JP2018512170A - Icosに対する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年3月23日出願の米国特許仮出願第62/137,034号、2015年4月14日出願の同第62/147,484号、2015年5月4日出願の同第62/156,588号、2015年10月16日出願の同第62/242,489号及び2015年11月16日出願の同第62/255,635号の優先権の利益を主張し、これらは、それぞれあらゆる目的においてその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本出願は、FES−Webを介してASCIIフォーマットで提供され、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。前記ASCIIのコピーは、2016年3月15日に作成され、2016−03−22_01140−0001−00PCT_ST25.txtと呼ばれ、81,925バイトのサイズである。
i)(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
ii)(a)配列番号42のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号45のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号46のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号l47のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
iii)(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号66のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号67のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
iv) (a)配列番号22、62、72、82、92、102及び112から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号23、63、73、83、93、103及び113から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号24、64、74、84、94、104及び114から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号25、65、75、85、95、105及び115から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号26、66、76、86、96、106及び116から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号27、67、77、87、97、107及び117から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
v)(a)配列番号32、162、172及び182から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号33、163、173及び183から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号、34、164、174及び184から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号35、165、175及び185から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号36、166、176及び186から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号37、167、177及び187から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
vi)(a)配列番号52、122、132、142及び152から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号53、123、133、143及び153から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号、54、124、134、144及び154から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号55、125、135、145及び155から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号56、126、136、146及び156から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号57、127、137、147及び157から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
vii)(a)配列番号22のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号23のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号24のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
viii)(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
ix)(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号53のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号54のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号55のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号56のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号57のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
x)(a)配列番号72のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号73のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号74のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号75のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号76のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号77のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xi)(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号84のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号85のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号86のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号87のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xii)(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号94のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号95のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号96のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xiii)(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号104のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号105のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号106のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号107のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xiv)(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号114のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号117のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xv)(a)配列番号122のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号123のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号124のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号125のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号126のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号127のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xvi)(a)配列番号132のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号134のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号135のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号136のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号137のアミノ酸配列を含むLCDR3、または(a)配列番号142のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号143のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号144のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号145のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号146のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号147のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xvii)(a)配列番号152のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号153のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号154のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号155のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号156のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号157のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xviii)(a)配列番号162のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号163のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号164のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号165のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号166のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号167のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xix)(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号175のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号176のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号177のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xx)(a)配列番号182のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号183のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号184のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号185のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号186のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号187のアミノ酸配列を含むLCDR3。
i)VHは、配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号11のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
ii)VHは、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号21のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
iii)VHは、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号31のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
iv)VHは、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号41のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
v)VHは、配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号51のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
vi)VHは、配列番号60のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号61のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
vii)VHは、配列番号70のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号71のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
viii)VHは、配列番号80のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号81のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
ix)VHは、配列番号90のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号91のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
x)VHは、配列番号100のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号101のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xi)VHは、配列番号110のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号111のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xii)VHは、配列番号120のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号121のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xiii)VHは、配列番号130のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号131のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xiv)VHは、配列番号140のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号141のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xv)VHは、配列番号150のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号151のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xvi)VHは、配列番号160のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号161のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xvii)VHは、配列番号170のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号171のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xviii)VHは、配列番号180のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、VLは、配列番号181のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある。
i)VHは配列番号10のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号11のアミノ酸配列を含む、または
ii)VHは配列番号20のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号21のアミノ酸配列を含む、または
iii)VHは配列番号30のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号31のアミノ酸配列を含む、または
iv)VHは配列番号40のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号41のアミノ酸配列を含む、または
v)VHは配列番号50のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号51のアミノ酸配列を含む、または
vi)VHは配列番号60のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号61のアミノ酸配列を含む、または
vii)VHは配列番号70のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号71のアミノ酸配列を含む、または
viii)VHは配列番号80のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号81のアミノ酸配列を含む、または
ix)VHは配列番号90のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号91のアミノ酸配列を含む、または
x)VHは配列番号100のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号101のアミノ酸配列を含む、または
xi)VHは配列番号110のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号111のアミノ酸配列を含む、または
xii)VHは配列番号120のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号121のアミノ酸配列を含む、または
xiii)VHは配列番号130のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号131のアミノ酸配列を含む、または
xiv)VHは配列番号140のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号141のアミノ酸配列を含む、または
xv)VHは配列番号150のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号151のアミノ酸配列を含む、または
xvi)VHは配列番号160のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号161のアミノ酸配列を含む、または
xvii)VHは配列番号170のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号171のアミノ酸配列を含む、または
xviii)VHは配列番号180のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号181のアミノ酸配列を含む。
特に定義されない限り、本開示に関連して使用される化学及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。更に、文脈から要求されない限り、または明確に指示されない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。様々な出典または参考文献の間の定義におけるあらゆる競合では、本明細書に提示されている定義が支配する。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag
により示される。用語「koff」は、本明細書に使用されるとき、抗体/抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。koffは、「Koff」または「解離速度定数」とも示される。この値は、標的抗原からの抗体の解離速度、またはAb−Ag複合体の、遊離抗体及び抗原への経時的な分離を示し、方程式:
Ab+Ag←Ab−Ag
により示される。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中立的親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ICOSに対して向けられた新規抗体が提供される。抗ICOS抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ならびに本明細書に考察された重鎖及び/または軽鎖CDRを含む抗体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ICOSに結合する単離抗体が提供される。いくつかの実施形態において、ICOSに結合するモノクローナル抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体は、作動薬抗ICOS抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている抗ICOS抗体の投与は、Teff細胞の数を増加させる、Teff細胞を活性化する、対象においてTreg細胞を枯渇させる、及び/またはTeff細胞とTreg細胞の比を増加させる。いくつかの実施形態において、Treg細胞は、CD4+FoxP3+ T細胞である。いくつかの実施形態において、Teff細胞は、CD8+ T細胞である。いくつかの実施形態において、Teff細胞は、CD4+FoxP3− T細胞及びCD8+ T細胞である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されている抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号及びMorrison et al.,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。1つの例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類から誘導される可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体と変わっている「クラス切換」抗体である。キメラ抗体には、その抗体結合フラグメントが含まれる。
いくつかの実施形態において、ICOSに結合するヒト化が提供される。ヒト化抗体は治療分子として有用であり、それはヒト化抗体が、抗体治療薬に対する免疫応答(例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答)及び減少した治療薬有効性をもたらしうる非ヒト抗体と比較して、ヒト免疫応答を低減または排除するからである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されている抗ICOS抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術に既知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト化抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel,(2001)Curr.Opin.Pharmacol.5:368−374及びLonberg,(2008)Curr.Opin.Immunol.20:450−459に記載されている。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、天然に生じる抗体ではない。いくつかの実施形態において、ヒト抗体はモノクローナル抗体であり、したがって、いくつかの実施形態では、1つのセット中のそれぞれのヒト抗体が、抗原の同じエピトープに結合することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、1つ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、ヒトIgG4定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体は、別の分子と抱合する。いくつかの実施形態において、追加の分子は、標識などの検出可能マーカーでありうる。いくつかの実施形態において、追加の分子は、細胞傷害剤などの治療分子でありうる。いくつかの実施形態では、標識及び/または細胞傷害剤を抗体と抱合させることができる。本明細書に使用されるとき、標識とは、抗体の検出を促進する及び/または抗体が結合する分子の検出を促進する部分である。非限定的な例示の標識には、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグなどが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、特定の用途に従って適切な標識を選択することができる。
一部の分泌タンパク質を大量に発現及び分泌させるためには、異種タンパク質からのリーダー配列が望ましいことがある。いくつかの実施形態において、異種リーダー配列を用いることは、リーダー配列が分泌過程においてERから除去されるので、得られた成熟ポリペプチドが変更されない状態で維持されうるという点において、有利でありうる。異種リーダー配列の付加は、一部のタンパク質を発現及び分泌するために有用でありうる。
抗ICOS抗体をコードする核酸分子
抗ICOS抗体の1つ以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が、本明細書に提供されている。いくつかの実施形態において、核酸分子は、抗ICOS抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、核酸分子は、抗ICOS抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドを両方とも含む。いくつかの実施形態において、第1の核酸分子は、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は、軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
抗ICOS重鎖及び/または抗ICOS軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが、提供される。抗ICOS重鎖及び/または抗ICOS軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも、提供される。そのようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド及び軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、重鎖及び軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターにより発現される。いくつかの実施形態において、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合など、単一のポリペプチドの一部として発現する。
いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体重鎖及び/または抗ICOS抗体軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞、または真菌細胞(例えば、酵母)、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞などの真核細胞に発現することができる。そのような発現は、例えば、当該技術に既知の手順に従って実施することができる。ポリペプチドの発現に使用することができる例示的な真核細胞には、COS7細胞を含むCOS細胞、293−6E細胞を含む293細胞、CHO−S、DG44.Lec13 CHO細胞及びFUT8 CHO細胞を含むCHO細胞、PER.C6(登録商標)細胞(Crucell)、ならびにNSO細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体重鎖及び/または0ICOS抗体軽鎖は、酵母に発現することができる。例えば、米国特許公開第2006/0270045A1号を参照すること。いくつかの実施形態において、特定の真核生物宿主細胞は、抗ICOS抗体の重鎖及び/または抗ICOS抗体の軽鎖に望ましい翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態において、CHO細胞は、293細胞に産生された同じポリペプチドより高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。
抗ICOS抗体を任意の適切な方法により精製することができる。そのような方法には、親和性マトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれるが、これらに限定されない。適切な親和性リガンドには、ROR1 ECD、及び抗体定常領域に結合するリガンドが含まれる。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G、または抗体親和性カラムを使用して、定常領域に結合させ、抗ICOS抗体を精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチルまたはフェニルカラムが、抗体などの一部のポリペプチドの精製に適していることもある。イオン交換クロマトグラフィー(例えば、アニオン交換クロマトグラフィー及び/またはカチオン交換クロマトグラフィー)が、抗体などの一部のポリペプチドの精製に適していることもある。混合モードクロマトグラフィー(例えば、逆相/アニオン交換、逆相/カチオン交換、親水性相互作用/アニオン交換、親水性相互作用/カチオン交換など)が、抗体などの一部のポリペプチドの精製に適していることもある。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該技術において知られている。
いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体は、無細胞系において産生される。非限定的な例示の無細胞系は、例えば、Sitaraman et al.,Methods Mol.Biol.498:229−44(2009)、Spirin,Trends Biotechnol.22:538−45(2004)、Endo et al.,Biotechnol.Adv.21:695−713(2003)に記載されている。
いくつかの実施形態において、上記に記載された方法により産生された抗体が、提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、宿主細胞において調製される。いくつかの実施形態において、抗体は、無細胞系において調製される。いくつかの実施形態において、抗体は、精製される。いくつかの実施形態において、宿主細胞または無細胞系において調製された抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態において、宿主細胞または無細胞系において調製された抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、宿主細胞または無細胞系において調製された抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体を含む細胞培養培地が提供される。いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体を含む宿主細胞培養液が提供される。
抗ICOS抗体を使用する疾患の治療方法
抗体及び抗体を含む組成物が、ヒトまたは動物の治療方法における使用のために提供される。抗ICOS抗体を投与することを含む疾患の治療方法も提供される。抗ICOS抗体により治療することができる非限定的な例示の疾患には、癌が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ICOS抗体を含む組成物が、多種多様な薬学的に許容される担体と共に製剤に提供される(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003)、Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins(2004)、Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000)を参照すること)。ビヒクル、佐剤及び希釈剤を含む様々な薬学的に許容される担体が、利用可能である。更に、pH調整及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などの様々な薬学的に許容される補助物質も、利用可能である。非限定的な例示の担体には、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及びこれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、抗ICOS抗体を、静脈内、動脈内、非経口、腫瘍内、腹腔内、または皮下が含まれるが、これらに限定されない様々な経路を介してインビボで投与することができる。適切な処方及び投与経路は、意図される用途に従って選択することができる。
抗ICOS抗体を、単独で、または他の治療様式と共に投与することができる。これらを、他の治療様式、例えば、外科手術、化学療法、放射線療法、または別の治療抗体などの生物製剤の投与の前に、それと実質的に同時に、及び/または後に提供することができる。いくつかの実施形態において、抗ICOS抗体は、別の抗癌剤と共に投与される。
抗ICOS抗体エピトープ発現(正常な試料に対して増加した、もしくは減少した、ならびに/または通常はエピトープ発現を欠いている組織(複数可)及び/もしくは細胞(複数可)における発現の存在などの不適切な発現)に関連する疾患、障害、または状態の検出、診断及びモニタリングに抗ICOS抗体、ポリペプチド及びポリヌクレオチドを使用する方法が、本明細書に提供される。患者が抗ICOS抗体療法に応答するかを決定する方法が、本明細書に提供される。
本明細書に記載されているいずれかの方法に使用されるキット、医薬品、組成物及び単位剤形も、本明細書に提供される。
TCGAの一部として収集されたRNA配列決定データを利用して、約7,500個の腫瘍におけるICOS発現を、24の異なる適応症において比較した。高いICOS mRNAのレベルが、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)のサブセットに見出された。図1Aを参照すること。
ICOSタンパク質発現レベルを、免疫組織化学(IHC)アッセイの使用により決定した。ウサギ抗ICOSモノクローナル抗体(SP98、Spring Biosciences,Pleasanton,CA)を使用するこのアッセイを、アッセイの特異性、アッセイの精度(一回(intra−run)、複数回(inter−run)及びロット間再現性)、ならびに感度について検証した。検証研究は、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織片及び対照細胞系(ヒトICOSを発現するように改変されたCHO(陽性対照)またはCHOベクター対照細胞系を発現する非ICOS(陰性対照))を使用して実施した。このアッセイをLeica−Bond Rx自動染色プラットフォームにより実施し、ICOSの特異的染色を、陽性対照CHO細胞において及び正常なヒト扁桃腺のT細胞サブセットにおいて検出した。
0(陰性)=膜染色を有する細胞がない、または0.1%未満の細胞が膜染色を有する。
1+(弱)=0.1〜5%の細胞が陽性である。
2+(中)=5〜10%の細胞が陽性である。
3+(強)=>10〜50%の細胞が陽性である。
IHCにより得られたICOS発現データを確認し、異なるT細胞個体群に発現したICOSの相対的強度を比較するため、腫瘍浸潤性リンパ球におけるICOS発現を多色フローサイトメトリーの使用により評価した。4人のHNSCC患者、3人の肺癌患者及び4人の卵巣癌患者からの試料を分析した。IHCデータと一致して、ICOS発現が主にCD4T細胞において観察された。図9(HNSCC)を参照すること。CD8個体群におけるICOS陽性細胞の頻度は、これらの腫瘍の大部分において非常に低い。本発明者たちは、大部分のCD4エフェクター細胞がICOSとPD−1を同時発現することも観察した。これらのデータは、臨床における単独の、または抗PD−1療法と組み合わせたICOS治療薬の開発を支持する。ICOS染色の平均蛍光強度(MFI)は、異なるT細胞個体群におけるICOS発現の測度を提供する。Treg細胞におけるICOS陽性細胞のMFIは、CD4エフェクターより2〜3倍高かった。図9Cを参照すること。高いICOS MFIを有するCD4エフェクターの小さな個体群に注目するべきである。枯渇に対するTeffとTregの異なる感受性を評価する進行中のADCCアッセイのデータと組み合わせて、TeffとTregのICOS受容体密度の差を確認すると、Treg細胞を潜在的に枯渇させうる活性Fcを有する作動薬抗体の開発が支持される。
試薬
ヒト、マウス、ラット及びカニクイザルの種を提示するICOSタンパク質を、ホモ二量体Fc融合物(IgG1主鎖)として産生し、ヒト及びマウスICOS−hFcを、齧歯類免疫化の抗原として使用した。ヒトICOS−hFcは、ヒトICOSアミノ酸の1〜141(成熟構築物では21〜141)を含み、マウスICOS−hFcは、マウスICOSアミノ酸の1〜142(成熟構築物では21〜142)を含んだ。
齧歯類キャンペーンを、Precision Antibodyによって実施した。マウス(10匹)、ラット(6匹)、シリアンハムスター(6匹)及びアメリカンハムスター(6匹)を、hICOS−hFcまたはmICOS−hFcにより免疫化した。ハイブリドーマを生成し、上澄みをhICOS及びmICOSへの結合についてELISAにより選別し、同様に、CHO−hICOS及びCHO−mICOS細胞への結合についてFACSにより多重選別した。ハイブリドーマを、CHO−ICOS細胞へのICOSL結合を遮断する能力について追加的に評価した。マウス及びヒトICOSへの結合が陽性とスコア付けされたクローンを、タンパク質精製に選択した。続いて、精製された抗体を結合及び遮断アッセイにおいて再選別し、陽性とスコア付けされた抗体を、下記に概説されているインビトロ評価に進めた。免疫化手法による更なる調査のために選択された抗体は、全てアメリカンハムスター融合物由来であった。
親和性測定を、Bio−Layer Interferometry(BLI)技術(ForteBio Octet(登録商標)RED96)の使用によって実施した。 一価親和性を、一価ヘテロ二量体形態のICOS受容体を有するIgG型の抗体によって生成した。高い親和性は、完全長IgGを使用して、ホモ二量体形態のICOS受容体に対して生成した。選択されたハムスター抗体のモノマー及び二価hICOS親和性を表3に示す。
選択された抗体は、ヒト及びハムスター由来の抗体可変フレームワーク領域間の相同性研究を実施することによって、ヒト化した。分析の一次設計パネルを準備し、次に抗体を、野生型抗体(ハムスターまたはキメラ形態)との比較のために産生した。ヒト化パネルが産生されると、リードを特徴決定し、親和性及びインビトロ活性に基づいてランク付けした。追加のヒト化設計を実施して、配列の傾向及び低スコア免疫原部位を低減し、その結果、配列変動性が少なくなった。考慮される配列の傾向には、遊離システインの存在、ならびに化学分解(アスパラギン脱アミド化、アスパラギン酸異性化、メチオニン/トリプトファン及び非酵素リシン糖化)の潜在的部位の存在が含まれた。
A親和性は、6回の実験の平均±SEMとして示されている。B4匹の供与者の範囲が示されている。
細胞に基づいた多数のインビトロアッセイを使用して、抗ICOS mAbの活性を評価した。主な目的は、作動薬/共刺激特性を有する抗体を選別することであった。細胞系(形質移入細胞系に対する一次細胞)及び抗体提示の方法(プレート結合または架橋に対する可溶性)が作動薬活性に影響を及ぼすので、多数の異なるアッセイフォーマットを用いた。加えて、望ましくない超作動薬活性を検出するアッセイ(Suntharalingam et al.,2006,N.Eng.J.Med.,355:1018−28を参照すること)も使用した。
1.一次ヒトCD4+T細胞アッセイ
a.抗CD3で共刺激したプレート結合/架橋抗体フォーマット
b.PMAで共刺激した可溶性抗体フォーマット
2.ジャーカットアッセイ(形質移入ヒトまたはマウスICOS構築物を有するレポーター細胞系)
a.抗CD3またはPMAのいずれかを用いるプレート結合/架橋フォーマット
b.PMAで共刺激した可溶性抗体フォーマット
3.ヒトPBMCアッセイ
a.超抗原(SEB)を用いる可溶性抗体フォーマット
上記に記載された選別アッセイにおいて選択された抗体を、同系腫瘍モデルの使用によってインビボで評価した。
ヒトIgG1(hIgG1)は、多数のFc受容体にわたって結合することができ、受容体を架橋すること、ならびにADCC及びCDCを媒介することができる活性化Fc受容体への強力な結合が含まれる。活性化Fc受容体に結合する能力を考慮すると、hIgG1は、典型的には、高レベルの標的を発現する細胞を枯渇させる能力がある。hIgG1に最も近いマウス同等物は、マウスIgG2a(mIgG2a)である。したがって、例として、枯渇能力を有するICOS作動薬抗体を評価するインビボ実験は、mIgG2aを利用して、hIgG1の特性を模倣させる。
有効性について抗ICOS抗体候補を選別するのに使用される一次インビボモデルは、Sa1N線維肉腫モデルである。このように、上記に記載された選別アッセイにより選択された抗体を、Sa1Nモデルにおいて評価した。初期の研究では、いくつかのハムスター抗体(クローン7F12、36E10、37A10、16G10及び35A9)は、Sa1Nモデルにおいて8mg/kg用量の単一作用物質として投与されたとき、堅牢な抗腫瘍活性を実証した。図15を参照すること。Sa1N線維肉腫細胞(1×106)を、未処置A/Jマウス(6〜8週齢、雌)の右側腹部に皮下注射した。腫瘍体積が7日目に50〜100mm3に達すると、マウスを無作為化した。マウスは、ハムスター抗ICOS(7F12、36E10、37A10、16G10及び35A9)、またはハムスターIgGアイソタイプ抗体の用量を、7、10、14及び17日目に腹腔内に受けた。腫瘍増殖を毎週2回モニターした。N=10。
結腸CT26同系腫瘍モデルを使用して、単一作用物質活性、ならびに抗PD−1抗体との併用療法の両方を評価した。
エキソビボ研究を実施して、抗ICOS抗体の投与後の免疫細胞浸潤の状態を特徴決定した。Sa1Nモデルによる研究は、7F12による治療後にTreg個体群が減少したことを示した。マウスは、8mg/kgの抗ICOSハムスター7F12、7F12−mG1、または7F12−mG2aの2用量を7及び10日目に受けた。腫瘍及び脾臓を12日目に採取及び分析した。Tregに著しい低減があったが、Teff細胞にはなく、脾臓またはリンパ節などのリンパ器官におけるT細胞個体群には影響がほとんどなかった。図19を参照すること。
ヒトPBMCを、5%CO2の加湿インキュベーターにより100ng/mlの組み換えヒトIL−2と共に37℃で48時間インキュベートした。48時間後、抗体37A10S713を示された濃度で加えた。抗体は、IL−2を含有する培養培地により10倍の段階希釈で調製した。抗体/細胞混合物を更に72時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞を、標準的な方法によりCD3、CD4、CD8、CD25及びFoxP3で染色し、フローサイトメトリーにより分析した。Treg(CD4+CD25+FoxP3+)及びTeff(CD4+CD25−FoxP3−)細胞の定量化を、それぞれの濃度及び処理によって実施した。データを、それぞれの濃度のトラスツズマブ治療群の各サブセットの率に正規化した。
6〜8週齢の雌A/Jマウスに、100μlのPBS中の1×106のSa1/N細胞を、27ゲージ針を持つツベルクリンシリンジの使用により右側腹部に皮下接種した。腫瘍増殖をモニターし、7日目に、平均腫瘍体積を各治療群において100〜150mm3に正規化した後、動物を新たなケージに再分配した。各治療群には10匹のマウスが含まれた。動物を、0.25mg/kgの抗ICOS抗体(マウスIgG2aを有する37A10S713 VH及びVL(配列番号60及び61))またはアイソタイプ対照の腹腔内注射により治療した。投与を、7日目に単回用量により、または7及び14日目の2回用量により実施した。腫瘍増殖及び動物の体重を、毎週2回モニターした。腫瘍体積が約2000mm3に達したとき、またはIACUCプロトコールに準じた重篤潰瘍などの臨床的に困難な徴候があったときには、マウスを殺処分した。
8週齢の雌A/Jマウスに、Sa1/N腫瘍細胞を0日目に接種した。7日目に、腫瘍が約100mm3に達したとき、マウスに、マウスIgG1もしくはIgG2aを有する抗体37A10、またはアイソタイプ対照抗体の単回の5または100μgの腹腔内用量を投与した。マウスに、続く用量の抗体を10日目に投与し、組織(血液、脾臓及び腫瘍)を12日目に採取した。組織処理の後、細胞を5%Fc遮断(5%の再構成正常ラット、マウス及びヒト血清、5%のウシ胎児血清、0.1mg/mLのFc遮断Ab 2.4G2、0.01%のアジ化ナトリウム)と共に、フロー染色緩衝液(flow staining buffer)(FSB:5%のFBS、1×PBS中の0.01%のアジ化ナトリウム)において氷上で15分間インキュベートした。Fc遮断の後、細胞を、FSB中の細胞外染色カクテル(抗CD45−BV510、抗CD19−BV605、抗ICOSL−PE、Fixable Viability Dye eFluor 780)により氷上で1時間染色した。細胞をFSBで2回洗浄した。細胞をFixation/Permeabilization溶液により氷上で30分間固定した。細胞を1×Permeabilization Bufferで2回洗浄し、次にPermeabilization Buffer中の細胞内染色カクテル(抗CD3−BUV496)により氷上で1時間染色した。細胞をPermeabilization Bufferで2回洗浄し、次に1.5%のPFA FSB溶液に再懸濁した。細胞をBD Fortessaにかけて、データをFlowJoソフトウエアの使用により分析した。
時点tで利用可能な受容体の%=((時点tの37A10S713−mG2aDy650のMFI−時点tのアイソタイプDy650のMFI))/((試験前の37A10S713−mG2aDy650のMFI−試験前のアイソタイプDy650のMFI))×100
新たな患者の肺腫瘍を、手術の24時間後に得た。軟部組織を腫瘍から手作業で除去し、残った固形腫瘍を、鋳物容器中の4%の低溶融寒天に包埋し、氷上で凝固させた。ゲル包埋腫瘍をvibratome(Leica)(速度:2、振動数:9)により切断して、厚さが300μmの切片を生じた。腫瘍が柔らかすぎて、vibratomeにより薄片にできない場合、組織をブレードにより手作業で切断した。
末梢血単核細胞を、Ficoll(GE Life Sciences)遠心分離の使用により健康なヒト供与者から単離し(Research Blood Components)、BamBanker(Wako−Chem)に凍結し、使用するまで−150℃で保存した。PBMCを、可溶性抗体ICOS抗体及びプレート結合抗ヒトCD3(1μg/mlの被覆、Biolegend,OKT3)と共に、10%のウシ胎児血清(Sigma−Aldrich)及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)を補充したRPMI(Gibco)中において37℃でインキュベートした。3個の抗体をこのアッセイで試験し、強力な作動薬抗体37A10S713、弱い作動薬抗体及び弱い拮抗薬抗体であった。4日後、PBMCをプレートから穏やかに削り落とし、1%のウシ胎児血清、0.05%のアジ化ナトリウム(Ricco)及び2mMのEDTA(Ambion)を含有するDPBS(Gibco)で洗浄した。次に細胞をHuman TruStain FcX(Biolegend)で遮断した。NKp46リガンドを検出するため、細胞を、2μg/mLのNKp46−hIgG1 Fc(R&D Systems、1850−NK)と共にインキュベートした。細胞に結合したNKp46−hIgG1 Fcを、PE抱合抗ヒトIgG(Biolegned、ポリクローナル)の使用により検出した。細胞を再びHuman TruStain FcXで遮断し、次に、抗ヒトCD56(Biolgend、Brilliant Violet 711、HCD56)、抗ヒトCD16(Biolegend、Brilliant Violet 785、3G8)、抗ヒトCD4(Biolegend、Brilliant Violet 510、OKT4)、抗ヒトCD8(BD Biosciences、BUV395、RPA−T8)、抗ヒトCD25(Biolegend、Brilliant Violet 605、BC96)及びfixable viability dye(eBioscience、eFluor 780)で染色した。染色した後、細胞を固定し、Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set(eBioscience)により透過化処理した。透過化処理した後、細胞を、抗ヒトCD3(BD Biosceinces、PE−CF594、UCHT1)及び抗ヒトFoxp3(eBioscience、APC、PCH101)で細胞内染色した。次に細胞をパラホルムアルデヒド(Alfa Aesar)に固定した。データをBD LSRII Fortessaにより取得し、FlowJo v10.1ソフトウエアで分析した。
Claims (134)
- ICOSに結合する単離抗体であって、
i)(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
ii)(a)配列番号42のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号45のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号46のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号47のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
iii)(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号66のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号67のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
iv)(a)配列番号22、62、72、82、92、102及び112から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号23、63、73、83、93、103及び113から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号24、64、74、84、94、104及び114から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号25、65、75、85、95、105及び115から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号26、66、76、86、96、106及び116から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号27、67、77、87、97、107及び117から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
v)(a)配列番号32、162、172及び182から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号33、163、173及び183から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号、34、164、174及び184から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号35、165、175及び185から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号36、166、176及び186から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号37、167、177及び187から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
vi)(a)配列番号52、122、132、142及び152から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号53、123、133、143及び153から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号、54、124、134、144及び154から選択されるアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号55、125、135、145及び155から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号56、126、136、146及び156から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR2、ならびに(f)配列番号57、127、137、147及び157から選択されるアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
vii)(a)配列番号22のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号23のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号24のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
viii)(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
ix)(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号53のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号54のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号55のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号56のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号57のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
x)(a)配列番号72のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号73のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号74のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号75のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号76のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号77のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xi)(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号84のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号85のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号86のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号87のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xii)(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号94のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号95のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号96のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xiii)(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号104のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号105のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号106のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号107のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xiv)(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号114のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号117のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xv)(a)配列番号122のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号123のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号124のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号125のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号126のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号127のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xvi)(a)配列番号132のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号134のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号135のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号136のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号137のアミノ酸配列を含むLCDR3、または(a)配列番号142のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号143のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号144のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号145のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号146のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号147のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xvii)(a)配列番号152のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号153のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号154のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号155のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号156のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号157のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xviii)(a)配列番号162のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号163のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号164のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号165のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号166のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号167のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xix)(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号175のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号176のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号177のアミノ酸配列を含むLCDR3、あるいは
xx)(a)配列番号182のアミノ酸配列を含むHCDR1、(b)配列番号183のアミノ酸配列を含むHCDR2、(c)配列番号184のアミノ酸配列を含むHCDR3、(d)配列番号185のアミノ酸配列を含むLCDR1、(e)配列番号186のアミノ酸配列を含むLCDR2及び(f)配列番号187のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、前記抗体。 - 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
i)前記VHが、配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号11のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
ii)前記VHが、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号21のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
iii)前記VHが、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号31のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
iv)前記VHが、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号41のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
v)前記VHが、配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号51のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
vi)前記VHが、配列番号60のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号61のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
vii)前記VHが、配列番号70のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号71のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
viii)前記VHが、配列番号80のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号81のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
ix)前記VHが、配列番号90のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号91のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
x)前記VHが、配列番号100のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号101のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xi)前記VHが、配列番号110のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号111のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xii)前記VHが、配列番号120のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号121のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xiii)前記VHが、配列番号130のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号131のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xiv)前記VHが、配列番号140のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号141のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xv)前記VHが、配列番号150のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号151のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xvi)前記VHが、配列番号160のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号161のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xvii)前記VHが、配列番号170のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号171のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある、あるいは
xviii)前記VHが、配列番号180のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性があり、前記VLが、配列番号181のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性がある
請求項1に記載の抗体。 - 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
i)前記VHが配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号11のアミノ酸配列を含む、または
ii)VHが配列番号20のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号21のアミノ酸配列を含む、または
iii)前記VHが配列番号30のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号31のアミノ酸配列を含む、または
iv)前記VHが配列番号40のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号41のアミノ酸配列を含む、または
v)前記VHが配列番号50のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号51のアミノ酸配列を含む、または
vi)前記VHが配列番号60のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号61のアミノ酸配列を含む、または
vii)前記VHが配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号71のアミノ酸配列を含む、または
viii)前記VHが配列番号80のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号81のアミノ酸配列を含む、または
ix)前記VHが配列番号90のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号91のアミノ酸配列を含む、または
x)前記VHが配列番号100のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号101のアミノ酸配列を含む、または
xi)前記VHが配列番号110のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号111のアミノ酸配列を含む、または
xii)前記VHが配列番号120のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号121のアミノ酸配列を含む、または
xiii)前記VHが配列番号130のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号131のアミノ酸配列を含む、または
xiv)前記VHが配列番号140のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号141のアミノ酸配列を含む、または
xv)前記VHが配列番号150のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号151のアミノ酸配列を含む、または
xvi)前記VHが配列番号160のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号161のアミノ酸配列を含む、または
xvii)前記VHが配列番号170のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号171のアミノ酸配列を含む、または
xviii)前記VHが配列番号180のアミノ酸配列を含み、前記VLが配列番号181のアミノ酸配列を含む請求項1または2に記載の抗体。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、キメラ抗体またはヒト化抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、Fab、Fab’、Fv、scFv、または(Fab’)2フラグメントから選択される抗体フラグメントである、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が完全長抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が配列番号189のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞の増加をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞の活性化をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記Teff細胞がCD4+FoxP3−T細胞である、請求項9または請求項10に記載の抗体。
- 前記Teff細胞が、CD4+FoxP3−T細胞及びCD8+ T細胞である、請求項9または請求項10に記載の抗体。
- 前記Teff細胞がCD8+ T細胞である、請求項9または請求項10に記載の抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物において制御性T(Treg)細胞の減少をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記Treg細胞がCD4+FoxP3+T細胞である、請求項14に記載の抗体。
- 請求項1〜15、または60〜97、または127〜134のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項17に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜15、または60〜97、または127〜134のいずれか一項に記載の抗体を産生する、宿主細胞。
- 抗ICOS抗体を作製する方法であって、請求項19に記載の宿主細胞を前記抗体の発現に適した条件下で培養することを含む、前記方法。
- 前記宿主により産生された前記抗体を回収することを更に含む、請求項20の記載の方法。
- 請求項1〜15または60〜82のいずれか一項に記載の抗ICOS抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物において癌を治療する方法であって、有効量の請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗ICOS抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項24に記載の方法。
- 哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞の数を増加させる方法であって、有効量の請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗ICOS抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、Teff細胞を活性化することを更に含む、請求項26に記載の方法。
- 哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞を活性化する方法であって、有効量の請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗ICOS抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記Teff細胞がCD4+FoxP3−T細胞である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Teff細胞が、CD4+FoxP3−T細胞及びCD8+ T細胞である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Teff細胞がCD8+ T細胞である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、制御性T(Treg)細胞の数を減少させることを更に含む、請求項26〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物において制御性T(Treg)細胞の数を減少させる方法であって、有効量の請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗ICOS抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記Treg細胞がCD4+ FoxP3+ T細胞である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項23〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、少なくとも1つの追加の治療剤が投与される、請求項23〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、前記抗ICOS抗体と同時または順次に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体から選択される、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が癌ワクチンである、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 前記癌ワクチンが、DNAワクチン、改変ウイルスワクチン、改変腫瘍細胞ワクチン及び新生抗原の使用により開発された癌ワクチンから選択される、請求項39に記載の方法。
- 癌を治療する医薬の製造のための、請求項1〜15、または60〜97、または127〜134のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項41に記載の使用。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも1つの追加の治療剤と共に投与される、請求項41〜43のいずれか一項に記載の使用。
- 前記追加の治療剤が、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体から選択される、請求項44に記載の使用。
- 前記追加の治療剤が癌ワクチンである、請求項44に記載の使用。
- 前記癌ワクチンが、DNAワクチン、改変ウイルスワクチン、改変腫瘍細胞ワクチン及び新生抗原の使用により開発された癌ワクチンから選択される、請求項46に記載の使用。
- 癌を治療するための、請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項48に記載の使用。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項49に記載の使用。
- 癌を治療するための、請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物及び少なくとも1つの追加の治療剤の使用。
- 前記追加の治療剤が、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体から選択される、請求項51に記載の使用。
- 前記追加の治療剤が癌ワクチンである、請求項51に記載の使用。
- 前記癌ワクチンが、DNAワクチン、改変ウイルスワクチン、改変腫瘍細胞ワクチン及び新生抗原の使用により開発された癌ワクチンから選択される、請求項53に記載の使用。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項51〜54のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項55に記載の使用。
- 癌の治療に使用される、請求項1〜15、もしくは60〜97、もしくは127〜134のいずれか一項に記載の抗体、または請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項58に記載の抗体。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項58に記載の抗体。
- ヒトICOSに結合する単離抗体であって、マウスICOS及び/またはラットICOSにも結合する、前記抗体。
- 前記抗体が、5nM未満の親和性(KD)でヒトICOSに結合する、請求項60に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、10nM未満の親和性(KD)でラットICOSに結合する請求項60または請求項61に記載の単離抗体。
- 親和性が、バイオレイヤー干渉法を使用して決定される、請求項61または請求項62に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、ヒトICOS、マウスICOS及びラットICOSに結合する、請求項60〜63のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体がカニクイザルICOSに結合する、請求項60〜64のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項60〜65のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項60〜66のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、Fab、Fab’、Fv、scFv、または(Fab’)2フラグメントから選択される抗体フラグメントである、請求項60〜67のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が完全長抗体である、請求項60〜67のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞の増加をもたらす、請求項60〜69のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物においてエフェクターT(Teff)細胞の活性化をもたらす、請求項60〜70のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記Teff細胞がCD4+FoxP3−T細胞である、請求項70または請求項71に記載の単離抗体。
- 前記Teff細胞が、CD4+FoxP3−T細胞及びCD8+ T細胞である、請求項70または請求項71に記載の単離抗体。
- 前記Teff細胞がCD8+ T細胞である、請求項70または請求項71に記載の単離抗体。
- 哺乳動物への前記抗体の投与が、前記哺乳動物において制御性T(Treg)細胞の減少をもたらす、請求項60〜74のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記Treg細胞がCD4+FoxP3+T細胞である、請求項75に記載の単離抗体。
- 前記哺乳動物が、マウス、ラット、カニクイザル及びヒトから選択される、請求項70〜76のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体による肺腫瘍組織の治療の後、GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及びCXCL13から選択される少なくとも1つのケモカイン及び/またはサイトカインのmRNAのレベルが、対照抗体による前記肺腫瘍組織の治療後の前記ケモカインのレベルの少なくとも2倍または少なくとも3倍である、請求項1〜15または60〜77のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、治療の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間後に測定される、請求項78に記載の抗体。
- 少なくとも1つのケモカインがCXCL11である、請求項78に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、治療の6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間、36時間、または48時間後に測定される、請求項80に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、治療の24時間後に測定される、請求項81に記載の抗体。
- 前記肺腫瘍組織がヒト肺腫瘍組織である、請求項78〜82のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及びCXCL13から選択される少なくとも1つのケモカイン及び/またはサイトカインのmRNAのレベルを、前記抗体が投与された哺乳動物において、少なくとも2倍増加させる、請求項1〜15または60〜83のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間後に測定される、請求項84に記載の抗体。
- 少なくとも1つのケモカインがCXCL11である、請求項84に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間、36時間、または48時間後に測定される、請求項86に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の24時間後に測定される、請求項86に記載の抗体。
- GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及びCXCL13から選択される少なくとも1つのケモカイン及び/またはサイトカインのmRNAのレベルを、前記抗体が投与された哺乳動物において少なくとも2倍増加させる、作動薬抗ICOS抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間後に測定される、請求項89に記載の抗体。
- 少なくとも1つのケモカインがCXCL11である、請求項89に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間、36時間、または48時間後に測定される、請求項91に記載の抗体。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の24時間後に測定される、請求項91に記載の抗体。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項84〜93のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ヒトが癌を有する、請求項94に記載の抗体。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項95に記載の抗体。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項96に記載の抗体。
- GZMa、GZMb、CSF2、IL2、CXCL9、CXCL10、CXCL11及びCXCL13から選択される少なくとも1つのケモカイン及び/またはサイトカインのmRNAのレベルを哺乳動物において増加させる方法であって、請求項1〜15、または60〜97、または127〜134のいずれか一項に記載の抗体を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、または6時間後に測定される、請求項98に記載の方法。
- 少なくとも1つのケモカインがCXCL11である、請求項98に記載の方法。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間、36時間、または48時間後に測定される、請求項100に記載の方法。
- 前記ケモカインのレベルが、前記抗体の投与の24時間後に測定される、請求項100に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項98〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが癌を有する、請求項103に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、膀胱癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、胃癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)及び三種陰性乳癌(TNBC)から選択される、請求項104に記載の方法。
- Teff細胞が、前記抗ICOS抗体の投与後に活性化される、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- Teff細胞の数が、前記抗ICOS抗体の投与後に増加される、請求項23〜27及び107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Teff細胞がCD4+FoxP3−T細胞である、請求項107または請求項108に記載の方法。
- 前記Teff細胞が、CD4+FoxP3−T細胞及びCD8+ T細胞である、請求項107〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Teff細胞がCD8+ T細胞である、請求項107〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 制御性T(Treg)細胞の数が、前記抗ICOS抗体の投与後に減少される、請求項23〜27及び107〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Treg細胞がCD4+FoxP3+T細胞である、請求112に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項107〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、少なくとも1つの追加の治療剤が投与される、請求項107〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、前記抗ICOS抗体と同時または順次に投与される、請求項115に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がPD−1療法である、請求項116に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体から選択される、請求項115〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が癌ワクチンである、請求項115または請求項116に記載の方法。
- 前記癌ワクチンが、DNAワクチン、改変ウイルスワクチン、改変腫瘍細胞ワクチン及び新生抗原の使用により開発された癌ワクチンから選択される、請求項119に記載の方法。
- 前記癌の試料が、ICOSを発現すると決定される、請求項23〜27及び107〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、免疫組織化学(IHC)により1+、2+、または3+のICOS染色を示す、請求項121に記載の方法。
- 前記試料が、低レベルのPD−L1を有すると決定される、請求項23〜27及び107〜122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、PD−L1陰性であると決定される、請求項23〜27及び107〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、高レベルのPD−L1を有すると決定される、請求項23〜27及び107〜122のいずれか一項に記載の方法。
- PD−L1レベルが、IHCを使用して決定される、請求項123〜125のいずれか一項に記載の方法。
- ICOSに結合する抗体であって、T細胞のNKp46へのリガンド(NKp46−L)のレベルを増加させる、前記抗体。
- T細胞へのNKp46−Lのレベルの前記増加が、フローサイトメトリーアッセイにおいて可溶性NKp46細胞外ドメインを使用して決定される、請求項127に記載の抗体。
- 前記抗体が、Treg細胞へのNKp46−Lのレベルを、前記抗体がTeff細胞へのNKp46−Lのレベルを増加するよりも大きく増加する、請求項127または請求項128に記載の抗体。
- 前記抗体が、NK細胞によるCD16のシェディング(shedding)を増加する、請求項127〜129のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、T細胞のNKp46へのリガンド(NKp46−L)のレベルを増加させる、請求項1〜15または60〜97のいずれか一項に記載の抗体。
- T細胞へのNKp46−Lのレベルの前記増加が、フローサイトメトリーアッセイにおいて可溶性NKp46細胞外ドメインを使用して決定される、請求項131に記載の抗体。
- 前記抗体が、Treg細胞へのNKp46−Lのレベルを、前記抗体がTeff細胞へのNKp46−Lのレベルを増加するよりも大きく増加する、請求項131または請求項132に記載の抗体。
- 前記抗体が、NK細胞によるCD16のシェディングを増加する、請求項131〜133のいずれか一項に記載の抗体。
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