/15)にて精製して、標記化合物 3.64 g (収率:81 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ:8.09 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
5-Chloro-N-[4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 95.0 mg (0.267 mmol)及びピリジン0.432 mL (5.35 mmol)の混合物に、実施例(40a)の5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド 86.8 mg (0.294 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 142 mg (収率: 87%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.23 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m),4.68 (1H, br s), 3.96 (1H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.93 (2H, br s),0.69 (2H, br s)。
5-Chloro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(40b)で得られた5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7'-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 142 mg (0.231 mmol)のクロロホルム(8mL)溶液に、アニソール 0.0504 mL (0.463 mmol)、トリフルオロ酢酸 4 mL (52 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0609 mL (0.694mmol)を室温にて加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、標記化合物 84 mg (収率:78 %)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.73 (1H, br s), 8.87(1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93-7.86 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.30 (2H, br s), , 0.80 (2H, br s), 0.77 (2H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):464(M+H), 466(M+2+H)。
5-Fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
5-Fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonylchloride
5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン2.00 g (10.3 mmol)を用いて、実施例 (40a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物0.82 g (2工程通算収率:29 %)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.84 (1H, dd,J = 6.8, 2.9 Hz), 7.56-7.47 (2H, m)。
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-5-fluoro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 100 mg (0.281 mmol)及びピリジン0.453 mL (5.63 mmol)の混合物に、実施例(41a)の5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド 94.1 mg (0.338 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて5時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 156mg (収率: 93%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.27 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.32-7.28(2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.46-6.43 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 3.95(2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 0.92 (2H, br s), 0.69 (2H, br s)。
5-Fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
実施例(41b)で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 156 mg (0.261 mmol)のクロロホルム(5mL)懸濁液に、アニソール 84.7 mg (0.783 mmol)、トリフルオロ酢酸0.40 mL (5.2 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0687mL (0.783 mmol)を室温にて加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に追加のトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 95/5)にて精製して、標記化合物 97 mg (収率:83%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.75 (1H, br s), 8.88(1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75-7.66 (3H,m), 4.30 (2H, br s), 0.82-0.75 (4H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 448(M+H)。
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
5-Fluoro-2-ethoxybenzenesulfonyl chloride
1-エトキシ-4-フルオロベンゼン 5.11 g, (36.5 mmol)を用いて、実施例(13a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 3.16 g (収率:36 %)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.70 (1H, dd,J = 7.4, 3.1 Hz), 7.41-7.36 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.4, 3.9 Hz), 4.26 (2H,q, J = 6.8 Hz), 1.55 (3H, t, J = 6.8 Hz)。
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 100 mg (0.281 mmol)及びピリジン0.453 mL (5.63 mmol)の混合物に、実施例(42a)で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 73.9 mg (0.310 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 146mg (収率: 93%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14(2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (1H, br s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.92 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(42b)で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド146 mg (0.262 mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液に、アニソール0.0571 mL, (0.524 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL(26.1 mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0689 mL (0.786 mmol)を室温にて加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(3mL)懸濁液に、1規定水酸化ナトリウム溶液(0.40mL)を加え、溶解するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈したのち、濾過した。濾液に1N塩酸(0.40mL)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 95 mg (収率: 89%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83(1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m),7.24 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77-0.71 (4H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):408(M+H)。
2,5-Dimethoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 90.0 mg, (0.253 mmol)及びピリジン0.408 mL (5.06 mmol)の混合物に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド 65.9 mg (0.279 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 0/100)にて精製して、標記化合物 143mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.22 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.88 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.37-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, br d, J =8.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.43(2H, m), 4.66 (2H, br s), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79(3H, s), 3.73 (3H, s), 0.86 (2H, br s), 0.61 (2H, br s)。
2,5-Dimethoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(43a)で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド 0.143 mg (0.257 mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液に、氷冷しながら、アニソール0.0561 mL (0.515 mmol)、トリフルオロ酢酸 2 mL (26mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.0678 mL (0.772 mmol)を加え、混合物を同温度で3時間攪拌し、続いて室温にて2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのちクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 90/10)にて精製して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(3mL)懸濁液に、1規定水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加え、溶解するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル及び水を加えて希釈した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去してから、濾過した。濾液に1N塩酸(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物55 mg (収率: 53%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.17 (1H, br s), 8.83(1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.20-7.15 (3H,m), 4.24 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.71 (3H, s), 0.74 (4H, br s)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 406(M+H)。
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]-2-(pyridin-3-yl)ethanol
2,5-ジメトキシベンズアルデヒド 627.6mg (3.78 mmol)及び2-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)エタノール 495.3 mg(3.59 mmol)を用いて、実施例(8a)に記載の方法に準じて製造することにより、2,5-ジメトキシベンジルアルコールを含む混合物として標記化合物(含量:約77%) 0.9217 g (収率: 69%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.54-8.51 (1.32H,m), 7.70-7.68 (0.66H, m), 7.29-7.26 (0.66H, m), 7.17 (0.34H, d, J = 8.2 Hz),7.03-7.01 (0.66H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (2H, m), 4.61 (0.68H, s), 3.85-3.79(6.66H, m), 3.76-3.70 (1.32H, m), 3.56-3.52 (1.32H, m)。
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-nitro-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例(44a)で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-2-(ピリジン-3-イル)エタノール(含量:約77%) 0.912 g (2.44 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(35c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 283.2 mg (2工程通算収率:27%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.42 (1H, brd, J = 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m),6.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.3Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.56 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s)。
7-Amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
実施例(44b)で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-ニトロ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 287.5 mg (0.659 mmol)を用いて、実施例(8d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物270.0 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.48 (1H, dd,J = 4.9, 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 6.47 (1H,dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.97(1H, d, J = 5.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 3.80(3H, s), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, br s)。
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例(44c)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)オン 267.5 mg (0.66 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 166.7 mg (0.69 mmol)を用いて、実施例(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 191.0 mg (2工程通算収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.33 (1H, br s), 8.93(1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.48-8.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.70-7.69 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.8,4.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J =12.9, 5.5 Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.9 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+):461(M+H), 463(M+2+H)。
7-{[(5-Chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
O-Benzyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]serine
O-ベンジルセリン 5.00 g (25.6mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 26.8 mL (53.8 mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで混合物にクロロギ酸ベンジル 3.82 mL (26.9mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、5規定塩酸 10.8 mL (54.2 mmol)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサン(20mL)及び酢酸エチル(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 7.24 g (収率: 86%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.37-7.27 (10H,m), 5.64 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 5.15 (1H, br d, J = 12.1 Hz), 5.11 (1H, br d, J= 12.1 Hz), 4.57-4.53 (3H, m), 3.96 (1H, br dd, J = 9.4, 3.1 Hz), 3.72 (1H, br dd,J = 9.4, 3.3 Hz)。
Benzyl[3-(benzyloxy)-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
実施例(45a)で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン 1.50 g (4.55 mmol)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 1.06 g (5.53 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.68 g (5.0 mmol)の塩化メチレン(22mL)溶液に、氷冷しながら、テトラヒドロフラン中のジメチルアミン(2.0 mol/L) 5.5 mL (11 mmol)を加え、混合物を同温度で10分間、次いで室温で1時間攪拌した。混合物に1規定塩酸(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 2/1 〜1/0)にて精製して、標記化合物 1.47 g (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.35-7.26(10H, m), 5.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.95-4.90 (1H, m), 4.54(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.5Hz), 3.59 (1H, dd, J = 9.4, 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
実施例(45b)で得られたベンジル [3-(ベンジルオキシ)-1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバマート 1.46 g (4.10mmol)及び10%パラジウム炭素 (水分量:54.6%) 0.28 g のエタノール(41mL)中の混合物を、常圧水素雰囲気下、室温下にて1時間撹拌した。次いで、混合物を、常圧水素雰囲気下、油浴上、50℃にて24時間攪拌した。反応容器内の水素を窒素で置換したのち、反応混合物をセライト545(登録商標)のパッドを用いて濾過した。濾液の溶媒を減圧下にて留去し、O-ベンジル-N,N-ジメチルセリンアミドを含む混合物として、標記化合物(含量:約70%) 0.60 g (収率:78 %)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.36-7.29(1H, m), 4.53 (0.4H, br s), 3.98 (0.2H, dd, J = 7.0, 5.9 Hz), 3.77 (0.8H, dd, J= 7.0, 4.7 Hz), 3.66 (0.8H, dd, J = 10.9, 4.7 Hz), 3.57 (0.2H, dd, J = 9.2, 5.9Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.10 (2.4H, s), 3.04 (0.6H, s), 2.98 (2.4H, s), 2.97 (0.6H,s)。
N2-(2,4-Dimethoxybenzyl)-N,N-dimethylserinamide
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド0.68 g (4.1 mmol)及び実施例(45c)で得られたN,N-ジメチルセリンアミド(含量:約70%)0.60 g (3.2 mmol)を用いて、実施例(8a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 0.76g (収率: 85%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.14 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73-3.63 (3H, m)3.59 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 2.99 (3H, s),2.89 (3H, s)。
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-N,N-dimethyl-7-nitro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 0.55g (2.7 mmol)及び実施例(45d)で得られたN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチルセリンアミド(0.76 g, 2.7 mmol)を用いて、実施例(1a)及び(35c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物0.55 g (2工程通算収率: 46%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.73 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m),5.04 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.95-4.89 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.34(1H, d, J = 12.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.88 (3H, s)。
7-Amino-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
実施例(45e)で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-7-ニトロ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド 552.0 mg (1.24 mmol)を用いて、実施例(8d)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 342.7 mg (収率: 67%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.19 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.49-6.45 (2H, m),5.09 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz),4.18-4.13 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.55 (1H, br d, J = 9.4 Hz),3.00 (3H, s), 2.90 (3H, s)。
7-{[(5-Chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-N,N-dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-3-carboxamide
実施例(45f)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-カルボキサミド 340.2 mg (0.82 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 207.3 mg (0.86 mmol)を用いて、実施例(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物261.1 mg (2工程通算収率: 69%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.40 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.34 (1H, br s), 7.12 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz),4.72 (1H, br d, J = 12.5 Hz), 4.56 (1H, br dd, J = 6.6, 3.5 Hz), 4.27 (1H, dd, J= 12.5, 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.05 (3H, s)。
MSスペクトル (ES/APCI+):455(M+H), 457(M+2+H)。
5-chloro-2-methoxy-N-[3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-[(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]-3-hydroxy-1-(morpholin-4-yl)propan-1-one
実施例(45a)で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン1.50 g (4.55 mmol)、モルホリン 0.96 mL (11mmol)及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド 0.71 g(4.3 mmol)を用いて、実施例(45b)、(45c)及び(8a)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 1.39 g (3工程通算収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 7.11 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.68-3.51 (9H, m), 3.44-3.39 (3H, m)。
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-7-nitro-3,4-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-one
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 0.85 g (4.2 mmol)及び実施例(46a)で得られた2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン(1.40 g, 4.3mmol)を用いて、実施例(1a)及び(35c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 0.87 g(2工程通算収率: 45%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 9.75 (1H, d, J= 2.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51-6.47 (2H, m),4.99 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.86-4.79 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.36(1H, d, J = 12.9 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.74-3.29 (8H,m)。
5-Chloro-2-methoxy-N-[3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
実施例(46b)で得られた4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 0.87 g (1.8 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.32 g (1.3 mmol)を用いて、実施例(8d)、(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物255.5 mg (3工程通算収率: 28%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 10.28 (1H, brs), 8.36 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.5 Hz),4.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.60-3.37(8H, m)。
MSスペクトル (ES/APCI+):497(M+H), 499(M+2+H)。
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 9)
5-Chloro-N-[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 1.31 g, (3.98 mmol)及びピリジン 20 mL (249 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-ベンゼンスルホニルクロリド 1.035 g (4.29 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を冷却してから減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(酢酸エチル/メタノール = 100/0〜 85/15)にて精製して、標記化合物 2.17 g (収率:定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d,J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd,J = 8.8, 2.7 Hz), 7.30-7.22 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.49-6.46 (2H,m), 4.70 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.81-3.80 (6H, m),3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz)。
5-Chloro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(47a)で得られた5-クロロ-N-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 2.17 g (4.06 mmol)のクロロホルム(30mL)懸濁液に、アニソール 0.88 mL (8.1 mmol)、トリフルオロ酢酸 15 mL (195 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.73 mL (8.3mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮混合物にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈した。析出した固体を濾取した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下にて留去し、残渣を上記の析出した固体と合わせ、そこにジイソピロピルエーテルを加え、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥して、標記化合物 1.2921 g (収率: 83%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.53(1H, br t, J = 5.2 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.26 (1H, d, J =8.5 Hz), 4.37-4.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.38-3.34 (2H, m)。
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide
実施例(47b)で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 1.0921 g (2.845 mmol)のエタノール(12mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 5.68 mL (2.85 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄してから乾燥して、標記化合物 1.1065 g (収率: 92%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J =5.2 Hz), 7.70 (1H, br t, J = 2.4 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m),6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.62 (3H, m), 3.22(2H, q, J = 5.2 Hz)。
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 10)
N-[4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]-5-fluoro-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(8d)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン 3.83 g (11.2 mmol)及びピリジン 18.1 mL (223 mmol)の混合物に、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 2.76 g (12.3 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(90mL)で希釈して固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(60mL)懸濁液を、油浴上、80℃で1時間攪拌した。冷却後、懸濁液を、氷浴上、30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物 4.87g (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.34 (1H, br s), 8.09(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.26-7.23(1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.49 (1H, dd, J =8.2, 2.7 Hz), 4.57 (2H, s), 4.28 (2H, br t, J = 4.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.75 (3H, s), 3.53 (2H, br t, J = 4.7 Hz)。
5-Fluoro-2-methoxy-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)benzenesulfonamide
実施例(48a)で得られたN-[4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-5-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 4.86 g (9.39 mmol)及びアニソール 2.04 mL (18.8 mmol)のクロロホルム(45mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸 14.4 mL (188 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 1.65 mL (18.8 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム17.4 g (207 mmol)の水(90mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に酢酸エチル(90mL)を加えて希釈し、析出した固体を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(50mL)懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 10.3 mL (10.3 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾紙上の残渣を水及びエタノールで洗浄した。濾液及び洗浄液をあわせ、そこに1規定塩酸 10.3 mL (10.3 mmol)を加え、懸濁液を氷浴上、20分間攪拌した。析出した固体を濾取し、冷エタノールで洗浄したのち乾燥して、わずかに粗製の固体を得た。わずかに粗製の固体のエタノール(50mL)懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 8.8 mL (8.8 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。そこに1規定塩酸 8.8 mL (8.8 mmol)を加え、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち乾燥して、標記化合物 2.16 g (収率: 63%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.28 (1H, br s), 8.52(1H, br t, J = 4.9 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.26-7.23 (1H,m), 4.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40-3.35 (2H, m)。
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide
実施例(48b)で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 1.950 g (5.308 mmol)の、エタノール(53.5mL)及び水(0.478mL)の混合溶媒懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムのエタノール溶液 11.15 mL (5.574 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥して、標記化合物2.200 g (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.19 (1H, br t, J = 5.2Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.65 (3H, s), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz)。
Sodium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(sodium salt of Example 10)
実施例(48b)で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド 101.9 mg (0.277 mmol)のエタノール(2.7mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.138 mL (0.277 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 98.4 mg (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.20 (1H, br t, J = 5.1Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0,3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.17 (2H, t, J =5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, q, J = 5.1 Hz)。
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl)azanide(potassium salt of Example 13)
実施例(13c)で得られた5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 100 mg (0.228 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.478 mL (0.240 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 85.2 mg (収率: 78%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.22 (1H, br t, J =5.2 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.63-7.62 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.33(1H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.23 (2H, q, J = 5.2 Hz)。
Potassium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 27)
実施例(27f)で得られた5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 121.3 mg (0.293 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.962 mL (0.482 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物124.1 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br s), 7.77(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H,dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, br t, J = 5.7 Hz),4.20-4.12 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m)。
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 28)
実施例(28b)で得られた5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.5 mg (0.190 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.386 mL (0.194 mmol)を用いて、実施例47に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物78.7 mg (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, br s), 7.77(1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11(1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.12(2H, m), 3.65 (3H, s), 3.46-3.40 (3H, m)。
Potassium[(5-bromo-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 29)
実施例(29b)で得られた5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 104.4 mg (0.228 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.451 mL (0.228 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物92.7 mg (収率: 82%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.93 (1H, br d, J =3.5 Hz), 7.78-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0,2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.14 (2H, m),3.63 (3H, s), 3.46-3.41 (3H, m)。
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}[(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 31)
実施例(31b)で得られた5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 70 mg (0.15 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.31 mL (0.16 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 44 mg (収率: 58%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.96 (1H, br d, J =3.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 4.95-4.92 (1H, m), 4.21-4.14(2H, m), 3.43-3.39 (3H, m)。
Potassium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 35)
5-Chloro-N-[4'-(2,4-dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9040 g (2.54 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6450 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃にて20分間攪拌した。反応混合物を冷却してから減圧下にて濃縮し、残渣に水を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545(登録商標)による濾過の後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣にジイソプロピルエーテル(7mL)及び酢酸エチル(7mL)を加え、固体を析出させた。懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物1.3007 g (収率: 92%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.16-7.14 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66(2H, br s), 4.06 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 0.88(2H, br s), 0.64 (2H, br s)。
5-Chloro-2-methoxy-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(55a)で得られた5-クロロ-N-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 1.2938 g (2.31 mmol)及びアニソール 0.51 mL (4.7mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.60 mL (47.0 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.41 mL(4.7 mmol)を加え、混合物を同温度で3時間攪拌し、次いで室温にて5時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.88 g (46.2 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を加えて希釈し、析出した固体を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄して、粗製の固体を得た。粗製の固体のエタノール(11.5mL)及び水(11.5mL)の混合溶媒の懸濁液に、1規定水酸化カリウム水溶液 3.45mL (3.48 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて10分間攪拌した。濾過後、濾液に2規定塩酸 1.74 mL (3.49 mmol)を加え、析出した固体を濾取し、水及びエタノールで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 0.6970 g (収率: 74%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.29 (1H, br s), 8.84(1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.26 (2H,s), 3.88 (3H, s), 0.75-0.73 (4H, m)。
Potassium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例(55b)で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド40.0 mg (0.098 mmol)のエタノール(2mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.195 mL (0.098 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物 42 mg (収率: 96%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.65 (3H,s), 0.68-0.60 (4H, m)。
Sodium [(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 35)
実施例(55b)で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド95.2 mg (0.232 mmol)のエタノール(2.3mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水エタノール溶液 0.116mL (0.233 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、そこにアセトン(2.3 mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物106.2 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.49 (1H, br s), 7.69(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.67 (3H,s), 0.67-0.60 (4H, m)。
Potassium[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 36)
実施例36で得られた5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド40.0 mg (0.102 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.203 mL (0.102 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 41 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.48 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.15-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, br s), 3.64 (3H, brs), 0.66-0.61 (4H, m).
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 40)
実施例(40c)で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 62.0 mg (0.134 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.267 mL (0.134 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物63 mg (収率: 94%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.51 (1H, br s), 7.76-7.72(2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, br s), 0.65-0.63(4H, m)。
Potassium {[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 42)
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9073 g (2.55 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、実施例(42a)で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6401 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で20分間攪拌した。反応混合物を冷却したのち、減圧下にて濃縮し、残渣を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水層を分離し、有機層をテトラヒドロフラン(150mL)で希釈し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545(登録商標)のパッドによる濾過の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチル(14mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物1.2525 g (収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14(2H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.92 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(58a)で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド 1.2658 g (2.27 mmol)及びアニソール 0.50 mL (4.6mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.45 mL (45.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.40 mL(4.0 mmol)を加え、混合物を同温度で30分間、次いで室温にて5時間、攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.82 g (45.5 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、そこにイソプロピルアルコール(5mL)を加え、混合物を室温にて20分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチル(100mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶媒によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545(登録商標)のパッドによる濾過ののち、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル(12mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物0.7940 g (収率: 86%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83(1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m),7.24 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77-0.71 (4H, m)。
Potassium{[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例(58b)で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 70.0 mg (0.172 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.343 mL (0.172 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、標記化合物 77 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.45 (1H, br s), 7.70(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.11-7.06 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.93 (2H, q, J= 6.9 Hz), 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.67-0.59 (4H, m)。
Sodium {[5-chloro-2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 42)
実施例(58b)で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 97.3 mg (0.239 mmol)のエタノール(2.4mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水エタノール溶液 0.119 mL (0.239 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(2.4mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物104.1 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.71(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz),7.13-7.07 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.94 (2H, q, J= 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.66-0.59 (4H, m)。
Potassium[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 43)
実施例(43b)で得られた2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド43.0 mg (0.106 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.211 mL (0.106 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、標記化合物 51 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.68(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.89 (1H,d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz),4.05 (2H, br s), 3.66 (3H, s),3.63 (3H, s), 0.67-0.57 (4H, m)。
(試験例1)TNAP活性阻害試験
ヒトTNAP(オリジンテクノロジーズ社)をLipofectamine LTX & Plus reagent (インビトロジェン社)にてCOS1細胞(DSファーマバイオケミカル株式会社)にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、3日間インキュベーター内で培養を行った。3日後培養上清を回収し、Amicon 14, 104cut(Merck Millipore)で5000G、30分間の遠心を行い培養上清の濃縮を行った。濃縮した培養上清は5リットルの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20uM ZuCl2で2回透析を行いそれを酵素源として用いた(酵素溶液)。基質であるpNPP(プロテオケム社)をミリQ水で3.1 mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、和光純薬工業社)に100uMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、またはDMSOを最終濃度1容量%になるように添加した。アッセイバッファー(200mMTris/2mM MgCl2/0.04mM ZnCl2/0.01%Tween20)で2ug/mLに調整した酵素溶液を基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー(model plus384, Molecular device, LLC)にて吸光度(ABS:405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトTNAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50%抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
結果を表1に示す。
ヒトIAP(小腸型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入)、又はヒトPLAP(胎盤型アルカリホスファターゼ、オリジンテクノロジーズ社より購入)をLipofectamineLTX & Plus reagent(インビトロジェン社)にてCOS1細胞(DSファーマバイオケミカル株式会社)にトランスフェクションした。翌日、培地交換を行い、3日間インキュベーター内で培養を行った。3日後培養上清を回収しAmicon14, 104cut(Merck Millipore)で5000G、30分間の遠心を行い培養上清の濃縮を行った。濃縮した培養上清は5リットルの50mM Tris/200mM NaCl/1mM MgCl2/20uM ZuCl2で2回透析を行いそれを酵素源として用いた(酵素溶液)。基質であるpNPP(プロテオケム社)をミリQ水で3.1mMに調整し、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、和光純薬工業社)に100uMから5倍公比、6段階の希釈になるよう溶解した溶液、またはDMSOを最終濃度1容量%になるように添加した。ヒトIAP又はヒトPLAPの酵素溶液それぞれをアッセイバッファー(200mM Tris/2mM MgCl2/0.04mMZnCl2/0.01% Tween20)で2ug/mLに調整し、基質液と同量加え、室温で60分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー(model plus 384, Molecular device)にて吸光度(ABS:405 nm)を測定し、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。試験化合物のヒトIAP又はPLAP活性阻害は、パラニトロフェノールの生成を50%抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
ヘパリン処理したヘマトクリット毛細管(EMマイスターヘマトクット毛細管、アズワン(株))にて尾静脈採血実施(化合物投与前サンプル)後、0.5%メチルセルロース液(和光純薬工業(株)より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5%に調整)に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。投与後1、2、4、6、および24時間後にヘパリン処理したヘマトクリット毛細管にて尾静脈採血を実施し血漿サンプルを得た。アッセイバッファー(1M Tris, 1M MgCl2, 20mM ZnCl2, water, pH7.5)に血漿サンプルを添加して5分静置した後、405 nmの吸光度を測定しblank値とした。基質であるpNPPを添加し室温で180分間インキュベーションした。その後、マイクロプレートリーダー(model plus 384、Molecular device)にて吸光度を測定し(ABS:405nm)、生成したパラニトロフェノール濃度を算出した。測定値はblank値を差し引き、化合物投与前サンプルのTNAP活性を100%として各時点におけるTNAP活性を算出した。
100-((0時間での血漿ALP活性 + 1時間での血漿ALP活性)*1/2+ (1時間での血漿ALP活性 + 2時間での血漿ALP活性)*1/2 + (2時間での血漿ALP活性 + 4時間での血漿ALP活性)*2/2 + (4時間での血漿ALP活性 + 6時間での血漿ALP活性)*2/2)/6
結果を表2に示す。
DBA/2マウス(雄性、使用時6週齢、日本チャールス・リバー(株))に試験化合物を含む粉末飼料(FR-2粉末飼料、株式会社船橋農場)を与えた。翌日より3日間、3.75mg/kgのコレカルシフェロール(シグマアルドリッチ社)を腹腔内投与した。コレカルシフェロール投与終了7日後に動物を安楽殺し、胸大動脈、腎臓を採材した。組織を凍結乾燥後(FREEZE DRYER, FRD-50M、IWAKI ASAHI TECHNOGLASS社)、各組織に10%ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10%に調整)を添加して、QIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(QIAGEN)で破砕した。破砕液は遠心し、上清をサンプルとした。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度(ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device)にて測定し、組織中カルシウム量を算出した。
クレア株式会社より、5/6腎摘手術を実施したDBA/2マウス(雄性、8週齢)を購入した。当マウスに1.2%高リン食(オリエンタル酵母(株))を負荷し、0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬工業(株)より購入した粉末を大塚蒸留水で0.5%に調整)に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。化合物投与3ヶ月後に動物を安楽殺し、腎臓を採材した。組織は凍結乾燥後(FREEZE DRYER, FRD-50M, IWAKI ASAHI TECHNO GLASS)、10%ギ酸(キシダ化学株式会社より購入した原液をミリQ水にて10%に調整)を添加してQIAGEN Retsch MM300 TissueLyser(株式会社キアゲン)で破砕した。破砕液は遠心し、上清をサンプルとした。サンプル中のカルシウム濃度はCalcium assay kit(和光純薬工業社)を用いて吸光度(ABS 612nm, Microplate reader, model plus 384, Molecular device)にて測定し、組織中カルシウム量を算出した。
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
試験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、得られた懸濁液を一般に薬物動態試験に使用される動物(例えば、マウス、ラット、イヌ、カニクイサル)に対し、適当な範囲の用量(例えば、0.01 mg/kgから10 mg/kg)で経口投与した。また、試験化合物を生理食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物(例えば、マウス、ラット、イヌ、カニクイサル)に対し、適当な範囲の用量(例えば、0.1 mg/kgから10 mg/kg)で静脈(例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈)の内に投与した。投与から一定時間(例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および、24時間)の後に、適当な採血部位(例えば、頚静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等)より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計(LC-MS/MS)を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
[(経口投与後のAUC/経口投与の投与量)/(静脈内投与後のAUC/静脈内投与の投与量)]
により算出した。
(製剤例1)カプセル剤
実施例1の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例1の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
[式中、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で1つ置換されていてもよい)、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基で1つ置換されていてもよい)を示す、又は
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)又はハロゲノ基を示し、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
mは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩、
(3)R1が水素原子である、上記(2)に記載の化合物、
(4)R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、上記(2)に記載の化合物、
(5)R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示す、上記(2)に記載の化合物、
(6)5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記(1)に記載の化合物、
(7)5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、上記(1)に記載の化合物、
(8)前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(9)前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(10)前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、上記(1)に記載の化合物、
(11)前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、上記(1)〜(10)に記載の化合物、
(12)前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、上記(1)〜(10)に記載の化合物、
(13)上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(14)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための上記(13)に記載の医薬組成物、
(15)上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤、
(16)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法、
(17)前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、上記(16)に記載の方法、
(18)対象中のTNAPを阻害する方法であって、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法、
(19)前記対象が人間である、上記(16)〜(18)に記載の方法、
(20)医薬組成物を製造するための、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(21)異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、及び
(22)弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、上記(1)〜(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride
5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン 5.00 g(23.6 mmol)及びジベンジルスルフィド 4.66g(18.9 mmol)のアセトニトリル(75 mL)懸濁液に、亜硝酸イソアミル(3.46 mL, 26.0 mmol)を、油浴上、60℃でゆっくり加え、混合物を同温度で2時間攪拌した。反応混合物を冷却したのち減圧下にて濃縮し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(n-ヘキサン/酢酸エチル =100/0 〜 95/5)にて精製して、2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 3.86 g(収率: 51%)を得た。得られた2-(ベンジルスルファニル)-4-クロロフェニルトリフルオロメチルエーテル 4.84 g (15.2 mmol)、酢酸(4.5 mL)、及び水(3mL)のアセトニトリル(120mL)混合物に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 5.98 g(30.4 mmol)を、氷冷しながら加え、同温度にて3時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて希釈したのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を自動クロマトグラフィー装置(ヘキサン/酢酸エチル = 100/0 〜 85/15)にて精製して、標記化合物 3.64 g (収率:81 %)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz) δ:8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
5-Chloro-2-methoxy-N-[5-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]benzenesulfonamide
2-クロロ-5-ニトロピリジン-3-カルボン酸 501.1 mg, (2.47 mmol)及び実施例(44c)で得られた7-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン267.5 mg (0.66 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド 166.7 mg (0.69 mmol)を用いて、実施例(1d)及び(9)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物 191.0 mg (2工程通算収率:64%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 10.33 (1H, br s), 8.93 (1H, br d, J= 5.5 Hz), 8.48-8.46 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.70-7.69 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.26(1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 12.9, 5.5 Hz),4.51 (1H, br d, J = 12.9 Hz)。
MSスペクトル (ES/APCI+): 461(M+H),463(M+2+H)。
9.0, 2.7 Hz), 7.50-7.47 (1H, m)。
Benzyl [3-(benzyloxy)-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
実施例(45a)で得られたO-ベンジル-N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]セリン 1.50 g (4.55 mmol)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩1.06 g (5.53 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.68 g (5.0 mmol)の塩化メチレン(22mL)溶液に、氷冷しながら、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0 mol/L) 5.5 mL (11 mmol)を加え、混合物を同温度で10分間、次いで室温で1時間攪拌した。混合物に1規定塩酸(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 2/1 〜1/0)にて精製して、標記化合物 1.47 g (収率: 91%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 7.35-7.26 (10H, m), 5.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.95-4.90 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 12.1 Hz),4.49 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 5.5 Hz), 3.59 (1H, dd, J =9.4, 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.97 (3H, s)。
Potassium [(5-fluoro-2-methoxyphenyl)sulfonyl][(3S)-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-7-yl]azanide(potassium salt of Example 28)
実施例(28b)で得られた5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド 75.5 mg (0.190 mmol)及び0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.386 mL (0.194 mmol)を用いて、実施例(47c)に記載の方法に準じて製造することにより、標記化合物78.7 mg (収率: 84%)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.92 (1H, br s), 7.77 (1H, br s),7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.16-7.11 (1H, m),6.97 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.20-4.12 (2H, m),3.65 (3H, s), 3.46-3.40 (3H, m)。
Sodium[(5-chloro-2-methoxyphenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 35)
実施例(55b)で得られた5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド95.2 mg (0.232 mmol)のエタノール(2.3mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.116mL (0.233 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、そこにアセトン(2.3 mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち乾燥して、標記化合物106.2 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.49 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J =8.6, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 0.67-0.60(4H, m)。
Potassium [(2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(potassium salt of Example 42)
N-[4'-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl]-2-ethoxy-5-fluorobenzenesulfonamide
実施例(35d)で得られた7'-アミノ-4'-(2,4-ジメトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-5'(4'H)-オン 0.9073 g (2.55 mmol)及びピリジン 4.1 mL (51 mmol)の混合物に、実施例(42a)で得られた5-フルオロ-2-エトキシベンゼンスルホニルクロリド 0.6401 g (2.68 mmol)を室温にて加え、混合物を、油浴上、80℃で20分間攪拌した。反応混合物を冷却したのち、減圧下にて濃縮し、残渣を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水層を分離し、有機層をテトラヒドロフラン(150mL)で希釈し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545(登録商標)のパッドによる濾過の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチル(14mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物 1.2525g (収率: 88%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz) δ: 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz),7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 7.23-7.14 (2H, m),7.02-6.95 (2H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.66 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.92 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz),0.87 (2H, br s), 0.63 (2H, br s)。
2-Ethoxy-5-fluoro-N-(5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)benzenesulfonamide
実施例(59a)で得られたN-[4'-(2,4-ジメトキシベンジル)-5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル]-2-エトキシ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド 1.2658 g (2.27 mmol)及びアニソール 0.50 mL (4.6mmol)のクロロホルム(11.5mL)中の混合物に、氷冷しながら、トリフルオロ酢酸 3.45 mL (45.1 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 0.40 mL(4.0 mmol)を加え、混合物を同温度で30分間、次いで室温にて5時間、攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム 3.82 g (45.5 mmol)の水(11.5mL)懸濁液に室温にて慎重に加え、そこにイソプロピルアルコール(5mL)を加え、混合物を室温にて20分間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下に留去し、濃縮した混合物に水(50mL)を加えて希釈したのち、酢酸エチル(100mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶媒によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そこに無水硫酸マグネシウム及び活性炭を加えた。セライト545(登録商標)のパッドによる濾過ののち、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチル(12mL)を加えて固体を析出させ、懸濁液を室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物0.7940 g (収率: 86%)を得た。
1H NMRスペクトル (DMSO-d6,400MHz) δ: 10.15 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.0,4.3 Hz), 4.26 (br 2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz),0.77-0.71 (4H, m)。
Potassium [2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl](5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide
実施例(59b)で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 70.0 mg (0.172 mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、0.5規定水酸化カリウムエタノール溶液 0.343 mL (0.172 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、標記化合物 77 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.45 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.11-7.06(1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz),1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.67-0.59 (4H, m)。
Sodium [(2-ethoxy-5-fluorophenyl)sulfonyl] (5'-oxo-4',5'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin]-7'-yl)azanide(sodium salt of Example 42)
実施例(59b)で得られた2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-yl)ベンゼンスルホンアミド 97.3 mg (0.239 mmol)のエタノール(2.4mL)懸濁液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 0.119 mL (0.239 mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて15分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そこにアセトン(2.4mL)を加え、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄したのち、乾燥して、標記化合物104.1 mg (収率: 定量的)を得た。
1H NMRスペクトル(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.47 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.13-7.07(1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 4.06 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz),1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.66-0.59 (4H, m)。
Claims (22)
- 下記一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、ABから選択される基で1つ又は2つ置換されていてもよいC6-10アリール基、ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一または異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基)、
C3-8シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜2つ置換されていても良いC6-10アリール基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜2つ置換されていても良い窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)、
C6-10アリール基(該アリール基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
C1-6アルコキシカルボニル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC3-8シクロアルキル基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、アミノ基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1-2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1-2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基、シアノ基)を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい:
水酸基、置換基群ACから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
置換基群ABから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ABから選択される基で1〜2つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
C6-10アリール基(該アリール基は、以下の置換基から選択される同一若しくは異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、以下の置換基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい:
水酸基、同一又は異なったハロゲノ基で1〜3つ置換されていても良いC1-6アルコキシ基、
置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよいC6-10アリール基、置換基群ADから選択される基で1つ置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノ基、
カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、同一若しくは異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、同一又は異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、
ハロゲノ基及びシアノ基)、
C1-6アルキルカルボニル基(該アルキルカルボニル基は、置換基群AEから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C6-10アリールカルボニル基(該アリールカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基(該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基(該アルコキシカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一または異なったC1-6アルキル基で1〜2つ置換されていてもよい)、
C6-10アリールアミノカルボニル基(該アリールアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜2個のヘテロ原子を含む4-7員飽和ヘテロシクリルカルボニル基(該ヘテロシクリルカルボニル基は、置換基群AFから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルアミノカルボニル基(該ヘテロシクリルアミノカルボニル基は、置換基群AE及びC1-6ハロゲノアルキル基から選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)を示す、
又は、
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環または、窒素又は酸素原子を1つ介して4-6員飽和へテロ環(該4-6員飽和へテロ環の窒素原子は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基で1つ置換されていても良い)を形成していてもよく、
R4及びR5は、同一若しくは異なって
水素原子、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C6-10アリール基(該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、又は
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)を示し、
R6は、水素原子、水酸基又はC1-6アルキル基を示し(R6はピリジニル環の窒素上の置換基ではなく炭素上の置換基である)、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、
C1-6アルキル基(該アルキル基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、置換基群AHから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
ハロゲノ基、
C6-10アリール基(該アリール基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換基群AGから選択される同一又は異なった基で1〜2つ置換されていてもよい)、
水酸基、
アミノ基(該アミノ基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、
カルボキシル基、
C1-6アルコキシカルボニル基(該アルコキシカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一又は異なった基で1〜3つ置換されていてもよい)、
アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、置換基群AJから選択される同一若しくは異なった基で1〜3つ置換されていてもよい同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、又は
シアノ基を示し、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
mは、1〜4から選択される整数を示し、
置換基群は、
AB: 水酸基、C1-6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、アミノ基、シアノ基
AC: C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基
AD: 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基
AE: 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AF: C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、ハロゲノ基、シアノ基
AG: 水酸基、C1-6アルコキシ基、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AH: 水酸基、C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、アミノ基(該アミノ基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
AJ: C1-6アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基(該アミノカルボニル基は、同一又は異なったC1-6アルキルで1〜2つ置換されていてもよい)、ハロゲノ基、シアノ基
を示す。]
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。 - 下記式(Ia)
[式中、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、又はC1-6アルコキシ基で1つ置換されていてもよい)、C6-10アリール基、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1〜4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基で1つ置換されていてもよい)を示す、又は
R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲノ基で1〜3つ置換されていてもよい)又はハロゲノ基を示してもよく、
Xは、-CH=、-C(-R7)=又は-N=を示し、
mは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。 - R1が水素原子である、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子を示すか、又は、R2及びR3のC1-6アルキル基が結合して、3-6員飽和炭素環を形成している、請求項2に記載の化合物。
- R7が、それぞれ同一若しくは異なって、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を示してもよい、請求項2に記載の化合物。
- 5-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(3S)-3-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-ブロモ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 5-クロロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
その薬理上許容される塩からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、5-フルオロ-2-メトキシ-N-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、5-クロロ-2-メトキシ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、2-エトキシ-5-フルオロ-N-(5'-オキソ-4',5'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン]-7'-イル)ベンゼンスルホンアミド、または、その薬理上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記薬理上許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬理上許容される塩が、カリウム塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、又は大動脈弁狭窄症の治療または予防のための請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTNAP阻害剤。
- 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症疾病からなる群より選ばれる疾病又は病態を予防又は治療する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾病又は病態が、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)である、請求項16に記載の方法。
- 対象中のTNAPを阻害する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が人間である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 異所性石灰化、弾性線維性仮性黄色腫(PXE)、乳児全身性動脈石灰化(GACI)、関節と動脈の石灰化(CALJA)、CKD/ESRDにおける血管石灰化、カルシフィラキシス、後縦靱帯骨化症(OPLL)、黄色靭帯骨化症(OYLL)、及び大動脈弁狭窄症からなる群より選ばれる疾病又は病態の治療に用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 弾性線維性仮性黄色腫(PXE)の治療に用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
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