JP2018509934A - 癌の検出のためのバイオマーカーパネル - Google Patents
癌の検出のためのバイオマーカーパネル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018509934A JP2018509934A JP2017562131A JP2017562131A JP2018509934A JP 2018509934 A JP2018509934 A JP 2018509934A JP 2017562131 A JP2017562131 A JP 2017562131A JP 2017562131 A JP2017562131 A JP 2017562131A JP 2018509934 A JP2018509934 A JP 2018509934A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mir
- methylation
- marker
- cancer
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/154—Methylation markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Description
a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定することと、
b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127-3p、miR-409-3p、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を測定することと、
を含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、上記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法に関する。
(a)被験体の試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、
(b)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて決定する工程と、
を含む、方法に関する。
(a)試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)試験される試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
(d)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて適合させる工程と、
を含む、方法に関する。
(a)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)対象となる試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
を含み、ここで対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法に関する。
(i)被験体の第1の試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記患者の治療を開始する工程、
(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、
(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は、
(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程、
を含む、方法に関する。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための手段であって、
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを検出する1つ以上の手段と、
b)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の検出のための1つ以上の手段と、
を含む、手段に関する。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための使用に関する。
(a)被験体の試料における、
(i)、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定するための検出剤と、
(ii)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127-3p、miR-409-3p、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの存在を測定するための検出剤と、
を含む分析ユニットと、
(b)分析ユニットによって測定された量と参照との比較を実施するためのアルゴリズムが有形に(tangibly:タンジブルに)組み込まれたデータプロセッサを含み、かつ上記比較に基づいて確立された診断を含む出力ファイルを生成することができる評価ユニットと、
を備える、装置に関する。
配列番号1 hsa-miR-652-3p(MIMAT0003322):aauggcgccacuaggguugug
配列番号2 hsa-miR-652-5p(MIMAT0022709):caacccuaggagagggugccauuca
配列番号3 1番染色体:28847698〜28847793に位置するmiR-801:gauugcucugcgugcggaaucgac
配列番号4 hsa-miR-376c-3p(MIMAT0000720):aacauagaggaaauuccacgu
配列番号5 hsa-miR-376c-5p(MIMAT0022861):gguggauauuccuucuauguu
配列番号6 hsa-miR-376a-3p(MIMAT0000729):aucauagaggaaaauccacgu
配列番号7 hsa-miR-376a-5p(MIMAT0003386):guagauucuccuucuaugagua
配列番号8 hsa-miR-127-3p(MIMAT0000446):ucggauccgucugagcuuggcu
配列番号9 hsa-miR-127-5p(MIMAT0004604):cugaagcucagagggcucugau
配列番号10 hsa-miR-409-3p(MIMAT0001639):gaauguugcucggugaaccccu
配列番号11 hsa-miR-409-5p(MIMAT0001638):agguuacccgagcaacuuugcau
配列番号12 hsa-miR-148b-3p(MIMAT0000759):ucagugcaucacagaacuuugu
配列番号13 hsa-miR-148b-5p(MIMAT0004699):aaguucuguuauacacucaggc
配列番号14 HYAL2(NM_003773.4)
配列番号15 HYAL2(NM_033158.4)
配列番号16 HYAL2(NP_003764.3)
配列番号17 HYAL2(NP_149348.2)
配列番号18 MGRN1(NM_001142289.2)
配列番号19 MGRN1(NM_001142290.2)
配列番号20 MGRN1(NM_001142291.2)
配列番号21 MGRN1(NM_015246.3)
配列番号22 MGRN1(NP_001135761.2)
配列番号23 MGRN1(NP_001135762.1)
配列番号24 MGRN1(NP_001135763.2)
配列番号25 MGRN1(NP_056061.1)
配列番号26 RPTOR(NM_001163034.1)
配列番号27 RPTOR(NM_020761.2)
配列番号28 RPTOR(NP_001156506.1)
配列番号29 RPTOR(NP_065812.1)
配列番号30 SLC22A18(NM_002555.5)
配列番号31 SLC22A18(NM_183233.2)
配列番号32 SLC22A18(NP_002546.3)
配列番号33 SLC22A18(NP_899056.2)
配列番号34 FUT7(NM_004479.3)
配列番号35 FUT7(NP_004470.1)
配列番号36 RAPSN(NM_005055.4)
配列番号37 RAPSN(NM_032645.4)
配列番号38 RAPSN(NP_005046.2)
配列番号39 RAPSN(NP_116034.2)
配列番号40 S100P(NM_005980.2)
配列番号41 S100P(NP_005971.1)
配列番号42 DYRK4(NM_001282285.1)
配列番号43 DYRK4(NM_001282286.1)
配列番号44 DYRK4(NM_003845.2)
配列番号45 DYRK4(NP_001269214.1)
配列番号46 DYRK4(NP_001269215.1)
配列番号47 DYRK4(NP_003836.1)
配列番号33 HYAL2プライマーのセンス配列
配列番号34 HYAL2プライマーのアンチセンス配列
配列番号33 HYAL2-is-310プライマーのセンス配列
配列番号34 HYAL2-is-310プライマーのアンチセンス配列
配列番号33 HYAL2-is-325プライマーのセンス配列
配列番号34 HYAL2-is-325プライマーのアンチセンス配列
配列番号35 MGRN1プライマーのセンス配列
配列番号36 MGRN1プライマーのアンチセンス配列
配列番号37 RPTORプライマーのセンス配列
配列番号38 RPTORプライマーのアンチセンス配列
配列番号39 SLC22A18プライマーのセンス配列
配列番号40 SLC22A18プライマーのアンチセンス配列
配列番号41 FUT7プライマーのセンス配列
配列番号42 FUT7プライマーのアンチセンス配列
配列番号43 RAPSNプライマーのセンス配列
配列番号44 RAPSNプライマーのアンチセンス配列
配列番号45 S100Pプライマーのセンス配列
配列番号46 S100Pプライマーのアンチセンス配列
配列番号47 DYRK4プライマーのセンス配列
配列番号48 DYRK4プライマーのアンチセンス配列
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_003773.4(GI:289802998)であり、それは、本発明の配列番号14に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_033158.4(GI:289802999)であり、それは、本出願の配列番号15に相当する。
転写多様体1によってコードされるHYAL2ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_003764.3(GI:15022801)であり、それは、本発明の配列番号16に相当する。
転写多様体2によってコードされるHYAL2ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_149348.2(GI:34304377)であり、それは、本発明の配列番号17に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_001142289.2であり、それは、本発明の配列番号18に相当する。
転写多様体3についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_001142290.2であり、それは、本発明の配列番号19に相当する。
転写多様体4についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_001142291.2であり、それは、本発明の配列番号20に相当する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_015246.3であり、それは、本発明の配列番号21に相当する。
転写多様体2によってコードされるMGRN1ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001135761.2であり、それは、本発明の配列番号22に相当する。
転写多様体3によってコードされるMGRN1ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001135762.1であり、それは、本発明の配列番号23に相当する。
転写多様体4によってコードされるMGRN1ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001135763.2であり、それは、本発明の配列番号24に相当する。
転写多様体1によってコードされるMGRN1ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_056061.1であり、それは、本発明の配列番号25に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_001163034.1であり、それは、本発明の配列番号26に相当する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_020761.2であり、それは、本発明の配列番号27に相当する。
転写多様体2によってコードされるRPTORポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001156506.1であり、それは、本発明の配列番号28に相当する。
転写多様体1によってコードされるRPTORポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_065812.1であり、それは、本発明の配列番号29に相当する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_002555.5であり、それは、本発明の配列番号30に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_183233.2であり、それは、本発明の配列番号31に相当する。
転写多様体1によってコードされるSLC22A18ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_002546.3であり、それは、本発明の配列番号32に相当する。
転写多様体2によってコードされるSLC22A18ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_899056.2であり、それは、本発明の配列番号33に相当する。
転写多様体についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_004479.3であり、それは、本発明の配列番号34に相当する。
転写多様体によってコードされるFUT7ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_004470.1であり、それは、本発明の配列番号35に相当する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_005055.4であり、それは、本発明の配列番号36に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_032645.4であり、それは、本発明の配列番号37に相当する。
転写多様体1によってコードされるRAPSNポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_005046.2であり、それは、本発明の配列番号38に相当する。
転写多様体1によってコードされるRAPSNポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_116034.2であり、それは、本発明の配列番号39に相当する。
転写多様体についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_005980.2であり、それは、本発明の配列番号40に相当する。
転写多様体によってコードされるS100PポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_005971.1であり、それは、本発明の配列番号41に相当する。
転写多様体2についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_001282285.1であり、それは、本発明の配列番号42に相当する。
転写多様体3についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_00128286.1であり、それは、本発明の配列番号43に相当する。
転写多様体1についてのGenbankのアクセッション番号は、NM_003845.2であり、それは、本発明の配列番号44に相当する。
転写多様体2によってコードされるDYRK4ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001269214.1であり、それは、本発明の配列番号45に相当する。
転写多様体3によってコードされるDYRK4ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_001269215.1であり、それは、本発明の配列番号46に相当する。
転写多様体1によってコードされるDYRK4ポリペプチドについてのGenbankのアクセッション番号は、NP_03836.1であり、それは、本発明の配列番号47に相当する。
第1の態様では、本発明は、被験体における疾患の予後判定及び/又は診断の方法であって、被験体において、
a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定することと、
b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在を測定することと、
を含む、方法に関する。
i. 癌の発症のリスク、
ii. 癌の存在、及び/又は、
iii. 癌の進行、特に悪化若しくは好転、
が含まれる。
miR-7+DYRK4+FUT7;miR-7+MGRN1+HYAL2;RPTOR+MGRN1+RAPSN;MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+S100P;miR-7+MGRN1+S100P;RPTOR+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+FUT7+HYAL2;FUT7+HYAL2+SLC22A18;FUT7+HYAL2+RAPSN;miR-7+SLC22A18+S100P;miR-7+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+S100P;DYRK4+SLC22A18+S100P;DYRK4+MGRN1+HYAL2;DYRK4+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+MGRN1;miR-7+DYRK4+S100P;DYRK4+S100P+RAPSN;DYRK4+MGRN1+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1;DYRK4+FUT7+MGRN1;miR-7+FUT7+RAPSN;miR-7+MGRN1+RAPSN;RPTOR+HYAL2+S100P;HYAL2+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+RAPSN;MGRN1+HYAL2+SLC22A18;FUT7+MGRN1+S100P;RPTOR+DYRK4+RAPSN;FUT7+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+S100P;DYRK4+HYAL2+RAPSN;FUT7+HYAL2+S100P;RPTOR+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+HYAL2;HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+MGRN1+S100P;miR-7+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1;RPTOR+DYRK4+HYAL2;FUT7+MGRN1+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1;FUT7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4;miR-7+DYRK4+SLC22A18;RPTOR+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+RAPSN;RPTOR+HYAL2+SLC22A18;SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+HYAL2+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1;RPTOR+SLC22A18+S100P;MGRN1+SLC22A18+S100P;MGRN1+HYAL2+S100P;miR-7+HYAL2+S100P;RPTOR+MGRN1+S100P;RPTOR+FUT7+SLC22A18;MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7;DYRK4+FUT7+HYAL2;RPTOR+FUT7+RAPSN;DYRK4+HYAL2+S100P;FUT7+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7;miR-7+FUT7+HYAL2;miR-7+MGRN1+SLC22A18;miR-7+FUT7+SLC22A18;miR-7+DYRK4+HYAL2;MGRN1+HYAL2+RAPSN;FUT7+MGRN1+HYAL2;DYRK4+FUT7+SLC22A18;HYAL2+SLC22A18+S100P;DYRK4+FUT7+S100P;RPTOR+DYRK4+SLC22A18;DYRK4+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+MGRN1+HYAL2;DYRK4+SLC22A18+RAPSN;FUT7+SLC22A18+S100P;miR-7+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+SLC22A18;miR-7+FUT7+S100P;miR-7+HYAL2+SLC22A18;
RPTOR+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+FUT7+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2;DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+FUT7+S100P;miR-7+DYRK4+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+SLC22A18;miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18;DYRK4+FUT7+HYAL2+RAPSN;MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P;MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18;miR-7+DYRK4+MGRN1+S100P;FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2;miR-7+FUT7+HYAL2+S100P;miR-7+FUT7+SLC22A18+S100P;FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+FUT7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+miR-7+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+FUT7+S100P+RAPSN;FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2;RPTOR+miR-7+FUT7+S100P;RPTOR+miR-7+HYAL2+S100P;DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P;FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+HYAL2+SLC22A18;MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+SLC22A18;DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P;miR-7+DYRK4+HYAL2+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1;DYRK4+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2;miR-7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+DYRK4+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+RAPSN;RPTOR+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+RAPSN;RPTOR+MGRN1+SLC22A18+S100P;DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18;miR-7+DYRK4+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2;miR-7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+HYAL2+SLC22A18+S100P;miR-7+FUT7+HYAL2+RAPSN;HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1;RPTOR+miR-7+FUT7+RAPSN;FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P;DYRK4+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2;miR-7+FUT7+MGRN1+S100P;miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+SLC22A18+S100P;DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+MGRN1+S100P;FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+HYAL2+RAPSN;miR-7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+HYAL2+S100P;DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+HYAL2+SLC22A18;FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;DYRK4+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+S100P;DYRK4+FUT7+MGRN1+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7;miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18;miR-7+MGRN1+SLC22A18+S100P;miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18;miR-7+MGRN1+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1;miR-7+FUT7+MGRN1+RAPSN;RPTOR+FUT7+SLC22A18+S100P;FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+HYAL2+RAPSN;DYRK4+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1;miR-7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+SLC22A18;DYRK4+FUT7+SLC22A18+RAPSN;MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+S100P;RPTOR+FUT7+MGRN1+S100P;miR-7+DYRK4+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18;miR-7+DYRK4+FUT7+S100P;miR-7+FUT7+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+RAPSN;miR-7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+SLC22A18;FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2;DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+MGRN1+RAPSN;RPTOR+DYRK4+SLC22A18+S100P;DYRK4+MGRN1+HYAL2+RAPSN;miR-7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+HYAL2+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2;
miR-7+DYRK4+FUT7+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+S100P;RPTOR+DYRK4+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P;FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+S100P;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1;miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P;miR-7+DYRK4+HYAL2+S100P+RAPSN;DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18;miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+S100P;miR-7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+RAPSN;miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+RAPSN;RPTOR+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2;miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+DYRK4+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2;DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+RAPSN;DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+RAPSN;miR-7+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P;MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+S100P+RAPSN;DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+SLC22A18+S100P;RPTOR+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18;miR-7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P;
RPTOR+miR-7+DYRK4+SLC22A18+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;
miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18;miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+S100P+RAPSN;
RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+S100P+RAPSN;miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P;RPTOR+miR-7+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;RPTOR+miR-7+DYRK4+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN;及び
RPTOR+miR-7+DYRK4+FUT7+MGRN1+HYAL2+SLC22A18+S100P+RAPSN。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものである。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものである。
(i)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化の低下及び/又は発現の増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在若しくは量の増加は、被験体における、
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものであり、
(ii)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化の増加及び/又はより低い発現、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在若しくは量の減少は、被験体における、
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスクの低下、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの不存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行の下落、
を示すものであり、
及び/又は、
(iii)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化及び/又は発現の同等のレベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの同等の量は、被験体における、
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症の同等のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行の停滞、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの持続、
を示すものである。
(a)被験体の試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて決定する工程と、
を含む、方法に関する。
(a)試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P及びDYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)試験される試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
(d)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて適合させる工程と、
を含む、方法に関する。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし増加している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
増大される。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
減少される。
(a)試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P及びDYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)対象となる試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
を含み、ここで対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法に関する。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし増加している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
測定される。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
測定される。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし増加している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して増加している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
測定される。
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は増加している場合に、
b)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して同等ないし減少している場合に、
d)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
e)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
f)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルが、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
g)少なくとも1種のmiRNAの量が、疾患の不存在若しくは疾患の発症のリスクの低下を示す参照、又は健康な被験体若しくは該疾患の不存在を表す参照試料と比較して同等又は減少している場合に、
h)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、疾患の存在若しくは疾患の発症のリスクの増加を示す参照、又は罹患した被験体若しくは該疾患の存在を表す参照試料と比較して減少している場合に、
i)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記被験体からより早い時点で得られた参照試料と比較して減少している場合に、
測定される。
(i)被験体の第1の試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P及びDYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程、
(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記被験体の治療を開始する工程、
(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の第2の試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、
(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該被験体の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は、
(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該被験体の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該被験体を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程、
を含む、方法に関する。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための手段であって、
c)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを検出する1つ以上の手段と、
d)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の検出のための1つ以上の手段と、
を含む、手段に関する。
(i)被験体における癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの予後判定及び/又は診断の方法であって、被験体において、(a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定することと、(b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を測定することとを含み、ここで、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、上記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法、
(ii)被験体における癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を決定する方法であって、(a)被験体の試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、そして任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、(b)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて、医薬品の投与量を決定する工程とを含む、方法、
(iii)癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を適合する方法であって、(a)試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)試験される試料を、対象となる上記試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、(d)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて医薬品の投与量を適合する工程とを含む、方法、
(iv)或る物質の癌又は癌の発症に対する有益な及び/又は不利な効果を測定する方法であって、(a)対象となる試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)対象となる試料を、その対象となる試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程とを含み、ここで該対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法、
(v)癌治療に対する応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在又は量の減少が、治療に対する応答を示す、方法、
(vi)癌治療に対する非応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在又は量の増加が、治療に対する応答の欠如を示す、方法、
(vii)癌の治療方法であって、(i)被験体の第1の試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程、(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記患者の治療を開始する工程、(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程を含む、方法、
からなる群から選択される方法において使用される。
(a)容器、及び/又は、
(b)データ記憶媒体、
を更に含み、ここで、該データ記憶媒体は、情報、例えば、
(i)癌の発症についてのリスクを特定する、及び/又は癌の存在を特定する、及び/又は癌の進行を監視するための方法に関する説明、
(ii)特に試料における、より具体的には個体からの試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出する手段の使用、及び/又はキットの使用のための説明、
(iii)品質情報、例えば少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出する手段、及び/又はキットのロット/バッチ番号、製造場所若しくは集成場所又は有効期限若しくは品質保持期限についての情報、該キットの正しい貯蔵若しくは取扱いに関する情報、
(iv)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出するための1種以上のバッファー、1種以上の希釈剤、1種以上の試薬の組成、及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出するための手段に関する情報、
(v)癌の進行を特定及び/又は監視する上述の方法を実施した時に得られる情報の解釈に関する情報、
(vi)不適切な方法及び/又は不適切な手段を適用した場合の考えられる誤解又は誤った結果に関する警告、及び/又は、
(vii)1種以上の不適切な試薬及び/又は1種以上のバッファーを使用した場合の考えられる誤解又は誤った結果に関する警告、
を含む。
(i)被験体における癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの予後判定及び/又は診断の方法であって、被験体において、(a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定することと、(b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を測定することとを含み、ここで、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、上記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法、
(ii)被験体における癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を決定する方法であって、(a)被験体の試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、そして任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、(b)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて、医薬品の投与量を決定する工程とを含む、方法、
(iii)癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を適合する方法であって、(a)試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)試験される試料を、対象となる上記試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、(d)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて医薬品の投与量を適合する工程とを含む、方法、
(iv)或る物質の癌又は癌の発症に対する有益な及び/又は不利な効果を測定する方法であって、(a)対象となる試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)対象となる試料を、その対象となる試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程とを含み、ここで該対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法、
(v)癌治療に対する応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在又は量の減少が、治療に対する応答を示す、方法、
(vi)癌治療に対する非応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在又は量の増加が、治療に対する応答の欠如を示す、方法、
(vii)癌の治療方法であって、(i)被験体の第1の試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程、(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記患者の治療を開始する工程、(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程を含む、方法、
からなる群から選択される方法において使用される。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を検出するための手段、又は先に詳細に指定された上記手段を含むキットの使用に関する。
(i)被験体における癌、好ましくはBC、OvaCa及び/又はPaCAの予後判定及び/又は診断の方法であって、被験体において、(a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定することと、(b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を測定することとを含み、ここで、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、上記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法、
(ii)被験体における癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を決定する方法であって、(a)被験体の試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、そして任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、(b)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて、医薬品の投与量を決定する工程とを含む、方法、
(iii)癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を適合する方法であって、(a)試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)試験される試料を、対象となる上記試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、(d)対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて医薬品の投与量を適合する工程とを含む、方法、
(iv)或る物質の癌又は癌の発症に対する有益な及び/又は不利な効果を測定する方法であって、(a)対象となる試料における、先に詳細に指定された、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定された、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、(c)対象となる試料を、その対象となる試料中に存在する、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、上記1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程とを含み、ここで該対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法、
(v)癌治療に対する応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在又は量の減少が、治療に対する応答を示す、方法、
(vi)癌治療に対する非応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在又は量の増加が、治療に対する応答の欠如を示す、方法、
(vii)癌の治療方法であって、(i)被験体の第1の試料における、先に詳細に指定されたHYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに先に詳細に指定されたmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程、(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記患者の治療を開始する工程、(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程を含む、方法、
からなる群から選択される方法における使用である。
(a)被験体の試料における、
(i)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定するための検出剤と、
(ii)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127-3p、miR-409-3p及びmiR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの存在を測定するための検出剤と、
を含む分析ユニットと、
(b)分析ユニットによって測定された量と参照との比較を実施するためのアルゴリズムが有形に組み込まれたデータプロセッサを含み、かつ上記比較に基づいて確立された診断を含む出力ファイルを生成することができる評価ユニットと、
を備える、装置に関する。
被験体において、
a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定する工程と、
b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、好ましくはその量を測定する工程と、
を含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、上記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法。
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、好ましくは悪化若しくは好転、
が含まれる、態様1に記載の方法。
b)少なくとも2種、3種、4種、5種、6種又は7種の異なるmiRNAマーカーの存在を測定する、態様1又は2に記載の方法。
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bの存在を測定する、態様1〜3のいずれか一つに記載の方法。
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bの存在を測定する、態様1〜3のいずれか一つに記載の方法。
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bの存在を測定する、態様1〜4のいずれか一つに記載の方法。
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものである、態様10〜12のいずれか一つに記載の方法。
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものである、態様10〜12のいずれか一つに記載の方法。
(ii)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化の低下及び/又は過剰発現、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在若しくは量の増加は、被験体における、
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
を示すものであり、
(ii)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化の増加及び/又はより低い発現、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在若しくは量の減少は、被験体における、
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスクの低下、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの不存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行の下落、
を示すものであり、及び/又は、
(iii)参照と比較した、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化及び/又は発現の同等のレベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの同等の量は、被験体における、
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症の同等のリスク、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行の停滞、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの持続、
を示すものである、態様10〜12のいずれか一つに記載の方法。
(a)被験体の試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、
(b)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて決定する工程と、
を含む、方法。
(a)試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)試験される試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
(d)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて適合させる工程と、
を含む、方法。
(a)対象となる試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)対象となる試料を、上記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
を含み、ここで対象となる試料が、上記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法。
(i)被験体の第1の試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程、
(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで上記患者の治療を開始する工程、
(iii)上記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、
(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、或いは、
(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程、
を含む、方法。
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための手段であって、
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを検出する1つ以上の手段と、
b)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の検出のための1つ以上の手段と、
を含む、手段。
b)少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの検出のための上記1つ以上の手段が、mRNA特異的ポリヌクレオチド、結合部分、特にタンパク質又はペプチドからなる群から選択される結合部分、より具体的にはモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を含み、かつ、
c)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の検出のための1つ以上の手段が、少なくとも1種のmiRNA特異的ポリヌクレオチドを含む、態様24に記載の手段。
(b)データ記憶媒体、
を更に含み、ここで、該データ記憶媒体は、情報、例えば、
(i)癌の発症についてのリスクを特定する、及び/又は癌の存在を特定する、及び/又は癌の進行を監視するための方法に関する説明、
(ii)特に試料における、より具体的には個体からの試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出する手段の使用、及び/又はキットの使用のための説明、
(iii)品質情報、例えば少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出する手段、及び/又はキットのロット/バッチ番号、製造場所若しくは集成場所又は有効期限若しくは品質保持期限についての情報、該キットの正しい貯蔵若しくは取扱いに関する情報、
(iv)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出するための1種以上のバッファー、1種以上の希釈剤、1種以上の試薬の組成、及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を検出するための手段に関する情報、
(v)癌の進行を特定及び/又は監視する上述の方法を実施した時に得られる情報の解釈に関する情報、
(vi)不適切な方法及び/又は不適切な手段を適用した場合の考えられる誤解又は誤った結果に関する警告、及び/又は、
(vii)不適切な1種以上の試薬及び/又は1種以上のバッファーを使用した場合の考えられる誤解又は誤った結果に関する警告、
を含む、態様26に記載のキット。
iv. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
v. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
vi. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための使用。
(a)被験体の試料における、
(i)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定するための検出剤と、
(ii)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127-3p、miR-409-3p及びmiR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの存在を測定するための検出剤と、
を含む分析ユニットと、
(b)分析ユニットによって測定された量と参照との比較を実施するためのアルゴリズムが有形に組み込まれたデータプロセッサを含み、かつ上記比較に基づいて確立された診断を含む出力ファイルを生成することができる評価ユニットと、
を備える、装置。
本調査は、ハイデルベルク大学(ドイツ)の倫理委員会によって承認された。全ての癌患者及び健康な対照は、コーカサス人であった。全ての募集した症例及び対照は、当該調査のために書面によるインフォームドコンセントを提出した。ゲノムDNAは、末梢全血からQiagen社製のDNA単離キットを使用して単離した。白血球は、単離後直ちに液体窒素中で凍結させ、使用するまで-80℃で貯蔵した。DNA及びRNAは、白血球からQiagen社製のAllPrep DNA/RNA/Protein Miniキットを使用して単離した。試料についての詳細な情報は、表1に示した。散発性BC患者の臨床データは、表5及び表6を参照されたい。
270人のBRCA1/2変異に陰性の家族性BC患者(1回目のバリデーションラウンド)の末梢血試料は、ハイデルベルク及びケルンにあるドイツ遺伝性乳癌・卵巣癌コンソーシアム(the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer)センターによって収集された。全ての家族性BC症例は、家族歴の基準に従って募集した。350人の散発性BC患者(2回目のバリデーションラウンドで189人及び3回目のバリデーションラウンドで161人)からの末梢血試料は、第1のBC診断の時点で、あらゆるBC治療及び手術の前にハイデルベルク大学病院において収集した。散発性BC患者の臨床的特性は、対癌米国合同委員会(AJCC)の癌病期分類マニュアルに従って定義した。459人の健康な女性の対照(1回目のバリデーションラウンドで251人及び2回目のバリデーションラウンドで189人)からの末梢血試料を、バーデン=ヴュルテンベルク−ヘッセンのドイツ赤十字血液サービスによる血液ドナーから収集した。151人の健康な女性の対照(3回目のバリデーションラウンド)からの末梢血試料は、ハイデルベルク大学病院で収集した。3回目のバリデーションラウンドにおける全ての症例及び対照は、並行して同様に処理した。白血球は、末梢血から、ハイデルベルク大学病院で血液を収集した後4時間以内に赤血球溶解バッファーを使用して単離した。それらの症例及び対照からの全ての白血球は、並行して処理した。
147人の散発性PaCa患者(80人の男性症例及び67人の女性症例)からの末梢血試料は、ドイツの複数のセンターから収集した。PaCa症例は、早期段階の症例のより高いパーセンテージで特別に選択した。191人の健康な対照(115人の男性症例及び76人の女性症例)からの末梢血試料を、バーデン=ヴュルテンベルク−ヘッセンのドイツ赤十字血液サービスによる血液ドナーから収集した。
84人の散発性OvCa患者からの末梢血試料は、ハイデルベルク大学病院で収集した。OvCa症例は、早期段階の症例のより高いパーセンテージで特別に選択した。148人の健康な対照からの末梢血試料は、ハイデルベルク大学病院で収集した。
Infinium 27kメチル化アッセイ及びInfinium 450kメチル化アッセイ
発見ラウンドにおいて、各試料からの500 ngのゲノムDNAを、バイサルファイト変換のためにEZ-96 DNA Methylationキット(Zymo Research)によって処理し、Human Methylation27 BeadChip(Illumina)及びInfinium HumanMethylation450 BeadChipキット(Illumina)によって製造業者の推奨に従ってゲノムワイドメチル化スクリーニングを行った(Steemers FJ, Chang W, Lee G, Barker DL, Shen R, Gunderson KL. Whole-genome genotyping with the single-base extension assay. Nat Methods 2006;3:31-3. Bork S, Pfister S, Witt H, et al. DNA methylation pattern changes upon long-term culture and aging of human mesenchymal stromal cells. Aging Cell 2009;9:54-63)。全ての試料は、製造業者の説明による品質管理に合格した。
Breitlingら(Breitling LP, Yang R, Korn B, Burwinkel B, Brenner H. Tobacco-smoking-related differential DNA methylation: 27K discovery and replication. Am J Hum Genet 2011;88:450-7.)によって記載されるMALDI-TOF質量分析法(Sequenom)を、様々なバリデーションラウンドで使用した。DNAを、EZ-96 DNA Methylation Goldキット(Zymo Research)によってバイサルファイト変換し、バイサルファイト特異的プライマーによって増幅させた(図1)。PCR産物を、Sequenom EpiTyperアッセイの標準的プロトコルに従って処理し、ナノディスペンサーによって384 SpectroCHIPに分注した。それらのチップを、Sequenom社製の質量分析計システムによって読み取った。データを、SpectroACQUIRE v3.3.1.3ソフトウェアによって収集し、MassArray EpiTyper v1.0ソフトウェアで可視化した。5%の試料を、二重反復分析のために無作為に選択した。
各試料からの100 ngのトータルRNAを、TaqMan(商標)逆転写試薬(Applied Biosystems)によってcDNAへと転写させた。定量的リアルタイムPCRを、LightCycler480(Roche)を用いて、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P及びDYRK4遺伝子並びに外因性対照としてのハウスキーピング遺伝子HPRT1に関するTaqMan遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)と組み合わせて実施した。交点値を、LightCycler 480基本ソフトウェア(Roche)によって二次導関数最大法を使用して計算した。各試料についての遺伝子の相対発現を、ΔΔCt法に従って、HPRT1に正規化させることによって計算した。全ての症例及び対照は、並行して処理した。
Illumina 27Kアレイのデータを、Illumina BeadStudioソフトウェアによってデフォルト設定で処理した。検出P値>0.01を有するプローブを取り除き、そして試料を分位正規化した。プローブと症例/対照の状態との関連を、ベータ回帰モデルによってロジスティックリンク及び関連のWald検定でR package betareg v2.2-3 30を用いて評価した。尤度比検定を用いて、症例/対照モデルとネスティドモデルとをチップ差異について比較して、チップ効果による交絡のための考えられる偽の結果を特定した。多重検定の調節を、ベンジャミーニ-ホッホベルク法で行うことで、偽発見率を0.05のレベルに抑えた。全ての解析は、統計学的ソフトウェアR v2.11.1で実施した。
血液の処理及び血漿からのmiRNA単離
EDTA血液試料を、症例の個体及び対照の個体から収集し、その収集の2時間以内に血漿へ処理した。最初の皮膚穿刺からの上皮細胞とのコンタミネーションを避けるために、静脈切開の間に収集された最初の血液チューブは、血漿へ処理しなかった。血液を10℃で20分間にわたって1300 gで遠心分離した。上清(血漿)を、微小遠心分離チューブ中に移した後に、第2の高速遠心分離工程を10℃で10分間にわたって15500 gで行い、細胞デブリ及び破片を除去した。該血漿を、クライオバイアル中でアリコートに分け、液体窒素中で瞬間凍結させ、使用するまで-80℃で貯蔵した。トータルRNA(miRNAを含む)を、400 μLの血漿から抽出した。変性及び相分離は、TRIzol LS(Invitrogen、ドイツ)を使用して製造業者のプロトコルに従って、10 fmolのC.エレガンスのmiR-39/miR-238混合物を加えるという最低限の変更を加えて実施した。水相を、別のチューブに移し、1.5容量の無水エタノールを添加し、その混合物を、miRNeasy Mini kitカラム(Qiagen、ドイツ)にかけた。洗浄後にmiRNAを、30 μLのRNアーゼ不含水中で溶出させた。
逆転写(RT)反応を、TaqMan miRNA逆転写キット(Applied Biosystems、ドイツ)及びmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bに関するmiRNA特異的RTプライマー(Applied Biosystems、ドイツ)を使用して実施した。シングルプレックス(原発乳癌)反応又はマルチプレックス(転移性乳癌)反応を、それぞれ7.5 μl又は15 μlの容量で実施した。それぞれの反応物は、1xのRTバッファー、1 mMのdNTP、0.3xのmiRNA特異的RTプライマー、0.25 UのRNアーゼ阻害剤、3.3 UのMultiscribe逆転写酵素及び固定容量のmiRNA鋳型(それぞれ2 μl又は1 μl)を含んでいた。良性乳癌組織試料及び悪性乳癌組織試料に関して、反応は、15 μl中で行い、それは、以下:1xのRTバッファー、1 mMのdNTP、0.6xのmiRNA特異的プライマー及びRNU6B RTプライマー、0.25 UのRNアーゼ阻害剤、3.3 UのMultiscribe逆転写酵素及び5 ngのRNAを含んでいた。試料の盲検化並びに反応プレート上での症例及び対照の無作為な同時の調査は、バリデーションの間のバイアス及びバッチ効果を最小限にすることを目的とするものであった。RTは、G-STORM GS2 PCRサイクラー(Alphametrix、ドイツ)中で、以下:16℃で30分間、42℃で30分間、及び85℃で5分間に引き続いて、4℃で保持という条件下で実施した。
乳癌及び前立腺癌の検出能力を評価するために、受信者操作特性(ROC)曲線を構成し、曲線下面積(AUC)を計算した。95%の信頼区間を有するROC曲線に基づいて、事前に定義された感度(75%〜90%)での最低特異度を、miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bについて計算した。ROC曲線に基づき、事前に定義された感度(75%〜90%)での最低特異度を、最も有益であり、かつ最も冗長性の低いmiRNAモデルについて、95%の信頼区間の下限として計算した(Tom Fawcett (2006) "An introduction to ROC analysis". Pattern Recognition Letters 27, 861-874. DOI: 10.1016/j.patrec.2005.10.010; using R package pROC v1.3.2)。
ROC曲線分析を、血漿中での乳癌及び前立腺癌の検出についてのmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409及びmiR-148bの診断能力を評価するために実施した。腫瘍試料と対照試料との間の判別力は、曲線下面積(AUC)によって示されている。
試料調製
161人の散発性BC患者(3回目のバリデーションラウンド)からの末梢血試料は、第1のBC診断の時点で、あらゆるBC治療及び手術の前にハイデルベルク大学病院において収集した。散発性BC患者の臨床的特性は、対癌米国合同委員会(AJCC)の癌病期分類マニュアルに従って定義した。151人の健康な女性の対照(3回目のバリデーションラウンド)からの末梢血試料は、ハイデルベルク大学病院で収集した。3回目のバリデーションラウンドにおける全ての症例及び対照は、並行して同様に処理した。全血からのDNA及び血漿からのmiRNAを、各試料から抽出した。
DNAメチル化レベルを、実施例1に記載されるようにMALDI-TOF質量分析法(Sequenom)によって測定した。血漿からのmiRNAレベルは、実施例2に記載されるようにリアルタイムPCRによって測定した。
遺伝子発現データの全ての統計解析は、SPSS Statistics 17.0ソフトウェアによって行った。マーカーの組(DNAメチル化マーカーとmiRNAマーカーとの組み合わせ)の結果を、ロジスティック回帰アルゴリズムを使用して生成した。ロジスティック回帰モデル及び非パラメトリック検定を、2つの群及び多数の群の間の比較のために使用した。ロジスティック回帰の結果は、ロジスティック回帰モデルにおいて追加の共変数を含めることによって、年齢及び異なる測定バッチの考えられる交絡効果について調節した。受信者操作特性(ROC)曲線分析を実施して、メチル化レベルの判別力を評価した。
Blood-based biomarker panel for the early detection of breast cancer 乳癌の早期検出のための血液ベースのバイオマーカーパネル
Table 1. Sample description 表1. 試料説明
Rounds ラウンド
Sample types 試料の種類
Assays アッセイ
Groups 群
Sample resourses 試料起源
Target N ターゲット数
Median of age 年齢の中央値
Rang of age 年齢の範囲
First validation round 1回目のバリデーションラウンド
Second validation round 2回目のバリデーションラウンド
Third validation round 3回目のバリデーションラウンド
Peripheral blood DNA 末梢血DNA
Controls 対照
Blood donor from Mannheim マンハイムからの血液ドナー
cases 症例
Breast cancer centers in Heidelberg and Cologne ハイデルベルク及びケルンの乳癌センター
University hospital of Heidelberg ハイデルベルク大学病院
Assayed N アッセイ数
call rate % コールレートの%
図2
Table 2. Methylation difference of eight genes in the three validation rounds 表2. 3回のバリデーションラウンドにおける8種の遺伝子のメチル化の差異
CpG sites CpGサイト
First validation round 1回目のバリデーションラウンド
Second validation round 2回目のバリデーションラウンド
Third validation round 3回目のバリデーションラウンド
Controls median 対照の中央値
FBC cases median FBC症例の中央値
OR per 10% methylation 10%メチル化あたりのOR
Sporadic BC cases median 散発性BC症例の中央値
p-value p値
図3
Table 3. The discriminatory power of DNA methylation marker sets to distinguish BC cases from healthy controls in samples from other centers (first and second validation rounds) 表3. 他センターからの試料においてBC症例を健康な対照から区別するためのDNAメチル化マーカーセットの判別力(1回目及び2回目のバリデーションラウンド)
Marker sets マーカーセット
First validation round 1回目のバリデーションラウンド
Second validation round 2回目のバリデーションラウンド
All cases vs. All controls 全ての症例対全ての対照
Stage 0&I vs. All controls ステージ0及びI対全ての対照
N (case vs. control) 症例数対対照数
Age < 50 年齢<50
Age >=50 年齢≧50
Samples from other centers (1st + 2nd validation rounds) 他センターからの試料(1回目及び2回目のバリデーションラウンド)
図4
Table 4. The discriminatory power of DNA methylation marker sets and miRNA marker sets to distinguish BC cases from healthy controls in samples from the third validation round 表4. 3回目のバリデーションラウンドからの試料においてBC症例を健康な対照から区別するためのDNAメチル化マーカーセット及びmiRNAマーカーセットの判別力
Marker sets マーカーセット
All cases vs. All controls 全ての症例対全ての対照
Stage 0&I vs. All controls ステージ0及びI対全ての対照
N (case vs. control) 症例数対対照数
Age < 50 年齢<50
Age >=50 年齢≧50
vs. 対
図5
Table 5. The methylation leveles of the eight genes in sporadic BC patients with different clinical characteristics (cases from second validation round) 表5. 種々の臨床的特徴を有する散発性BC患者における8種の遺伝子のメチル化レベル(2回目のバリデーションラウンドからの症例)
Clinical characteristics (N) 臨床的特徴(件数)
Group (N) 群(数)
Median of age 年齢の中央値
Median of methylation levels メチル化レベルの中央値
Tumour stage 腫瘍ステージ
Stage 0&I ステージ0及びI
Stage II ステージII
Stage III ステージIII
p-value (Kruskal Wallis Test) p値(クルスカル・ウォリス検定)
Tumour size 腫瘍サイズ
Tis&T1 Tis及びT1
T3 and T4 T3及びT4
Lymph node (LN) involvement リンパ節(LN)転移
no involved LN リンパ節転移なし
1-3 involved LN 1個〜3個のリンパ節転移
>3 involved LN 3個超のリンパ節転移
Grading グレード分類
Grade グレード
ER status ER状態
ER negative ER陰性
ER positive ER陽性
p-value (Mann-Whitney U) p値(マン−ホイットニーU検定)
PR status PR状態
PR negative PR陰性
PR positive PR陽性
Her2 status Her2状態
Her2 negative Her2陰性
Her2 positive Her2陽性
Three receptor status 3種の受容体の状態
Tripple negative 三重陰性
Others それ以外
Menopause status 閉経状態
premenopause 閉経前期
postmenopause 閉経後期
BC family history BC家族歴
with BC family history BC家族歴あり
without BC family history BC家族歴なし
図6
Table 6. The methylation leveles of the eight genes in sporadic BC patients with different clinical characteristics (cases from the third validation study) 表6. 種々の臨床的特徴を有する散発性BC患者における8種の遺伝子のメチル化レベル(3回目のバリデーション調査からの症例)
Clinical characteristics (N) 臨床的特徴(件数)
Group (N) 群(数)
Median of age 年齢の中央値
Median of methylation levels メチル化レベルの中央値
Tumour stage 腫瘍ステージ
Stage 0&I ステージ0及びI
Stage II ステージII
Stage III&IV ステージIII及びIV
p-value (Kruskal Wallis Test) p値(クルスカル・ウォリス検定)
Tumour size 腫瘍サイズ
Tis&T1 Tis及びT1
T3 and T4 T3及びT4
Lymph node (LN) involvement リンパ節(LN)転移
no involved LN リンパ節転移なし
1-3 involved LN 1個〜3個のリンパ節転移
>3 involved LN 3個超のリンパ節転移
Grading グレード分類
Grade グレード
ER status ER状態
ER negative ER陰性
ER positive ER陽性
p-value (Mann-Whitney U) p値(マン−ホイットニーU検定)
PR status PR状態
PR negative PR陰性
PR positive PR陽性
Her2 status Her2状態
Her2 negative Her2陰性
Her2 positive Her2陽性
Three receptor status 3種の受容体の状態
Tripple negative 三重陰性
Others それ以外
Menopause status 閉経状態
premenopause 閉経前期
postmenopause 閉経後期
図7
Table 7. Sample Description of blood-based biomarker panel for the early detection of pancreatic cancer 表7. 膵臓癌の早期検出のための血液ベースのバイオマーカーパネルの試料説明
Cohort コホート
Sample types 試料の種類
Assays アッセイ
Groups 群
Target N ターゲット数
Mean of age (range) 年齢の平均(範囲)
Median of age 年齢の中央値
Assayed N (call rate %) アッセイ数(コールレートの%)
PaCa case and controls PaCa症例及び対照
Peripheral blood DNA 末梢血液DNA
All controls 全ての対照
All PaCa cases 全てのPaCa症例
Male controls 男性の対照
Male PaCa case 男性のPaCa症例
Femal control 女性の対照
Femal PaCa case 女性のPaCa症例
図8
Table 8. Methylation differences in genes comparing PaCa cases and controls 表8. PaCa症例と対照との対比による遺伝子中のメチル化の差異
CpG sites CpGサイト
Differences in methylation levels メチル化レベルの差異
Early stage (Stage0&1&2) vs All controls 早期段階(ステージ0及び1及び2)対全ての対照
Controls median 対照の中央値
PaCa cases median PaCa症例の中央値
PaCa early cases median PaCa早期症例の中央値
OR (95%CI)* per -10% methylation -10%メチル化あたりのOR(95%のCI)
p-value p値
All CpG panel 全てのCpGパネル
logistic regression, adjusted for age and different batches for the measurements 年齢及び測定のための種々のバッチについて調節されたロジスティック回帰
図9
Table 9. Methylation differences in genes comparing PaCa cases and controls stratified by gender 表9. 性別によって層化されたPaCa症例と対照との対比による遺伝子中のメチル化の差異
CpG sites CpGサイト
Male samples 男性試料
male controls median 男性対照の中央値
male PaCa cases median 男性のPaCa症例の中央値
Female samples 女性試料
female controls median 女性対照の中央値
female PaCa cases median 女性のPaCa症例の中央値
OR (95%CI)* per -10% methylation -10%メチル化あたりのOR(95%のCI)
p-value p値
All CpG panel 全てのCpGパネル
logistic regression, adjusted for age and different batches for the measurements 年齢及び測定のための種々のバッチについて調節されたロジスティック回帰
図10
Table 10. The discriminatory power of the methylation in genes to distinguish PaCa cases from healthy controls 表10. PaCa症例を健康な対照から区別するための遺伝子中のメチル化の判別力
CpG sites CpGサイト
Area under curve 曲線下面積
all PaCa cases vs. all controls 全てのPaCa症例対全ての対照
stage 0&I&II PaCa cases vs. all controls ステージ0及びI及びIIのPaCa症例対全ての対照
Male, PaCa cases vs. controls 男性のPaCa症例対対照
Female, PaCa cases vs. controls 女性のPaCa症例対対照
All CpG panel 全てのCpGパネル
図11
Table 11. The methylation of genes in PaCa patients with different clinical characteristics 表11. 種々の臨床的特徴を有するPaCa患者における遺伝子のメチル化
Clinical characteristics (N) 臨床的特徴(件数)
Group (N) 群(数)
Median of age 年齢の中央値
Median of methylation levels メチル化レベルの中央値
Tumour stage 腫瘍ステージ
Stage 0&I&2 ステージ0及びI及び2
Stage III&IV ステージIII及びIV
p-value p値
Tumour size 腫瘍サイズ
T3&T4 T3及びT4
Lymph node リンパ節
metastasis status 転移状態
Grading グレード分類
Grade グレード
Gender (147) cases 性別(147)による症例
Male 男性
Female 女性
The p-values are calculated by Mann-Whitney Test p値は、マン−ホイットニー検定によって計算される。
図12
Table 12. Sample Description of blood-based biomarker panel for the early detection of ovarian cancer 表12. 卵巣癌の早期検出のための血液ベースのバイオマーカーパネルの試料説明
Sample types 試料の種類
Assays アッセイ
Sample resourses 試料起源
Groups 群
Target N ターゲット数
mean of age (range) 年齢の平均(範囲)
median of age 年齢の中央値
Assayed N アッセイ数
call rate % コールレートの%
DNA from blood pellet 血液ペレットからのDNA
University hospital of Heidelberg ハイデルベルク大学病院
controls 対照
cases 症例
図13
Table 13. Methylation differences in genes comparing OvCa cases and controls 表13. OvCa症例と対照との対比による遺伝子中のメチル化の差異
CpG sites CpGサイト
All samples 全ての試料
controls median 対照の中央値
OvCa cases median OvCa症例の中央値
p-value p値
All CpG panel 全てのCpGパネル
logistic regression, adjusted for different batches for the measurements 測定のための種々のバッチについて調節されたロジスティック回帰
図14
Table 14. The discriminatory power of the methylation in genes to distinguish OvCa cases from healthy controls 表14. OvCa症例を健康な対照から区別するための遺伝子中のメチル化の判別力
CpG sites CpGサイト
Area under curve 曲線下面積
All samples 全ての試料
All CpG panel 全てのCpGパネル
図15
Table 15. The determination of breast cancer related CpG island shore in HYAL2 表15. HYAL2中の乳癌関連CpGアイランドショアの測定
CpG sites CpGサイト
Differences in methylation levels メチル化レベルの差異
Controls median 対照の中央値
Familial BC cases median 家族性BC症例の中央値
OR (95%CI)* per 10% methylation 10%メチル化あたりのOR(95%のCI)
p-value p値
Correlations to HYAL2_CpG_4 HYAL2_CpG_4への相関
Spearman rho Spearmanのρ
logistic regression, adjusted for age and different batches for the measurements 年齢及び測定のための種々のバッチについて調節されたロジスティック回帰
図16
Table 16. The inverse correlation between the methylation and expression of S100P, SLC22A18 and DYRK4 in leucocytes 表16. 白血球におけるS100P、SLC22A18及びDYRK4のメチル化と発現との間の逆相関
CpG sites CpGサイト
Difference in methylation or expression levels メチル化レベル又は発現レベルの差異
Controls 対照
Sporadic BC 散発性BC
p-value p値
Correlations to expression 発現への相関
Spearman rho Spearmanのρ
Relative expression of S100P S100Pの相対発現
Relative expression of SLC22A18 SLC22A18の相対発現
Relative expression of DYRK4 DYRK4の相対発現
Mann-Whitney U test マン-ホイットニーU検定
図17
Table 17. The methylation levels of HYAL2 CpG sites by Illumina 450K 表17. Illumina 450KによるHYAL2のCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
1stExon 1番目のエキソン
Body 遺伝子領域内
NA 該当せず
TRUE 該当する
図18
Table 18. The methylation levels of S100P CpG sites by Illumina 450K 表18. Illumina 450KによるS100PのCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
1stExon 1番目のエキソン
NA 該当せず
図19
Table 19. The methylation levels of SLC22A18 CpG sites by Illumina 450K 表19. Illumina 450KによるSLC22A18のCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
1stExon 1番目のエキソン
NA 該当せず
TRUE 該当する
図20
Table 20. The methylation levels of DYRK4 CpG sites by Illumina 450K 表20. Illumina 450KによるDYRK4のCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
NA 該当せず
図21
Table 21. The methylation levels of FUT7 CpG sites by Illumina 450K 表21. Illumina 450KによるFUT7のCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
1stExon 1番目のエキソン
NA 該当せず
図22
Table 22. The methylation levels of RAPSN CpG sites by Illumina 450K 表22. Illumina 450KによるRAPSNのCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
NA 該当せず
図23
Table 23. The methylation levels of RPTOR CpG sites by Illumina 450K 表23. Illumina 450KによるRPTORのCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
Body 遺伝子領域内
NA 該当せず
TRUE 該当する
図24
Table 24. The methylation levels of MGRN1 CpG sites by Illumina 450K 表24. Illumina 450KによるMGRN1のCpGサイトのメチル化レベル
pvalWald_Group Wald検定のp値_グループ
meanDiff 平均差
CHR 染色体
MAPINFO マップ情報
LOCATION 位置
ENHANCER エンハンサー
N_Shore N_ショア
Island アイランド
S_Shore S_ショア
S_Shelf S_シェルフ
N_Shelf N_シェルフ
NA 該当せず
TRUE 該当する
図25
Methylation levels メチル化レベル
control 対照
case 症例
Relative expression of HYAL2 HYAL2の相対発現
Spearman rho Spearmanのρ
Methylation level of cg27091787 cg27091787のメチル化レベル
図26
Methylation levels of HYAL2_CpG_1 HYAL2_CpG_1のメチル化レベル
Methylation levels of HYAL2_CpG_2 HYAL2_CpG_2のメチル化レベル
Methylation levels of HYAL2_CpG_3 HYAL2_CpG_3のメチル化レベル
Methylation levels of cg27091787 cg27091787のメチル化レベル
control 対照
case 症例
Whole blood 全血
B cells B細胞
T cells T細胞
B/T-lymphocytes-depleted leucocytes B/T-リンパ球を除去した白血球
Claims (15)
- 被験体における、癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの予後判定及び/又は診断の方法であって、被験体において、
a)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定する工程と、
b)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在、特にその量を測定する工程と、
を含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの存在が、前記被験体の予後及び/又は診断の指標である、方法。 - 癌の予後及び/又は診断には、
i. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
ii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
iii. 癌、特にBC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、特に悪化若しくは好転、
が含まれる、請求項1に記載の方法。 - a)メチル化マーカーRPTOR、MGRN1及びRAPSN並びに任意にHYAL2のメチル化状態及び/又は発現レベルを測定し、及び/又は、
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bの存在を測定する、請求項1又は2に記載の方法。 - a)メチル化マーカーDYRK4、S100P、FUT7及びSLC22A18並びに任意にHYAL2のメチル化状態及び/又は発現レベルを測定し、及び/又は、
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bの存在を測定する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - a)メチル化マーカーMGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4及び任意にHYAL2のメチル化状態及び/又は発現レベルを測定し、及び/又は、
b)miRNAマーカーmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bの存在を測定する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 被験体における癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を決定する方法であって、
(a)被験体の試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、任意に、参照における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定し、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量と比較する工程と、
(b)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量に応じて、任意に、対象となる試料及び参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の比較に応じて決定する工程と、
を含む、方法。 - 癌の変化又は癌の予防若しくは治療のための医薬品の投与量を適合する方法であって、
(a)試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)試験される試料を、対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
(d)医薬品の投与量を、対象となる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかに応じて適合させる工程と、
を含む、方法。 - 癌又は癌の発症に対する物質の有益な効果及び/又は不利な効果を測定する方法であって、
(a)対象となる試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(b)1つ以上の参照又は参照試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定する工程と、
(c)対象となる試料を、前記対象となる試料中に存在する少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量が、1つ以上の参照又は参照試料におけるレベルと異なるかどうかについて試験する工程と、
を含み、ここで対象となる試料が、前記物質に1つ以上の参照又は参照試料とは異なるように曝露されたものである、方法。 - 癌治療に対する応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの不存在又は量の減少が、治療に対する応答を示す、方法。
- 癌治療に対する非応答者としての患者を特定する方法であって、第1の試料及び該第1の試料に引き続いて採取された1つ以上の更なる試料における、HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベル、並びにmiR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAマーカーの量を測定することを含み、ここで少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの存在又は量の増加が、治療に対する応答の欠如を示す、方法。
- 癌の治療法であって、
(i)被験体の第1の試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(ii)1種以上の抗癌剤又は療法を含む第1の治療レジメンで前記患者の治療を開始する工程、
(iii)前記被験体の引き続き採取された1つ以上の更なる試料における、少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAの量を測定する工程、
(iv)任意に、工程(ii)及び(iii)を1回以上繰り返す工程、
(v)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の本質的な増加及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーのより低い発現レベル、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の減少若しくは不存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を継続する工程、又は、
(vi)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態の減少及び/又は少なくとも1種のメチル化マーカーの発現レベルの増加、並びに少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の増加若しくは存在が見られる場合に、該患者の第1の治療レジメンによる治療を修正するか、又は停止し、そしてその代わりに該患者を、第1の治療レジメンに含まれない1種以上の抗癌剤若しくは療法を含む第2の治療レジメンで治療する工程、
を含む、方法。 - vii. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
viii. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
ix. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための手段であって、
a)少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを検出する1つ以上の手段と、
b)少なくとも1種のmiRNAマーカーの量の検出のための1つ以上の手段と、
を含む、手段。 - 請求項12に記載の手段を含むキット。
- 請求項12に記載の手段又は請求項13に記載のキットの、
vii. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの発症のリスク、
viii. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの存在、及び/又は、
ix. 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの進行、
の予後判定及び/又は診断のための使用。 - 癌、BC、OvaCa及び/又はPaCAの特定のための装置であって、
(a)被験体の試料における、
(i)HYAL2、MGRN1、RPTOR、SLC22A18、FUT7、RAPSN、S100P、DYRK4からなる群から選択される少なくとも1種のメチル化マーカーのメチル化状態及び/又は発現レベルを測定するための検出剤と、
(ii)miR-652、miR-801、miR-376c、miR-376a、miR-127、miR-409、miR-148bからなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの存在を測定するための検出剤と、
を含む分析ユニットと、
(b)分析ユニットによって測定された量と参照との比較を実施するためのアルゴリズムが有形に組み込まれたデータプロセッサを含み、かつ前記比較に基づいて確立された診断を含む出力ファイルを生成することができる評価ユニットと、
を備える、装置。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15156389.7 | 2015-02-24 | ||
EP15156389 | 2015-02-24 | ||
PCT/EP2016/053813 WO2016135168A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-02-24 | Biomarker panel for the detection of cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020202783A Division JP2021052777A (ja) | 2015-02-24 | 2020-12-07 | 癌の検出のためのバイオマーカーパネル |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018509934A true JP2018509934A (ja) | 2018-04-12 |
JP2018509934A5 JP2018509934A5 (ja) | 2019-03-14 |
JP6807873B2 JP6807873B2 (ja) | 2021-01-13 |
Family
ID=52589264
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017562131A Active JP6807873B2 (ja) | 2015-02-24 | 2016-02-24 | 癌の検出のためのバイオマーカーパネル |
JP2020202783A Pending JP2021052777A (ja) | 2015-02-24 | 2020-12-07 | 癌の検出のためのバイオマーカーパネル |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020202783A Pending JP2021052777A (ja) | 2015-02-24 | 2020-12-07 | 癌の検出のためのバイオマーカーパネル |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10941451B2 (ja) |
EP (1) | EP3262190B1 (ja) |
JP (2) | JP6807873B2 (ja) |
KR (1) | KR20170120124A (ja) |
CN (1) | CN107406880A (ja) |
AU (1) | AU2016223532B2 (ja) |
BR (1) | BR112017018008A2 (ja) |
CA (1) | CA2975952A1 (ja) |
DK (1) | DK3262190T3 (ja) |
EA (1) | EA037995B1 (ja) |
ES (1) | ES2893297T3 (ja) |
HK (1) | HK1246828A1 (ja) |
IL (1) | IL253756B (ja) |
MX (1) | MX2017010836A (ja) |
PL (1) | PL3262190T3 (ja) |
UA (1) | UA124612C2 (ja) |
WO (1) | WO2016135168A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020062004A (ja) * | 2018-03-09 | 2020-04-23 | 東ソー株式会社 | 腫瘍マーカーならびに腫瘍細胞を夾雑細胞と区別して回収および検出する方法 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102100557B1 (ko) * | 2017-06-21 | 2020-04-14 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 대장암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
WO2018236065A1 (ko) * | 2017-06-21 | 2018-12-27 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 대장암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
CN110997915A (zh) * | 2017-08-23 | 2020-04-10 | 国立研究开发法人国立癌研究中心 | 肝细胞癌的风险评价方法 |
WO2019081507A1 (en) | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Universität Heidelberg | NEW MARKERS DERIVED FROM BLOOD FOR CANCER DETECTION |
JP2022523366A (ja) * | 2019-02-21 | 2022-04-22 | ウニベルジテート ハイデルベルク | 癌の診断及び予後に関するバイオマーカーパネル |
CN110136776B (zh) * | 2019-05-15 | 2021-04-20 | 深圳大学 | 一种从低质量核糖体印迹数据预测基因编码框的方法和系统 |
CN110269869B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-03-31 | 宁夏医科大学 | 一种以蜥蜴为主的抗肿瘤药物及验证方法 |
CN112176419B (zh) * | 2019-10-16 | 2022-03-22 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 一种检测ctDNA中肿瘤特异基因的变异和甲基化的方法 |
CN113186279A (zh) * | 2020-01-14 | 2021-07-30 | 南京腾辰生物科技有限公司 | 用于辅助诊断癌症的透明质酸酶甲基化标志物及试剂盒 |
CN113122630B (zh) * | 2020-01-15 | 2024-04-30 | 腾辰生物科技(上海)有限公司 | 一种用于辅助诊断癌症的钙结合蛋白甲基化标志物 |
CN113136428B (zh) * | 2020-01-19 | 2024-04-19 | 腾辰生物科技(上海)有限公司 | 一种甲基化标志物在辅助诊断癌症中的应用 |
CN113215250B (zh) * | 2020-02-04 | 2024-04-30 | 腾辰生物科技(上海)有限公司 | 一个基因的甲基化水平在辅助诊断癌症中的应用 |
CN113215251B (zh) * | 2020-02-04 | 2024-04-26 | 腾辰生物科技(上海)有限公司 | 一种辅助诊断癌症的甲基化标志物 |
CN113528635A (zh) * | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 南京腾辰生物科技有限公司 | 一种印记基因的甲基化作为心脑血管疾病早期诊断的标志物 |
WO2022015532A1 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for detecting gene fusions of rad51ap1 and dyrk4 and for diagnosing and treating cancer |
CN114480630A (zh) * | 2020-10-26 | 2022-05-13 | 南京腾辰生物科技有限公司 | 用于辅助诊断癌症的一种甲基化标志物 |
WO2022170133A1 (en) * | 2021-02-04 | 2022-08-11 | The Cleveland Clinic Foundation | Micro rna liver cancer markers and uses thereof |
JP7143480B1 (ja) * | 2021-06-10 | 2022-09-28 | 株式会社大一商会 | 遊技機 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003095679A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of dyrk4 expression |
JP2007531494A (ja) * | 2003-07-03 | 2007-11-08 | ジェントロン リミテッド ライアビリティー カンパニー | Cns試料において非中枢神経系(cns)疾病を診断するための方法およびシステム |
WO2009067655A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of feature selection through local learning; breast and prostate cancer prognostic markers |
WO2011105570A1 (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | シスメックス株式会社 | 生体試料中の癌細胞の存否を判定する方法、判定用分子マーカーおよびキット |
JP2011229532A (ja) * | 2004-02-20 | 2011-11-17 | Regents Of The Univ Of California | 唾液mRNAプロファイリング、バイオマーカーならびに関連した方法およびキット |
JP2012508577A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス | 表現型を決定するためのエキソソームの使用方法およびそのシステム |
JP2013027387A (ja) * | 2011-06-21 | 2013-02-07 | Tohoku Univ | 膵臓癌バイオマーカー |
WO2013190091A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | CIRCULATING miRNAs AS MARKERS FOR BREAST CANCER |
WO2014020048A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Hyal2 methylation and expression as a cancer marker |
JP2014036672A (ja) * | 2007-02-21 | 2014-02-27 | Oslo Universitetssykehus Hf | 新しい癌マーカー |
JP2014036637A (ja) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Hitachi Chemical Co Ltd | 癌の切除手術後の予後を判定するためのデータ分析方法 |
JP2014519340A (ja) * | 2011-06-16 | 2014-08-14 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス.アー.エール.エル. | バイオマーカー組成物および方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101245386A (zh) | 2008-03-26 | 2008-08-20 | 中南大学 | 用于多种肿瘤抑瘤基因检测的cDNA芯片 |
JP2011097833A (ja) * | 2009-11-04 | 2011-05-19 | Takeshi Zama | 特定の遺伝子のメチル化の頻度を、頭頸部腫瘍のバイオマーカーとして使用する方法 |
WO2012175562A2 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-27 | University Of Tartu | Methylation and microrna markers of early-stage non-small cell lung cancer |
EP2682477A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-08 | National University of Ireland, Galway | miR-181a and miR652 as oncologic biomarker of breast cancer |
-
2016
- 2016-02-24 AU AU2016223532A patent/AU2016223532B2/en active Active
- 2016-02-24 JP JP2017562131A patent/JP6807873B2/ja active Active
- 2016-02-24 CN CN201680010907.3A patent/CN107406880A/zh active Pending
- 2016-02-24 BR BR112017018008A patent/BR112017018008A2/pt active IP Right Grant
- 2016-02-24 UA UAA201708275A patent/UA124612C2/uk unknown
- 2016-02-24 US US15/552,421 patent/US10941451B2/en active Active
- 2016-02-24 DK DK16710678.0T patent/DK3262190T3/da active
- 2016-02-24 EA EA201791578A patent/EA037995B1/ru unknown
- 2016-02-24 ES ES16710678T patent/ES2893297T3/es active Active
- 2016-02-24 WO PCT/EP2016/053813 patent/WO2016135168A1/en active Application Filing
- 2016-02-24 KR KR1020177025428A patent/KR20170120124A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-02-24 EP EP16710678.0A patent/EP3262190B1/en active Active
- 2016-02-24 MX MX2017010836A patent/MX2017010836A/es unknown
- 2016-02-24 CA CA2975952A patent/CA2975952A1/en active Pending
- 2016-02-24 PL PL16710678T patent/PL3262190T3/pl unknown
-
2017
- 2017-07-31 IL IL253756A patent/IL253756B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-09 HK HK18105993.6A patent/HK1246828A1/zh unknown
-
2020
- 2020-12-07 JP JP2020202783A patent/JP2021052777A/ja active Pending
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003095679A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of dyrk4 expression |
JP2007531494A (ja) * | 2003-07-03 | 2007-11-08 | ジェントロン リミテッド ライアビリティー カンパニー | Cns試料において非中枢神経系(cns)疾病を診断するための方法およびシステム |
JP2011229532A (ja) * | 2004-02-20 | 2011-11-17 | Regents Of The Univ Of California | 唾液mRNAプロファイリング、バイオマーカーならびに関連した方法およびキット |
JP2014036672A (ja) * | 2007-02-21 | 2014-02-27 | Oslo Universitetssykehus Hf | 新しい癌マーカー |
WO2009067655A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of feature selection through local learning; breast and prostate cancer prognostic markers |
JP2012508577A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス | 表現型を決定するためのエキソソームの使用方法およびそのシステム |
WO2011105570A1 (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | シスメックス株式会社 | 生体試料中の癌細胞の存否を判定する方法、判定用分子マーカーおよびキット |
JP2014519340A (ja) * | 2011-06-16 | 2014-08-14 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス.アー.エール.エル. | バイオマーカー組成物および方法 |
JP2013027387A (ja) * | 2011-06-21 | 2013-02-07 | Tohoku Univ | 膵臓癌バイオマーカー |
WO2013190091A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | CIRCULATING miRNAs AS MARKERS FOR BREAST CANCER |
WO2014020048A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Hyal2 methylation and expression as a cancer marker |
JP2014036637A (ja) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Hitachi Chemical Co Ltd | 癌の切除手術後の予後を判定するためのデータ分析方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALVI, M. A. ET AL: "DNA Methylation as an Adjunct to Histopathology to Detect Prevalent, Inconspicuous Dysplasia and Ear", CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. Vol.19(4), JPN6019046004, 2013, pages 878 - 888, ISSN: 0004250327 * |
MACIEJCZYK, A. ET AL: "Elevated nuclear S100P expression is associated with poor survival in early breast cancer patients", HISTOL HISTOPATHOL, vol. 28, JPN6019046007, 2013, pages 513 - 524, XP009180267, ISSN: 0004250328 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020062004A (ja) * | 2018-03-09 | 2020-04-23 | 東ソー株式会社 | 腫瘍マーカーならびに腫瘍細胞を夾雑細胞と区別して回収および検出する方法 |
JP7326764B2 (ja) | 2018-03-09 | 2023-08-16 | 東ソー株式会社 | 腫瘍マーカーならびに腫瘍細胞を夾雑細胞と区別して回収および検出する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201791578A1 (ru) | 2018-02-28 |
CN107406880A (zh) | 2017-11-28 |
PL3262190T3 (pl) | 2021-12-20 |
AU2016223532B2 (en) | 2021-07-01 |
JP6807873B2 (ja) | 2021-01-13 |
JP2021052777A (ja) | 2021-04-08 |
CA2975952A1 (en) | 2016-09-01 |
EA037995B1 (ru) | 2021-06-21 |
ES2893297T3 (es) | 2022-02-08 |
WO2016135168A1 (en) | 2016-09-01 |
UA124612C2 (uk) | 2021-10-20 |
EP3262190A1 (en) | 2018-01-03 |
HK1246828A1 (zh) | 2018-09-14 |
EP3262190B1 (en) | 2021-09-01 |
AU2016223532A1 (en) | 2017-08-17 |
IL253756A0 (en) | 2017-09-28 |
KR20170120124A (ko) | 2017-10-30 |
MX2017010836A (es) | 2018-02-09 |
US10941451B2 (en) | 2021-03-09 |
US20180245159A1 (en) | 2018-08-30 |
IL253756B (en) | 2021-04-29 |
DK3262190T3 (da) | 2021-10-11 |
BR112017018008A2 (pt) | 2018-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6807873B2 (ja) | 癌の検出のためのバイオマーカーパネル | |
Wang et al. | Long non-coding RNA AOC4P suppresses hepatocellular carcinoma metastasis by enhancing vimentin degradation and inhibiting epithelial-mesenchymal transition | |
Zhang et al. | Serum levels of microRNA-133b and microRNA-206 expression predict prognosis in patients with osteosarcoma | |
WO2011109637A1 (en) | Methods for classifying and treating breast cancers | |
Osugi et al. | Prognostic impact of hypoxia-inducible miRNA-210 in patients with lung adenocarcinoma | |
EP2915883A1 (en) | Non-invasive assay for early detection of cancer | |
WO2016024915A1 (en) | A method for prognosis of ovarian cancer, patient's stratification | |
CA3082391A1 (en) | Non-coding rna for detection of cancer | |
US20220127678A1 (en) | Biomarker panel for diagnosis and prognosis of cancer | |
KR20180108820A (ko) | 암 후생유전적 프로파일링 | |
US20120148561A1 (en) | Use of runx3 and mir-532-5p as cancer markers and therapeutic targets | |
Sin et al. | Down‐regulation of TROP‐2 Predicts Poor Prognosis of Hepatocellular Carcinoma Patients | |
CN111630183A (zh) | 透明细胞肾细胞癌生物标志物 | |
KR101847815B1 (ko) | 삼중음성유방암의 아형 분류 방법 | |
Shaaban et al. | The Implication of microRNAs as non-invasive biomarkers in 179 Egyptian breast cancer female patients | |
EP3122905A2 (en) | Circulating micrornas as biomarkers for endometriosis | |
ES2352777B1 (es) | Metodo y kit para el pronostico del linfoma de celulas del manto | |
WO2017168031A1 (es) | Uso de tcfl5/cha como nuevo marcador para el pronóstico y/o diagnóstico diferencial de leucemias linfoblásticas agudas | |
CN106119400B (zh) | C2cd4c在制备诊治下咽癌产品中的应用 | |
KR20240041438A (ko) | 아포크린아형 삼중음성유방암의 진단 또는 예후 예측용 신규한 바이오마커 및 이의 용도 | |
WO2024110458A1 (en) | Lnc-znf30-3 as cancer biomarker and therapeutic target | |
WO2023175319A1 (en) | Cancer diagnostics and treatment by means of prmt5 inhibitor | |
WO2015115545A1 (ja) | 乳がんの転移又は再発リスクの評価方法 | |
BG67180B1 (bg) | Метод и кит за откриване на онкофузионен протеин |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190201 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190201 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200626 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6807873 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |