JP2018515432A - 多価不飽和脂肪酸の精製組成物、その調製方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− 適切な分別まではっきりと段取りされた熱分解プロセスを制限するのにより適切な、高真空下での蒸留、通常は分子蒸留または短行程蒸留、
− 高圧(HPLC)でさえ行われるが、実験室規模または分析目的により好適ないくつかのクロマトグラフィー操作、
− 向流抽出、
− 硝酸銀水溶液を用いた抽出、
− より具体的には、単一成分の分離のための、連続相でかつ「バッチ」クロマトグラフィーを通して行われる、実験規模でクロマトグラフィープロセス(SFC)と組み合わせすらした、好適な固定相を用いた超臨界流体(SFE)、通常はCO2を用いた抽出、
− しかし、最も一般的で工業的に認められている場合、アルコール溶液またはその他溶媒および当業者に公知の沈殿防止剤中での尿素錯化反応
を基本的に含む、いくつかの技術が関係するが、特定の条件では、尿素は六方晶で結晶化し得、脂肪酸の直鎖を含むことができるチャネルを形成し、またこのような包接は、基本的にはより直線的な構造を実際に備えた飽和酸および/または一価不飽和酸およびエステルと一緒に起こることが知られている。
形成された包接錯体は、冷却によりアルコール溶液から沈殿し、濾過により回収され、次に溶液からEPAおよびDHA等のような多価不飽和成分が非常に富んでいる組成物を回収する。したがって、尿素錯化は、実際にはとりわけ飽和成分および一価不飽和成分と一緒に起こるという意味で、「受動的な」プロセスを構成しているが、PUFAは母液から高い濃度で回収される。これらの尿素錯体およびその調製についての包括的な調査は、Schlenk HによるProgress in the Chemistry of Fats and Other Lipids Vol II(RT Holmar編)中の「Urea inclusion compounds of fatty acids」、Pergamon Press、New York、pp.243〜267(1954年)、およびSwern DによるFatty Acids、Part 3(KS Markley編)中の「Techniques of separation.Urea complexes」、Interscience、New York、pp.2309〜2358(1963年)によるものである。その他のより具体的な参考文献は以下で与えられる。
a)オメガ3および/またはオメガ6系列の少なくとも18個の炭素原子および2〜6個の二重結合を有する少なくとも1個のアシル基を含む海洋、水産養殖、藻類または発酵由来を含む動物または植物由来の油または脂肪を、アルカリ加水分解もしくは酸加水分解するか、または所望により酵素触媒反応下で好ましくはC1〜C3の脂肪族アルコールとエステル交換する工程と、
b)上記加水分解またはエステル交換の生成物に尿素への完全な包接を用いた精製操作を行い、単離され洗浄された包接錯体を得る工程と、
c)かかる包接錯体を水に溶解し、当該溶解後に形成された油相の分離によって、または当該油相を水と混合不可能な有機溶媒、典型的にはヘキサンで抽出し、次に当該溶媒を蒸発乾固することによって、または超臨界状態の流体、特に二酸化炭素により包接錯体から直接抽出することによって、上記組成物を得る工程と
を含む方法に関する。
a)1重量部の上記組成物を、沸点で、所望により最大20%の水を含む極性溶媒中、好ましくは、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール等のプロトン性溶媒中で少なくとも3重量部の尿素を用いて処理し、上記組成物を含有する尿素包接錯体を生成する工程と、
b)冷却してこのような尿素錯体を沈殿させ、濾過または遠心分離により単離する工程と、
c)このような尿素包接錯体を水に溶解し、当該溶解後に形成された油相の分離によって、または当該油相を水と混合不可能な有機溶媒、典型的にはヘキサン等で抽出し、次に当該溶媒を蒸発乾固することによって、または超臨界流体、特に二酸化炭素により尿素包接錯体から直接抽出することによって、精製された組成物を得る工程と
を含む方法に関する。当該精製方法の好ましい態様は、請求項22〜30に定義されている。
− オメガ3および/またはオメガ6系列の2〜6個の二重結合ならびに18個以上の炭素原子を有する少なくとも1個のアシル基を含む、海洋、水産養殖、藻類または発酵由来を含む動物または植物由来の適切な油または脂肪を、専門家に知られている標準的な手順に従って、アルカリ加水分解もしくは酸加水分解するか、または好ましくはC1〜C3の脂肪族アルコールとエステル交換し、
− 所望する場合、生成物を、すべて専門家に知られている標準的な手順に従って、本質的にEPAまたはDHAのみを含有する組成物の単離も含み、所望の濃縮度および最終組成物の成分比の変動が得られるまで続けられる、蒸留、分子蒸留または「短行程」蒸留、飽和または一価不飽和(または一般にあまり不飽和でない)成分の尿素との漸進的な錯化による分別、続いて、錯体の除去、向流抽出、硝酸銀水溶液抽出、超臨界流体を用いた抽出および/または分別、クロマトグラフィー操作による、多価不飽和成分の濃縮の任意のプロセスにかけ、
− 本発明による必須の精製ステップのように、上記のようにして得られ、任意で多価不飽和成分中に濃縮された粗組成物を、尿素への本質的に完全な包接によって精製プロセスにかけ、続いて得られた包接錯体を単離し完全に洗浄し、最後の水への溶解、その後、組成物の溶媒抽出によって(または超臨界流体を用いて)精製された多価不飽和成分を回収し、その後、蒸発乾固させ、
− 所望する場合、精製組成物の最終的な回収は、専門家に知られている標準的な手順に従って、分子/短行程蒸留または超臨界流体を用いた抽出により行われる。
− 組成物が15〜30%の上記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有する場合、組成物の1重量部を、3段階で連続して合計3〜6重量部の尿素を用いて処理し、
− 組成物が31〜80%の上記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有する場合、組成物の1重量部を、2段階で連続して合計3〜5重量部の尿素を用いて処理し、
− 組成物が80%超の上記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有する場合、組成物の1重量部を、1段階で3〜4重量部、好ましくは4重量部の尿素を用いて処理する。
a)例えば、海洋由来であり、魚油もしくはクリルオイル、または水産養殖魚の油から、またはさらに藻類もしくはその他油糧微生物から出発して得られる、または選択された菌株の藻類もしくは組換え微生物を含むその他微生物等の「単細胞発酵」、または例えば、種子油もしくは植物由来の他の油脂に由来する、動物および/または植物由来の長鎖多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルを含む組成物であって、当該組成物は、それらが由来する動物/植物由来の油脂と本質的に同濃度、一般に15〜20%超の多価不飽和成分を有する、組成物。
b)任意のものに由来し、例えば、エイコサペンタエン酸(EPA、C20:5 n−3、全cis)および/またはドコサヘキサエン酸(DHA、C22:6 n−3、全cis)を任意の比で、15%超の濃度で、または概して20〜50%超の平均濃度で、または50〜100%の特に高濃度で含む、脂肪酸オメガ3および/またはオメガ6の組成物または塩もしくは好ましくはC1〜C3のアルキルエステル。
c)典型的には、最低50%のEPAエチルエステル(最低25〜40%)+DHAエチルエステル(最低20〜40%)、および最低55%、60%、または65%の全オメガ3酸のエチルエステルを含む、ヨーロッパ薬局方(EP5.0)のモノグラフNo.2063に基本的に記載される「オメガ3酸エチルエステル60」の組成物。
d)EPAエチルエステルもしくはDHAエチルエステル、またはこれらの合計の濃度が組成物の50〜100%である、長鎖多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルを含む組成物。
e)典型的には、最低80%のEPAエチルエステルおよびDHAエチルエステル(そのうち、最低40%のEPAエチルエステルおよび最低34%のDHAエチルエステル)、ならびに最低90%の全オメガ3酸のエチルエステルを含む、E.P.suppl.2000以降のモノグラフNo.1250に基本的に記載される「オメガ3酸エチルエステル90」の組成物。
f)典型的には、800mg/g以上(NLT)880mg/g以下(NMT)のEPAエチルエステル(EPAee)およびDHAエチルエステル(DHAee)、NLT430mg/gかつNMT495mg/gのEPAee、NLT347mg/gかつNMT403mg/g以下のDHAee、およびNLT合計90重量%のオメガ3酸のエチルエステルを含む、USP37のモノグラフ「オメガ3酸エチルエステル」に基本的に記載される組成物。
g)典型的には、少なくとも80重量%のオメガ3多価不飽和脂肪酸を含み、そのうちEPAおよびDHAは1:2〜2:1の比率で存在し、脂肪酸すべての少なくとも75重量%を占め、その他オメガ3酸C20、C21およびC22は少なくとも3重量%を構成し、当該酸はすべて、薬学的に許容される塩または誘導体の形態で存在し得る、伊国特許第1235879号明細書に基本的に記載される、脂肪酸の組成物。
h)EPAエチルエステルもしくはDHAエチルエステルの濃度は組成物の80%以上、好ましくは90%以上であり、これらの濃度の合計は組成物の50%〜100%である、長鎖多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルを含む組成物。
1)オメガ3および/またはオメガ6系列に属し、2〜6個の二重結合および18個以上の炭素原子を有する、動物および/または植物由来の長鎖多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはエステルを含む組成物。
2)脂肪酸は、海洋由来であり、特に、魚油もしく「クリルオイル」に由来し、または水産養殖魚油に由来し、またはさらには藻類およびその他油糧微生物由来、または選択した菌株の藻類もしくは組換え微生物を含むその他微生物の「単細胞発酵」由来の、エイコサペンタエン酸(EPA、C20:5 n−3、全シス)および/またはドコサヘキサエン酸(DHA、C22:6 n−3、全シス)またはその塩もしくはエステルを任意の比で含む、1)に定義した組成物。
3)エステルは、好ましくはC1〜C3のアルキルエステルである、2)に定義した組成物。
4)エステルは、グリセリンモノエステルおよび/またはジエステルおよび/またはトリエステルである、2)に定義した組成物。
5)アルキルエステルはエチルエステルであり、EPAもしくはEPAエチルエステルまたはDHAもしくはDHAエチルエステルの濃度またはそれらの濃度の合計は、組成物の15〜100重量%、好ましくは50〜100重量%である、3)に定義した組成物。
6)EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルの濃度の合計は、80重量%以上、好ましくは84重量%以上であって、EPAエチルエステルの濃度は40重量%以上、DHAエチルエステルの濃度は34重量%以上であり、全オメガ3エチルエステルの濃度の合計は90重量%以上である、5)に定義した組成物。
7)EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルの濃度の合計は、80重量%〜88重量%であって、EPAエチルエステルの濃度は43重量%〜49.5重量%、DHAエチルエステルの濃度は34.7重量%〜40.3重量%以上であり、全オメガ3酸のエチルエステルの濃度の合計は90重量%以上である、5)に定義した組成物。
8)EPAエチルエステルまたはDHAエチルエステルの濃度は80重量%以上、好ましくは90重量%以上である、5)に定義した組成物。
9)EPAまたはDHAまたはそれらの合計の濃度は、組成物重量の15〜100%、好ましくは50〜100%である、4)に定義した組成物。
− 0.1%以下、すなわち1000ppm以下、好ましくは0.01%以下、すなわち、100ppm以下の合計濃度のフラン脂肪酸またはその対応する塩もしくは好ましくはC1〜C3のアルキルエステルを合わせたものを含むことを特に特徴とする。
− 0.01%以下、すなわち100ppm以下、好ましくは0.001%以下、すなわち、10ppm以下の合計濃度のフィタン酸および/またはプリスタン酸またはそれらの対応する塩もしくはアルキルエステル、
− 0.01%以下、すなわち100ppm以下、好ましくは0.001%以下、すなわち、10ppm以下の濃度のスクアレン、
− 1.0%以下の濃度の酸のオリゴマーまたは塩もしくはエステル、
− 1.0pg/g以下、好ましくは0.1pg/g以下の合計濃度の(値はWHOの毒性等価係数(TEF)に従って決定され、毒性等量(TEQ)として表される)、ポリ塩化ジベンゾ−p−ダイオキシン(PCDD)およびポリ塩化ジベンゾフラン(PCDF)、
− 5.0pg/g以下、好ましくは0.5pg/g以下の合計濃度の(値は上記で定義したように(TEQ)決定される)、PCDD、PCDF、ポリ塩化ビフェニル(PCB)、およびダイオキシン様ポリ塩化ビフェニル(DL−PCB)、
− 5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度のPCBマーカ、
− 5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度のポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)、
− 1.0ng/g以下、好ましくは0.1ng/g以下のマーカ物質ベンゾ[a]ピレンとして表される、多環芳香族炭化水素(PAH)を合わせたもの、
− 2.0ng/g以下、好ましくは0.2ng/g以下の合計濃度の2,2−ビス−(p−ジクロロフェニル)エタン(DDE)および/または2,2−ビス−(p−ジクロロフェニル)−1,1−ジクロロエタン(DDD)および/または2,2−ビス−(p−ジクロロフェニル)−1,1,1−トリクロロエタン(DDT)を含むその他の環境的な「残留性有機汚染物質」(POP)、5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度の、ポリ臭化ビフェニル(PBB)、0.1ng/g以下、好ましくは0.01ng/g以下の濃度のヘキサクロロベンゼン、0.1ng/g以下、好ましくは0.01ng/g以下の合計濃度のヘキサクロロシクロヘキサン異性体を含むことをさらに特徴とする。
次に、本発明は、いくつかの実施例により説明されるが、これら実施例はいかなる限定する目的も持たない。次いで、これらの実施例は、単なる例示を目的として提示されるため、多くの他の原料を使用してもよく、また多くの他のプロセスの変形が実行されてもよく、多くの他の精製PUFAの組成物を得ることができるが、これらは本発明の範囲内に含まれる。
精製は、ヨーロッパ薬局方のモノグラフ1250(オメガ3酸エチルエステル90、バッチ201308)に従って、高濃度のPUFAのロットに対して行い、より正確には、PUFA_EEまたはPUFAeeとも呼ぶオメガ3酸のエチルエステルのロットに対して行われ、通常通りに分析および承認した。このロット中のEPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルの含有量は比較的多いのに対し、その他のオメガ3エステルは比較的減少しているが、組成物全体はヨーロッパ薬局方に指定される制限内のものである。酸価、アニシジン、過酸化物、およびオリゴマーも薬局方の要件に従っている。
さまざまなPUFA_EEの含有割合は、GCMS分析(質量分析法と合わせたガスクロマトグラフィー)により決定した。この方法により、GC条件を変更することができ、保持時間を延ばし、個々のピークの特定への先入観なしに(それでもなお、薬局方の図に示されるような順序に留まる)、個々のピークをより良好に分離する。試験用サンプルは、250mg±0.1mgのサンプルを正確に計量し、メスフラスコ内で10mLのイソオクタンで希釈することにより20mg/mLで溶解し、5mgのブチルヒドロキシトルエンを添加した。
撹拌棒、冷却管および温度計を備えた四ツ口フラスコに1500mLのメタノールおよび750gの尿素を入れ、撹拌しながら加熱還流させ、透明溶液を得る。
実施例1の方法に従うが、200mLの沸騰メタノール中における25gのPUFA_EEと100gの尿素との最初の処理後、未反応の物質をすべて完全に錯化させるべく、乳白色溶液にさらに50mLの沸騰メタノールに溶解させた25gの尿素を添加し(PUFA_EE:尿素の全重量比は1:5)、次に混合物を加熱して、さらに10分間沸騰させた。
錯化のメタノール母液および実施例1に従って得られた洗浄用メタノール液を混ぜ合わせ、約50%のメタノールが除去されるまで、減圧下で約35℃まで外部加熱して濃縮し、白色沈殿物の形成が始まる。
メタノール母液および実施例1Bに従って得られたメタノール洗浄水を混ぜ合わせ、減圧下で約35℃まで外部加熱しながら乾燥するまで濃縮し、蝋状の油性半固体残渣を得る。この油性半固体残渣はその後の分析により、尿素、限られた量の尿素に包接されたおよび包接されていないPUFA_EE、ならびにPUFA_EE構造を有していないかまたは完全に異物である多数の不純物からなることが示される。
実施例1で使用した同ロットのオメガ3酸のエチルエステル(図2に示すGCピーク、ピークの属性および濃度重量%は第2表に報告される)を使用したため、同じ分析方法を使用した。また、手順は幾分類似しており、溶媒としてのエタノールの使用によるいくつかの変形例が示唆されているが、これにより非常に小さくなった溶媒能を持つことになる。
400mLのエタノールおよび75gの尿素をフラスコに入れ、その後、撹拌しながら加熱還流させ、少量の尿素がまだ溶解されていない十分な溶液を得る。
尿素に包接したPUFA_EEの錯体の濾過により単離され、実施例2において前述された洗浄用エタノールと一緒にプールされたエタノール母液は、約35℃で減圧下にて濃縮され、エタノール約50%を除去し、微量の沈殿物のみを得る。
エタノール母液および前の相のエタノール洗浄液を減圧下にて約35℃の温度で濃縮乾固し、次に、まだ存在する尿素に包接されたPUFA_EEおよびPUFA以外の尿素に包接されていない他の物質を最後に回収するために、得られた蝋状固体残渣を、基本的に実施例1Cの手順により、5%NaCl水溶液で処理し、n−ヘキサンを用いて2回抽出する。
中程度の濃度のオメガ3酸のエチルエステルのバッチを精製に使用する。
尿素150gの沸騰メタノール溶液を調製し、次に、上記脂肪酸(PUFA:尿素の重量比は1:1.5)のエチルエステルの混合物100gを添加する。
洗浄用メタノール水とともにプールされた実施例3のメタノール母液を、例えば実施例1Cに示すように濃縮乾固し、次に、残渣を5%NaCl水溶液に溶解し、分離した油相をn−ヘキサンで2回抽出する。
実施例3Aに従って得られた56gの蒸留組成物を、実施例1に記載のように224gの尿素の沸騰メタノール溶液(PUFA:尿素の重量比は1:4)に撹拌しながら添加する。
実施例3Aに従って得られた橙褐色の56gの粗組成物サンプルを、実施例3Bに従って処理し、同様に、224gの尿素の沸騰メタノール溶液(PUFA:尿素の重量比は1:4)に添加する。
その他の成分の中でも、すべて低い含有量を有するが、フィタン酸およびフラン酸のエステルならびにPOPを実質的に含まない、一価不飽和酸および多価不飽和酸のさまざまなエステルを含有し、実施例3の手順に従って得られる物質サンプルを、実施例3C等に従って得られるように、高い総含有量を有し、これもまた同じ不純物を含まない85重量%以上のEPAおよびDHAのエチルエステルのサンプルと混合する。サンプル比は、精製ステップの間に得られる重量に基づき、例えば42:48である。
さらなる代替例として、実施例3に記載のようにEPAおよびDHAが中程度の濃度である、長鎖脂肪酸のエチルエステルの同バッチのサンプルを、尿素を過剰に、例えば、存在する脂肪酸のエステルすべてとの包接錯体を得られるような量(脂肪酸エステル:尿素の重量比が1:4以上)で含む沸騰メタノール溶液を用いて1段階で処理する。
Claims (38)
- フラン脂肪酸またはその塩もしくはエステルを実質的に含まず、前記フラン脂肪酸またはその対応する塩もしくはエステルは0.1%以下、すなわち1000ppm以下、好ましくは0.01%以下、すなわち、100ppm以下の合計濃度を有する、オメガ3および/またはオメガ6系列に属し、2〜6個の二重結合および18個以上の炭素原子を有する、動物および/または植物由来の長鎖多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはエステルを含む組成物。
- フィタン酸および/またはプリスタン酸またはそれらの対応する塩もしくはエステルを実質的に含まず、前記フィタン酸および/またはプリスタン酸またはそれらの対応する塩もしくはエステルは0.01%以下、すなわち100ppm以下、好ましくは0.001%以下、すなわち、10ppm以下の合計濃度を有する、請求項1に記載の組成物。
- スクアレンを実質的に含まず、スクアレンは0.01%以下、すなわち100ppm以下、好ましくは0.001%以下、すなわち、10ppm以下の合計濃度を有する、請求項1および2の各々に記載の組成物。
- 請求項1〜3に記載の前記長鎖多価不飽和脂肪酸または塩もしくはエステルのオリゴマーを実質的に含まず、前記オリゴマーは1.0%以下の濃度を有する、請求項1〜3の各々に記載の組成物。
- ポリ塩化ジベンゾパラダイオキシン(PCDD)およびポリ塩化ジベンゾフラン(PCDF)を実質的に含まず、前記PCDDおよび前記PCDFは1.0pg/g以下、好ましくは0.1pg/g以下の合計濃度を有し、値はWHOの毒性等価係数(TEF)に従って決定され、毒性等量(TEQ)として表される、請求項1〜4の各々に記載の組成物。
- PCDD、PCDF、およびダイオキシン様ポリ塩化ビフェニル(DL−PCB)を実質的に含まず、前記PCDD、PCDF、およびDL−PCBは5.0pg/g以下、好ましくは0.5pg/g以下の合計濃度を有し、値は請求項5に従って決定される、請求項1〜5の各々に記載の組成物。
- PCBマーカを実質的に含まず、前記PCBマーカは5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度を有する、請求項1〜6の各々に記載の組成物。
- ポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)を実質的に含まず、前記PBDEは5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度である、請求項1〜7の各々に記載の組成物。
- 多環芳香族炭化水素(PAH)を実質的に含まず、ベンゾ[a]ピレンのマーカ物質として表されるこのようなPAHは1.0ng/g以下、好ましくは0.1ng/g以下の合計濃度を有する、請求項1〜8の各々に記載の組成物。
- 2,2−ビス−(p−ジクロロフェニル)−エタン(DDE)および/または2,2−ビス−(p−クロロフェニル)−1,1−ジクロロエタン(DDD)および/または2,2−ビス−(p−クロロフェニル)−1,1,1−トリクロロエタン(DDT)および/またはポリブロモビフェニル(PBB)および/またはヘキサクロロベンゼンおよび/またはヘキサクロロシクロヘキサンの異性体等のその他の残留性有機環境汚染物質(POP)を実質的に含まず、前記DDEおよび/またはDDDおよび/またはDDTは、2.0ng/g以下、好ましくは0.2ng/g以下の合計濃度であり、前記PBBは、5.0ng/g以下、好ましくは0.5ng/g以下の合計濃度であり、前記ヘキサクロロベンゼンは、0.1ng/g以下、好ましくは0.01ng/g以下の合計濃度であり、前記ヘキサクロロシクロヘキサンの異性体は、0.1ng/g以下、好ましくは0.01ng/g以下の合計濃度である、請求項1〜9の各々に記載の組成物。
- 前記脂肪酸は、海洋由来であり、特に、水産養殖魚を含む魚油由来、またはクリルオイル由来、またはさらに藻類およびその他油糧微生物由来、または選択した菌株の藻類もしくはその他微生物の「単細胞発酵」由来であり、エイコサペンタエン酸(EPA、C20:5 n−3、全シス)および/またはドコサヘキサエン酸(DHA、C22:6 n−3、全シス)またはその塩もしくはエステルを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記エステルは、好ましくはC1〜C3のアルキルエステルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記エステルは、グリセリルモノエステルおよび/またはジエステルおよび/またはトリエステルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アルキルエステルは、エチルエステルであり、EPAもしくはEPAエチルエステルまたはDHAもしくはDHAエチルエステルの濃度またはそれらの合計は、組成物の15〜100重量%、好ましくは50〜100重量%である、請求項12に記載の組成物。
- ヨーロッパ薬局方(EP)の指定に従い、EPAエチルエステルまたはDHAエチルエステルの全重量基準の濃度は、80%以上、好ましくは90%以上であるか、またはそれらを合わせた濃度は80%以上、好ましくは84%以上であって、EPAエチルエステルの濃度は40%以上、DHAエチルエステルの濃度は34%以上であり、全オメガ3エチルエステルの濃度の合計は90%以上である、請求項14に記載の組成物。
- 米国薬局方(USP)の指定に従い、EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルの重量基準の合計濃度は、80.0%〜88.0%であって、EPAエチルエステルの濃度は43.0%〜49.5%、DHAエチルエステルの濃度は34.7%〜40.3%であり、全オメガ3エチルエステルの濃度の合計は90%以上である、請求項14に記載の組成物。
- EPAまたはDHAまたはそれらの合計の濃度は、組成物全重量の15〜100重量%、好ましくは50〜100重量%である、請求項13に記載の組成物。
- a)オメガ3および/またはオメガ6系列の少なくとも18個の炭素原子および2〜6個の二重結合を有するアシル基を少なくとも含む、海洋、水産養殖、藻類または発酵由来を含む動物または植物由来の油または脂肪を、アルカリ加水分解もしくは酸加水分解するか、または所望により酵素触媒反応下で好ましくはC1〜C3の脂肪族アルコールとエステル交換する段階と、
b)前記加水分解またはエステル交換の生成物に尿素への完全な包接を用いた精製操作を行い、単離され洗浄された包接錯体を得る段階と、
c)前記包接錯体を水に溶解し、前記溶解後に形成された油相の分離によって、または前記油相を水と混合不可能な有機溶媒、典型的にはヘキサンで抽出し、次に前記溶媒を蒸発乾固することによって、または超臨界流体、特に二酸化炭素により前記包接錯体から直接抽出することによって、請求項1〜12および14〜16の各々に記載の前記組成物を得る段階と
を含む、請求項1〜12および14〜16の各々に記載の組成物の調製方法。 - 蒸留または分子蒸留または「短行程」蒸留によって、飽和成分および低不飽和度のその他成分との尿素の漸進的な錯化による分別、ならびに生成された錯体の除去によって、また向流抽出、硝酸銀水溶液抽出、超臨界流体を用いた抽出および/または分別、その後の前記段階b)の尿素中への包接を行うことによって、段階a)の前記加水分解またはエステル交換から得られた生成物に、多価不飽和成分の濃縮の操作を行う段階a’)を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記段階c)で回収した前記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルに、分子/短行程蒸留または超臨界流体を用いた抽出を行う段階d)を含む、請求項18および19のいずれか一項に記載の方法。
- オメガ3および/またはオメガ6系列に属し、2〜6個の二重結合および18個以上の炭素原子を有する、動物および/または植物由来の多価不飽和長鎖脂肪酸またはその塩もしくは好ましくはC1〜C3のアルキルエステルを含む、組成物の精製方法であって、
a)1重量部の前記組成物を、沸点で、所望により最大20%の水を含む極性溶媒中、好ましくは、メタノールまたはエタノール等のプロトン性溶媒中で少なくとも3重量部の尿素を用いて処理し、前記組成物を含有する尿素包接錯体を生成する段階と、
b)冷却して前記尿素錯体を沈殿させ、前記尿素錯体を濾過または遠心分離により単離する段階と、
c)前記尿素包接錯体を水に溶解し、前記溶解後に形成された油相の分離によって、または前記油相を水と混合不可能な有機溶媒、典型的にはヘキサン等で抽出し、次に前記溶媒を蒸発乾固することによって、または超臨界流体、特に二酸化炭素により前記尿素包接錯体から直接抽出することによって、請求項1〜12および14〜16のいずれか一項に記載の組成物を得る段階と
を含む、方法。 - 濾過によって単離された前記尿素錯体は、事前に尿素を飽和させた前記極性溶媒で洗浄され、その後、水中に溶解されるか、または超臨界状態の流体で抽出される、請求項21に記載の方法。
- 動物および/または植物由来の多価不飽和長鎖脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルを含む前記組成物は、海洋由来であり、魚油、おそらくは水産養殖魚、もしくはクリルオイルに由来するか、またはさらに藻類もしくはその他油糧微生物に由来するか、または選択された菌株の藻類もしくは組換え株を含むその他微生物の単細胞発酵に由来し、EPAおよび/またはDHAまたはその塩もしくは好ましくはC1〜C3のアルキルエステルを含み、あるいは、種子油または植物由来の他の油脂に由来し、15%以上の多価不飽和成分の平均濃度を有する、請求項21および22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が15〜30%の前記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有し、尿素を用いた前記組成物の前記段階a)の処理は、1重量部の前記組成物を、3段階で連続して合計3〜6重量部の尿素を用いて処理することによって実行される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が31〜80%の前記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有し、尿素を用いた前記組成物の前記段階a)の処理は、1重量部の前記組成物を、2段階で連続して合計3〜5重量部の尿素を用いて処理することによって実行される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が80%超の前記多価不飽和脂肪酸またはその塩もしくはアルキルエステルの含有量を有し、尿素を用いた前記組成物の前記段階a)の処理は、1重量部の前記組成物を、1段階で3〜4重量部、好ましくは4重量部の尿素を用いて処理することによって実行される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 多価不飽和長鎖脂肪酸を含む前記組成物は、前記組成物の15〜100%、好ましくは50〜100%のEPAエチルエステルもしくはDHAエチルエステルの濃度またはそれらの合計の濃度を有し、あるいは、2つのエチルエステルの合計濃度は80%以上であって、EPAエチルエステルは40%以上、DHAエチルエステルは34%以上、全オメガ3酸エチルエステルの合計濃度は90%以上である、請求項21〜26のいずれか一項に記載のデバイス。
- 尿素を用いた前記組成物の前記段階a)の処理は、極性溶媒として、4.5〜7重量部の量のメタノールまたは45〜65重量部の量のエタノールを使用することによって行われる、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 段階c)による、水への溶解後の、水と混合不可能な有機溶媒を用いて分離された前記油相の抽出およびその後の前記溶媒の蒸発乾固により、残渣が生じ、残渣は分子蒸留/短行程蒸留される、請求項21〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 濾過または遠心分離後に、前記尿素包接錯体を単離する前記段階b)から得られた溶液は、濃縮乾固されて、フラン酸、フィタン酸、プリスタン酸、またはその塩もしくは好ましくはC1〜C3のアルキルエステル、およびスクアレンに富む組成物を得、これは、有機溶媒または二酸化炭素等の超臨界状態のその他流体を用いた分子蒸留および/またはクロマトグラフィー操作等の技術による前記化合物の単離に有用である、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 多価不飽和特性を有するかまたは具体的にはオメガ3系列に属する長鎖脂肪酸またはその誘導体が高含有量であることにより、食品成分、栄養補助食品およびダイエット補助食品、特別な医療目的の食品(機能性食品)、動物および水産養殖で使用するための食品、特殊調製粉乳、化粧品および医薬品として有用な製剤の調製のための、または対応するモノ−、ジ−またはトリグリセリド等のその他誘導体の化学的経路により調製するための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- オメガ3および/またはオメガ6系列に属し、2〜6個の二重結合および18個以上の炭素原子を有する、動物および/または植物由来の前記長鎖多価不飽和脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリグリセリドの化学的経路または好ましくは酵素的経路による調製のための、請求項11〜12および14〜16の各々に記載の組成物の使用。
- 所望により、その他薬物、特にスタチンとも組み合わせた、心臓の危険因子、心臓血管および心循環系疾患、例えば、高血圧、凝固異常および血小板凝集、特に家族性および遺伝性の重度および中程度の高トリグリセリド血症(それぞれ500mg/dl超および200mg/dl超)および高コレステロール血症の予防および治療における使用のための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 心臓、心臓血管、および心循環系疾患、例えば、冠動脈アテローム性動脈硬化疾患、ならびに心筋梗塞および脳梗塞を含む心臓および大脳の虚血状態の予防および治療における、また心筋梗塞、不整脈ならびに心房および/または心室細動を含む心リズムの開始および伝播が関与する電気由来の疾患、ならびに心不全および代償不全ならびに/またはうっ血性心不全のような心ポンプの機械的欠陥による疾患後の突然心臓死のリスクの低減における使用のための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- てんかんを含む中枢神経系(CNS)障害、さまざまな形態のうつ病、双極性障害、注意欠陥多動障害(ADHD)による小児疾患、学習および記憶障害、いくつかの形態の統合失調症、アルツハイマー病およびその他さまざまな形態の認知症の予防および治療における使用のための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 網膜症および眼球の乾燥症状、メタボリックシンドローム、代謝および肥満に関連する疾患、2型糖尿病、肝機能異常、結合組織および関節の疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬、および腫瘍疾患の予防および治療における使用のための、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤。
- 前記エステルは、好ましくはC1〜C3のアルキルエステルであり、組成物は請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法により得られる、請求項1〜12および14〜16のいずれか一項に記載の組成物。
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