JP2018512863A - 多価ヒト免疫不全ウイルス抗原結合分子およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2015年4月17日付で出願された米国仮特許出願第62/149,460号の恩典を主張するものであり、それは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、レンチウイルス科のレトロウイルスである。HIVは、一本鎖の陽性センスエンベロープRNAウイルスである。HIVは、T細胞、マクロファージおよび樹状細胞の破壊に起因する免疫系の機能不全をもたらす後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こす。HIVは非常に高い遺伝的変異性を有する。HIV-1およびHIV-2を含む2種類のHIVが同定されており、そのどちらも性的接触によってまたは血液を介して伝染し、両方ともAIDSを引き起こす。2つのウイルスは、HIV-1がHIV-2よりも多く見られ、毒性が強く、容易に伝染するという点で異なる。HIV-1は、エンベロープ(env)遺伝子の配列差異に基づき3つの群、M群、N群、O群、およびP群にさらに分類することができる。HIV-1のM群は、ゲノム配列および地理的分布の差異に基づき少なくとも9つのサブタイプ(または分岐群) (サブタイプA、B、C、D、F、G、H、J、およびK)にさらに分類される。HIV RNAゲノムの構造は、9つの遺伝子: gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr、およびvpuを含む。一部のHIVゲノムには、tat、env、およびrevの融合体である、tevと呼ばれる10番目の遺伝子が含まれる。これらの遺伝子は、以下のタンパク質をコードする。
1つまたは複数のHIV抗原、例えばgp120/gp41抗原の結合に特異性を保有する多量体結合分子のさまざまな態様が開示される。
VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 97、またはSEQ ID NO: 99からなる、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3ドメイン、または1つもしくは複数のHCDRにおける1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するHCDR1、HCDR2、およびHCDR3ドメイン; あるいは
SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 97、またはSEQ ID NO: 99と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一のアミノ酸配列
を含むVHドメインのC末端に融合されたヒトIgM定常領域またはその断片を含むことができる。
VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 100からなる、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3ドメイン、または1つもしくは複数のLCDRにおける1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するLCDR1、LCDR2、およびLCDR3ドメイン; あるいは
SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 100と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一のアミノ酸配列
を含むVLのC末端に融合されたヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含む。
定義
用語「1つの(a)」または「1つの(an)」の実体は、その実体の1つまたは複数をいう; 例えば、「1つの結合分子(a binding molecule)」は、1つまたは複数の結合分子(one or more binding molecules)を表すと理解される。したがって、「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたは複数の」および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において互換的に用いることができる。
本開示は、多量体HIV結合分子、すなわち、本明細書において定義される少なくとも2つ、例えば、2つ、5つ、または6つの「結合単位」を保有する結合分子を提供し、ここで多量体結合分子の少なくとも1つの抗原結合ドメインが、 HIV抗原、例えばHIVタンパク質、例えばgp120および/またはgp41に特異的に結合することができる。本明細書において提供される多量体HIV結合分子によって結合されうるgp120および/またはgp41上の例示的なエピトープとしては、非限定的に、gp41の免疫優性領域、膜近位外部領域(MPER)、CD4結合部位、可変領域1/可変領域2 (V1/V2)ループ、グリカン-可変領域3 (V3)ループ、および/またはこれらの領域に結合している任意の炭水化物が挙げられる。例示的な多量体結合分子としては、5つもしくは6つの結合単位を有するIgM結合分子(五量体もしくは六量体結合分子)、または2つの結合単位を有するIgA結合分子が挙げられるが、これらに限定されることはない。
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞により産生される最初の免疫グロブリンであり、半減期5日間で血清中に1.5 mg/ml前後で存在する。IgMは、典型的には、多量体、例えば、五量体または六量体分子である。したがって、IgM分子は「多量体」結合分子である。5つまたは6つのIgM結合単位の各々は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む。上記で説明したように、IgGは3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、およびCH3)を含むが、IgMの重(μ)鎖は、C末端「尾部」を含む第4の定常ドメイン(CH4)をさらに含む。ヒトIgM定常領域は、典型的には、アミノ酸配列SEQ ID NO: 1を含む。ヒトCμ1領域はSEQ ID NO: 1のおよそ5番目のアミノ酸〜およそ102番目のアミノ酸に及び; ヒトCμ2領域はSEQ ID NO: 1のおよそ114番目のアミノ酸〜およそ205番目のアミノ酸に及び、ヒトCμ3領域はSEQ ID NO: 1のおよそ224番目のアミノ酸〜およそ319番目のアミノ酸に及び、Cμ4領域はSEQ ID NO: 1のおよそ329番目のアミノ酸〜およそ430番目のアミノ酸に及び、および尾部はSEQ ID NO: 1のおよそ431番目のアミノ酸〜およそ453番目のアミノ酸に及ぶ。ヒトIgM定常領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO: 1)を以下に提供する。
本開示は、HIV抗原、例えばHIVタンパク質、例えばHIVスパイクタンパク質に特異的に結合できる、本明細書において定義される5つまたは6つのIgM由来「結合単位」を有する結合分子である五量体または六量体HIV結合分子を提供する。特定の局面において、各結合単位は、2つのIgM重鎖定常領域またはその断片を含む。特定の局面において、2つのIgM重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である。特定の局面において、IgM結合分子中の抗原結合ドメインは、起源がヒトのものである、もしくはヒト化されている、またはそれらの組み合わせである。本明細書において提供される五量体または六量体IgM結合分子は、単一結合単位から構成される結合分子、例えば二価IgG由来抗体と比較して、改善された結合特性または生物学的活性を有することができる。いくつかの態様において、本明細書において提供される五量体または六量体結合分子は、例えば、結合活性もしくは親和性の増大、またはエフェクター機能の増強を通じ、2つのHIV特異的抗原結合ドメインしか含まない対応する参照の単一結合単位分子と比較して、例えばHIVリザーバー細胞への結合および/またはHIVリザーバー細胞の補体媒介性殺傷の達成により、慢性感染を標的とすることにおいてより強力でありうる。
IgAは粘膜免疫で重要な役割を果たし、産生される全免疫グロブリンの約15%を構成する。IgAは単量体または二量体分子である。二量体IgA分子は、IgM分子よりもサイズが比較的小さいが、対応する参照の単一結合単位分子と比べて改善された結合特性も保有することができる。さらに、二量体IgA結合分子は、本明細書において提供される結合分子に対してより大きな組織分布を提供する粘膜部位に到達することができる。同様に、本明細書において提供される二量体IgA由来の結合分子は、5つまたは6つの結合単位を含む結合分子、例えば、本明細書の他の箇所に記述されるような六量体または五量体IgM由来の結合分子と区別されうる結合特性または生物学的活性を保有することができる。例えば、二量体結合分子はより小さく、例えば、より良好な組織透過を達成することができよう。二量体IgA結合分子は、2つのIgA単量体およびJ鎖を含むようにインビトロでの発現によって製造することができる。次に、二量体J鎖含有IgA分子は個体に投与され得、そこで、粘膜または粘膜組織に移動するIgA分子は、上皮細胞によって産生された膜結合型分泌成分(mSC, 重合体Ig受容体(pIgR)ともいわれる)に結合し、それと複合体を形成することができる。複合体は上皮細胞を横切って移動し、mSCは切断され、sIgAが粘膜表面に送達される(Kaetzel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88(19):87968800, 1991を参照のこと)。それゆえ、血流へのIgAの送達は、粘膜組織の標的化を提供することができる。
ヒトCα1領域はSEQ ID NO: 3のおよそ6番目のアミノ酸〜およそ98番目のアミノ酸に及び; ヒトCα2領域はSEQ ID NO: 3のおよそ125番目のアミノ酸〜およそ220番目のアミノ酸に及び、ヒトCα3領域はSEQ ID NO: 3のおよそ228番目のアミノ酸〜およそ330番目のアミノ酸に及び、および尾部はSEQ ID NO: 3のおよそ331番目のアミノ酸〜およそ352番目のアミノ酸に及ぶ。
ヒトCα1領域はSEQ ID NO: 4のおよそ6番目のアミノ酸〜およそ98番目のアミノ酸に及び; ヒトCα2領域はSEQ ID NO: 4のおよそ112番目のアミノ酸〜およそ207番目のアミノ酸に及び、ヒトCα3領域はSEQ ID NO: 4のおよそ215番目のアミノ酸〜およそ317番目のアミノ酸に及び、および尾部はSEQ ID NO: 4のおよそ318番目のアミノ酸〜およそ340番目のアミノ酸に及ぶ。
本開示は、二量体HIV結合分子がHIV抗原、例えばHIVタンパク質、例えば
HIVスパイクタンパク質に特異的に結合できる少なくとも1つの抗原結合ドメインを含む、本明細書において定義される2つまたはそれ以上のIgA結合単位を含む二量体結合分子を提供する。五量体または六量体HIV結合分子の文脈において上記で説明したように、本明細書において提供される二量体HIV結合分子は、対応する参照の単一結合単位分子から構成される結合分子、例えば二価IgG抗体と比較して改善された結合特性または生物学的活性を保有することができる。例えば、二量体HIV結合分子は、特に粘膜表面への、組織透過または組織分布の改善をもたらすことができる。したがって、輸送および分泌のためにプロセッシングされた二量体IgA結合分子は、GIT中のHIVリザーバー細胞を標的とすることができる。
本明細書において提供される多重特異性、例えば二重特異性二量体HIV結合分子は、IgA抗体の二量体形態またはIgM抗体の六量体もしくは五量体形態に基づくことができ、ここで2対、5対、または6対の重鎖配列は、結合している軽鎖配列を伴ってまたは伴わないで存在することができる。例えば、本明細書において提供される二重特異性二量体HIV結合分子は2つのIgA (IgA1もしくはIgA2)結合単位、または5つもしくは6つのIgM結合単位から構成され得、J鎖、例えば本明細書の他の箇所に提供されている改変J鎖を含むことができる。
特定の局面において、本明細書において提供されるHIV結合分子は、改変J鎖を組み入れて、多重特異性、例えば二重特異性であることができる。本明細書においておよびPCT公開番号WO 2015/153912において提供されるように、改変J鎖は異種部分、例えば異種ポリペプチド、例えばさらなる所望の結合ドメインを含むことができ、これは、例えば、標的に特異的に結合できるポリペプチド結合ドメインを含むことができる。結合ドメインは、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体-薬物結合体もしくはその抗原結合断片、または抗体様分子であることができる。ポリペプチド結合ドメインは、付加の位置およびタイプを適切に選択すること(例えば直接的または間接的な融合、化学的連結など)によって、J鎖に導入することができる。
からなることができる。特定の局面において、Xは抗CD3結合ドメイン、例えば抗CD3 ScFvを含むことができる。特定の局面において、XはSEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、またはSEQ ID NO: 107を含むかまたはそれらからなる。
を介して間接的にJ鎖のN末端の位置もしくは近傍に、またはJ鎖のC末端の位置もしくは近傍に融合させることができる。本明細書において提供される改変J鎖に含めるのに適した抗CD3結合ドメインには、表2に示される、アミノ酸配列SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107を含むScFv抗原結合ドメインが含まれるが、これらに限定されることはない。
を通じてヒトJ鎖のN末端に融合されたSEQ ID NO: 105の成熟scFvアミノ酸配列、本明細書においてn=5、10、15、または20であるOLnJといわれる改変J鎖を含む。OLnJは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチドをさらに含むことができる。特定の局面において、成熟改変J鎖はアミノ酸リンカー、例えば
を通じてヒトJ鎖のC末端に融合されたSEQ ID NO: 105のscFv、本明細書においてn=5、10、15、または20であるJLnOといわれる改変J鎖を含む。JLnOは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチド、例えばSEQ ID NO: 2の1〜22番目のアミノ酸をさらに含むことができる。特定の局面において、他のシグナルペプチドを用いることができる。改変J鎖の発現、分泌、および本明細書において提供される抗HIV IgMまたはIgA結合分子への組み入れを促進するのに適したシグナルペプチドの選択および包含は、十分に当業者の能力の範囲内である。
を通じてヒトJ鎖のN末端に融合された成熟scFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 106、本明細書においてn=5、10、15、または20であるVLnJといわれる改変J鎖を含む。VLnJは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチドをさらに含むことができる。特定の局面において、成熟改変J鎖はアミノ酸リンカー、例えば
を通じてヒトJ鎖のC末端に融合されたSEQ ID NO: 106のscFv、本明細書においてn=5、10、15、または20であるJLnVといわれる改変J鎖を含む。JLnVは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチド、例えばSEQ ID NO: 2の1〜22番目のアミノ酸をさらに含むことができる。特定の局面において、他のシグナルペプチドを用いることができる。改変J鎖の発現、分泌、および本明細書において提供される抗HIV IgMまたはIgA結合分子への組み入れを促進するのに適したシグナルペプチドの選択および包含は、十分に当業者の能力の範囲内である。例示的な改変J鎖は、非限定的にV5J (SEQ ID NO: 108)、V10J (SEQ ID NO: 109)、V15J (SEQ ID NO: 110)、またはV20J (SEQ ID NO: 111)を含む。配列ごとに、成熟抗CD3 ScFv配列に一本の下線が引かれており、成熟ヒトJ鎖配列を斜体で示す。特定の局面において、成熟改変J鎖は、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、またはそれらの組み合わせであることができる。
を通じてヒトJ鎖のN末端に融合された成熟scFvアミノ酸配列SEQ ID NO: 107、本明細書においてn=5、10、15、または20であるULnJといわれる改変J鎖を含む。ULnJは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチドをさらに含むことができる。特定の局面において、成熟改変J鎖はアミノ酸リンカー、例えば
を通じてヒトJ鎖のC末端に融合されたSEQ ID NO: 107のscFv、本明細書においてn=5、10、15、または20であるJLnUといわれる改変J鎖を含む。JLnUは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチド、例えばSEQ ID NO: 2の1〜22番目のアミノ酸をさらに含むことができる。特定の局面において、他のシグナルペプチドを用いることができる。改変J鎖の発現、分泌、および本明細書において提供される抗HIV IgMまたはIgA結合分子への組み入れを促進するのに適したシグナルペプチドの選択および包含は、十分に当業者の能力の範囲内である。
を通じてヒトJ鎖のN末端に融合された成熟VHHアミノ酸配列SEQ ID NO: 112 (表2)、本明細書においてn=5、10、15、または20であるCD16LnJといわれる改変J鎖を含む。CD16LnJは、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチドをさらに含むことができる。この局面による例示的な改変J鎖は、実施例1に記述されているアミノ酸配列SEQ ID NO: 125を含むことができる。特定の局面において、成熟改変J鎖はアミノ酸リンカー、例えば
を通じてヒトJ鎖のC末端に融合されたSEQ ID NO: 112のVHH、本明細書においてn=5、10、15、または20であるJLnCD16といわれる改変J鎖を含む。JLnCD16は、輸送およびIgMまたはIgA結合分子へのアセンブリを容易にするシグナルペプチド、例えばSEQ ID NO: 2の1〜22番目のアミノ酸をさらに含むことができる。特定の局面において、他のシグナルペプチドを用いることができる。改変J鎖の発現、分泌、および本明細書において提供される抗HIV IgMまたはIgA結合分子への組み入れを促進するのに適したシグナルペプチドの選択および包含は、十分に当業者の能力の範囲内である。
特定の局面において、本明細書において提供されるHIV抗原結合ドメインは、6つもの免疫グロブリン相補性決定領域HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むことができ、ここで少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つのCDRが、以下の表3に記載のHIV mAbの対応するCDRと関連するか、またはいくつかの態様において同一であるか、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、もしくは10個の単一アミノ酸置換を除いて同一である。
本開示は、上記の二量体、六量体、または五量体結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド、例えば、単離された、組換えおよび/または非天然のポリヌクレオチドをさらに提供する。「ポリペプチドサブユニット」とは、独立して翻訳されうる結合分子、結合単位、または抗原結合ドメインの一部分を意味する。例としては、非限定的に、抗体可変ドメイン、例えばVHもしくはVL、J鎖、分泌成分、一本鎖Fv、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖定常領域、抗体軽鎖定常領域、および/またはそれらの任意の断片、変種、もしくは誘導体が挙げられる。
本開示は、二量体IgAに基づくHIV結合分子、または五量体もしくは六量体IgMに基づくHIV結合分子を用いて、HIV感染を予防、制御、もしくは処置するための改善された方法、および/またはHIV感染性を、例えば2つもしくはそれ以上のタイプ、群、もしくは分岐群にわたって、中和するための改善された方法を提供する。以下に記述される方法では、表3に記載した参考文献に開示されている抗体ならびに対応するVHおよびVL配列、またはその変種、誘導体、もしくは類似体を非限定的に含めて、HIV抗原結合ドメインを含む多量体結合分子を利用することができ、ここで二量体、五量体、または六量体HIV結合分子は、上で開示および説明されたように、対応する参照の単一結合単位分子、断片、変種、誘導体、または類似体と比較して、改善されたウイルス中和および/または排除効力を提供することができる。例示的な対応する単一結合単位分子は、表3に提示した参考文献に記述されている。本開示に基づいた、関心対象の任意のHIV特異的抗原結合ドメインを含む二量体IgA結合分子、または五量体もしくは六量体IgM結合分子の構築は、十分に当業者の能力の範囲内である。そのような組成物の改善された結合特性は、例えば、上記で説明したように、低減された用量を用いることを可能にすることができ、または元の抗体による中和に対して抵抗性のあるウイルスのさらに効果的な中和を引き起こすことができる。「抵抗性」とは、HIV感染性、複製、放出などに対する、HIV抗体の活性の任意の程度の低減を意味する。
本明細書において提供される多量体、例えば、二量体、五量体または六量体HIV結合分子、例えばIgM抗体を調製し、それを必要としている対象に投与する方法は、当業者に周知であり、または本開示を考慮して当業者により容易に決定される。多量体結合分子の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入または局所によるものであることができる。本明細書において用いられる非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または膣内投与を含む。これらの投与形態は適当な形態として企図されるが、投与のための形態の別の例は、注射のための、特に静脈内または動脈内注射または点滴のための溶液であろう。適当な薬学的組成物は、緩衝液(例えば酢酸塩、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝液)、界面活性剤(例えばポリソルベート)、およびいくつかの態様では安定剤(例えばヒトアルブミン)を含むことができる。
本明細書において提供されるさまざまなHIV抗体のVHおよびVL領域を、商業請負業者を通じて標準的な方法によりIgGおよびIgMバックグラウンドにクローニングすることができる。以下に提示される成熟タンパク質をシグナルペプチドとともに発現させて、分泌を促進することができる。
本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8として提示された、米国特許第8,637,036号において提供されているgp120上のCD4結合部位に特異的なヒト抗体のVHおよびVLを、適切なベクターにクローニングして、それぞれ、アミノ酸配列SEQ ID NO: 113およびSEQ ID NO: 114を含むヒトIgGおよびIgM重鎖、ならびにSEQ ID NO: 115を含むκ軽鎖をコードさせた。ベクターをHEK293細胞(適切な場合には、以下に記述されるヒト野生型または改変J鎖をコードするベクターを有する)にトランスフェクションし、発現を許容し、IgG分子HIV02 IgG (HIV02G)、IgM分子HIV02 IgM (HIV02M)、IgM+J (HIV02M+J)、または改変J鎖を含むIgM+Jを産生させた。
本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 95およびSEQ ID NO: 96として提示された、Buchacher, A., I., AIDS Res. Hum. Retroviruses 10:359-369 (1994)においておよびWO 2011/035205において提供されているgp120上のV3/グリカン領域に特異的なヒト抗体のVHおよびVLを、適切なベクターにクローニングして、それぞれ、アミノ酸配列SEQ ID NO: 116およびSEQ ID NO: 117を含むヒトIgGおよびIgM重鎖、ならびにSEQ ID NO: 118を含むκ軽鎖をコードさせた。ベクターをHEK293細胞(適切な場合には、以下に記述されるヒト野生型または改変J鎖をコードするベクターを有する)にトランスフェクションし、発現を許容し、IgG分子HIV12 IgG (HIV12G)、IgM分子HIV12 IgM (HIV12M)、IgM+J (HIV12M+J)、または改変J鎖を含むIgM+Jを産生させた。
本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 99およびSEQ ID NO: 100として提示された、Moore, J.P., and J. Sodroski J. Virol 70:1863-1872 (1996)においておよびWO 2006/044410において提供されているgp120上のCD4結合部位に特異的なヒト抗体のVHおよびVLを、適切なベクターにクローニングして、それぞれ、アミノ酸配列SEQ ID NO: 119およびSEQ ID NO: 120を含むヒトIgGおよびIgM重鎖、ならびにSEQ ID NO: 121を含むκ軽鎖をコードさせた。ベクターをHEK293細胞(適切な場合には、以下に記述されるヒト野生型または改変J鎖をコードするベクターを有する)にトランスフェクションし、発現を許容し、IgG分子HIV32 IgG (HIV32G)、IgM分子HIV32 IgM (HIV32M)、IgM+J (HIV32M+J)、または改変J鎖を含むIgM+Jを産生させた。
本明細書においてそれぞれSEQ ID NO: 97およびSEQ ID NO: 98として提示された、Pincus SH, et al., J Immunol 170: 22362241(2003)において提供されているgp41の免疫優性領域に特異的なヒト抗体のVHおよびVLを、適切なベクターにクローニングして、それぞれ、アミノ酸配列SEQ ID NO: 122およびSEQ ID NO: 123を含むヒトIgGおよびIgM重鎖、ならびにSEQ ID NO: 124を含むκ軽鎖をコードさせた。ベクターをHEK293細胞(適切な場合には、以下に記述されるヒト野生型または改変J鎖をコードするベクターを有する)にトランスフェクションし、発現を許容し、IgG分子HIV72 IgG (HIV72G)、IgM分子HIV72 IgM (HIV72M)、IgM+J (HIV72M+J)、または改変J鎖を含むIgM+Jを産生させた。
それぞれ、5アミノ酸リンカー(GGGGS, SEQ ID NO: 101)または10アミノ酸リンカー(GGGGSGGGGS, SEQ ID NO: 102)を介して成熟ヒトJ鎖のN末端に融合されたビシリズマブに対応する抗CD3 ScFvを含む、改変J鎖V5J (SEQ ID NO: 108)およびV10J (SEQ ID NO: 109)を標準的な方法によって構築した。例えば、PCT公開番号WO 2015/153912を参照されたい。
タンパク質サンプルを未変性PAGE(NativePAGE) 3〜12%ビス-トリス(Bis-Tris)ゲル(Novex)へ負荷した。トリス-酢酸SDS泳動用緩衝液(Novex)を添加し、ゲルを40Vで15分間、その後90Vで2時間泳動した。次に、ゲルを40%メタノール、10%酢酸中で10分間固定し、コロイドブルー染色キット(Novex)を用いて少なくとも3時間染色し、その後に水中で脱染色した。
完了後、ゲルをXCell SureLock Mini-Cellから取り出し、30ボルトで1時間PVDF膜に転写した(Life Technologiesのマニュアルを参照のこと)。次いで、PVDF膜を25℃で1時間PBST中3%のBSA 20 mlでブロッキングした。
細胞上清中に存在する抗体を、製造元の使用説明書にしたがいIgM抗体の場合にはCaptureSelectM (BAC, ThermoFisher カタログ2890.05)またはIgG抗体の場合にはプロテインAを用いて親和性クロマトグラフィーにより回収した。精製したタンパク質を以下に概説するように評価した。
あるいは、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)上のCD16抗原への結合を可能にする改変J鎖を構築することができる。例えば、CD16に特異的なラクダ科VHH結合ドメイン(例えば、SEQ ID NO: 112)を発現する改変J鎖を構築することができる。結合ドメインは、可動性アミノ酸リンカー(例えば、15アミノ酸)を用いJ鎖に連結されて、J鎖に連結された抗CD16ラクダ科ドメイン(C15J)をもたらす。二重特異性IgMを上記のように発現させ、精製し、非還元SDS未変性PAGEゲル上で分析することによりアセンブリを確認する。改変J鎖(C15J, SEQ ID NO: 125)の五量体IgMへの組み入れは、ウエスタンブロット法を用いて確認される。
HIV02GおよびHIV02M+JをELISAアッセイ法により、HIV gp120への結合について評価した。アッセイ法は、以下の方法によって行った。コーティング用緩衝液(100 mM重炭酸塩, pH 9.5) 100 μL中1.0 μg/mL (高密度抗原)のgp120抗原(HXB2株, Immune Tech, カタログ番号IT-001-0022p-PBS)または0.1 μg/mL (低密度抗原)までの希釈液により4℃で終夜、96ウェルマイクロタイタープレート(ポリスチレン, MaxiSorp ELISAプレート, Nunc)のウェルをコーティングした。次いで、プレートを0.05% PBS-Tweenで洗浄し、2% BSA-PBSでブロッキングした。ブロッキング後、連続希釈したサンプル(精製されたタンパク質または細胞培養上清) 100 μLをウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、HRP結合マウス抗ヒトκ抗体(Southern Biotech, 9230-05. 2% BSA-PBS中で1:6000希釈した)とともに1時間インキュベートした。0.05% PBS-Tweenを用いた5回の最終洗浄の後、TMB基質(BD Biosciences, 555214) 100 μLを各ウェルに添加し、暗所中で15分間インキュベートした。次いで、1ウェルあたり2 N H2SO4または2 N HCl 50 μLを添加することによって反応を停止させた。次にA450データをマイクロプレート読取機で収集し、4パラメータロジスティックモデルを用いてPrismソフトウェア(GraphPad)で分析した。
インビトロHIVウイルス中和アッセイ法は、Richman et al., PNAS USA, 100(7): 4144-4149, 2003により記述されているものなどの、種々の標準的な技法を用いて行うことができる。
二重特異性HIVxCD3抗体が抗原陽性標的細胞への結合時にT細胞を活性化できるかどうかを実証するために、以下のアッセイ法を行った。操作されたJurkat T細胞(Promega CS176403)およびgp120/gp41を発現するCHO-gp140細胞を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI (Invitrogen)中で培養した。HIV02M、HIV02M+JおよびHIV02M+V10Jの連続希釈液を、白色384ウェルアッセイプレート中で20 μLの抗原発現細胞とともに37℃、5% CO2で2時間インキュベートした。次いで、操作されたJurkat細胞(25000個)を混合物に添加して40 μLの最終容量とした。混合物を37℃、5% CO2で5時間インキュベートした。細胞混合物を次に、ルシフェリン(Promega, Cell Titer Glo)を含有する溶解用緩衝液20 μLと混合して、ルシフェラーゼレポーター活性の測定を可能にした。光出力をEnVisionプレート読取機により測定した。
IgM表現型の抗体は、補体タンパク質C1qの効率的な関与を用いて、標的細胞に対する補体依存性細胞傷害(CDC)活性に影響を与えるのに特に適している。CDCを測定するため、表面にgp120を発現する組換え細胞を用いる(例えば、CHO-gp120、CHO-gp140、Jurkat-522 F/Y細胞またはgp140の膜固定型三量体形態を発現する哺乳類細胞、例えばJR-FL株(Go et al. 2015 J Virol 89:8245-8257))。標的細胞を洗浄し、細胞1.0×106個/mLの密度でCDCアッセイ用培地(RPMI 1640, 10%熱不活性化FBS)中に再懸濁し、10 μL/ウェルをNunc 384ウェル組織培養処理白色ポリスチレンプレートに添加する。例えば、五量体または六量体HIV結合分子、例えば、HIV02M、HIV02M+JまたはHIV02M+V10JのようなIgM抗体および適切な対照を含む試験抗体の連続3倍希釈液をアッセイ用培地中で調製し、10 μL/ウェルをアッセイプレートに添加し、プレートを5% CO2インキュベータ中37℃で2時間インキュベートして、オプソニン化を起こさせる。正常ヒト血清補体(Quidel)をアッセイ培地中で30%に希釈し、10 μL/ウェルをアッセイプレートに添加する。プレートを5% CO2インキュベータ中37℃で4時間インキュベートする。Cell Titer-Glo試薬(Promega)を使用のため融解し、15 μL/ウェルをアッセイプレートに添加する。プレートをプレート振盪機上で2分間穏やかに混合して細胞を溶解させ、次にEnVisionプレート読取機(Perkin-Elmer)で発光を測定する前に室温でさらに10分間混合する。バックグラウンドシグナルを差し引いた後に、抗体濃度に対して生存率をプロットし、GraphPad Prismを用いてEC50値を決定する。
限定されるものではないが、HIV02M+V10Jのような二重特異性HIVxCD3抗体を、標的としてHIV+細胞を用いたT細胞依存性細胞傷害(TDCC)の誘導について試験する。使用される標的HIV+細胞は、その表面にgp120/gp41を組換え発現する細胞(例えば、CHO-gp140、CHO-gp160、Jurkat-522 F/Yもしくはgp140の膜固定型三量体形態を発現する哺乳類細胞、例えばJR-FL株(Go et al. 2015 J Virol 89:8245-8257))、慢性的に感染したCEM細胞(例えば、CEM-IIIb)または潜在的に感染した細胞株(例えば、ACH2、Jl.l、OM10)である。二重特異性HIVxCD3抗体を連続的に希釈し、さまざまな標的:エフェクター細胞比で標的細胞およびエフェクター細胞としての正常ドナー由来PBMCまたは精製/濃縮CD8+ T細胞と混合する。24〜72時間後、Cell titer glo (Promega)の添加によって細胞溶解または殺傷の量を分析し、その後にルミノメータで発光を測定する。
ヒトにおけるHIV-1感染の効果的な制御は、抗レトロウイルス治療(ART)薬の組み合わせを用いて達成される(Bartlett et al., AIDS 15(11): 1369-1377)。しかしながら、ARTが中止されると、短時間後にHIVウイルスが再出現または「リバウンド」し、少数の潜在的に感染した細胞が依然としてART処置個体に残存することを示唆するものである。この潜在的「リザーバー」は、HIV感染個体がその感染から治癒することに対する唯一最大の障害である。それゆえ、ARTによってHIV感染を検出可能なレベル以下に効果的に低減させてからの、HIV感染個体がその感染から治癒することをもたらしうる、潜在的に感染した細胞のリザーバーの標的化および殺傷にかなり関心が払われている。
Claims (90)
- 少なくとも2つの二価結合単位またはその変種もしくは断片を含む多量体結合分子であって、各結合単位が、抗原結合ドメインと各々結合している少なくとも2つの抗体重鎖定常領域またはその断片を含み、少なくとも1つの抗原結合ドメインが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)ウイルス粒子の表面に発現されるHIV抗原、HIV感染細胞の表面に発現されるHIV抗原、またはそれらの組み合わせに特異的に結合し、かつ前記結合分子が、HIV抗原に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗原結合ドメインを含む参照の単一結合単位分子と比べてより強力である、前記多量体結合分子。
- 参照の単一結合単位分子がIgG抗体である、請求項1に記載の結合分子。
- 前記結合分子が、2つの二価IgA結合単位またはその断片およびJ鎖またはその断片もしくはその変種を含む二量体結合分子であり、各結合単位が、抗原結合ドメインと各々結合している2つのIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項1または請求項2に記載の結合分子。
- 分泌成分またはその断片もしくは変種をさらに含む、請求項3に記載の結合分子。
- IgA重鎖定常領域またはその断片が各々、Cα2ドメインまたはCα3-tpドメインを含む、請求項3または請求項4に記載の結合分子。
- 1つまたは複数のIgA重鎖定常領域またはその断片が、Cα1ドメインをさらに含む、請求項5に記載の結合分子。
- IgA重鎖定常領域がヒトIgA重鎖定常領域である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の結合分子。
- 各結合単位が、IgA定常領域またはその断片のアミノ末端に位置するVHを各々含む2本のIgA重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端に位置するVLを各々含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項3〜7のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記結合分子が、5つまたは6つの二価IgM結合単位をそれぞれ含む五量体または六量体結合分子であり、各結合単位が、抗原結合ドメインと各々結合している2つのIgM重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項1または請求項2に記載の結合分子。
- IgM重鎖定常領域またはその断片が各々、Cμ3ドメインおよびCμ4-tpドメインを含む、請求項9に記載の結合分子。
- 1つまたは複数のIgM重鎖定常領域またはその断片が、Cμ2ドメイン、Cμ1ドメイン、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項9または請求項10に記載の結合分子。
- 五量体であり、かつJ鎖またはその断片またはその変種をさらに含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の結合分子。
- IgM重鎖定常領域がヒトIgM定常領域である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の結合分子。
- J鎖またはその断片が、アミノ酸配列SEQ ID NO: 2の23〜159番目のアミノ酸またはその機能的断片を含む、請求項3または請求項12に記載の結合分子。
- J鎖またはその断片が、異種ポリペプチドをさらに含む改変J鎖であり、該異種ポリペプチドがJ鎖またはその断片に直接的または間接的に融合されている、請求項3または請求項12または請求項14に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介してJ鎖またはその断片に融合されている、請求項15に記載の結合分子。
- ペプチドリンカーが少なくとも5個のアミノ酸、しかし25個以下のアミノ酸を含む、請求項16に記載の結合分子。
- ペプチドリンカーが、SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、またはSEQ ID NO: 104からなる、請求項17に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドが、J鎖もしくはその断片のN末端に、J鎖もしくはその断片のC末端に、またはJ鎖もしくはその断片のN末端とC末端の両方に融合されている、請求項15〜18のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、請求項15〜19のいずれか一項に記載の結合分子。
- 改変J鎖の結合ドメインがエフェクター細胞に結合する、請求項20に記載の結合分子。
- 改変J鎖がX[Ln]JまたはJ[Ln]Xを含み、式中Jが成熟天然J鎖またはその機能的断片を含み、Xが異種結合ドメインを含み、かつ[Ln]が、n個のアミノ酸からなるリンカー配列であり、ここでnが1〜100、1〜50、または1〜25の正の整数である、請求項20または請求項21に記載の結合分子。
- JがSEQ ID NO: 2の23〜159番目のアミノ酸を含む、請求項22に記載の結合分子。
- nが5、10、15、または20である、請求項22または請求項23に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドの結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項20〜24のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記抗体またはその断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fd断片、Fv断片、一本鎖Fv (scFv)断片、ジスルフィド結合Fv (sdFv)断片、単一ドメイン抗体(VHH)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項25に記載の結合分子。
- 前記抗原結合断片がscFv断片またはVHHである、請求項26に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドがT細胞抗原またはNK細胞抗原に特異的に結合することができる、請求項20〜27のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドがT細胞抗原CD3に特異的に結合することができる、請求項28に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドが、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 107、またはそれらの組み合わせを含む、請求項29に記載の結合分子。
- 改変J鎖が、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、SEQ ID NO: 111、またはそれらの組み合わせを含む、請求項29または請求項30に記載の結合分子。
- 改変J鎖がシグナルペプチドをさらに含む、請求項30または請求項31に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドがNK細胞抗原CD16に特異的に結合することができる、請求項28に記載の結合分子。
- 前記異種ポリペプチドがSEQ ID NO: 112を含む、請求項33に記載の結合分子。
- 各結合単位が、定常領域またはその断片のアミノ末端に位置するVHを各々含む2本の重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端に位置するVLを各々含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1つの抗原結合ドメインが、HIVスパイクタンパク質に特異的に結合する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1つの抗原結合ドメインが、gp120上のエピトープ、gp41上のエピトープ、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する、請求項36に記載の結合分子。
- 前記エピトープが、gp41の免疫優性領域、MPER、CD4結合部位、V1/V2ループ、V3ループ、これらの領域のいずれかに結合している炭水化物、またはそれらの組み合わせに位置している、請求項37に記載の結合分子。
- 少なくとも1つの結合単位が、ウイルス粒子の表面に発現されるHIV抗原、HIV感染細胞の表面に発現されるHIV抗原、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する2つの抗原結合ドメインを含み、かつ該少なくとも1つの結合単位内の2本の重鎖が同一である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1つの結合単位内の2本の軽鎖が同一である、請求項39に記載の結合分子。
- 2つの軽鎖定常領域がヒトλ定常領域またはヒトκ定常領域である、請求項39または請求項40に記載の結合分子。
- ウイルス粒子の表面に発現されるHIV抗原、HIV感染細胞の表面に発現されるHIV抗原、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または少なくとも12個の抗原結合ドメインを含む、請求項36〜41のいずれか一項に記載の結合分子。
- 結合単位の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つが同一である、請求項42に記載の結合分子。
- 少なくとも1つの抗原結合ドメインが、HIV感染リザーバー細胞に特異的に結合することができる、請求項1〜43のいずれか一項に記載の結合分子。
- リザーバー細胞が、非リザーバーHIV感染細胞と比較してHIV抗原を低いレベルで発現する細胞である、請求項44に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1つの抗原結合ドメインが、抗体重鎖可変領域(VH)および抗体軽鎖可変領域(VL)を含み、該VHおよびVLが、それぞれSEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57およびSEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59およびSEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61およびSEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63およびSEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65およびSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69およびSEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71およびSEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 77およびSEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85およびSEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87およびSEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 89およびSEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 91およびSEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 93およびSEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95およびSEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 97およびSEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 99およびSEQ ID NO: 100のVHおよびVLアミノ酸配列からなる、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域、または1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するHCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域、ならびにLCDR1、LCDR2、およびLCDR3領域、または1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1つの抗原結合ドメインが、抗体重鎖可変領域(VH)および抗体軽鎖可変領域(VL)を含み、該VHおよびVLが、それぞれ、SEQ ID NO: 5およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7およびSEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13およびSEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15およびSEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17およびSEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19およびSEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21およびSEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23およびSEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 25およびSEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27およびSEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29およびSEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33およびSEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 35およびSEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37およびSEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39およびSEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41およびSEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43およびSEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45およびSEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47およびSEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49およびSEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51およびSEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53およびSEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 55およびSEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57およびSEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59およびSEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61およびSEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63およびSEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 65およびSEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69およびSEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71およびSEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 75およびSEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 77およびSEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85およびSEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 87およびSEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 89およびSEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 91およびSEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 93およびSEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 95およびSEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 97およびSEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 99およびSEQ ID NO: 100のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の結合分子。
- HIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べて、HIV感染の予防、制御、もしくは処置、ウイルス排除の増強、HIV感染性の制御、および/またはHIV増殖の制御においてより強力である、請求項1〜47のいずれか一項に記載の結合分子。
- HIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べて、HIVの中和においてより強力であり、より多様なHIV変種もしくは分岐群またはそれらの組み合わせに結合し、かつそれらを中和することができる、請求項1〜47のいずれか一項に記載の結合分子。
- HIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べてより強力な抗体媒介性、補体媒介性、または細胞媒介性のHIV感染細胞殺傷をもたらすことができる、請求項1〜47のいずれか一項に記載の結合分子。
- 細胞媒介性の殺傷がT細胞媒介性の殺傷である、請求項50に記載の結合分子。
- HIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べてより少ない投与量で同等の利益を提供することができる、請求項1〜47のいずれか一項に記載の結合分子。
- J鎖またはその機能的断片もしくは変種と、2本の重鎖および2本の軽鎖を各々含む5つの結合単位とを含む、単離されたIgM抗体またはその断片であって、各重鎖またはその断片が、ヒトμ定常領域またはその断片と、重鎖可変領域アミノ酸配列SEQ ID NO: 7とを含み、かつ各軽鎖が、ヒトκ定常領域と軽鎖可変領域アミノ酸配列SEQ ID NO: 8とを含み、前記抗体またはその断片が、HIVスパイク糖タンパク質のCD4結合部位に特異的に結合できる五量体IgM抗体にアセンブリすることができる、前記IgM抗体またはその断片。
- 重鎖がアミノ酸配列SEQ ID NO: 113を含み、かつ軽鎖がアミノ酸配列SEQ ID NO: 114を含む、請求項53に記載のIgM抗体またはその断片。
- J鎖がアミノ酸配列SEQ ID NO: 2またはその機能的断片を含む、請求項53または請求項54に記載のIgM抗体またはその断片。
- J鎖またはその断片が、J鎖に直接的または間接的に融合されている異種ポリペプチドをさらに含む改変J鎖である、請求項53〜55のいずれか一項に記載のIgM抗体またはその断片。
- 前記異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介してJ鎖またはその断片に融合されている、請求項56に記載のIgM抗体またはその断片。
- ペプチドリンカーが少なくとも5個のアミノ酸、しかし25個以下のアミノ酸を含む、請求項57に記載のIgM抗体またはその断片。
- ペプチドリンカーが、SEQ ID NO: 101、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、またはSEQ ID NO: 104からなる、請求項58に記載のIgM抗体またはその断片。
- 前記異種ポリペプチドが、J鎖もしくはその断片のN末端に、J鎖もしくはその断片のC末端に、またはJ鎖もしくはその断片のN末端とC末端の両方に融合されている、請求項56〜59のいずれか一項に記載のIgM抗体またはその断片。
- 前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、請求項56〜60のいずれか一項に記載のIgM抗体またはその断片。
- 前記異種ポリペプチドの結合ドメインが、抗体またはその抗原結合断片である、請求項61に記載のIgM抗体またはその断片。
- 抗原結合断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fd断片、Fv断片、一本鎖Fv (scFv)断片、ジスルフィド結合Fv (sdFv)断片、VHH、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項62に記載のIgM抗体またはその断片。
- 抗原結合断片がscFv断片である、請求項63に記載のIgM抗体またはその断片。
- 前記異種ポリペプチドがCD3に特異的に結合することができる、請求項61〜64のいずれか一項に記載のIgM抗体またはその断片。
- 改変J鎖がSEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 110、またはSEQ ID NO: 111を含む、請求項65に記載のIgM抗体またはその断片。
- 改変J鎖がシグナルペプチドをさらに含む、請求項66に記載のIgM抗体またはその断片。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載の結合分子または請求項53〜67のいずれか一項に記載のIgM抗体もしくはその断片を含む、組成物。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載の結合分子のポリペプチドサブユニットまたは請求項53〜67のいずれか一項に記載のIgM抗体もしくはその断片のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドサブユニットが、IgM重鎖定常領域と、少なくとも、ウイルス粒子の表面に発現されるHIVスパイクタンパク質抗原、HIV感染細胞の表面に発現されるHIVスパイクタンパク質抗原、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体結合ドメインの抗体VH部分とを含む、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドサブユニットが、
(a) VHアミノ酸配列SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 97、またはSEQ ID NO: 99からなる、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3ドメイン、または1つもしくは複数のHCDRにおける1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するHCDR1、HCDR2、およびHCDR3ドメイン; あるいは
(b) SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 51、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 63、SEQ ID NO: 65、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 77、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85、SEQ ID NO: 87、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 91、SEQ ID NO: 93、SEQ ID NO: 95、SEQ ID NO: 97、またはSEQ ID NO: 99と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一のアミノ酸配列
を含むVHドメインのC末端に融合されたヒトIgM定常領域またはその断片を含む、請求項70に記載のポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチドサブユニットが、ウイルス粒子の表面に発現されるHIVスパイクタンパク質抗原、HIV感染細胞の表面に発現されるHIVスパイクタンパク質抗原、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体結合ドメインの抗体VL部分を含む、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドサブユニットが、
(a) VLアミノ酸配列SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 100からなる、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3ドメイン、または1つもしくは複数のLCDRにおける1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を含有するLCDR1、LCDR2、およびLCDR3ドメイン; あるいは
(b) SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 34、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 54、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 64、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 72、SEQ ID NO: 74、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 86、SEQ ID NO: 88、SEQ ID NO: 90、SEQ ID NO: 92、SEQ ID NO: 94、SEQ ID NO: 96、SEQ ID NO: 98、またはSEQ ID NO: 100と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%同一のアミノ酸配列
を含むVLのC末端に融合されたヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含む、請求項72に記載のポリヌクレオチド。 - 請求項70または請求項71に記載のポリヌクレオチドおよび請求項72または請求項73に記載のポリヌクレオチドを含む、組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが同じベクター上に位置している、請求項74に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが別々のベクター上に位置している、請求項74に記載の組成物。
- J鎖、改変J鎖、その断片、またはその変種をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、請求項74〜76のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも2つの別々のベクター上に位置している、請求項77に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが同じベクター上に位置している、請求項77に記載の組成物。
- 請求項75または請求項79に記載のベクター。
- 請求項76または請求項78に記載のベクター。
- 請求項69〜73のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項74〜79のいずれか一項に記載の組成物、または請求項80もしくは請求項81に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項82に記載の宿主細胞を培養する段階、および結合分子または抗体を回収する段階を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の結合分子または請求項53〜67のいずれか一項に記載のIgM抗体もしくはその断片を産生する方法。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載の多量体結合分子または請求項53〜67のいずれか一項に記載のIgM抗体もしくはその断片とヒト免疫不全ウイルス(HIV)ビリオン、HIV感染細胞、またはそれらの混合物とを接触させる段階
を含む、HIV感染を予防、制御、もしくは処置する、またはHIV感染性を制御する方法であって、
前記結合分子または抗体が、同一のHIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べて、HIV感染の予防、制御、もしくは処置において、またはHIV感染性の制御においてより強力である、
前記方法。 - 前記結合分子または抗体が、対応する参照の単一結合単位分子と比べて、HIVの中和においてより強力であり、より多様なHIV変種もしくは分岐群またはそれらの組み合わせに結合し、かつそれらを中和することができる、請求項84に記載の方法。
- 前記結合分子または抗体が、対応する参照の単一結合単位分子と比べてより強力な抗体媒介性、補体媒介性、または細胞媒介性のHIV感染細胞殺傷をもたらすことができる、請求項84または請求項85に記載の方法。
- 細胞媒介性の殺傷がT細胞媒介性の殺傷である、請求項86に記載の方法。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載の多量体結合分子または請求項53〜67のいずれか一項に記載のIgM抗体もしくはその断片を、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した患者に投与する段階
を含む、患者におけるHIV感染を処置する方法であって、
前記結合分子または抗体が、HIV結合性の抗原結合ドメインを含む対応する参照の単一結合単位分子と比べて、HIV感染の予防、制御、もしくは処置、またはHIV感染性の制御においてより強力であるか、あるいはより少ない結合分子の用量しか必要としない、
前記方法。 - 前記結合分子が、対応する参照の単一結合単位分子と比較して、(i) HIVビリオンの感染性を低減させること、(ii) HIV感染細胞の数を低減させること、(iii) HIV感染を予防すること、(iv) ウイルス排除を増強すること、(v) HIV感染の徴候および症状を改善すること、または(vi) それらの任意の組み合わせにおいて、効力の増大を示す、請求項88に記載の方法。
- 対応する参照の単一結合単位分子がIgG抗体である、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
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